CN101805339A

CN101805339A - 一种新方法的恩替卡韦化合物

Info

Publication number: CN101805339A
Application number: CN 201010143587
Authority: CN
Inventors: 王明
Original assignee: 王明
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2010-04-12
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2030-04-12
Also published as: CN101805339B

Abstract

本发明的目的在于提供一种新方法的恩替卡韦化合物，简化了反应步骤，且采用异丙基作为保护剂，由于其空间位阻的作用起到很多的定向取代，减少了异构体杂质的引入，许多步骤的反应不需很严格的操作条件，给工业化奠定了基础。

Description

一种新方法的恩替卡韦化合物

技术领域

本发明涉及一种新方法的恩替卡韦化合物，属于医药技术领域。

背景技术

恩替卡韦，化学名为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量：295.3，结构式为

恩替卡韦是美国施贵宝公司开发的碳环核苷类抗乙肝病毒药物，2005年3月获得美国FDA批准在美国上市。恩替卡韦是选择性乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，并能阻止乙肝病毒复制过程中的所有三个阶段。临床研究证明恩替卡韦具有强大的抗HBV活性，显著优于拉米夫定并且对拉米夫定治疗失败的患者依然有效。恩替卡韦安全性和耐受性与拉米夫定相似，但它比拉米夫定出现临床耐药性的几率低很多。因此，恩替卡韦将成为乙肝治疗的首选药物。

恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成及其复杂。文献已报道的合成路线有很多，但普遍存在原料不易得到、成本高、收率低、反应复杂等缺陷。专利文献WO2004052310公开了一种合成路线，采用环戊二烯钠作为原料，合成方法为：

此路线较短，中间产物页比较容易提纯，但是缺点是采用二甲基苯基氯硅烷作为保护基，在零下78℃下反应。由于二甲基苯基氯硅烷没有国产的，进口价格昂贵，导致成本增大，而且得到的产物纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新路线的恩替卡韦化合物及其制法，简化了反应步骤，且采用异丙基作为保护剂，由于其空间位阻的作用起到很多的定向取代，减少了异构体杂质的引入，许多步骤的反应不需很严格的操作条件，给工业化奠定了基础。

为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

一种制备式(I)所示的恩替卡韦化合物的方法，

包括以下步骤：

(1)将[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-羟甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇和异丁烯在无水丙酮中搅拌，然后加入氯化铝，室温搅拌反应，过滤后减压蒸干溶剂，将剩余物用二氯甲烷溶解，然后用水洗涤，饱和氯化纳水溶液洗涤，减压浓缩得中间体(II)，

(2)在氮气保护下，将[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基-9H-嘌呤和氢化钠溶于二甲基甲酰胺中，室温搅拌，然后加入中间体(II)的二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应生成中间体(III)，

(3)在氮气保护下，向作为溶剂的二氯甲烷中先后加入戴斯-马丁试剂和叔丁醇，室温搅拌，然后加入中间体(III)，室温搅拌反应，得中间体(IV)，

(4)在氮气保护下，将四氢呋喃、甲基三苯基磷的氢溴酸盐和氢化钠混合，然后加入中间体(IV)，搅拌反应，得中间体(V)，

(5)将中间体(V)和四氢呋喃、甲醇、盐酸的混合液在50℃下加热反应，再用氢氧化钠溶液调pH值，减压浓缩，树脂吸附纯化，减压浓缩，干燥得产品(I)，

作为本发明一个优选的实施方案，步骤(1)的具体操作为：步骤(2)为在氮气保护下，将[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基-9H-嘌呤和氢化钠溶于二甲基甲酰胺中，室温搅拌，然后加入中间体(II)的二甲基甲酰胺溶液，升温到120℃，搅拌反应，减压浓缩，将剩余物溶于水中，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用柱层析精制得到中间体(III)，柱层析精制时使用的展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)。

作为本发明一个优选的实施方案，步骤(3)的具体操作为：在氮气保护下，将叔丁醇加到15％的戴斯-马丁二氯甲烷溶液中，室温搅拌，然后加入中间体(III)在二氯甲烷中的溶液，室温搅拌反应至完全，所得混合物用乙酸乙酯稀释后，剧烈搅拌下滴加体积比为1-2∶1∶1优选1.5∶1∶1的10％亚硫酸氢钠水溶液-饱和碳酸氢钠水溶液-饱和食盐水，加完后搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体(IV)。

