CN108912123B - 一种通过不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法 - Google Patents

一种通过不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙酮和β,γ‑不饱和酮酸酯为原料，以手性硫脲为催化剂，反应后得到手性六元碳环嘌呤核苷类化合物，反应非对映选择性和对映选择性好，收率高。

Description

一种通过不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷 的方法
技术领域
本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如手性的五元碳环核苷Abacavir,Entecavir和Carbovir可以分别用于治疗HIV和HBV；手性的四元碳环Lobucavir已经用于治疗HBV；手性的三元碳环核苷A-5021已经临床治疗HSV。其他的手性碳环环核苷如：OxetanocinA、Lamivudine、Amdoxovir和SPD754，都具有不同的药物活性。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响。因此合成、制备光学纯的手性核苷类化合物并对其进行一些生理药理活性的测试、研究具有较大的应用前景和意义。
传统的构建手性六元碳环核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的六元碳环核苷，引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应方法。第二种途径是在上述所说的手性六元环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性六元碳环核苷。且手性底物相对难以制备、成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过催化不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，具有显著的意义。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙酮1和β,γ-不饱和酮酸酯2为原料，在手性硫脲催化剂或者手性环丁二酮类催化剂的作用下合成手性六元碳环嘌呤核苷类化合物。该方法为合成手性六元碳环嘌呤核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙酮1和β,γ-不饱和酮酸酯2为原料，加入碱和溶剂，在手性硫脲催化剂存在下，反应得到手性六元碳环嘌呤核苷类化合物3或其对映异构体ent-3。反应方程式如下：
Figure BDA0001768872240000021
其中,R1选自：Cl、H、Ph、吡咯、甲氧基或丙硫基；R2选自：Cl、H、F；R3选自：苯基、2-ClC6H4、3-FC6H4、3-ClC6H4、3-BrC6H4、4-NO2C6H4、4-ClC6H4、3-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、
Figure BDA0001768872240000022
R4选自：甲基、乙基、叔丁基或苄基。
进一步地，在上述技术方案中，所述的手性催化剂都包括R型和S型两种。R型结构为：
Figure BDA0001768872240000023
或S型结构为：
Figure BDA0001768872240000024
以其中一种构型配体为代表，具体结构如下：
Figure BDA0001768872240000031
进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的丙酮1、α，β-不饱和酮酸酯2、手性催化剂、碱的摩尔比为1-2:1:0.05-0.20：0-1。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至50℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需惰性气体保护。
进一步地，得到手性六元碳环核苷类化合物3可以进一步衍生以得到不同类型的衍生产物，采用还原剂进行还原，可以得到具有三羟基的六元嘌呤核苷类化合物4。在有机碱作用下，可以高产率的得到具有环内双键的六元嘌呤核苷类化合物5。反应方程式如下：
Figure BDA0001768872240000032
进一步地，还原剂选自NaBH4，LiAlH4等，优选NaBH4。有机碱选自Et3N，i-Pr2NEt，吡啶等，优选Et3N。
发明有益效果：
本发明为合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性六元碳环核苷类化合物，收率最高可达89％。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001768872240000041
Figure BDA0001768872240000042
Figure BDA0001768872240000051
a除非特别说明，反应的步骤如下:催化剂(20mol％),1a(0.75mmol),2a(0.05mmol)在ClCH2CH2Cl(0.5mL)中反应4天.bdr值通过核磁测试粗产物。c分离收率。dee值通过高效液相色谱分离。.
