CN110590781B - 不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法 - Google Patents

不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生氮膦配体存在下，加入碳酸钾和1‑萘酚反应，得到具有手性中心的五元碳环嘌呤核苷3。本发明方法得到系列五元碳环部分含有C＝C双键的手性嘌呤核苷类化合物，反应收率良好，非对映选择性达到>95/5，对映选择性最高可达99.6％。

Description

不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
技术领域
本发明具体涉及不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性碳环核苷类药物在抗病毒的治疗中发挥了重要作用。自从发现天然碳环核苷neplanocin A具有抗菌和抗肿瘤活性以来，其类似物的合成便成为了研究热点。例如，卡巴韦(carbovir)、阿巴卡韦(abacavir)和恩替卡韦(entecavir)等比较典型碳环核苷药物。此外，碳环膦酰核苷也具有显着的抗HIV活性。
对于合成这些碳环核苷，传统策略一般都是在手性碳环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物；或是以一个具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环出发，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的碳环核苷。近年来，还开发了一些不对称催化反应，例如不对称环加成。然而，这些方法仍存在一些缺点，例如催化剂较昂贵，产物的对映选择性和非对映选择性较差等。
因此，开发一种新型高效的不对称合成方法构筑结构多样化手性碳环核苷非常必要。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂和手性配体的作用下合成手性五元碳环嘌呤核苷。该方法为合成手性五元碳环嘌呤核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
本发明描述的不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002232303520000021
其中，R1、R2、R3和R4为各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基或取代苯基、卤素、烷巯基、胺基；
不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，包括以下步骤：以嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂和手性氮膦配体存在下，反应得到具有带有手性中心的五元碳环嘌呤核苷3。
进一步地，在上述技术方案中，R1选自：甲基、乙基、苯基、叔丁氧基；R2选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、丙硫基、苄基或胺基；R3选自：氢、卤素或胺基、R4选自：甲基、乙基、苄基。
进一步地，在上述技术方案中，所述手性氮膦配体优选自二茂铁衍生骨架，结构如下：
Figure BDA0002232303520000022
在上述三种具体结构中，为了获得最佳的对映选择性，经过优化后，其中以L6为最优选配体。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述钯催化剂选自：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2。不同的钯催化剂在反应收率，对映选择性和非对应选择性上也存在一定的差异。
进一步地，在上述技术方案中，所述嘌呤1、脂环族MBH碳酸酯2、碳酸钾、钯催化剂和手性氮膦配体摩尔比为1:1-3:1-3:0.025-0.05:0.05-0.1。
进一步地，在上述技术方案中，反应中通过添加苯甲酸、苯酚、1-萘酚或2-萘酚，可以明显改善活性，提高反应收率。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为-20-25℃，反应优选在氮气保护下进行。
在上述技术方案中，得到的手性五元碳环嘌呤核苷3可以进一步多样化衍生。例如生成环外双键五元碳环嘌呤核苷7，反应方程式为：
Figure BDA0002232303520000031
五元碳环嘌呤核苷3通过二异丁基氢化铝还原反应得到化合物4，接着与甲磺酰氯和有机碱反应得到化合物5，随后与三正丁基氢化锡反应得到化合物6，最后与三氟化硼乙醚溶液反应得到碳环核苷类化合物7。
其中，在上述方案中，化合物4在甲磺酰氯和三乙胺或吡啶反应生成化合物5；化合物5在二异丙基氨基锂和三正丁基氢化锡存在下反应生成化合物6。
发明有益效果：
本发明为合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，一步即可得到手性五元碳环嘌呤核苷类化合物，反应收率和对映选择性好，对映选择性最高可达99.6％，同时产物可进一步多样化衍生。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002232303520000041
Figure BDA0002232303520000042
Figure BDA0002232303520000051
[a]除非另有说明，否则反应条件为：1a(0.1mmol)，2(0.3mmol)，溶剂(1.0mL)，K2CO3(3.0当量)，氮气氛围下室温反应3天。[b]加入10％添加剂。[c]3aa(N9)和4aa(N7)的总分离产率。[d]通过1HNMR光谱测定粗反应混合物比例。[e]ee值通过高效液相色谱分离。[f]0℃。[g]-20℃。[h]加入2.5mol％催化剂。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了手性配体对反应的影响(entries 1-8)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了配体L6为最佳手性配体。选定了Pd2(dba)3为钯催化剂，甲苯为溶剂，3倍当量碳酸钾，10mol％1-萘酚为添加剂为最佳选择。
反应条件的考察：在10mL反应管中，加入6-氯嘌呤1a(15.4mg,0.1mmol)，Pd2(dba)3(2.3mg,0.025mmol)，L6(2.4mg,0.05mmol)，K2CO3(41.4mg,0.3mmol)，1-萘酚(3.0mg,10mol％)，将反应管置换氮气3次，加入0.5mL甲苯，室温搅拌30分钟，将反应冷却至0℃，将脂环族MBH碳酸酯2a(76.8mg,0.3mmol)溶于0.5mL甲苯，并加入到上述体系中，反应在0℃下搅拌3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa，收率94％，96％ee。ee值检测方法：CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flowrate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:9.275min,10.100min；TLC:Rf＝0.43(petroleum:ethyl acetate＝2:1)[UV]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.08(s,1H),7.28-7.27(m,1H),5.93-5.90(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.34-2.29(m,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.0,151.8,151.5,151.0,150.4,144.7,133.5,132.1,60.9,60.0,32.2,31.2,14.1；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C13H13ClN4O2(M+Na)+requires m/z 315.0619,found m/z315.0612.
