CN102958931A - 碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法 - Google Patents

碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本说明书公开了一种制备式(1)的碳环核苷和其中使用的中间体的方法。该方法包括在Mit sunobu型反应条件下，使式(2)化合物与式(3)化合物反应以得到式(4)化合物的步骤，其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基。对式(4)化合物脱保护，得到式(1)化合物，如下图所示。

Description

碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法
相关申请的交叉引用
本申请要求分别于2010年5月31日和2011年2月3日提交的加拿大专利申请2,705,953和2,730,622的权益和优先权。
明确将上述专利申请的内容引入本文，作为本文发明内容的参考。
技术领域
本说明书涉及一种合成碳环核苷（carbonucleoside）和其中使用的中间体的方法。
发明背景
恩替卡韦（下面所示的结构式1）是用于治疗人类中的乙型肝炎感染的一种抗病毒化合物。它作为口服片剂和溶液，以商品名"Baraclude"在市场上销售。
Figure BDA00002497268200011
制备恩替卡韦的现有技术的方法包括：用甲硅烷基保护基保护环戊烷原料上的羟基和羟甲基；同时进行其他基团的化学反应和衍生化而形成恩替卡韦分子。在最终或接近最终的合成方法步骤，通过水解除去甲硅烷基保护基。
引入本文作为参考的加拿大专利申请号2,705,953公开了一种制备恩替卡韦和类似碳环核苷化合物的方法，其避免了这样的甲硅烷基保护基的使用。
在制备碳环核苷的过程中，使用鸟嘌呤的偶合（coupling）可以是具有挑战性的，且可以导致具有不同立体化学的碳环核苷。此外，在形成碳环核苷过程中使用鸟嘌呤可以导致不希望的副产物，例如，在鸟嘌呤的N2，N7或O6位而不是在N9位的偶合。这些副产物可以是难以与N9产物分离和纯化。通过使用在O6位具有卤化物例如氯或碘的鸟嘌呤衍生物，以获得中间体碳环核苷，在一定程度上解决这一问题。这种中间体碳环核苷进一步反应，得到基于鸟嘌呤的碳环核苷。然而，这样的方法没有避免在N2或N7位的偶合。此外，需要额外的处理步骤，以获得期望的产物。
因此，在本领域中需要制备基于鸟嘌呤的碳环核苷的方法，其可以导致在N9位偶合鸟嘌呤方面更高的选择性，且也可以是立体选择性的。此外，在本领域中需要避免使用需要不同的脱保护条件的保护基的方法。因此，在本领域中需要可以以单一步骤进行最终全面的脱保护的方法。
发明内容
在一个方面，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-在Mitsunobu型反应条件下，使式2化合物与式3化合物反应，得到式4化合物；
Figure BDA00002497268200021
其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基；
-对式4化合物脱保护，得到式1化合物
在另一个方面，本说明书涉及式4'化合物：
Figure BDA00002497268200032
在进一步的方面，本说明书涉及式3'的化合物：
Figure BDA00002497268200033
详细说明
如上所述，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-在Mitsunobu型反应条件下，使式3化合物与式2化合物反应，得到式4化合物；
Figure BDA00002497268200041
其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基；
-对式4化合物脱保护，得到式1化合物
Figure BDA00002497268200042
在加拿大专利申请号2,705,953中公开了式2化合物。式3化合物可以通过以下方式获得：保护鸟嘌呤6-位的氧原子，接着与胺保护基反应以保护N2-位，以形成式3化合物。
在用于获得式4化合物的方法中的保护基没有特别的限制。在一个实施方式中，例如但不限于，对于式2和3的化合物所选择的每个保护基相同或不同，且是对酸不稳定的保护基。对酸不稳定的保护基可以通过使用酸使官能团脱保护。通过使用对酸不稳定的保护基，可以进行单一的一锅（one spot）脱保护步骤，优选在接近获得式1化合物的合成结束时。