作为本发明一个优选的实施方案，步骤(4)的具体操作为：在氮气保护下，将四氢呋喃、甲基三苯基磷的氢溴酸盐和氢化钠混合反应，然后加入中间体(IV)，搅拌反应，过滤除去三苯基氧磷和没有反应的氢化钠，滤液经减压浓缩，加入纯化水搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体(V)。

作为本发明一个优选的实施方案，步骤(5)的具体操作为：将中间体(V)、四氢呋喃、甲醇和3mol/L的盐酸的混合液在50℃下加热4小时至反应完全，冷却到室温，减压浓缩，残留物溶于甲醇和水中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝6.5-7.0，减压浓缩，残留物用CHP-20P树脂纯化，用0-2％的乙腈水溶液梯度洗脱，减压浓缩干燥，得产品恩替卡韦。

作为本发明一个优选的实施方案，本发明涉及恩替卡韦化合物的中间体(II)结构式为：

作为本发明一个优选的实施方案，本发明涉及恩替卡韦化合物的中间体(III)的结构式为：

作为本发明一个优选的实施方案，本发明涉及恩替卡韦化合物的中间体(IV)的结构式为：

作为本发明一个优选的实施方案，本发明涉及恩替卡韦化合物的中间体(V)的结构式为：

现有文献报道的合成路线都比较长，好多反应条件比较苛刻，在-50℃以下反应，所以对于温度的控制以及放大比较难，中间还需手性试剂来控制反应的手性问题，且好多提纯需要通过过硅胶柱来分离，给工业化合成带来了困难。本发明人经过长期艰苦的研究，发现了一种新的合成路线，简化了反应步骤，采用异丙基作为保护剂，由于其空间位阻的作用起到很多的定向取代，减少了异构体杂质的引入，纯度高，许多步骤的反应不需很严格的操作条件，收率高，成本低给工业化奠定了基础。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1恩替卡韦的合成

(1)中间体(II)的合成

将130g(1mol)[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-羟甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇加入到3L反应瓶中，然后加入134g(1.2mol)的异丁烯和1000ml的无水丙酮，搅拌，然后加入133g(1mol)的氯化铝，在室温搅拌15小时，然后减压蒸干溶剂，将剩余物用1500ml的二氯甲烷溶解，然后用水洗涤，饱和氯化纳水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得220g中间体(II)产品，收率91％。

(2)中间体(III)的合成

在氮气保护下，将51g(0.1mol)的[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基-9H-嘌呤和100g的氢化钠(含量60％)溶于500ml的DMF中，室温搅拌反应2小时，然后，加入24g(0.1mol)的中间体(II)溶于100ml的DMF溶液，并升温到120℃，搅拌反应12小时，减压浓缩，将剩余物溶于水中，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，采用柱层析精制，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，洗脱，得到53g中间体(III)，收率70％。

(3)中间体(IV)的合成

在氮气保护下，将5ml的叔丁醇加到15％的Dess-Martin的二氯甲烷200ml中，并在室温下搅拌10分钟，然后加入38g(0.05mol)的中间体(III)和100ml二氯甲烷形成的溶液，加完后，室温搅拌反应5小时至反应完全，所得混合物用乙酸乙酯稀释后，剧烈搅拌下滴加1.5∶1∶1的10％亚硫酸氢钠-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水800ml，加完后搅拌1小时，分出有机层，水层分别以300ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，并以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得26g中间体(IV)，收率70％。

(4)中间体(V)的合成

在氮气保护下，加入200ml的四氢呋喃和18g(0.05mol)的甲基三苯基磷的氢溴酸盐、2.4g(60％)的氢化钠，在35℃反应3小时，然后加入23g(0.03mol)的中间体(IV)，继续搅拌反应2小时，过滤除去三苯基氧磷以及没有反应的氢化钠，滤液经减压浓缩，加入300ml的纯化水搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得15g中间体(V)，收率68％。