实施例2
Figure BDA0002232303520000061
在10mL反应管中，加入6-溴嘌呤1b(19.8mg,0.1mmol)，Pd2(dba)3(2.3mg,0.025mmol)，L6(2.4mg,0.05mmol)，K2CO3(41.4mg,0.3mmol)，1-萘酚(3.0mg,10mol％)，将反应管置换氮气3次，加入0.5mL甲苯，室温搅拌30分钟，将反应冷却至0℃，将脂环族MBH碳酸酯2a(76.8mg,0.3mmol)溶于0.5mL甲苯，并加入到上述体系中，反应在0℃下搅拌3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ba，收率93％，93％ee。ee值检测方法：CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:10.288min,11.697min；TLC:Rf＝0.36(petroleum:ethylacetate＝2:1)[UV]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.09(s,1H),7.29-7.27(m,1H),5.93-5.89(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.36-2.29(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,151.8,150.4,150.3,144.6,143.2,134.7,133.5,61.0,60.1,32.3,31.2,14.1；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd forC13H13BrN4O2(M+Na)+requires m/z 359.0114,foundm/z 359.0114.
实施例3
Figure BDA0002232303520000071
在10mL的反应管中，加入嘌呤1c(19.8mg,0.1mmol)，Pd2(dba)3(2.3mg,0.025mmol)，L6(2.4mg,0.05mmol)，K2CO3(41.4mg,0.3mmol)，1-萘酚(3.0mg,10mol％)，将反应管置换氮气3次，加入0.5mL甲苯，室温搅拌30分钟，将反应冷却至0℃，将脂环族MBH碳酸酯2a(76.8mg,0.3mmol)溶于0.5mL甲苯，并加入到上述体系中，反应在0℃下搅拌3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ca，收率82％，95％ee。ee值检测方法：CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.6mL/min,λ＝250nm,retention time:14.875min,17.655min；TLC:Rf＝0.33(dichloromethane:methanol＝50:1)[UV]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.96(s,1H),8.05(s,1H),7.29-7.27(m,1H),5.97-5.92(m,1H),4.09-3.96(m,2H),3.16-3.04(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.37-2.29(m,1H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.1,152.6,151.1,150.1,148.7,144.6,134.6,133.8,60.8,59.3,32.2,31.3,14.0；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C13H14N4O2(M+H)+requires m/z 259.1190,found m/z259.1196.
实施例4
根据实施例2-3中反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果，以结构式表示如下：
Figure BDA0002232303520000081
Figure BDA0002232303520000091
在10mL反应管中，加入核苷类似物3(28.8mg,0.1mmol)和1.0mL二氯甲烷。将反应降温至-78℃，加入二异丁基氢化铝(1.0M in PhMe,0.3mL,0.3mmol)后反应10分钟。用TLC检测，待反应完全后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(dichloromethane:methanol＝50:1)获得17.7mg白色固体4(产率72％,93％ee)。m.p.57.2-61.3℃；[α]D 20＝39.55(c＝3.310,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝60/40,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:18.003min,20.850min；Rf＝0.26(dichloromethane:methanol＝50:1)[UV]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.86(s,1H),6.07(s,1H),5.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,3H),4.14-4.11(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.34-3.32(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.22-2.17(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.1,152.1,151.9,142.0,140.7,132.4,121.6,59.7,58.9,54.4,31.4,30.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C12H14N4O2(M+H)+requires m/z 247.1190,foundm/z 247.1191.
在10mL反应管中，加入4(24.6mg,0.1mmol)和1.0mL二氯甲烷，将反应降温至0℃，加入三乙胺(20.8μl,0.15mmol)和甲磺酰氯(11.6μL,0.15mmol)后室温反应3-4小时。用TLC检测，待完全反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(petroleum ether:ethyl acetate＝1:1)获得21.9mg白色固体5(产率83％,93％ee)。m.p.67.1-70.2℃。[α]D 20＝4.17(c＝2.700,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝60/40,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:14.252min,17.838min；Rf＝0.45(petroleum:ethylacetate＝1:1)[UV]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.84(s,1H),6.26-6.24(m,1H),5.84-5.79(m,1H),4.16(s,3H),4.11-4.08(m,1H),3.78-3.73(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.23-2.15(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.2,152.2,151.9,141.0,137.6,136.7,122.0,60.0,54.3,39.9,31.8,30.9；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C13H13ClN4O(M+Na)+requires m/z 287.0670,found m/z287.0673.
