CN108912055B - 一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法 - Google Patents

一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法 Download PDF

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CN108912055B CN201810948859.3A CN201810948859A CN108912055B CN 108912055 B CN108912055 B CN 108912055B CN 201810948859 A CN201810948859 A CN 201810948859A CN 108912055 B CN108912055 B CN 108912055B
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Abstract

本发明涉及一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。采用嘧啶1‑位取代的烯丙基或嘌呤9‑位取代的烯丁基为原料，经过不对称双羟化反应得到西多福韦或布昔洛韦关键手性中间体，随后多步反应后得到西多福韦或布昔洛韦。本发明中所采用路线，反应原料易得，立体选择性高，反应后得到手性双羟基核苷类中间体，经过多步转变后可以顺利得到西多福韦和布昔洛韦。

Description

一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的 方法
技术领域
本发明涉及一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
西多福韦(Cidofovir)是一种广谱的抗病毒药，目前用于治疗艾滋病人类巨细胞病毒(HCMV)视网膜炎，以及对巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)等有很强的抑制活性。1996年被FDA批准上市,用于治疗艾滋病患者由巨细胞病毒引起的视网膜炎,注射给药。同时西多福韦S构型的活性要高于R构型。布昔洛韦同样是一种新发现的具有抗疱疹病毒的化合物，经研究发现其R构型的活性要高于S构型.
西多福韦传统的合成方法主要是通过R-缩水甘油醇或者S-2，3-缩异丙叉甘油醛为起始原料，经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得抗病毒药物西多福韦。合成路线如下：
路线一、
Figure GDA0002383149380000011
路线二、
Figure GDA0002383149380000021
布昔洛韦传统的合成方法主要是通过手性底物起始原料，经过与嘌呤拼接之后经过酸性水解、还原得到抗病毒药物布昔洛韦。合成路线如下：
Figure GDA0002383149380000022
以上方法中，手性中间体制备困难并且成本较高，而且过程繁琐复杂。因此选用廉价易得的原料来制备手性双羟基非环核苷的方法，具有很高的实用价值。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用嘧啶1-位取代的烯丙基原料和嘌呤9-位取代的烯丁基原料，在经过不对称双羟化反应后得到西多福韦和布昔洛韦关键手性中间体，随后多步反应后得到西多福韦和布昔洛韦。该方法为合成西多福韦中间体和布昔洛韦中间体提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于，包括：以酰胺保护1-位取代烯丙基嘧啶1为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后通过氟试剂脱硅，得到嘧啶手性双羟基产物，反应方程式如下：
Figure GDA0002383149380000031
其中，R1选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基；R2选自Ac或Bz。
一种合成抗病毒药物布昔洛韦的方法，其特征在于，主要包括：以9-位取代烯丁基嘌呤3为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后加入氟试剂脱硅，得到手性嘌呤双羟基产物4，反应方程式如下：
Figure GDA0002383149380000032
其中，R选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化剂选自K3Fe(CN)6；锇催化剂选自K2Os2(OH)4；所述配体为奎宁衍生的手性胺，其母体结构取自手性奎宁，催化剂具体结构如下：
Figure GDA0002383149380000041
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸银、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙烯二胺、三乙胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱与嘧啶化合物1或嘌呤化合物3、摩尔比为3-6:1。
进一步地，在上述技术方案中，所述嘧啶化合物1或嘌呤化合物3、锇催化剂、手性配体的摩尔比为1:0.005-0.02:0.02-0.2。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自叔丁醇和水的混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0℃至室温。
进一步地，在上述技术方案中，氟试剂选自四正丁基氟化铵。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应体系在惰性体系下进行，优选氮气保护下进行。
发明有益效果：
本发明为合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，立体选择性高，反应后得到手性双羟基核苷类中间体，经过多步转变后可以顺利得到西多福韦和布昔洛韦。
具体实施方式
实施例1
Figure GDA0002383149380000051
Figure GDA0002383149380000052
aReaction conditions:the reactions were carried out on a 1a(0.05mmol),K2CO3(6equiv,0.3mmol,41.4mg),K3Fe(CN)6(6equiv,0.3mmol,98.7mg)and10mol％L*.bYield of isolated product.cDetermined by chiral HPLCanalysis.dReaction temperature,at 0℃,
在反应条件的筛选过程中，考察了不同手性奎宁配体以及温度对反应的影响。最后确定了L2为最佳配体反应温度为0℃。
反应条件的考察：
在反应瓶内，将(DHQD)2PHAL(3.9mg，0.005mmol),K3Fe(CN)6(49.4mg,0.15mmol),K2CO3(20.7mg，0.15mmol),K2OsO2(OH)4(0.36mg,0.001mmol),MeSO2NH2(9.5mg,0.1mmol)以及水和叔丁醇混合溶剂(体积比1/2,下同，2mL)依次加入，室温下搅拌30分钟。将烯烃加入到反应混合物中，并且将非均相淤浆在0℃下搅拌12小时，通过TLC监测。通过加入Na2S2O3在0℃淬灭反应，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析获得目标化合物2a，收率95％，ee值76％。
在其它条件固定的情况下，仅考察混合溶剂用量和比例对反应的影响，以1a反应生成2a为例，反应方程式如下：
Figure GDA0002383149380000061
Figure GDA0002383149380000062