用于保护式2和3的化合物中的氧原子的保护基PG1、PG2和PG3没有特别的限制，并且被本领域的技术人员认为适于保护烷基或环状系统上的-OH取代基。此外，这样的保护基可以使用本领域的技术人员已知的方法来除去（脱保护）。合适的保护基的实例可以在Greene and Wats,Protecting Groups in Organic Synthesis的最新版本中找到。在一个实施方式中，例如但不限于，保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基苄基醚（PMB）、新戊酰基（Piv）或四氢吡喃基（THP）。在另一个实施方式中，用于保护式2化合物中的两个羟基的保护基PG1和PG2一起形成醛或缩酮。使用醛或酮可以导致形成缩醛或缩酮，其随后可以通过使用酸来裂解。该方法允许用于式2化合物的两个羟基的单一的保护基。在进一步的实施方式中，用于保护式2化合物的两个羟基的醛是苯甲醛。在再进一步的实施方式中，式3化合物中的氧原子上的保护基PG3是苄基。
用于保护鸟嘌呤的2-位（N2）的胺的保护基PG4没有特别的限制，并且被本领域的技术人员认为适于保护烷基或环状系统上的–NH2取代基。此外，这样的保护基可以使用本领域的技术人员已知的方法来除去（脱保护）。合适的保护基的实例可以在Greene and Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis的最新版本中找到。在一个实施方式中，例如但不限于，PG4保护基为叔丁氧羰基（BOC）、甲苯磺酰基（Ts）或基于甲硅烷基的保护基，例如，例如但不限于，三甲基甲硅烷基。
式2和3的化合物在Mitsunobu型反应条件下反应。Mitsunobu反应允许醇转化为不同的官能团，同时发生立体化学反转。因此，新的官能团具有与醇的立体化学相反的立体化学。该反应可以包括在适当的溶剂和反应条件使用膦，例如芳基膦或烷基膦，以及基于偶氮的化合物。
用于Mitsunobu型反应的膦没有特别的限制，并且可以是，例如但不限于，如上所述的烷基膦或芳基膦。在一个实施方式中，例如但不限于，膦是三苯基膦（PPh3）或三甲基膦（PMe3）。
用于Mitsunobu型反应的基于偶氮的化合物没有特别的限定。在一个实施方式中，基于偶氮的化合物，例如但不限于，为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶（azpy）、偶氮二甲酸二对氯苄酯（DCAD）或1,1’-(偶氮二羧基)二哌啶（ADDP）。
在Mitsunobu型反应的另一个实施方式中，利用正膦叶立德(phosphorane ylide)而不是膦和基于偶氮的化合物。正膦叶立德没有特别的限定。在一个实施方式中，例如但不限于，正膦叶立德为（氰基亚甲基）三甲基正膦或三丁基正膦。
用于Mitsunobu型反应的溶剂没有特别的限定。在一个实施方式中，例如但不限于，用于Mitsunobu型反应的溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
用于进行Mitsunobu型反应的温度也没有特别的限定。在一个实施方式中，例如但不限于，用于Mitsunobu型反应的温度为室温。在另一个实施方式中，例如但不限于，通过回流溶剂进行反应。在进一步的实施方式中，例如但不限于，通过加热最高至大约120℃以及室温至120℃之间的所有温度进行反应。在进一步的实施方式中，例如但不限于，通过将反应冷却至约-20℃以及在室温至-20℃之间的所有温度进行反应。反应温度取决于所用的试剂和所需的条件。
用于进行Mitsunobu型反应的试剂的添加顺序没有特别的限制，并且应该是已知的，或可以由本领域的技术人员确定。在一个实施方式中，例如但不限于，式2和3化合物以及膦溶解在溶剂中，随后添加基于偶氮的化合物。
与已使用未受保护的N2-鸟嘌呤时相比，使用如本文所公开的方法可以导致式4中间体化合物的更高的产率。然后，式4中间体化合物可以被脱保护，任选地，以使用一锅法的单一步骤，以获得式1化合物。这也可以导致较高的总产率。此外，使用式3化合物可以导致N9相比N2、N7或O6更高的区域选择性，这可以改善在制备式1化合物的方法中得到的化合物的纯度分布（purity profile）。更进一步的是，使用Mitsunobu型反应条件允许立体化学反转，因此，可以控制得到的最终产物的立体化学。
实施例
下面的实施例是说明性和非限制性的，并代表本发明的具体实施方式。
实施例1：叔丁基-6-(苯甲氧基)-9-((4aR,6S,7aS)-5-亚甲基-2-苯基六氢环戊并[d][1,3]二噁英-6-基)-9H-嘌呤-2-基氨基甲酸酯(4’)的制备
