CN102659605B

CN102659605B - 一种亚精胺的合成方法

Info

Publication number: CN102659605B
Application number: CN2012101387084A
Authority: CN
Inventors: 黄伟强; 林运明; 李双; 喻宏林; 马文·米勒
Original assignee: TIANJIN PULAIKE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: TIANJIN PULAIKE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2012-05-08
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2032-05-08
Also published as: CN102659605A

Abstract

本发明涉及药物中间体领域的一种亚精胺的合成方法，其主要技术特点是：首先制备Cbz单保护的1,4-丁二胺，然后将其与丙烯腈进行加成反应，最后将加成产物中的氰基还原，并脱除Cbz保护，得到高纯度的亚精胺产品。本发明设计合理，具有原料易得、操作简单、产品纯度高以及易于工业化生产等特点，解决了现有亚精胺市面售价较高的问题。有利于提高我国在国际药物中间体领域的地位，并且在开发新型药物方面能够产生积极的效果。

Description

一种亚精胺的合成方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其是一种亚精胺的合成方法。

背景技术

亚精胺作为一种重要的原料，被广泛应用于医药中间体的合成方面。目前，亚精胺的合成方法主要以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，首先进行加成，然后再对氰基进行氢化还原后得到，这种合成方法仅需要两步反应，但是由于反应剩余的大量1,4-丁二胺难以除去，会对亚精胺产品的纯度产生较大影响，纯化成本较高，不利于工业生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种亚精胺的合成方法，解决了难于制备高纯度亚精胺产品以及工业化生产的问题。

本发明解决其技术问题是采取以下技术方案实现的：

一种亚精胺的合成方法，包括以下步骤：

⑴以1eq苯酚为原料，加入四氢呋喃溶解，再加入1.2eq三乙胺，冰浴搅拌降温，滴加1.1eq CbzCl后，室温搅拌1h；过滤掉三乙胺盐酸盐，在滤液中加入乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，再用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，脱除溶剂后得到粗产物；

⑵将0.83eq的1,4-丁二胺加入反应瓶中，加入乙醇将其溶解，滴加步骤⑴得到的1eq粗产物的乙醇溶液，油浴加热至80℃回流反应5h；经降温、旋蒸浓缩乙醇后，加水稀释，加酸调至酸性，用二氯甲烷萃取4次，水相加碱调至碱性，用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，脱除溶剂得到粗产物；

⑶将步骤⑵得到的1eq粗产物加入反应瓶中，加入甲醇将其溶解，再加入1.2eq丙烯腈，室温搅拌过夜；旋蒸脱除溶剂后的粗产物经柱层析分离纯化，收集目标产物；

⑷取步骤⑶得到的1eq目标产物加入反应瓶中，加入甲醇将其溶解，用N₂置换体系中的空气，加入几滴氨水和Raney-10%Ni催化剂，再用H₂置换体系中的N₂，室温搅拌过夜；进行催化剂过滤，滤液旋蒸脱除溶剂得到粗产物；

⑸将步骤⑷得到的1eq粗产物加入反应瓶中，加入甲醇将其溶解，用N₂置换体系中的空气，加入10%Pd/C催化剂，再用H₂置换体系中的N₂，室温搅拌过夜；进行催化剂过滤，滤液旋蒸脱除溶剂即得亚精胺产品。

而且，所述步骤⑵加酸调至酸性是通过加入盐酸进行调节的，所述加碱调至碱性是通过加入NaOH进行调节的。

而且，所述步骤⑷催化剂过滤采用硅藻土进行过滤；步骤⑸催化剂过滤采用硅藻土进行过滤。

本发明的优点和积极效果是：

1、本合成方法所采用的原料简单易得，合成过程操作简单，产品易于纯化，降低了纯化成本，更适用于工业批量生产。

2、本合成方法中只需一次柱纯化处理，无需高温高压等苛刻条件，最终合成的亚精胺产品纯度较高，可达99.5%以上。

3、本合成方法涉及的反应都有很高的转化率和选择性，近似定量配比反应，反应中基本无副反应产物。

附图说明

图1为本发明的合成工艺路线图。

具体实施方式

以下结合附图对发明做进一步详述

一种亚精胺的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：

步骤1：将苯酚（100g，1.06mol）加入到反应瓶中，加入四氢呋喃(THF)（200mL）溶解，再加入三乙胺(TEA)（177.23mL，1.28mol），冰浴搅拌降温，滴加CbzCl（164.52mL，1.17mol），滴加完毕，室温搅拌1h。过滤掉固体（三乙胺盐酸盐），滤液中加入乙酸乙酯(EA)（400mL）稀释，用饱和NaHCO₃水溶液（400mL）洗涤两次，再用饱和NaCl（400mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，脱除溶剂得到粗产物（242g，100%）。

