CN107474017B - 一种不对称烯丙基化反应合成手性n1-烯丙基嘧啶的方法 - Google Patents

一种不对称烯丙基化反应合成手性n1-烯丙基嘧啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不对称烯丙基化反应合成手性N1‑烯丙基嘧啶的方法，属于不对称合成领域。以N3‑保护的嘧啶和烯丙基碳酸酯为原料，以[Rh(COD)Cl]2为催化剂，DTBM‑Segphos或DTBM‑MeOBIPHEP为手性配体，反应后得到手性N1‑烯丙基嘧啶，收率中等至优秀。

Description

一种不对称烯丙基化反应合成手性N1-烯丙基嘧啶的方法
技术领域
本发明涉及手性非环嘧啶的合成方法，具体涉及一种不对称烯丙基化反应合成手性N1- 烯丙基嘧啶的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性非环嘧啶类化合物具有广泛的生理活性，比如(S)-西多福韦对巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)等有很强的抑制活性。其他的手性非环核苷如：(S)-FPMPT、(S)-willardiine、(S)-HPMPA和(R)-Tenofovir具有不同的药物活性。同时，非环核苷的绝对构型对其活性具有非常大的影响。例如：西多福韦S构型的活性要高于R构型；FPMPA的S构型抗HIV病毒活性的IC50值为1.85μM而R构型不具有抗 HIV病毒活性。
目前，手性嘧啶核苷的合成方法主要是通过手性诱导的方法，选用嘧啶同手性底物反应构筑手性嘧啶核苷。其特点都需要选用手性的反应底物。通常，手性底物相对难以制备并且成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性烯丙基试剂来制备手性N1-烯丙基嘧啶的方法，还尚未有所报道。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用嘧啶和消旋的烯丙基碳酸酯为原料，在金属铑和手性双磷配体的共同作用下合成手性N1-烯丙基嘧啶衍生物。该方法为手性非环嘧啶类化合物提供了一种简便、廉价、高效的合成方法。
一种不对称烯丙基化反应合成手性N1-烯丙基嘧啶的方法，其特征在于，包括如下操作：以N3-保护的嘧啶1和消旋的烯丙基碳酸酯2为原料，加入溶剂，在铑催化剂和手性配体存在下，反应得到手性N1-烯丙基嘧啶3。反应方程式如下：
Figure BDA0001392279570000021
进一步地，在上述技术方案中，R1选自：取代芳烃、链状烷基、环烷基；R2选自：H、CH3、F、Cl、Br、I、CF3；Pg选自：Boc、Bz。
进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自[Rh(COD)Cl]2；所述手性配体选自 DTBM-Segphos或DTBM-MeOBIPHEP，每种配体都包括R型和S型两种，配体具体结构如下：
Figure BDA0001392279570000022
进一步地，在上述技术方案中，所述嘧啶1、烯丙基碳酸酯2、[Rh(COD)Cl]2和手性配体的摩尔比为1:1-2:0.02-0.04:0.02-0.08。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自50℃至100℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。
在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物分离收率43％-93％。
发明有益效果：
本发明为手性N1-烯丙基嘧啶提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性N1-烯丙基嘧啶3，收率中等至优秀。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001392279570000031
Figure BDA0001392279570000032
Figure BDA0001392279570000033
Figure BDA0001392279570000041
a Entry 1,Conditions A:1a(0.2mmol,1.0equiv),cinnamyl carbonate 2b(0.2mmol) [Ir(COD)Cl]2(2mol％)and L1(4mol％),tetrahydrofuran(THF)(0.2mL),K3PO4(1.0equiv.) 50℃,N2,12h.b Entries 2-10,Conditions B:1a(0.2mmol,1.0equiv),cinnamyl carbonate 2b (0.2mmol)[Rh(COD)Cl]2(3mol％)and Ligand(6mol％),DCE(0.2M),80℃,N2,12h.c The ratio determined form crude 1H NMR.d Yields ofisolated product.e The ee values were determined by chrial-phase HPLCanalysis.
在反应条件的筛选过程中，首先考察了金属Ir与金属Rh对反应的影响(entries1-2)。同时通过对照不同配体对反应的影响，确定了配体L9和L10为最佳配体。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol), [Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b，加入1mL的1,2- 二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab收率85％，ee值98％。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂和配体的用量对反应的影响，以1a和2b反应生成3ab为例，反应方程式如下：
Figure BDA0001392279570000051
1％mmol[Rh(COD)Cl2]2％(R)-DTBM-Segphos yield：28％-35％；ee：92％-94％
2％mmol[Rh(COD)Cl2]4％(R)-DTBM-Segphos yield：68％-73％；ee：95％-97％
3％mmol[Rh(COD)Cl2]6％(R)-DTBM-Segphos yield：84％-89％；ee：97％-98％
4％mmol[Rh(COD)Cl2]8％(R)-DTBM-Segphos yield：85％-88％；ee：93％-96％
在其它条件固定的情况下，仅考碳酸酯的用量对反应的影响，以1a和2b反应生成3ab 为例，反应方程式如下：
Figure BDA0001392279570000052
0.2mmol 1a，0.2mmol 2b yield:60％-63％；ee:91-93％
0.2mmol 1a，0.3mmol 2b yield:75％-81％；ee:96-98％
0.2mmol 1a，0.4mmol 2b yield:85％-89％；ee:97-98％
0.2mmol 1a，0.5mmol 2b yield:84％-88％；ee:95-97％
0.2mmol 1a，0.6mmol 2b yield:86％-89％；ee:94-96％
实施例2：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率84％，ee值98％。产物3aa-3ib的制备参照化合物3ab的合成及后处理方法。
实施例3：
在10mL的真空管中，加入5-I-N3-Bz保护的胸腺嘧啶(68.4mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2] (2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氩气置换3次，使得反应管中充满氩气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3cb，收率83％，ee值95％。
代表性化合物表征数据如下：
3cb Light yellow oil.[α]D 27＝-115.4°(c＝0.92,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:8.532min,10.263min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(m,2H),7.29-7.25(m,2H),6.43(d,J＝4.7 Hz,1H),6.16(m,1H),5.55(d,J＝10.4Hz,1H),5.15(d,J＝16.8Hz,1H),2.30(s,3H).13C NMR (151MHz,CDCl3)δ167.7,158.9,149.6,146.2,137.4,135.4,133.9,133.8,131.8,131.1,130.5, 129.5,129.4,127.7,126.8,120.1,67.7,58.7,19.2.HRMS(ESI):m/z calcd.For C21H17IN2NaO3 [M+Na]+495.0176,found m/z 495.0177.