向圆底烧瓶加入2（250毫克，1.08毫摩尔，1当量）、3（441毫克，1.30毫摩尔，1.2当量）、三苯基膦（370毫克，1.40毫摩尔，1.3当量）和四氢呋喃（6毫升）。将所得的悬浮系统在室温下搅拌10分钟，在10分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯（283毫克，1.40毫摩尔，1.3当量）。继续搅拌额外的30分钟，然后将反应混合物浓缩至干。通过快速柱色谱法使用35％乙酸乙酯/庚烷，纯化粗产物，得到465毫克为白色固体的3（78％）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.54(m,4H),7.30(m,6H),7.27(s,1H),5.86(s,1H),5.60(s,2H),5.50(brd,1H,J=9.5Hz),4.91(m,2H),4.61(m,2H),4.18(t,1H,J=10.6Hz),2.66(brt,1H,8.6Hz),2.33-2.59(m,2H),1.55(s,9H)。
Figure BDA00002497268200071
实施例2：2-氨基-1,9-二氢-9-((1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基)-6H-嘌呤-6-酮(1)的制备
向圆底烧瓶加入3（450毫克，0.81毫摩尔，1当量）、二氯甲烷（10毫升）和2N盐酸水溶液（5毫升）。将所得的两相溶液在室温下搅拌18小时。分离两层，用二氯甲烷（2×2毫升）洗涤水层。向水层中加入活性炭（charcoal）（100毫克），并将该混合物搅拌10分钟，然后过滤。将3N NaOH水溶液逐滴加入水层至pH为7-8。将所得的悬浮系统在室温下搅拌45分钟，过滤，并用水（2毫升）洗涤，得到120毫克为白色固体的4（50％），纯度：>99.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.67(s,1H),6.42(s,2H),5.36(t,3H,J=8.4Hz),5.10(s,1H),4.88(d,1H,J=2.9Hz),4.85(t,1H,J=5.1Hz),4.56(s,1H),4.23(s,1H),3.53(t,2H,J=6.1Hz),2.50(s,1H)。
Figure BDA00002497268200081
实施例3：6-(苯甲氧基)-9-((4aR,6S,7aS)-5-亚甲基-2-苯基六氢环戊并[d][1,3]二噁英-6-基)-N-(三甲基甲硅烷基)-9H-嘌呤-2-胺(6)的制备
向圆底烧瓶加入2（700毫克，3.01毫摩尔，1当量）、5（1.22克，3.16毫摩尔，1.05当量）、三苯基膦（1.03克，3.92毫摩尔，1.3当量）和四氢呋喃（18毫升）。将所得的悬浮系统在室温下搅拌10分钟，并在10分钟内逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯（790毫克，3.92毫摩尔，1.3当量）。继续搅拌额外的2小时，然后将反应混合物浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱法使用50％乙酸乙酯/庚烷纯化，得到540毫克为白色固体的6（34％）。1H NMR(300MHz,CDC l 3)δ7.58(s,1H),7.50(m,4H),7.40(m,6H),5.66(s,1H),5.56(s,2H),5.46(brd,1H,J=9.9Hz),4.95(t,1H,J=2.5Hz),4.75(t,1H,J=1.9Hz),4.65(m,2H),4.24(m,1H),4.05(t,1H,J=9.9Hz),2.68(m,1H),2.47(m,2H),0.31(s,9H)。
实施例4：2-氨基-1,9-二氢-9-((1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基)-6H-嘌呤-6-酮(1)的制备
向圆底烧瓶加入6（470毫克，0.89毫摩尔，1当量）、二氯甲烷（7毫升）和2N盐酸水溶液（5毫升）。将所得的两相溶液在室温下搅拌18小时。分离两层，并用二氯甲烷（2×3毫升）洗涤水层。向水层中加入活性炭（50毫克），并将该混合物搅拌2小时，然后过滤。将3N NaOH水溶液逐滴加入水层至pH为7-8。将所得的悬浮系统在室温下搅拌1小时，过滤，并用水（2毫升）洗涤，得到230毫克为白色固体的4（88％），纯度：>99.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.67(s,1H),6.42(s,2H),5.36(t,3H,J=8.4Hz),5.10(s,1H),4.88(d,1H,J=2.9Hz),4.85(t,1H,J=5.1Hz),4.56(s,1H),4.23(s,1H),3.53(t,2H,J=6.1Hz),2.50(s,1H)。