在反应条件的筛选过程中，首先考察了硫脲催化剂对反应的影响(entries 1-7)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了催化剂4e为最佳催化剂。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮1a(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和α，β-不饱和酮酸酯2a(19.0mg,0.10mmol)。加入1mL的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa收率83％，5:1dr和99％ee。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3aa为例，反应方程式如下：
Figure BDA0001768872240000052
5mmol％4e yield：12％-25％；ee：89％-99％。
10mmol％4e yield：37％-42％；ee：90％-99％。
20mmol％4e yield：82％-85％；ee：90％-99％。
实施例2
在10mL的真空管中，α-(6-甲氧基)嘌呤取代的丙酮1b(24.7mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和α，β-不饱和酮酸酯2a(19.0mg,0.10mmol),加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ba收率81％，5:1dr和97％ee。
实施例3
在10mL的真空管中，α-(6-丙硫基)嘌呤取代的丙酮1e(30.0mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和α，β-不饱和酮酸酯2a(19.0mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ea收率87％，5:1dr和96％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3ea colorless liquid,87％yield,5:1dr,96％ee.[α]D 20＝54.1(c＝0.20,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.8mL/min,柱温＝25℃,波长＝254nm,保留时间:14.761min,17.968min.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.93(s,1H),7.18-7.07(m,5H),5.72(s,1H),4.06-4.02(br,1H),3.90(s,3H),3.68(s,1H),3.32-3.28(m,3H),2.86(d,J＝13.8Hz,1H),2.75(t,J＝13.8Hz,1H),2.32(d,J＝13.8Hz,1H),1.77(dd,J＝7.4,14.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3):δ198.1174.0,161.6,151.7,148.5,141.8,129.1,128.1,127.1,75.6,53.9,49.7,42.5,30.8,23.0,13.6.HRMS(ESI):m/z calcd.forC22H24N4O4SNa[M+Na]+:463.1410,found 463.1411.
实施例4
在10mL的真空管中，α-(6-氢)嘌呤取代的丙酮1f(21.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和α，β-不饱和酮酸酯2a(19.0mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3fa收率82％，9:1dr和96％ee。
实施例5
在10mL的真空管中，α-(2,6-二氯)嘌呤取代的丙酮1g(29.1mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和α，β-不饱和酮酸酯2a(19.0mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ga收率89％，6:1dr和95％ee。
实施例6
在10mL的真空管中，加入α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮1a(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和间甲基苯基取代的α，β-不饱和酮酸酯2b(20.8mg,0.10mmol)。加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab收率87％，5:1dr和96％ee。
实施例7
在10mL的真空管中，α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和间氟苯基取代不饱和双羰基酯3c(20.8mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ac收率83％，5:1dr和96％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3ac colorless liquid,83％yield,5:1dr,96％ee.[α]D 20＝108.9(c＝0.25,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.8mL/min,柱温＝25℃,波长＝254nm,保留时间:10.814min,14.540min.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.12(s,1H),7.10-7.09(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.81-6.79(m,1H),5.73(s,1H),4.08-4.02(br,1H),3.92(s,3H),3.69(s,1H),3.30(d,J＝13.8Hz,1H),2.89(d,J＝14.4Hz,1H),2.76(t,J＝13.2Hz,1H),2.34(d,J＝12.6Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3):δ173.7,163.8,162.2,152.0,151.9,151.2,144.5,130.9,130.8,123.0,115.5,115.4,114.2,114.0,75.4,54.1,49.7,42.1.HRMS(ESI):m/z calcd.for C19H16N4O4ClFNa[M+Na]+:441.0736,found441.0735.
实施例8
在10mL的真空管中，α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮1a(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和对甲氧基苯基取代不饱和双羰基酯2f(22.0mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3af收率82％，4:1dr和98％ee。
代表性化合物表征数据如下：
3af colorless liquid,82％yield,4:1dr,98％ee.[α]D 20＝74.0(c＝0.25,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.8mL/min,柱温＝25℃,波长＝254nm,保留时间:22.319min,28.102min.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.13(s,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,2H),6.65(d,J＝7.7Hz,2H),5.71(s,1H),4.05-3.97(m,1H),3.90(s,3H),3.73(s,1H),3.66(s,3H),3.30(d,J＝13.8Hz,1H),2.87(d,J＝13.8Hz,1H),2.75(t,J＝13.8Hz,1H),2.31(d,J＝12.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3):δ173.9,159.3,152.0,151.8,151.0,144.7,128.1,114.5,75.5,55.3,54.0,49.6,42.4.HRMS(ESI):m/zcalcd.for C20H19N4O5ClNa[M+Na]+:453.0936,found 453.0937.
