CN102702192A - 长春西汀的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开长春西汀的合成方法，将长春胺加入三口瓶，再加入甲苯，在冰水浴中搅拌，滴加多聚磷酸，0.5小时后放置于油浴中，安装分水器和冷凝管，抽真空，置换氮气两次，温度120℃反应8小时；反应结束后蒸干溶剂，加入乙醇和水，同时滴加氢氧化钠溶液，当pH=9时用饱和碳酸钾溶液调节pH=12，固体析出，过滤，真空干燥，得阿扑文卡明；将无水乙醇加入三口瓶，冰水浴中搅拌1小时后加入乙醇钠，搅拌0.5小时后加入阿扑文卡明，随后将反应瓶放置于油浴中，温度80℃反应12小时后蒸出溶剂，将溶液倒入盐酸中，用乙酸乙酯萃取，水相调节pH值=12，固体析出，过滤干燥，得长春西汀。本发明的合成方法反应步骤短，能耗低，环境污染小，不需要重结晶，纯度达到99.5%。

Description

长春西汀的合成方法

技术领域

本发明涉及合成方法，具体涉及一种长春西汀的合成方法。 

技术背景

长春西汀( Vinpocetine) 是从夹竹桃科小蔓长春花中提取的吲哚生物碱长春胺经结构改造所得衍生物，是一种优良的脑血管疾病药物。长春西汀有增加红细胞变形能力，能提高血液流动性并改善微循环，降低血黏度及抑制血小板凝聚作用，并具有增进和改善大脑氧的供给，能选择性的增加脑病变局部血流量和改善脑代谢作用。 国外临床上已广泛用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑栓塞、脑血栓形成、眩晕、失语、美尼尔综合征等疾病的治疗，并有改善记忆力、视力和老年听力等作用。 

由于长春西汀在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效，并具有独特的药理作用，一直受到国内外有关专家的重视。长春西汀的制备方法，有用化学方法进行全合成的，也有用从含长春胺的植物中提取长春胺为原料进行半合成的方法。对比两种方法，半合成具有合成路线短、收率高、工艺简单成熟、成本低的优点，国内外生产长春西汀多采用半合成路线。Mondelo专利报道了以长春胺酸为原料，乙腈作溶剂，2-氟-1，3，5-三硝基苯作催化剂，合成得到长春西汀，该方法收率高，但催化剂难得，较难实现工业化，且用乙腈作溶剂毒性很大，不环保。Kuge 等利用长春胺为原料，经Ti( OEt)4催化转酯得到长春胺乙酯，再经甲磺酸催化脱水得到长春西汀，该方法为长春西汀的大规模生产提供了思路，但总收率并不高。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种长春西汀合成方法，路线简单，产品纯度高。 

本发明的技术解决方案是：该长春西汀的化学结构式是： 

。 

其中，长春西汀的合成路线是：

。

其中，长春西汀的合成路线的具体步骤是： 

第一步：将原料长春胺（500g，1.41mol）加入5L的三口瓶中，随后加入甲苯（2L），在冰水浴中搅拌，缓慢滴加滴加多聚磷酸（134g，0.4mol），0.5小时后放置于油浴中，安装分水器和冷凝管，抽真空，置换氮气两次后设置温度为120℃，略高于甲苯沸点，反应8小时，平均每隔一小时就需要将分水器中的水放出；反应结束后，直接蒸干溶剂，加入乙醇和水（2000ml：200ml），同时滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，当PH=9时停止滴加，用饱和碳酸钾溶液调节PH=12，固体析出，过滤，真空干燥，得到阿扑文卡明，其反应式如下：

第二步：将无水乙醇（3L）加入到5L的三口瓶中，在冰水浴中搅拌1小时后缓慢加入乙醇钠（180g，2.66mol），搅拌0.5小时后加入阿扑文卡明（446g，1.33mol），随后将反应瓶放置于油浴中，设置温度为80℃，反应12小时后蒸出大部分溶剂，然后将溶液倒入盐酸（4mol/L，800ml）中，用乙酸乙酯500ml萃取，水相调节PH值=12，固体析出，过滤干燥，得长春西汀，其反应式如下：

