CN101525312B - 一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的合成方法 - Google Patents
一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的合成方法，涉及一种合成具有抗肿瘤活性分子3-氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物的重要中间体的工艺。先量取2，5-降冰片二烯∶氯磺酸异氰酸酯∶弱酸盐＝1∶1-2∶1-5(摩尔比)，将2，5-降冰片二烯溶于有机溶剂中，-10-25℃滴加氯磺酸异氰酸酯，反应0.5-10小时后加入同体积的水，以及弱酸盐，0-50℃反应5-48小时，抽滤、分液、干燥、减压旋蒸去除溶剂，得到白色固体，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5-1∶2重结晶，得到纯产品3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯。本发明操作简便，产品产率达到77％-91％，比现有方法提高15-30个百分点，纯度达到98％以上，可广泛用于在天然产物合成。
Description
技术领域
一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的合成方法，涉及一种合成具有抗肿瘤活性分子3-氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物的重要中间体的工艺，属于合成医药化工技术领域。
背景技术
四元环内酰胺类衍生物是一类广泛存在于天然产物和人工合成药物分子骨架中的重要骨架结构，如青霉素类，头孢霉素类抗生素等。同时也是合成一些具有生物活性分子的重要中间体(Tetrahedron 64(2008)8659-8667)。3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯是3-氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物的重要中间体(WO2006055561)。以它为原料通过手性拆分得到其具有光学活性的手性异构体(Tetrahedron 72260(2004)717-728)是合成3-氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物的关键步骤。3-氨基羰基双环庚烯嘧啶二胺化合物能有效抑制细胞增殖以及治疗增殖性疾病如致瘤性癌症等，是一类具有非常明显抗癌作用的有机小分子。现有对于3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的合成方法多为分步反应(1984，Tetrahedron，40(12)：2385)，使用到强碱，容易破坏产物的四元环，产率低，产物纯度不高，操作烦琐，不易规模生产。
发明内容
本发明提供一种一锅法合成3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的方法。用本发明的方法制备目标产物，具有产率高，副反应少，条件温和，操作简便等优点，具有良好的应用价值和经济效益。
为了达到上述目的，本发明以2，5-降冰片二烯、氯磺酸异氰酸酯和弱酸盐为原料，以有机溶剂为溶剂，一锅法合成得到如下化学结构式的3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯。
本发明的反应方程式如下：
本发明的3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的合成方法如下：
先量取2，5-降冰片二烯∶氯磺酸异氰酸酯∶弱酸盐＝1∶1-2∶1-5(摩尔比)，以上原料均为市售。将2，5-降冰片二烯溶于有机溶剂中，在-10℃-25℃下，滴加氯磺酸异氰酸酯，反应0.5-10小时，然后加入同体积的水，并将弱酸盐也加入其中，0℃-50℃反应5-48小时。反应完毕，抽滤并分液，水相用有机溶剂洗后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂，得到白色固体，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5-1∶2重结晶，得到3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯纯产品。
上述弱酸盐是指其水溶液呈碱性的无机酸和有机酸的金属盐及其水合物，如十二水合磷酸三钠、十二水合磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、亚硫酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠、扁桃酸钠或苹果酸钠等。
上述有机溶剂指二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲苯。
本发明的优点效果在于：用碱性较弱的弱酸盐代替强碱，避免了在反应过程中由于使用到强碱而破坏产物的四元环从而降低产率，并使反应条件温和同时简化了操作步骤，一锅法得到目标产物并最终提高产物的产率达到77％-91％，比现有方法提高15-30个百分点，纯度达到98％以上。
具体实施方式
实施例1
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50ml甲苯中，冰盐浴至-10℃，滴加9ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕，0℃左右反应10小时。向体系中加入50ml冰水，以及37.5g十二水合磷酸三钠，50℃反应5小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5对白色固体重结晶，得到白色针状固体12.0g，产率：91.5％
实施例2
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50ml 1，2-二氯乙烷中，冰浴至0℃，滴加14ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕25℃左右反应3小时。向体系中加入50ml冰水，以及十二水合磷酸氢二钠71g，0℃反应48小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3重结晶，得到白色针状固体11.5g，产率：87％
实施例3
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50毫升二氯甲烷中，内温25℃，滴加18ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕25℃左右反应0.5小时。向体系中加入50ml冰水，以及42g碳酸氢钠，20℃反应24小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5重结晶，得到白色针状固体10.9g，产率：81％。
实施例4
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50毫升三氯甲烷中，冰浴至0℃，滴加9ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕0℃左右反应10小时。向体系中加入50ml冰水，以及21克无水碳酸钠，50℃反应6小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5重结晶，得到白色针状固体11.4g，产率：87％。
实施例5
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50毫升乙酸乙酯中，冰浴至0℃，滴加14ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕0℃左右反应10小时。向体系中加入50ml冰水，以及16克醋酸钠，30℃反应16小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5重结晶，得到白色针状固体12g，产率：91.5％。
实施例6
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50毫升甲基四氢呋喃中，冰浴至0℃，滴加9ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕0℃左右反应10小时。向体系中加入50ml冰水，以及45g二水合酒石酸钠，25℃反应24小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5重结晶，得到白色针状固体10.1g，产率：77％。
实施例7
将10ml 2，5-降冰片二烯溶于50毫升二氯甲烷中，冰浴至0℃，滴加9ml氯磺酸异氰酸酯，滴加完毕0℃左右反应10小时。向体系中加入50ml冰水，以及58g二水合柠檬酸三钠，25℃反应24小时。将反应体系抽滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5重结晶，得到白色针状固体11.6g，产率：88％。
Claims (1)
1.一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯的制备方法，其特征在于，以2，5-降冰片二烯，氯磺酸异氰酸酯，弱酸盐为原料，以有机溶剂为溶剂，一锅法进行反应，一步制备得到3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯，具体工艺步骤如下：
先按照摩尔比量取2，5-降冰片二烯∶氯磺酸异氰酸酯∶弱酸盐＝1∶1-2∶1-5，将2，5-降冰片二烯溶于有机溶剂中，温度维持在-10-25℃，滴加氯磺酸异氰酸酯，反应0.5-10小时，然后加入同体积的水，并将弱酸盐也加入，0-50℃反应5-48小时，反应完毕，抽滤并分液，水相用有机溶剂洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗并用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸去除溶剂，得到白色固体，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5-1∶2重结晶，得到纯产品；
上述弱酸盐是十二水合磷酸三钠、十二水合磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、亚硫酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠、扁桃酸钠或苹果酸钠；
上述有机溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二甲苯。
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