实施例9
在10mL的真空管中，α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮1a(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和2-呋喃基取代不饱和双羰基酯2l(18.2mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3al收率87％，5:1dr和96％ee。
实施例10
在10mL的真空管中，α-(6-氯)嘌呤取代的丙酮1a(25.2mg,0.12mmol),催化剂4e(8.2mg,20mol％),无水乙酸钾(9.8mg,1equiv)和2-噻吩基取代不饱和双羰基酯2m(19.6mg,0.10mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。将反应管置于室温反应4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3am收率81％，5:1dr和93％ee。
实施例11
根据实施2-10的反应条件和操作，仅改变反应底物，反应结果如下：
Figure BDA0001768872240000111
实施例12
在50mL的圆底烧瓶中，加入六元碳环核苷类似物3aa(40.1mg,0.1mmol)，并加入10mL甲醇，将反应至于室温，加入NaBH4(11.4mg,0.3mmol).用TLC检测，待完全反应后，用饱和NH4Cl淬灭。终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50:1)获得目标化合物4aa(产率89％,9:1dr)。
Figure BDA0001768872240000112
代表性化合物表征数据如下：
4aa colorless liquid.73％yield.9:1dr.[α]D 20＝27.4(c＝0.25,CH2Cl2).1HNMR(600MHz,CHCl3):δ8.57(s,1H),8.44(s,1H),7.10-6.99(m,5H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.80-4.55(br,1H),4.38(s,1H),3.97(t,J＝10.8Hz,1H),3.50(s,2H),2.37(d,J＝15.0Hz,1H),2.17(d,J＝14.4Hz,1H),1.90(d,J＝13.2Hz,1H),1.81(t,J＝13.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3):δ151.6,151.5,151.0,145.7,139.6,130.3,129.0,127.6,127.2,73.3,70.0,69.1,61.2,42.9,38.5,37.2.
实施例13：
在10mL的真空管中，加入六元碳环嘌呤核苷3aa(40.1mg,0.1mmol)。并加入10mL二氯甲烷，将反应至于室温，加入Et3N(16μL,30mol％).用TLC跟踪反应，终止反应后，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物5aa，收率81％，ee值92％。
Figure BDA0001768872240000121
代表性化合物表征数据如下：
5aa colorless liquid.82％yield,93％ee.[α]D 20＝27.4(c＝0.25,CH2Cl2).HPLCCHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝0.8mL/min,柱温＝25℃,波长＝254nm,保留时间:23.528min,27.452min.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.80(s,1H),7.20-7.06(m,6H),5.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.18(t,J＝10.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.33(dd,J＝3.6,19.8Hz,1H),3.08(dd,J＝11.4,19.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3):δ191.9,165.7,151.8,151.2,148.6,144.8,131.7,131.4,129.3,128.6,126.9,65.0,53.3,46.1,34.0.HRMS(ESI):m/z calcd.forC19H16N4O3Cl[M+H]+:383.0905,found 383.0896.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (3)

1.一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002318742190000011
其中：R1选自：Cl、H、Ph、哌啶基、吡咯基、甲氧基或丙硫基；R2选自：Cl、H、F；R3选自：苯基、2-ClC6H4、3-FC6H4、3-ClC6H4、3-BrC6H4、4-NO2C6H4、4-ClC6H4、3-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、
Figure FDA0002318742190000012
Figure FDA0002318742190000013
R4选自：甲基、乙基、叔丁基或苄基；
其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代的丙酮1和β,γ-不饱和酮酸酯2为原料，在手性催化剂和碱存在下，控制反应温度，溶剂中反应得到具有三个手性中心的六元碳环嘌呤核苷3；所述反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，碱选自乙酸钾和碳酸钠。
2.根据权利要求1中一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述α-嘌呤取代的丙酮1、β,γ-不饱和酮酸酯2、手性催化剂和碱的摩尔比为1-2：1：0.05-0.20：1。
3.根据权利要求1中一种不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度选自-10℃至50℃。
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