在10mL反应管中，加入1.5mL四氢呋喃,将反应降温至0℃，依次加入二异丙基氨基锂(2.0mmol in THF,0.15mL,0.3mmol)和三正丁基氢化锡(87.3mg,0.3mmol)，在0℃下搅拌20分钟后，将5(26.4mg,0.1mmol)溶于0.5mL四氢呋喃,加入到反应管中，并在室温下反应4小时。用TLC检测，待完全反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(petroleum:ethylacetate＝4:1)获得32.8mg无色油状液体6(产率63％)。[α]D 20＝0.31(c＝2.120,CH2Cl2)；Rf＝0.45(petroleum:ethyl acetate＝4:1)[UV]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.84(s,1H),5.62-5.60(m,1H),5.46-5.42(m,1H),4.18(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.47-2.42(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.41-1.33(m,6H),1.27-1.18(m,7H),0.84-0.80(m,15H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ161.1,152.2,152.0,141.5,140.9,126.2,121.8,63.2,54.2,32.9,30.5,29.1,27.4,13.8,9.7,9.6；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C24H40N4OSn(M+Na)+requires m/z 543.2116,foundm/z 543.2111.
在10mL反应管中，加入0.5mL二氯甲烷，将反应降温至-78℃后，加入三氟化硼乙醚溶液(25μL,0.2mmol)，将6(52.0mg,0.1mmol)溶于0.5mL二氯甲烷，加入到反应管中。将反应升温至-20℃并反应24小时。用TLC检测，待完全反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(petroleum:ethyl acetate＝1:1)获得19.3mg黄色油状液体7(产率83％,93％ee)。[α]D 20＝-8.72(c＝3.155,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝0.6mL/min,λ＝250nm,retention time:38.558min,40.992min；Rf＝0.42(petroleum:ethyl acetate＝1:1)[UV]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.94(s,1H),5.45-5.40(m,1H),5.18(q,J＝3.6Hz,1H),4.77(q,J＝3.6Hz,1H),4.19(s,3H),2.72-2.56(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.2,152.4,152.1,149.7,141.2,121.8,110.4,58.4,54.3,34.3,31.6,23.1；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C12H14N4O(M+Na)+requires m/z 253.1060,found m/z 253.1058.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.不对称烯丙基胺化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002491647920000011
其中，R2和R3各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基或取代苯基、卤素、烷硫基、胺基；R1和R4各自独立地选自C1-C8烷基、苯基或取代苯基；
其特征在于，包括以下步骤：以嘌呤1和脂环族MBH碳酸酯2为原料，在钯催化剂、二茂铁衍生氮膦配体和碳酸钾存在下，反应得到具有带有手性中心的五元碳环嘌呤核苷3；所述钯催化剂选自：Pd2(dba)3；所述二茂铁衍生氮膦配体选自
Figure FDA0002491647920000012
2.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，其特征在于：R1选自：甲基、乙基、苯基；R2选自：卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、丙硫基或胺基；R3选自：卤素或胺基；R4选自：甲基、乙基。
3.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
4.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，其特征在于：所述嘌呤1、脂环族MBH碳酸酯2、碳酸钾、钯催化剂和二茂铁衍生氮膦配体摩尔比为1:1-3:1-3:0.025-0.05:0.05-0.1。
5.根据权利要求1中不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，其特征在于：反应中添加苯甲酸、苯酚、1-萘酚或2-萘酚。
6.根据权利要求1-5中任意一项不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3 的方法，其特征在于：反应温度为-20℃～25℃。
7.根据权利要求1-5中任意一项不对称烯丙基胺化合成手性五元碳环嘌呤核苷3的方法，其特征在于：反应在氮气保护下进行。
8.一种合成手性五元碳环嘌呤核苷7的方法，其特征在于：采用权利要求1-5任意一项所述方法得到五元碳环嘌呤核苷3，与二异丁基氢化铝还原反应得到化合物4，接着与甲磺酰氯和有机碱反应得到化合物5，随后与三正丁基氢化锡反应得到化合物6，最后与三氟化硼乙醚溶液反应得到手性五元碳环嘌呤核苷7；反应方程式为：
Figure FDA0002491647920000021
9.根据权利要求8中合成手性五元碳环嘌呤核苷7的方法，其特征在于：有机碱选自三乙胺或吡啶。
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