CN112759595B - 不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以取代嘌呤1或取代嘌呤嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，以三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，萘基Trost配体L8为手性配体，有机溶剂中反应后得到手性非环核苷类化合物3或5，最高可分别达到97％ee和94％ee，收率中等至优秀，为该类化合物的合成提供了一种简洁有效的途径。

Description

不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法
技术领域
本发明涉及手性非环核苷的合成方法，具体涉及不对称烯丙基化反应合成手性非环嘌呤核苷或手性非环嘧啶核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性五元碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，用于临床或上市药物。如Acyclovir、Ganciclovir和Penciclovir可分别用于治疗疱疹病毒感染和巨噬细胞病毒感染。其他手性非环核苷如Cidofovir、Adefovir和Tenofovir也具有不同药物活性。传统的构建手性非环核苷的有两种途径。
第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性非环侧链，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的非环核苷，引入手性非环侧链的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应等几种方法。第二种途径是在上述手性非环侧链环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性非环核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性非环核苷，且手性底物相对难以制备、成本较高。
因而，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷，就成为最为直接有效的方式，但目前研究相对较少。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了采用不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法。采用取代嘌呤1或取代嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，在催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和手性Trost配体作用下反应生成，手性非环核苷类化合物。该方法为合成手性非环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种不对称烯丙基化反应合成手性非环嘌呤核苷和手性非环嘧啶核苷的方法，包括如下操作：以取代嘌呤1或取代嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，在金属钯催化剂和手性Trost配体存在下，有机溶剂中反应得到手性非环嘌呤核苷3或手性非环嘧啶核苷5。反应方程式如下：
Figure BDA0002962725800000021
其中：R1、R2和R3各自独立地选自卤素、氢、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、双(C1-C4烷)胺基、双叔丁基氧羰基氨基或C1-C4烷硫基；Pg选自氢、苯甲酰基或叔丁氧羰基。
进一步地，在上述技术方案中，所述金属钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯。
进一步地，在上述技术方案中，所述手性Trost配体均包括(1R,2R)和(1S,2S)两种构型。采用(1R,2R)型时生成化合物3或5，采用(1S,2S)型时生成其对映异构体。
以(1R,2R)型Trost配体为代表，具体结构如下：
Figure BDA0002962725800000031
进一步地，在上述技术方案中，所述取代嘌呤1或取代嘧啶4、乙烯基碳酸酯2、金属钯催化剂和手性Trost配体摩尔比为1:1-3:0.005-0.10:0.010-0.20。
进一步地，在上述技术方案中，不同的反应溶剂对反应结构影响并不明显，优选自四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自20-30℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。
进一步地，在上述技术方案中，对于R1-R3为氨基时，还包括采用R1-R3为双叔丁氧基胺基底物在叔丁醇钠存在下脱保护得到R1-R3为氨基产物。对于Pg为氢时，还包括采用Pg为苯甲酰基在氢氧化钠存在下脱保护得到Pg为氢产物。
例如非环嘌呤核苷产物3g与叔丁醇钠反应，脱保护得到化合物3ga；非环嘧啶核苷产物5a与氢氧化钠反应，脱保护得到化合物5aa。发明有益效果：
本发明为手性非环核苷的合成提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性非环核苷类化合物3或5，最高可分别达到97％ee和94％ee，收率中等至优秀，为该类化合物的合成提供了一种简洁有效的途径。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002962725800000041
Figure BDA0002962725800000042
a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，催化剂(5mol％)、配体(10mol％)、1a(0.4mmol)、2(0.44mmol)在溶剂(4.0mL)中室温反应6小时.b分离收率cee值通过高效液相色谱分离d使用1mol％催化剂和2mol％配体，反应8小时。e使用0.5mol％催化剂和1mol％配体，反应12小时。
反应条件考察：在10mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol,5mol％)，配体(0.04mmol,10mol％)，6-氯嘌呤1a(61.6mg,0.4mmol)和乙烯基碳酸酯2(50.2mg,0.44mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入4mL溶剂。密封反应管，将反应管置于室温中反应6小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物3a。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了手性配体对反应影响(标号1-8)。通过不同配体对反应影响且考虑到价格因素，最终确定了配体L8为最佳配体。
在其它条件固定情况下，仅考察溶剂对反应影响(标号9-14)。不同的溶剂对反应产率和ee值均有不同影响，通过实验最终确定了乙腈为最佳溶剂。
在其它条件固定情况下，仅考察催化剂和配体用量对反应影响(标号15和16)。通过实验，最终确定了钯催化剂用量为0.5mol％，配体用量为1mol％，室温反应12小时为最佳反应条件。
实施例2：
在10mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.8mg,0.002mmol,0.5mol％)，配体L8(3.2mg,0.004mmol,1mol％)，6-甲基嘌呤(53.6mg,0.4mmol)和乙烯基碳酸酯2(50.2mg,0.44mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入4mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物3b，白色固体，收率78％和96％ee。[α]D 23＝-100.55(c＝0.610,CHCl3).HPLC IE,正己烷/异丙醇85/15,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:21.165min,23.288min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.09(s,1H),6.20(ddd,J＝17.0,10.4,6.4Hz,1H),5.35(d,J＝10.4Hz,1H),5.22-5.09(m,3H),4.28-4.20(m,1H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),2.68(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.4,151.7,150.1,144.1,132.9,132.6,119.7,63.4,61.0,19.3.HRMS(ESI):C10H13N4O[M+H]+requires 205.1084,found 205.1080.