aReaction conditions:the reactions were carried out on a 1a(0.05mmol),K2CO3(3equiv,0.15mmol,20.7mg),K3Fe(CN)6(3equiv,0.15mmol,49.3mg),and(DHQD)2PHAL(10mol％,3.9mg).bYield of isolated product.cDetermined by chiralHPLC analysis.
在其它条件固定的情况下，仅考察不同碱对反应的影响，以1a反应生成2a为例，反应方程式如下：
Figure GDA0002383149380000063
Figure GDA0002383149380000064
Figure GDA0002383149380000071
aReaction conditions:the reactions were carried out on a 1a(0.05mmol),base(3equiv,0.15mmol,20.7mg),K3Fe(CN)6(3equiv,0.15mmol,49.3mg),and(DHQD)2PHAL(10mol％,3.9mg).bYield of isolated product.cDetermined by chiralHPLC analysis.
实施例2：
Figure GDA0002383149380000072
在反应瓶内，依次加入(DHQD)2PHAL(3.9mg,0.005mmol),K3Fe(CN)6(49.4mg,0.15mmol),K2CO3(20.7mg,0.15mmol)，K2OsO2(OH)4(0.36mg,0.001mmol)，MeSO2NH2(9.5mg,0.1mmol)以及水和叔丁醇混合溶剂(1/2,2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将2′位-三甲基硅烷基取代4位氨基被苯甲酰基保护的胞嘧啶加入到反应混合物中，并且将非均相淤浆在0℃下搅拌12小时，通过TLC监测。通过加入Na2S2O3在0℃淬灭反应，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析得到白色固体，收率91％，95％ee；表征数据[α]25 D＝33.5(c＝1.4,MeOD)；ee值检测方法：HPLC(OD,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate 0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:24.481min,39.200min.)；1H NMR(600MHz,CD3OD):8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,2H),4.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.01(d,J＝14.4Hz,1H),3.54(d,J＝11.4Hz,1H),3.40(d,J＝11.4Hz,1H),0.16(s,9H).13C NMR(101MHz,CD3OD):164.8,153.2,146.4,134.7,134.11,129.9,129.2,120.6,118.8 98.1,70.5,65.1,54.9,-3.4.HRMS calcd for C17H23N3NaSi O4[M+Na]+384.1350,found384.1359.
实施例3
Figure GDA0002383149380000081
在反应瓶内，依次加入(DHQD)2AQN(4.3mg,0.005mmol),K3Fe(CN)6(49.4mg,0.15mmol),K2CO3(20.7mg,0.15mmol),K2OsO2(OH)4(0.36mg,0.001mmol),MeSO2NH2(9.5mg,0.1mmol)以及水和叔丁醇混合溶剂(1/2,2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将3′位-三乙基硅烷基取代嘌呤加入到反应混合物中，并且将非均相淤浆在0℃下搅拌12小时，通过TLC监测。通过加入Na2S2O3在0℃淬灭反应，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物。然后经柱层析得到白色固体，收率96％，95％ee；表征数据[α]25 D＝43.17(c＝0.99,MeOH)；ee值检测方法：HPLC(IE,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate 0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:17.813min,29.852min.)；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.50(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.26-7.20(m,3H),5.47(s,2H),5.38(s,2H),4.18(s,2H),3.78(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),2.05(s,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,9H),0.58(d,J＝7.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3):161.2,159.3,153.4,139.6,136.4,128.5,128.3,128.1,115.6,69.7,68.3,67.0,39.8,36.6,7.9,2.0.HRMS calcd for C22H34N5O3Si+[M+H]+444.2425,found 444.2427.
实施例4：
Figure GDA0002383149380000091
在反应瓶内，加入95％ee双羟基产物(36.1mg,0.1mmol)，氮气置换三次，加入3mL无水的四氢呋喃。在零度下进行搅拌，然后通过注射器加入5eq的TBAF四氢呋喃溶液(0.5mL,1mol/L)。反应48h，用TLC跟踪反应，加入水终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2a,收率73％,95％ee；表征数据m.p.189.1℃(分解)；[α]20 D＝-65.00(c＝0.30,CH3OH).1H NMR(400MHz,CD3OD):8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.53(m,3H),4.28(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),4.00(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),3.74(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),3.58(d,J＝5.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,d6-DMSO):167.7,163.4,156.0,152.1,133.7,133.1,128.9,128.8,95.7,69.1,64.2,53.6.HRMS calcd for C17H27N3Na O7[M+Na]+408.1741,found 408.1741.
实施例5：
Figure GDA0002383149380000092
