CN111138443B - 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公一种4'‑去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法，具体为一种4'‑去甲基表鬼臼毒素(4'‑Demethylepipodophyllotoxin，又名：表鬼臼毒素)全合成的制备方法。包括：(1)采用丁香醛(化合物1)作为初始物料，利用苄甲氧酰基作为保护基团，有利于最后脱保护基团的化学反应而得到目标化合物；(2)采用手性催化剂s‑BINAN Ru(II)参与的不对称氢化还原反应生产手性目标物；(3)在手性催化氢化的同时也并行了氢化脱保护基团的反应，节约了反应的步骤和处理，路线选择对目标化合物更具针对性，生产成本低，环境更友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物母核的工艺方法，涉及一种表鬼臼毒素的制备方法，具体涉及一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法。
背景技术
20世纪50年代初开始，国内外对鬼臼类化合物的结构改造做了大量工作，瑞士Sandoz公司开发的依托伯甙(Etoposide)、替尼伯甙(Teniposide)和磷酸依托伯甙(Etopophos)(结构式1)已在临床上用于胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌和卵巢癌等疾病的治疗。这三个抗肿瘤药物的母核均为4’-表鬼臼毒素(4'-Demethylepipodophyllotoxin，又名：表鬼臼毒素)(结构式2)，目前得到的表鬼臼毒素的主要方法是从鬼臼属植物提取天然的鬼臼毒素(结构式3)，再经过多步骤的合成反应生产而成。
鬼臼毒素是从小蘖科鬼臼属植物---华鬼臼(又称桃儿七)的根和茎中提取到的木脂类抗肿瘤成份。华鬼臼主要分布在我国的甘肃省等地。从华鬼臼(又称桃儿七)中提取到的鬼臼毒素可以制成膏剂和酊剂。鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，用于毒性性病。但是华鬼臼生长分布基本在高原，分布地区少，生长缓慢，鬼臼毒素基本集中在根部，造成鬼臼毒素的提取是一种毁灭性的资源收集，所以需要面临资源承接能力的问题，而化学全合成能很好的解决这个问题，因而需要研究开发一条高效可行的制备合成工艺。其结构如下所示：
鬼臼毒素对癌症的治理原理是通过抑制核酸合成而表现出抗肿瘤活性。但是由于鬼臼毒素不溶于水，加之其用于临床研究发现其毒副作用较大，所以人们对鬼臼毒素的结构改造进行了广泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的鬼臼毒素生物已经达数百种，其中依托泊苷和替尼泊苷临床应用最为广泛。
目前的依托泊苷和替尼泊苷的半合成方法基本是以天然提取得到的鬼臼毒素合成表鬼臼毒素，所得表鬼臼毒素与葡萄糖衍生物反应生成。
但是以植物为原料就存在局限性和环境友好型等问题，所以自从鬼臼毒素在上个世纪60年代被发现以来，全世界众多的研究小组都对其产生了浓厚的兴趣。特别是近些年来一些合成更是体现了现代合成技术的发展与进步。即便如此，到目前为止鬼臼毒素的工业合成还存在许多问题，例如反应操作复杂、许多敏感试剂的使用以及粗产物不易纯化等，所以，发展一条简洁、高效的合成路线具有重要意义。
陆续有研究公开了鬼臼毒素的合成方法，如申请号201010156798-4′《去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用》发明专利公开了一种去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用。
申请号201310571051《硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用》发明专利公开了一种硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用。
申请号201710912793-4《硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用》发明专利公开了一种硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用。
上述专利是在做分子修饰，对新分子药物改进。