Claims (30)

1.制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)在Mitsunobu型反应条件下，使式2化合物与式3化合物反应，得到式4化合物；
Figure FDA00002497268100011
其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基，且相同或不同；
ii)对式4化合物脱保护，得到式1化合物
Figure FDA00002497268100012
2.根据权利要求1的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包括烷基膦或芳基膦和基于偶氮的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中，所述烷基膦是PMe3。
4.根据权利要求2的方法，其中，所述芳基膦是PPh3。
5.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮的化合物选自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶（azpy）、偶氮二甲酸二对氯苄酯（DCAD）或1,1’-(偶氮二羧基)二哌啶（ADDP）。
6.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮的化合物是偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。
7.根据权利要求1的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包括正膦叶立德。
8.根据权利要求7的方法，其中，所述正膦叶立德选自（氰基亚甲基）三甲基正膦或三丁基正膦。
9.根据权利要求1至8中的任一项的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反应的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
10.根据权利要求1至8中的任一项的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反应的溶剂是四氢呋喃。
11.根据权利要求1至10中的任一项的方法，其中，所述Mitsunobu型反应在室温下进行。
12.根据权利要求1-11中的任一项的方法，其中，所述式2和3的化合物上的保护基是对酸不稳定的保护基。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各个保护基PG1和PG2独立地选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基苄基醚（PMB）、新戊酰基（Piv）或四氢吡喃基（THP）。
14.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，其中，所述用于保护式2化合物中的两个氧原子的保护基PG1和PG2一起形成醛或缩酮。
15.根据权利要求14的方法，其中，所述缩醛是苯甲醛缩醛。
16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其中，所述存在于式3化合物中的氧原子上的保护基PG3选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基苄基醚（PMB）、新戊酰基（Piv）或四氢吡喃基（THP）。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述式3化合物中的氧原子上的保护基PG3是苄基。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4选自叔丁氧羰基（BOC）、甲苯磺酰基（Ts）或基于甲硅烷基的保护基。
19.根据权利要求1至17中的任一项的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4是叔丁氧羰基（BOC）。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中，所述方法的用于对式4化合物脱保护的步骤（ii）以一锅法进行。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中，所述方法的用于对式4化合物脱保护的步骤（ii）以多步法进行。
22.式4化合物：
Figure FDA00002497268100041
其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基。
23.式3的化合物：
Figure FDA00002497268100042
其中，PG3和PG4是保护基。
24.根据权利要求22或23定义的化合物，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各个保护基PG1、PG2或PG3独立地选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基苄基醚（PMB）、新戊酰基（Pi v）或四氢吡喃基（THP）。
25.根据权利要求22定义的化合物，其中，所述用于保护式2化合物中的两个氧原子的保护基PG1和PG2一起形成醛或缩酮。
26.根据权利要求23定义的化合物，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4选自叔丁氧羰基（BOC）、甲苯磺酰基（Ts）或基于甲硅烷基的保护基，且氧原子上的保护基如权利要求24中所定义。
27.式4'的化合物：
28.式3'的化合物：
Figure FDA00002497268100052
29.式6的化合物：
Figure FDA00002497268100061
30.式5的化合物：
Figure FDA00002497268100062
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403864B2 (en) 2010-05-31 2016-08-02 Alphora Research Inc. Process for the synthesis of carbonucleoside and intermediates for use therein
CN112625041A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 常州博海威医药科技股份有限公司 恩替卡韦的新制备方法以及中间体

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481728B2 (en) 2010-02-16 2013-07-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing entecavir and its intermediates
CN102336754B (zh) * 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
WO2014000673A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Process for preparation of entecavir
CN108203435B (zh) * 2016-12-16 2020-09-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02229192A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Kohjin Co Ltd プリン誘導体の製法
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
WO2003051881A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
CN1566118A (zh) * 2003-06-27 2005-01-19 成都地奥制药集团有限公司 一种具有抗病毒活性的化合物及其制备方法
CN101235034A (zh) * 2008-02-28 2008-08-06 陆锦康 恩替卡韦的合成方法
CN101805339A (zh) * 2010-04-12 2010-08-18 王明 一种新方法的恩替卡韦化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100379746C (zh) * 2002-12-11 2008-04-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备抗病毒药[1S－(1α,3α,4β)]－2－氨基－1,9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6H－嘌呤－6－酮的方法
CA2639240A1 (en) * 2008-08-29 2010-02-28 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
KR101150254B1 (ko) * 2008-12-26 2012-06-12 한미사이언스 주식회사 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법
US8481728B2 (en) * 2010-02-16 2013-07-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing entecavir and its intermediates
US8999246B2 (en) 2010-05-25 2015-04-07 Exxonmobil Research And Engineering Company Fluid injection nozzle for fluid bed reactors
CA2705953C (en) 2010-05-31 2018-05-01 Alphora Research Inc. Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein
CN102336754B (zh) 2010-07-15 2017-04-12 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02229192A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Kohjin Co Ltd プリン誘導体の製法
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
WO2003051881A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
CN1566118A (zh) * 2003-06-27 2005-01-19 成都地奥制药集团有限公司 一种具有抗病毒活性的化合物及其制备方法
CN101235034A (zh) * 2008-02-28 2008-08-06 陆锦康 恩替卡韦的合成方法
CN101805339A (zh) * 2010-04-12 2010-08-18 王明 一种新方法的恩替卡韦化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403864B2 (en) 2010-05-31 2016-08-02 Alphora Research Inc. Process for the synthesis of carbonucleoside and intermediates for use therein
CN112625041A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 常州博海威医药科技股份有限公司 恩替卡韦的新制备方法以及中间体

Also Published As

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CA2801128A1 (en) 2011-12-08
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