将2a(0.5g,1.73mmol)溶解在20mL二氯甲烷中,加入三苯基甲基氯(0.63g,2.25mmol)和DMAP(0.025g,0.21mmol)，室温搅拌过夜，真空浓缩，通过柱层析，PE:EA＝1：1进行过柱得到0.375g产物3a,产率75％,表征数据mp 125℃(分解),[α]20 D＝-43.4°(c＝0.9,MeOH)；1H NMR(d6-DMSO):11.17(br,1H),7.96-8.01(m,3H),7.22-7.63(m,19H),5.34(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(dd,J＝3.0,13.0Hz,1H),3.95-4.05(m,1H),3.57(dd，J＝9.0,13.0Hz,1H),3.00(dd,J＝5.0,9.0Hz,1H),2.90(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H).13C NMR(d6-DMSO):166.1,163.2,157.8,151.2,144.1,133.8,129.6,129.3,129.26,129.1,128.9,128.8,128.6,128.3,127.9,97.0,87.4,69.30,64.9,54.7；将产物3a(0.375g,0.71mmol)和6mL无水乙腈加入三口烧瓶中，搅拌下加入二乙基[(对甲苯磺酸)甲基]磷酸酯(0.40g,1.25mmol)、0.2g碳酸钾，60℃下反应12h。过滤，除去不溶物，加入5mL水和10mL乙酸乙酯，分去水相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤2次，分去水相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得3g黏稠状液体产物4a，直接用于下一步反应。将粗产物4a(3g)溶解在30mL的二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸15mL,室温反应6h，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7.0，二氯甲烷萃取，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.2g黏稠状液体产5a，直接用于下一步反应。将化合物5a粗品(2.2g,5.0mmol)、15mL二氯甲烷加入三口烧瓶中，室温下搅拌30min，加入三甲基溴硅烷(1.99g,2.5mmol)，室温反应18h。减压蒸干，加40mL乙醇和10mL水的混合溶液，搅拌5h，有大量固体出现，过滤、烘干得0.21g白色固体6a(从3a计算产率70％)，表征数据mp 186℃(分解),[α]20 D＝-83.2°(c＝0.7,H2O),1H NMR(d6-DMSO):8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(dd,J＝4.0,13.0Hz,1H),3.45-3.81(m,6H)；13C NMR(d6-DMSO):168.0,163.5,155.8,151.9,133.7,133.1,128.9,95.9,80.1,65.7,60.7,50.4；将6a(0.21g,0.55mmol)加入反应瓶中，加2mL浓氨水，室温反应3h。减压浓缩得白色固体，加3mL水溶解，慢慢加入浓盐酸至pH＝3.5，室温反应5h，减压浓缩得白色固体，甲醇重结晶得到0.168g，产率80％，ee>99％，表征数据mp261.6℃(分解)，[α]20 D＝-96.7°(c＝0.8,H2O)。
实施例6：
Figure GDA0002383149380000111
将2b(0.5g,2.10mmol)溶解在20mL二氯甲烷中,加入三苯基甲基氯(0.63g,2.25mmol)和DMAP(0.025g,0.21mmol)，室温搅拌过夜，真空浓缩，通过柱层析，PE:EA＝1：1进行过柱得到0.367g产物3b,产率77％，将产物3b(0.375g，0.71mmol)和6mL无水乙腈加入三口烧瓶中，搅拌下加入二乙基[(对甲苯磺酸)甲基]磷酸酯(0.40g,1.25mmol)、0.2g碳酸钾，60℃下反应12h。过滤，除去不溶物，加入5mL水和10mL乙酸乙酯，分去水相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤2次，分去水相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2.9g黏稠状液体产物4b，直接用于下一步反应。将粗产物4b(2.9g)溶解在30mL的二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸15mL，室温反应6h，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7.0，二氯甲烷萃取，分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.0g黏稠状液体产5b，直接用于下一步反应。将化合物5b粗品(2.0g,5.3mmol)、15mL二氯甲烷加入三口烧瓶中，室温下搅拌30min，加入三甲基溴硅烷(2.07g,2.6mmol)，室温反应18h。减压蒸干，加40mL乙醇和10mL水的混合溶液，搅拌5h，有大量固体出现，过滤、烘干得0.17g白色固体6b(从3b计算产率75％),将6b(0.17g,0.53mmol)加入反应瓶中,加3mL浓氨水,室温反应3h。减压浓缩得白色固体,加3mL水溶解,慢慢加入浓盐酸至pH＝3.5,室温反应8h,减压浓缩得白色固体,甲醇重结晶得到0.121g，产率71％,ee>99％；表征数据mp 261.2℃(分解),[α]20 D＝-95.3°(c＝0.8,H2O)。
实施例7：
Figure GDA0002383149380000121
将2c(0.5g,1.13mmol)溶解在20mLDMF中,在0℃下缓慢滴加TBAF(3.9mL,3.9mol),随后混合物在室温下搅拌12h,加入水进行淬灭,加入30mL水和50mL乙酸乙酯进行萃取,水相用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,通过无水硫酸钠进行干燥过滤,真空浓缩有机相通过柱层析进行分离二氯甲烷:甲醇＝30:1得到0.31g产物3c,产率62％,ee＝95％；表征数据m.p.143.1℃(分解),[α]25 D＝59.25(c＝1.13,MeOH)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.05(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(dt,J＝22.4,7.2Hz,3H),6.16(s,2H),5.71-5.61(m,1H),5.50(s,2H),4.87(dd,J＝22.8,13.2Hz,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(dd,J＝13.6,8.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,d6-DMSO):160.0,159.6,154.4,140.0,136.7,128.5,128.4,128.0,113.7,68.5,66.8,65.8,39.9,33.5.HRMS calcd for C16H20N5O3 +[M+H]+330.1561,found 330.1560.
产物3c(0.31g,0.94mmol)溶解在20mL四氢呋喃和甲醇1:1的混合溶剂中，之后滴加4M的盐酸3.8mL,室温搅拌18小时。反应完成后加入2M的氢氧化钠调节pH＝7.1-7.3,反应混合物通过水和乙酸乙酯进行萃取，最后合并有机相并干燥浓缩通过色谱柱进行分离二氯甲烷:甲醇＝4:1得到0.28g产物布昔洛韦,产率91％；表征数据mp252.1(分解),[α]25 D＝30.1(c＝0.65,MeOH)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):10.85(s,1H),7.65(s,1H),6.78(s,2H),4.85(d,J＝4.8Hz,1H),4.65(t,J＝5.6Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),3.34-3.29(m,2H),3.24-3.19(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.64-1.57(m,1H).13C NMR(100MHz,d6-DMSO):156.8,153.8,151.1,137.5,116.5,68.5,65.8,39.9,33.8.HRMS calcd for C9H13N5NaO3 +[M+Na]+262.0911,found 262.0910.

