CN107759483B - 一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法。该制备方法以甲氨基取代的环戊烷甲腈为原料，经酰化反应，水解反应和酯化反应制备得到甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯。或者先形成亚胺酯二盐酸盐后，在水的作用下形成甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯。本发明提供的两个制备甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯技术方案，所使用的起始原料价廉易得，相比于现有文献，反应步骤短。同时，能够制备得到较高收率和较高纯度的产物甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯，因而，是一条具备产业化的路线。

Description

一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法。
背景技术
甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯在美国专利申请中，公开号为US20160002251(申请日：2015-9-14，申请人：Chugai Seiyaku Kabushik)，作为一种药物中间体，最终合成二羟基邻二氮杂苯-3,5-二酮衍生物。该衍生物是钠依赖型的磷转移抑制剂。
并且，该美国申请进一步公开了甲氨基取代的环戊烷甲酸甲酯盐酸盐的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0001080084020000011
考虑到该中间体在制备钠依赖型的磷转移抑制剂中的作用，有必要开发更多的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法，该方法起始原料价廉易得，反应路线经济，节约成本，适于产业化。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
方案一：
甲氨基取代的环戊烷甲腈与酰氯反应，制备腈基环戊烷-N-甲基乙酰胺。
Figure BDA0001080084020000021
所述反应温度为-100℃～40℃,优选0℃～20℃；所述反应加入的碱无机碱或有机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等；所述反应溶剂为卤代烷烃类、芳香烃类或酯类溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等。
其中，R为C1-C20的烷基或芳基，优选R为C1-C4的烷基，更优选地，R为甲基。
腈基环戊烷-N-甲基酰胺在盐酸存在下，经水解制备得到甲氨基取代的环戊烷甲酸盐酸盐。
Figure BDA0001080084020000022
所述反应温度为20℃～120℃,优选80℃～120℃；所述反应溶剂为醇类溶剂或水。
甲氨基取代的环戊烷甲酸盐酸盐与醇在氯化亚砜的作用下经酯化反应制备甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯。
Figure BDA0001080084020000023
其中，R为C1-C8的烷基，优选地，R为甲基。
所述醇为C1-C8的烷醇，优选地，为甲醇。所述反应温度为20℃～120℃,优选50℃～100℃。
方案二：
一种亚胺酯二盐酸盐化合物，
Figure BDA0001080084020000024
甲氨基取代的环戊烷甲腈在盐酸和醇的作用下，制备亚胺酯二盐酸盐化合物。
Figure BDA0001080084020000031
其中，R为C1-C8的烷基，优选地，R为甲基。
所述醇为C1-C8的烷醇，优选地为甲醇。
亚胺酯二盐酸盐化合物与水反应制备甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯。
Figure BDA0001080084020000032
其中，R为C1-C20的烷基，R为甲基。
进一步地，甲氨基取代的环戊烷甲腈在盐酸和醇的作用下，制备亚胺酯二盐酸盐化合物，亚胺酯盐酸盐化合物可不分离，在水的作用下，即水解为甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯。
Figure BDA0001080084020000033
所述反应温度为-100℃～120℃，优选-5℃～30℃。
本发明提供的两个制备甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯技术方案，所使用的起始原料价廉易得，相比于现有文献，反应步骤短。同时，能够制备得到较高收率和较高纯度的产物甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯，因而，是一条具备产业化的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
取250ml三口瓶，投入甲氨基取代的环戊烷甲腈(20.00g，161.06mmol)，三乙胺(21.19g，209.41mmol)加入二氯甲烷(100ml)搅拌均匀后氮气保护，降温至0℃。于0～5℃滴加乙酰氯(17.38g，221.40mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合溶液，滴加用时1h。滴加完毕保持在0～5℃搅拌反应3.0h，TLC检测反应完成，加入100ml水搅拌5.0min后分出有机相，加入无水硫酸钠(5.00g)干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状液体25.28g(152.09mmol)，摩尔收率94.43％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68～1.77(m，4H)，1.90～1.97(m，2H)，2.08(s，3H)，2.44～2.50(m，2H)，2.98(s，3H)。MS(ESI)：m/z 167.1181[M+H]+
实施例2：
取500ml单口瓶，投入腈基环戊烷-N-甲基乙酰胺(25.28g，152.09mmol)，异丙醇(30ml)，搅拌均匀后于20～25℃滴加浓盐酸(100ml)。加毕，体系升温至100℃回流16h。反应完成，降温至55～60℃减压浓缩至干。剩余物加入丙酮(100ml)搅拌2.0h后抽滤，丙酮(10ml×2)淋洗滤饼两次，滤饼置于50～55℃真空干燥16h得白色固体粉末30.08g，即化合物C，摩尔收率超过理论值，由于产物中含有副产物氯化铵(与甲氨基取代的环戊烷甲酸盐酸盐的摩尔比为1：1)，折算后实际摩尔收率为84.83％。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.84～1.89(m，4H)，1.94～1.99(m，2H)，2.27～2.32(m，2H)，2.70(s，3H)。MS(ESI)：m/z 144.1025[M+H]+
实施例3：
取250ml三口瓶，投入甲氨基取代的环戊烷甲酸盐酸盐(15.41g，85.79mmol)，加无水甲醇(120ml)溶解，搅拌降温至0℃，氮气保护。于0～5℃滴加氯化亚砜(12.73g，128.69mmol)，滴加用时0.5h。滴加完毕后升温至回流反应3.0h。反应完成，降温至室温，加饱和碳酸钠溶液调节体系pH至7～8，于40℃减压回收甲醇，剩余物用(100ml×2)的二氯甲烷萃取两次。合并有机相加入饱和食盐水(100ml)洗涤，加入无水硫酸钠(5.00g)干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状液体8.27g(52.61)，即甲氨基取代的环戊烷甲酸甲基酯，摩尔收率61.32％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.56～1.70(m，6H)，1.81～1.88(m，2H)，2.11(s，3H)，3.63(s，3H)。MS(ESI)：m/z 158.1170[M+H]+
实施例4：
取50ml三口瓶，投入甲氨基取代的环戊烷甲腈(10.00g，80.53mmol)，无水甲醇(15ml)，搅拌降温至0℃。于0～5℃通入干燥的氯化氢气体5.0h，有大量白色固体析出，抽滤并用MTBE(15ml)洗涤滤饼，得到白色固体(亚胺酯二盐酸盐化合物)。固体于20～25℃加水(15ml)搅拌反应2.0h后，调pH至7～8，加入DCM(30ml)萃取，有机相加入饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠(2.00g)干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状液体9.46g(60.17mmol)，即甲氨基取代的环戊烷甲酸甲基酯，摩尔收率74.72％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.56～1.70(m，6H)，1.81～1.88(m，2H)，2.11(s，3H)，3.63(s，3H)。