本步骤得到的粗产物不需要纯化，可以直接用于下一步反应。

本步骤得到的粗产物经核磁共振氢谱1HNMR(300MHz,CDCl3)检测，其结果为：δ5.28(s,2H),7.39(m,10H)。

步骤2：将1,4-丁二胺（77.53g，0.88mol）加入反应瓶中，加入乙醇（750mL）将其溶解，滴加步骤1得到的粗产物（242g，1.06mol）的乙醇（250mL）溶液，油浴加热至80℃回流反应5h。降温，旋蒸浓缩乙醇至（300mL）后，加水（500mL）稀释，用盐酸调节至酸性，用二氯甲烷（DCM）（500mL）萃取4次，水相用NaOH调节至碱性,用二氯甲烷（DCM）（500mL）萃取两次，合并二氯甲烷（DCM）相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，脱除溶剂得到粗产物（117g，60%）。

本步骤得到的粗产物经核磁共振氢谱1HNMR(300MHz,CDCl3)检测，其结果为：δ1.26(br,2H),1.50(m,4H),2.70(t,2H),3.19(q,2H),5.08(s,2H),5.17(br,1H),7.33(m,5H)。

步骤3：将步骤2得到的粗产物（117g，0.53mol）加入反应瓶中，加入甲醇（1000mL）将其溶解，再加入丙烯腈（42.36mL，0.64mol），室温搅拌过夜。旋蒸脱除溶剂，粗产物经柱层析分离纯化，收集目标产物（73g，50%）。

本步骤得到的目标产物经核磁共振氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)检测，其结果为：δ1.29(br,1H),1.54(m,4H),2.50(t,2H),2.65(t,2H),2.90(t,2H),3.21(q,2H),5.08(s,2H),5.13(br,1H),7.34(m,5H)。

步骤4：将步骤3得到的纯化后的产物（73g，0.27mol）加入反应瓶中，加入甲醇（3000mL）将其溶解，用N₂置换体系中的空气，加入氨水（几滴）和Raney-Ni催化剂，再用H₂置换体系中的N₂，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤掉催化剂，滤液旋蒸脱，除溶剂得到粗产物（75g，100%）。

本步骤得到的粗产物经核磁共振氢谱1HNMR(300MHz,CDCl3)检测，其结果为：δ1.26(br,2H),1.53(br,5H),1.61(t,2H),2.61(m,4H),2.72(t,2H),3.18(q,2H),5.07(s,2H),5.51(br,1H),7.32(m,5H)

步骤5：将步骤4得到的粗产物（75g，0.27mol）加入反应瓶中，加入甲醇（2500mL）将其溶解，用N₂置换体系中的空气，加入Pd/C催化剂，再用H₂置换体系中的N2，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤掉催化剂，滤液旋蒸，脱除溶剂即得亚精胺产品（39g，100%）。

本步骤得到的亚精胺产品经核磁共振氢谱1HNMR(300MHz,D2O)：δ1.40(m,4H),1.55(m,2H),2.53(m,8H)。

经过上述步骤合成的亚精胺产品纯度可达99.5%以上。

需要强调的是，本发明所述的实施方式是说明性的，而不是限定性的，因此本发明并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。

Claims

1.一种亚精胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

⑵将0.83eq的1,4-丁二胺加入反应瓶中，加入乙醇将其溶解，滴加步骤⑴得到的1eq粗产物的乙醇溶液，油浴加热至80℃回流反应5h；经降温、旋蒸浓缩乙醇后，加水稀释，加入盐酸调至酸性，用二氯甲烷萃取4次，水相加NaOH调至碱性，用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，脱除溶剂得到粗产物；

⑷取步骤⑶得到的1eq目标产物加入反应瓶中，加入甲醇将其溶解，用N₂置换体系中的空气，加入几滴氨水和Raney-10%Ni催化剂，再用H2置换体系中的N₂，室温搅拌过夜；进行催化剂过滤，滤液旋蒸脱除溶剂得到粗产物；

⑸将步骤⑷得到的1eq粗产物加入反应瓶中，加入甲醇将其溶解，用N2置换体系中的空气，加入10%Pd/C催化剂，再用H₂置换体系中的N₂，室温搅拌过夜；进行催化剂过滤，滤液旋蒸脱除溶剂即得亚精胺产品。

2.根据权利要求1所述的亚精胺的合成方法，其特征在于：所述步骤⑷催化剂过滤采用硅藻土进行过滤；步骤⑸催化剂过滤采用硅藻土进行过滤。