实施例3：
在10mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.8mg,0.002mmol,0.5mol％)，配体L8(3.2mg,0.004mmol,1mol％)，6-双(叔丁氧羰基)腺嘌呤(134.0mg,0.4mmol)和乙烯基碳酸酯2(50.2mg,0.44mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入4mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，经柱层析得到化合物3g，白色固体，收率88％和94％ee。[α]D 23＝-44.95(c＝0.525,CHCl3).HPLC OD,正己烷/异丙醇90/10,流速0.7mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:11.008min,12.845min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.18(s,1H),6.15(ddd,J＝17.2,10.4,6.4Hz,1H),5.29(d,J＝10.4Hz,1H),5.23(q,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(brs,1H),4.12(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),4.01(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.39(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.1,151.6,150.5,150.2,145.2,132.7,128.8,119.4,84.0,63.2,60.3,27.8.HRMS(ESI-TOF):C19H28N5O5[M+H]+requires 406.2085,found 406.2081.
实施例4：
在10mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.8mg,0.002mmol,0.5mol％)，配体L8(3.2mg,0.004mmol,1mol％)，2,6-二氯嘌呤(75.6mg,0.4mmol)和乙烯基碳酸酯2(50.2mg,0.44mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入4mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物3i，白色固体，收率52％和97％ee。[α]D 23＝-49.25(c＝0.555,CHCl3).HPLC ID,正己烷/异丙醇90/10,流速0.8mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:14.182min,16.353min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),6.20(ddd,J＝17.2,10.4,6.4Hz,1H),5.45(d,J＝10.4Hz,1H),5.32-5.26(m,2H),4.20(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.12(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),3.20(brs,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.0,152.9,151.7,146.0,131.7,130.6,120.9,63.4,60.1.HRMS(ESI-TOF):C9H8Cl2N4NaO[M+Na]+requires 280.9967,found 280.9971.
实施例5：
在10mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.8mg,0.002mmol,0.5mol％)，配体L8(3.2mg,0.004mmol,1mol％)，取代嘌呤1(0.4mmol)和乙烯基碳酸酯2(50.2mg,0.44mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入4mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物3。更换底物1中取代基，得到不同产物3，结果如下：
Figure BDA0002962725800000081
实施例6：
在25mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol,0.5mol％)，配体L8(1.6mg,0.002mmol,1mol％)，3-苯甲酰基胸腺嘧啶(46.0mg,0.2mmol)和乙烯基碳酸酯2(68.4mg,0.6mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入10mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物5a，白色固体，收率95％和92％ee。[α]D 23＝-1.85(c＝0.505,CHCl3).HPLC IE,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:13.050min,14.757min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.86(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.22(q,J＝1.2Hz,1H),5.88(ddd,J＝17.2,10.8,5.6Hz,1H),5.41(dd,J＝10.8,1.2Hz,1H),5.33(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.75(brs,1H),1.92(d,J＝1.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.3,163.0,150.6,138.4,135.2,132.0,131.6,130.5,129.3,120.6,110.7,62.7,59.0,12.6.HRMS(ESI-TOF):C16H17N2O4[M+H]+requires 301.1183,found 301.1180.
实施例7：
在25mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol,0.5mol％)，配体L8(1.6mg,0.002mmol,1mol％)，3-叔丁氧羰基胸腺嘧啶(45.2mg,0.2mmol)和乙烯基碳酸酯2(68.4mg,0.6mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入10mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物5b，白色固体，收率90％和90％ee。[α]D 23＝-12.02(c＝0.560,CHCl3).HPLC IE,正己烷/异丙醇80/20,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:11.653min,13.247min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(ddd,J＝17.2,10.8,5.6Hz,1H),5.42(ddd,J＝10.8,1.6,0.8Hz,1H),5.35(ddd,J＝17.2,1.6,0.8Hz,1H),5.15-5.10(m,1H),3.91(h,J＝6.8,6.0Hz,2H),2.80(s,1H),1.89(d,J＝1.2Hz,3H),1.59(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.6,149.7,148.3,138.2,132.1,120.7,110.2,87.0,62.7,59.2,27.5,12.6.HRMS(ESI-TOF):C14H21N2O5[M+H]+requires 297.1445,found m/z 297.1448.
