CN105418712A - 一种熊去氧胆酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种熊去氧胆酸的制备方法，涉及生化制药领域。现有技术的一种熊去氧胆酸的制备方法在进行氢化还原反应时立体选择性较差、且该方法生产路线较长、产品收率不高、产品质量较差。本发明包括以下步骤：将7-酮去氧胆酸溶解于溶剂中，加入手性催化剂，碱性条件下，维持压力在0～20MPa，通入氢气在15～81℃下进行氢化还原反应，反应完成后蒸馏除溶剂；加入13～95倍纯化水，然后加入酸液使氢化还原反应后的产物结晶；将固体和液体分离，洗涤干燥后，所得固体粉末即为熊去氧胆酸。本发明生产路线短、产品收率高、产品质量好。

Description

一种熊去氧胆酸的制备方法

技术领域

本发明涉及生化制药领域，尤其涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。

背景技术

目前，国内外合成熊去氧胆酸的起始原料有鹅去氧胆酸和牛羊胆酸两种，而无论采用何种原料合成熊去氧胆酸都需要先制取7-酮去氧胆酸，再经过氢化还原得到熊去氧胆酸。

现在大多数熊去氧胆酸的制备工艺都是采用醇+金属钠体系进行氢化还原反应，此体系在进行氢化还原反应时立体选择性较差，大概只有80％的7-酮去氧胆酸还原成熊去氧胆酸，另外20％还原成鹅去氧胆酸，反应完成后还需要进行分离纯化，最后得到的熊去氧胆酸产品大概只有鹅去氧胆酸的60％，产品收率不高；且产品质量较差。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种生产路线短、收率高、质量好的一种熊去氧胆酸的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案：一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以鹅去氧胆酸为起始原料经过常用的方法氧化生成7-酮去氧胆酸；将7-酮去氧胆酸溶解于溶剂中，加入手性催化剂，碱性条件下，维持压力在0～20MPa，通入氢气在15～81℃下进行氢化还原反应反应完成后蒸馏除溶剂；加入13～95倍纯化水，然后加入酸液使氢化还原反应后的产物结晶；将固体和液体分离，洗涤干燥后，所得固体粉末即为熊去氧胆酸。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂为醇类或者酯类溶剂。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的一种或者两者以上的混合物。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂的重量为7-酮去氧胆酸重量的10～95倍。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的手性催化剂为镍、钯、铂、钌、铑、銥或铬酸铜中的一种或者两种以上的混合物。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的手性催化剂用量为7-酮去氧胆酸重量的1/51000～1/110倍。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于保持溶液的碱性条件所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或者两种以上的混合物。

如上所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的酸液为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氢氟酸、硼酸、氢溴酸或三氟乙酸中的一种或两种以上的混合物。

本发明的生成方法具体包括如下步骤：

1.将氢化反应釜抽真空，尽可能将反应釜内的空气除尽；

2.向反应釜内通入氮气至反应釜表压为0.2～0.3MPa，排掉氮气。如此重复2～3次，尽可能将反应釜内的空气置换干净；

3.将10～95倍溶剂投入反应釜中，投入7-酮去氧胆酸，加碱，搅拌溶解，加入1/51000～1/110重量的催化剂；

4.向反应釜内通入氢气至反应釜表压为0.2～0.3MPa，排掉氢气。如此重复2～3次，尽可能将反应釜内充满氢气；

5.维持反应釜内压力为0～20MPa，温度10～80℃反应；

6.取样液相检测反应完全后，蒸馏，尽可能除尽溶剂；

7.加入10～100倍体积水，搅拌溶解后，酸化结晶；

8.固液分离、洗涤、干燥；

本发明的有益效果是：本发明以鹅去氧胆酸为起始原料经过常用的方法氧化生成7-酮去氧胆酸，7-酮去氧胆酸在手性催化剂催化加氢还原生成熊去氧胆酸。本发明7-酮去氧胆酸还原时生成熊去氧胆酸收率达到99％以上，极少鹅去氧胆酸产生，减少了一般工艺后续的纯化步骤。本发明工艺路线合理，反应条件温和，操作易于控制，收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：

实施例一

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入甲醇100L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、乙醇钾4Kg、1#催化剂0.2克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力15Mpa，常温反应5小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入200L纯化水，搅拌溶解，1∶1盐酸调节PH4，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.5Kg。

实施例二

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入乙醇100L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、碳酸氢钠4Kg、2#催化剂0.5g克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力10Mpa，常温反应3小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入150L纯化水，搅拌溶解，1∶2硫酸调节PH3，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.4Kg。

实施例三

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入叔丁醇200L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、碳酸钠4Kg、3#催化剂1g克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力5Mpa，常温反应4小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入300L纯化水，搅拌溶解，1∶3盐酸调节PH3，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.6Kg。

实施例四

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入异丙醇300L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、氢氧化钠4Kg、4#催化剂1g克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力2Mpa，常温反应4小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入300L纯化水，搅拌溶解，1∶5磷酸盐酸调节PH3，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.3Kg。

实施例五

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入乙酸乙酯200L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、三乙胺4Kg、5#催化剂0.4克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力0.2Mpa，常温反应10小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入200L纯化水，搅拌溶解，2∶1盐酸调节PH4，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.4Kg。

实施例六

用氮气置换氢化反应釜中的空气，加入碳酸二甲酯150L，搅拌溶解后加入7-酮去氧胆酸10Kg、叔丁醇钠5Kg、6#催化剂100克。用氢气置换反应釜中的氮气后，保持反应釜内氢气压力0.1Mpa，常温反应15小时。蒸馏除尽反应釜内溶剂，加入500L纯化水，搅拌溶解，3∶1盐酸调节PH4，离心，纯化水洗涤滤饼至洗水PH大于5。75℃真空干燥至水分小于0.5％，得到熊去氧胆酸9.4Kg。

Claims (9)

1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将7-酮去氧胆酸溶解于溶剂中，加入手性催化剂，碱性条件下，维持压力在0～20MPa，通入氢气在15～81℃下进行氢化还原反应，反应完成后蒸馏除溶剂；加入13～95倍纯化水，然后加入酸液使氢化还原反应后的产物结晶；将固体和液体分离，洗涤干燥后，所得固体粉末即为熊去氧胆酸。

2.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂为醇类或者酯类溶剂。

3.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物。

4.根据权利要求2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的一种或者两者以上的混合物。

5.根据权利要求1或2所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂的重量为7-酮去氧胆酸重量的10～95倍。

6.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的手性催化剂为镍、钯、铂、钌、铑、銥或铬酸铜中的一种或者两种以上的混合物。

7.根据权利要求1或6所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的手性催化剂用量为7-酮去氧胆酸重量的1/51000～1/110倍。

8.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于保持溶液的碱性条件所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或者两种以上的混合物。

9.根据权利要求1所述的一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于所述的酸液为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氢氟酸、硼酸、氢溴酸或三氟乙酸中的一种或两种以上的混合物。