为了避免传统工艺的诸多缺点，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料的利用率和对接反应收率，我们发明了一种表鬼臼毒素的全合成方法，并采用公司自主技术优化反应条件，减少了反应步骤、缩短了生产周期。有效的节约生产成本，以利于扩大生产规模。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种鬼臼毒素的制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。
本发明的原理：
以丁香醛的化工原料为初始原料，经与苄氧羰基衍生物形成保护基团，经过多步骤反应，后经不对称氢化催化反应得到手性的目标物，在不对称氢化催化反应的同时脱去保护基团而得到目标化合物4’-表鬼臼毒素。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
一种4’-表鬼臼毒素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其化学反应合成路线如下：
(1)采用丁香醛(化合物1)作为初始物料，利用苄甲氧酰基作为保护基团，有利于最后脱保护基团的化学反应而得到目标化合物；
(2)采用手性催化剂s-BINAN Ru(II)参与的不对称氢化还原反应生产手性目标物；并且手性诱导效果好，异构体含量低；
(3)在手性催化氢化的同时也并行了氢化脱保护基团的反应(结构式4)
其中，所述苄甲氧酰基为氯甲酸苄酯。
其中，所述不对称氢化还原反应制备手性羟基，并氢化脱保护反应。
其中，所述手性配体为s-BINAN。
其中，所述不对称氢化还原反应的金属辅助剂为RuCl2。
其中，所述手性配体与金属催化剂需要预先混合0.5～1.0小时。
其中，所述手性配体与金属催化剂需要在异丙醇中预先混合。
其中，所述不对称氢化还原反应的溶剂体系为醇体系，为异丙醇。
其中，所述不对称氢化还原反应的压力为50atm，反应温度在20～25℃。
本发明的有益效果：
本发明研发一条全合成4'-去甲基表鬼臼毒素的工艺路线，并实现规模化生产，产品纯度达到99％以上，最大单杂小于0.5％。
创新点：
(1)自有的技术，以普通易购的化工品丁香醛为原料作全合成制备4'-去甲基表鬼臼毒素；
(2)采用手性不对称氢化反应制备目标手性结构的目标化合物，并且手性诱导效果好，异构体含量低；
(3)在手性催化氢化的同时也并行了氢化脱保护基团的反应，节约了反应的步骤和处理，路线选择对目标化合物更具针对性，生产成本低，环境更友好。
附图说明
图1为本发明制备所得产品的HNMR及其解析。
图2为本发明制备所得产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1
化合物2的合成：
将18.1g化合物1丁香醛溶于装有180mL四氢呋喃的三口反应瓶中，温度控制在25-30℃，搅拌。将19.5g氯甲酸苄酯加入上步骤的反应瓶中，搅拌滴加1N的氢氧化钠溶液115mL，滴加时间控制在1.5-2小时，温度控制在25-30℃，滴加完毕，搅拌30分钟。反应完毕后分液，有机相用食盐水洗至中性，将有机相浓缩至干，真空、45℃、添加五氧化二磷干燥8小时，得产品化合物2：30.9g，Y＝98％。
化合物4的合成：
将12.1g化合物3加入装有210mL四氢呋喃的三口反应瓶中，氮气保护，将反应液冷冻至-20～-15℃，缓慢滴加1.0N的二异丙基氨基锂(四氢呋喃)110mL，滴加结束后，将烘干后的30.9g化合物2溶于100mL四氢呋喃中，将化合物2的四氢呋喃溶液缓慢滴加入三口反应瓶中，控制温度-20～-15℃反应3小时。加入1N氯化铵溶液100mL淬灭反应，用饱和食盐水洗涤溶液2次，分液得有机相，减压浓缩至干，真空、45℃、添加五氧化二磷干燥8小时，得产品化合物4：39.0g，Y＝93％。
化合物6的合成：
将55.2g化合物5加入装有300mL二氯甲烷的三口反应瓶中，搅拌并控温18～22℃加入0.81g FeCl3，缓慢滴加30.9g化合物4的二氯甲烷溶液100mL，滴加结束后维持温度反应1.0小时，过滤，滤液用饱和食盐水200mL×2洗涤，分液得有机相，减压浓缩至干，得产品化合物6：48.0g，Y＝96％。
化合物7的合成：
将48.0g化合物6加入装有500mL二氯甲烷的三口反应瓶中，将反应液控温-2～2℃，搅拌，分别加入20.0g三乙胺、37.0g三氟甲磺酸酐，反应1.0小时。加入1N盐酸水溶液100mL洗涤，再用饱和食盐水200mL×2洗涤，分液得到有机相，减压浓缩至干，得产品化合物7：50.5g，Y＝85％。