实施例8：
在25mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol,0.5mol％)，配体L8(1.6mg,0.002mmol,1mol％)，3-苯甲酰基-5-甲氧基尿嘧啶(49.2mg,0.2mmol)和乙烯基碳酸酯2(68.4mg,0.6mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入10mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物5e，白色固体，收率93％和94％ee。[α]D 23＝-4.31(c＝0.650,CHCl3).HPLC AS,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:11.307min,14.690min.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.02(s,1H),5.89(ddd,J＝16.8,10.8,5.4Hz,1H),5.43(d,J＝10.8Hz,1H),5.35(d,J＝17.8Hz,1H),5.17-5.12(m,1H),3.90(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),3.85(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.83(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.4,158.7,149.2,136.1,135.4,131.9,131.4,130.6,129.3,123.0,120.7,62.7,59.1,58.1.HRMS(ESI-TOF):C16H16N2NaO5[M+Na]+requires 339.0951,found m/z 339.0950.
实施例9：
在25mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9mg,0.001mmol,0.5mol％)，配体L8(1.6mg,0.004mmol,10mol％)，取代嘧啶4(0.2mmol)和乙烯基碳酸酯2(68.4mg,0.6mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后加入10mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到化合物5。更换底物4取代基，可以得到不同产物5，结果如下：
Figure BDA0002962725800000111
实施例10：
在100mL真空管中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol,0.5mol％)，配体L8(32mg,0.04mmol,10mol％)，6-双(叔丁氧羰基)腺嘌呤(1.34g,4mmol)和乙烯基碳酸酯2(502mg,4.4mmol)。氮气置换3次，然后加入40mL乙腈。密封反应管，将反应管置于室温中反应12小时。TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到1.49g化合物3g，白色固体，收率92％和95％ee。
实施例11：
Figure BDA0002962725800000121
在10mL圆底烧瓶中，加入化合物3g(81.0mg,0.2mmol)，叔丁醇钠(38.4mg,0.4mmol)，并加入2mL甲醇，将反应至于50℃，反应16小时。TLC检测，待完全反应后，用饱和NH4Cl淬灭。终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50:1)得到化合物3ga(产率95％,94％ee)。3ga White solid；95％yield,94％ee.[α]D 20＝-55.28(c＝0.615,CH3OH).HPLC IG,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:17.220min,19.225min.1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),8.19(s,1H),6.26(ddd,J＝17.4,10.2,6.6Hz,1H),5.33(dt,J＝10.8,1.2Hz,1H),5.23-5.20(m,1H),5.17(dt,J＝17.4,1.2Hz,1H),4.13(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ157.3,153.5,150.7,142.0,134.7,120.0,119.3,64.0,61.2.HRMS(ESI-TOF):C9H12N5O[M+H]+requires 206.1036,found206.1032.
实施例12：
在10mL圆底烧瓶中，加入化合物5a(60.0mg,0.2mmol)，氢氧化钠(16.0mg,0.4mmol)，并加入2mL甲醇，将反应至于室温，反应12小时。用TLC检测，待完全反应后，用饱和NH4Cl淬灭。终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50:1)得到化合物5aa(产率96％,92％ee)。
Figure BDA0002962725800000131
5aa White solid；96％yield,92％ee.[α]D 23＝-2.95(c＝0.745,CHCl3).HPLCID,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,256nm,保留时间:11.372min,12.470min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(ddd,J＝17.4,10.8,5.4Hz,1H),5.43-5.39(m,1H),5.35(dd,J＝17.4,1.2Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.00(dt,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.89(dt,J＝12.0,6.6Hz,1H),3.71(t,J＝6.0Hz,1H),1.86(d,J＝1.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,152.1,138.7,132.4,120.4,110.6,62.6,59.2,12.6；HRMS(ESI-TOF):C9H13N2O3[M+H]+requires 197.0921,found 197.0922.
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以取代嘌呤1或取代嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，在金属钯催化剂和手性Trost配体存在下，有机溶剂中反应得到手性非环嘌呤核苷3或手性非环嘧啶核苷5；反应方程式如下：
Figure FDA0003959354940000011
其中：R1、R2和R3各自独立地选自卤素、氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、双(C1-C4烷)胺基、双叔丁基氧羰基氨基或C1-C4烷硫基；Pg选自苯甲酰基或叔丁氧羰基；金属钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；手性Trost配体结构如下：
Figure FDA0003959354940000012
反应溶剂选自乙腈；取代嘌呤1或取代嘧啶4、乙烯基碳酸酯2、金属钯催化剂和手性Trost配体摩尔比为1:1-3:0.005-0.1:0.01-0.2。
2.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：反应温度选自20-30℃。
3.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：整个反应过程在惰性气体保护下操作。
4.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：当R1-R3为双叔丁基氧羰基氨基时，还包括将化合物3或化合物5在叔丁醇钠存在下脱保护得到氨基化合物的步骤；当Pg为苯甲酰基时，还包括将化合物5在氢氧化钠存在下脱保护的步骤。
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