Claims (7)

1.一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：
西多福韦中间体，包括如下操作：以酰胺保护1-位取代烯丙基嘧啶1为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后加入氟试剂脱硅，得到手性嘧啶双羟基产物2，反应方程式如下：
Figure FDA0002490002420000011
其中，R1选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基；R2选自Ac或Bz；
布昔洛韦中间体，包括如下操作：以9-位取代烯丁基嘌呤3为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后加入氟试剂脱硅，得到手性嘌呤双羟基产物4，反应方程式如下：
Figure FDA0002490002420000012
其中，R选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基；
在上述化合物2和4合成中，氧化剂选自K3Fe(CN)6；锇催化剂选自K2OsO2(OH)4；所述配体选自(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、(DHQD)2AQN或(DHQD)2PYR；所述溶剂选自叔丁醇和水混合溶剂；所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸银、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙烯二胺、三乙胺。
2.根据权利要求1中一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：西多福韦，配体选自(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL或(DHQD)2PYR；布昔洛韦，配体选自(DHQD)2AQN。
3.根据权利要求1中一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：碱与嘧啶化合物1或嘌呤化合物3摩尔比为3-6:1。
4.根据权利要求1中一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：反应温度选自0℃至室温。
5.根据权利要求1中一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：嘧啶化合物1或嘌呤化合物3、锇催化剂、手性配体的摩尔比为1:0.005-0.02:0.02-0.2。
6.根据权利要求1中一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于：所述氟试剂选自四正丁基氟化铵。
7.一种合成抗病毒药物西多福韦和布昔洛韦的方法，其特征在于：将权利要求1-6任意一项所述方法得到的手性嘧啶双羟基产物2，接着采用如下反应得到西多福韦；
Figure FDA0002490002420000021
将权利要求1-6任意一项所述方法得到的手性嘌呤双羟基产物4，接着采用如下反应得到布昔洛韦；
Figure FDA0002490002420000031
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