(5)恩替卡韦的合成

将10g中间体(V)和200ml四氢呋喃、200ml甲醇和50ml的3mol/L盐酸的混合液在50℃下加热4小时至反应完全，冷却到室温，减压浓缩，残留物溶于甲醇和水中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝6.8，减压浓缩后，残留物用CHP-20P树脂纯化，用0-2％的乙腈水溶液梯度洗脱，减压浓缩干燥，得到产品恩替卡韦2.4g，收率65％。

恩替卡韦化合物的结构确认分析：

1.元素分析：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量：295.3

理论值：C：48.80％，H：5.80％，N：23.71％，O：21.67％。

实测值：C：48.75％，H：5.82％，N：23.74％，O：21.63％。

2.红外吸收光谱：

IR(KBr，cm^-1)v：3445、3182、1725、1633、1601、1488、1401、1169、1107、913。

3.EI-MS：

EI-MS m/z：278[M+H]⁺，276[M-H]⁺。

4.核磁共振氢谱：

¹H-NMR(400mHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.00-2.04(m，1H，H-5′)、2.17-2.51(m，1H，H-5′)、2.49-2.52(m，1H，H-3′)、3.50-3.53(m，2H，CH₂-3′)、4.22(m，1H，H-4′)、4.55(m，1H，＝CH₂-2′)、5.01(s，1H，OH-3′，4′)、5.07(m，1H，＝CH₂-2′)、5.30-5.35(m，1H，H-1′)、6.46(br s，2H，NH₂-2)、7.67(s，1H，H-8)、10.72(br s，1H，H-1)。

5.核磁共振碳谱

¹³C-NMR(400mHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：39.6(C-5′)、54.2(C-3′)、55.6(C-1′)、63.2(C-CH₂-3′)、70.5(C-4′)、109.7(C-＝CH₂-2′)、116.4(C-5)、136.5(C-8)、151.3(C-2′)、151.7(C-4)、153.6(C-2)、157.5(C-6)。

Claims

1.一种制备式(I)所示的恩替卡韦化合物，

包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)为在氮气保护下，将[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基-9H-嘌呤和氢化钠溶于二甲基甲酰胺中，室温搅拌，然后加入中间体(II)的二甲基甲酰胺溶液，升温到120℃，搅拌反应，减压浓缩，将剩余物溶于水中，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用柱层析精制得到中间体(III)。

3.根据权利要求2所述的恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于柱层析精制时使用的展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于步骤(3)为在氮气保护下，将叔丁醇加到15％的戴斯-马丁二氯甲烷溶液中，室温搅拌，然后加入中间体(III)在二氯甲烷中的溶液，室温搅拌反应至完全，所得混合物用乙酸乙酯稀释后，剧烈搅拌下滴加体积比为1-2∶1∶1优选1.5∶1∶1的10％亚硫酸氢钠-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水，加完后搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体(IV)。

5.根据权利要求1所述的恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于步骤(4)为在氮气保护下，将四氢呋喃、甲基三苯基磷的氢溴酸盐和氢化钠混合反应，然后加入中间体(IV)，搅拌反应，过滤除去三苯基氧磷和没有反应的氢化钠，滤液经减压浓缩，加入纯化水搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体(V)。

6.根据权利要求1所述的恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于步骤(5)为将中间体(V)、四氢呋喃、甲醇和3mol/L的盐酸的混合液在50℃下加热4小时至反应完全，冷却到室温，减压浓缩，残留物溶于甲醇和水中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝6.5-7.0，减压浓缩，残留物用CHP-20P树脂纯化，用0-2％的乙腈水溶液梯度洗脱，减压浓缩干燥，得产品恩替卡韦。

7.一种用于制备权利要求1所述的恩替卡韦化合物的中间体，其特征在于中间体(II)的结构式为：

8.一种用于制备权利要求1所述的恩替卡韦化合物的中间体，其特征在于中间体(III)的结构式为：

9.一种用于制备权利要求1所述的恩替卡韦化合物的中间体，其特征在于中间体(IV)的结构式为：

10.一种用于制备权利要求1所述的恩替卡韦化合物的中间体，其特征在于中间体(V)的结构式为：