Claims (5)

1.一种亚胺酯二盐酸盐化合物，其结构式为：
Figure FDA0003480421370000011
其中，R为C1-C20的烷基。
2.一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法，其特征在于，由亚胺酯二盐酸盐化合物与水反应制备，
Figure FDA0003480421370000012
其中，R的定义与权利要求1中的相同。
3.一种亚胺酯二盐酸盐化合物的制备方法，其特征在于，由甲氨基取代的环戊烷甲腈在氯化氢和醇的作用下制备得到，
Figure FDA0003480421370000013
其中，R的定义与权利要求1中的相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇为C1-C8的烷醇。
5.一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法，其特征在于，由甲氨基取代的环戊烷甲腈在氯化氢和醇的作用下，制备亚胺酯二盐酸盐化合物，亚胺酯盐酸盐化合物不分离，在水的作用下，水解为甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯，
Figure FDA0003480421370000014
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563316A (zh) * 2006-12-21 2009-10-21 艾博特公司 1-氨基,3-取代的苯基环戊烷羧酸酯的各立体异构体的制备和分离方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR061793A1 (es) * 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US8865716B2 (en) * 2012-02-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones II

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101563316A (zh) * 2006-12-21 2009-10-21 艾博特公司 1-氨基,3-取代的苯基环戊烷羧酸酯的各立体异构体的制备和分离方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Scalable Synthesis and Isolation of the Four Stereoisomers of Methyl 1-Amino-3-(4-bromophenyl)cyclopentanecarboxylate, Useful Intermediates for the Synthesis of S1P1 Receptor Agonists;Robert H. Stoffel等;《J. Org. Chem.》;20091231;第74卷;第4887页SCHEME2 *

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