    本发明的合成方法反应步骤短，能耗低，环境污染小，不需要重结晶，纯度达到99.5%，超过欧洲标准。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术方案的限制。 

实施例：依以下步骤合成长春西汀 

第一步：将原料长春胺（500g,1.41mol）加入5L的三口瓶中，随后加入甲苯（2L），在冰水浴中搅拌，缓慢滴加滴加多聚磷酸（134g，0.4mol），0.5小时后放置于油浴中，安装分水器和冷凝管，抽真空，置换氮气两次，设置温度为120℃，略高于甲苯沸点，反应8小时，平均每隔一小时，就需要将分水器中的水放出；反应结束后，蒸干溶剂，加入乙醇和水（2000ml：200ml），同时滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，当PH=9时停止滴加，用饱和碳酸钾溶液调节PH=12，固体析出，过滤，真空干燥，得到阿扑文卡明（446g，1.33mol），收率为94%；

第二步：将无水乙醇（3L）加入到5L的三口瓶中，在冰水浴中搅拌1小时后缓慢加入乙醇钠（180g，2.66mol），搅拌0.5小时后加入阿扑文卡明（446g，1.33mol），随后将反应瓶放置于油浴中，设置温度为80℃，反应12小时后蒸出大部分溶剂，然后将溶液倒入盐酸（4mol/L，800ml）中，用乙酸乙酯500ml萃取，水相调节PH值=12，固体析出，过滤干燥，得到长春西汀（250g，0.68mol），纯度≥99.5%，符合欧洲标准EP7.0，单一杂质含量低于1‰。

实施例的长春西汀的结构确证数据：¹H-NMR (CDCI,300MHz,): δ(ppm) =7.48(d,1H,J=5.9Hz),7.25 (d, IH,  J  =4.9Hz), 7.16 (m, 2H),6.10 (lH, s), 4.42 (2H, m), 4.15 (lH, s), 3.36-1.48(12H) , 1.42 (t, 3H,  J =  7.1Hz), 1.01 (t, 3H,  J =  7.5Hz)。IR (KBr) v max:1722, 1632, 1608, 1454, 1079, 750 cm^-1。 

Claims (3)

1.长春西汀的合成方法，其特征在于该长春西汀的化学结构式是： 

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2.根据权利要求1所述的长春西汀的合成方法，其特征在于长春西汀的合成路线是：

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3.根据权利要求2所述的长春西汀的合成方法，其特征在于长春西汀的合成路线的具体步骤是：

第一步：将原料长春胺（500g,1.41mol）加入5L的三口瓶中，随后加入甲苯（2L），在冰水浴中搅拌，缓慢滴加滴加多聚磷酸（134g，0.4mol），0.5小时后放置于油浴中，安装分水器和冷凝管，抽真空，置换氮气两次，设置温度为120℃，反应8小时；反应结束后，蒸干溶剂，加入乙醇和水（2000ml：200ml），同时滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，当PH=9时停止滴加，用饱和碳酸钾溶液调节PH=12，固体析出，过滤，真空干燥，得到阿扑文卡明，其反应式如下：

第二步：将无水乙醇（3L）加入到5L的三口瓶中，在冰水浴中搅拌1小时后缓慢加入乙醇钠（180g，2.66mol），搅拌0.5小时后加入阿扑文卡明（446g，1.33mol），随后将反应瓶放置于油浴中，设置温度为80℃，反应12小时后蒸出大部分溶剂，然后将溶液倒入盐酸（4mol/L，800ml）中，用乙酸乙酯500ml萃取，水相调节PH值=12，固体析出，过滤干燥，得长春西汀，其反应式如下：

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