化合物8的合成：
将50.5g化合物7加入装有500mL乙腈的三口反应瓶中，加入1.67g Pd(OAc)2和5.84g PPh3、30.8g K2CO3，搅拌并加热至75～85℃，保持温度反应20小时，降至室温，过滤除去固体，加入500mL乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液100mL、饱和食盐水500mL×2分别洗涤，无水硫酸镁干燥0.5小时，过滤，将滤液有机相减压浓缩至干，得产品化合物8:22.1g，Y＝56％。
化合物9的合成：
将22.1g化合物8加入装有1.0L二氯甲烷+甲醇混合液(体积比＝1:1)的三口反应瓶中，加入25mL吡啶，将反应液冷却至-25～-15℃，向反应瓶中通入O3，流速控制在2.0～2.5L/min，通气5小时后改成通入N2，通气1.0小时结束，加入16.9g PPh3，室温搅拌反应3小时，将反应液减压浓缩至干，用300mL丙酮+正庚烷混合液(体积比1:1)搅拌固体0.5小时，过滤，过滤得固体目标物9：17.9g，Y＝81％。
化合物4'-去甲基表鬼臼毒素的合成：
将22.1g化合物9加入装有200mL异丙醇的氢化釜中，加入0.97g s-BINAN与0.36gRuCl2的异丙醇(50mL)溶液(预先搅拌0.5小时)，N2置换后通入H2，加压至50atm，控制温度在20～25℃，反应18小时。过滤，向滤液中加入500mL乙酸乙酯溶液，用0.5N盐酸水溶液100mL洗涤，分得有机相减压浓缩至干，将所得固体加入500mL丙酮中，微沸回流1.0小时，减压浓缩除去250mL丙酮，冷却至室温，静置8小时，重复此丙酮精制操作，得到目标化合物4'-去甲基表鬼臼毒素：14.8g，Y＝89％。
实施例2
图1为本发明制备所得产品的HNMR及其解析。
图2为本发明制备的产品得高效液相色谱图。
采用常规高效液相检测本发明制备的产品，如图2所示。
表1高效液相色谱检测
表2 HNMR数据解析
从表1和表2看出，本发明研发一条全合成4'-去甲基表鬼臼毒素的工艺路线，并实现规模化生产，产品纯度达到99％以上，最大单杂小于0.5％。体现本发明的新颖性和创造性。
技术路线的优点是：目前现有专利基本集中的全合成鬼臼毒素，但是鬼臼毒素制备到4’-表鬼臼毒素还需要多步骤反应，造成路线长、收率低、综合效率差，而本专利在全合成路线开始时即结合4’-表鬼臼毒素的官能团特征设计了适当的保护基团，同时在最后步骤的反应中采用了不对称氢化反应制备所需的手性，且能在不对称氢化催化反应同时进行脱保护反应，得到目标化合物。
以上对本发明的具体实施方式进行了说明，但本发明并不以此为限，只要不脱离本发明的宗旨，本发明还可以有各种变化。
Claims (8)
1.一种4'-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法，其特征在于，包括：
(1)采用丁香醛(化合物1)作为初始物料，利用苄甲氧酰基作为保护基团，有利于最后脱保护基团的化学反应而得到目标化合物；
(2)采用手性催化剂s-BINAN Ru(II)参与的不对称氢化还原反应生产手性目标物；
(3)在手性催化氢化的同时也并行了氢化脱保护基团的反应
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述苄甲氧酰基为氯甲酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂s-BINAN Ru(II)的手性配体为s-BINAN。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述不对称氢化还原反应的金属辅助剂为RuCl2。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述手性配体与金属催化剂需要预先混合0.5～1.0小时。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述手性配体与金属催化剂需要在异丙醇中预先混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述不对称氢化还原反应的溶剂体系为醇体系，为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述不对称氢化还原反应的压力为50atm，反应温度在20～25℃。
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