实施例4：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-MeOBIPHEP(16.0mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率62％，ee值87％。
实施例5：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的二氯甲烷。密封反应管，将反应管置于50℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率55％，ee值85％。
实施例6：
在10mL的真空管中，加入5-CF3-N3-Bz保护的胸腺嘧啶(56.8mg,0.2mmol), [Rh(COD)Cl2](1.9mg,0.004mmol)和(R)-DTBM-Segphos(9.5mg,0.008mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于90℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3gb，收率69％，ee值93％。
代表性化合物表征数据如下：
3gb Colorless oil.[α]D 27＝-100.9°(c＝1.01,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA, n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:6.251min,6.954min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(m,2H), 7.50(t,J＝7.4Hz,2H),7.36–7.29(m,2H),7.29–7.23(m,2H),6.49(d,J＝4.2Hz,1H),6.21– 6.13(m,1H),5.59(d,J＝10.2Hz,1H),5.16(d,J＝16.8Hz,1H),2.31(s,3H).13CNMR(151 MHz,CDCl3)δ167.2,157.4,148.9,142.2,142.1,137.2,135.5,133.3,133.3,131.8,130.9,130.4, 129.6,129.4,127.4,126.9,122.5,120.6,105.1,104.9,58.9,19.1.HRMS(ESI):m/z calcd.For C22H17F3N2NaO3[M+Na]+437.1083,found m/z 437.1077.
实施例7：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](1.9mg,0.004mmol)和(R)-DTBM-MeOBIPHEP(10.7mg,0.008mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的甲苯。密封反应管，将反应管置于100℃的油浴锅中反应20小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率51％，ee值79％。
实施例8：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](3.8mg,0.008mmol)和(R)-DTBM-Segphos(18.8mg,0.016mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2a(76.8mg,0.4mmol)，加入1mL的 1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应4小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa，收率71％，ee值85％。
代表性化合物表征数据如下：
3aa Colorless oil.[α]D 27＝-79.4°(c＝1.65,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IDH, n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:29.150min,32.663min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝ 7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.41–7.36(m,1H),7.32(d,J＝7.8 Hz,2H),7.02(s,1H),6.39(d,J＝4.2Hz,1H),6.23–6.16(m,1H),5.54(d,J＝10.8Hz,1H),5.26 (d,J＝16.8Hz,1H),1.90(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.1,162.8,150.2,137.5, 136.8,135.1,134.1,131.7,130.5,129.3,129.2,128.9,128.2,120.6,111.0,77.2,60.2,12.8. HRMS(ESI):m/z calcd.For C21H18N2NaO3[M+Na]+369.1210,found m/z 369.1209.
实施例9：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-MeOBIPHEP(16.0mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于100℃的油浴锅中反应4小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率67％，ee值94％。
实施例10：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2d(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL 的氯仿。密封反应管，将反应管置于70℃的油浴锅中反应4小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ad，收率63％，ee值75％。
代表性化合物表征数据如下：
3ad Light yellow oil.[α]D 27＝-127.9°(c＝1.46,CH2Cl2).HPLC CHIRALCELIDH, n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:29.607min,34.183min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(t,J＝ 7.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(s,4H),7.04(s,1H),6.35(d,J＝4.3Hz,1H),6.23–6.14 (m,1H),5.51(d,J＝10.2Hz,1H),5.25(d,J＝16.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.89(s,3H).13C NMR (151MHz,CDCl3)δ169.1,162.9,150.2,138.8,137.6,135.1,134.2,133.8,131.8,130.5,130.3, 130.0,129.3,128.6,128.2,120.1,110.9,60.0,21.3,12.8.HRMS(ESI):m/z calcd.For C22H20N2NaO3[M+Na]+383.1366,found m/z 383.1364.
实施例11：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](0.9mg,0.002mmol)和(R)-DTBM-Segphos(4.8mg,0.004mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入1mL的 1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率52％，ee值92％。
实施例12：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氦气，然后在氦气流下，加入碳酸酯2b(82.4mg,0.4mmol)，加入0.5mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应12小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率89％，ee值89％。
实施例13：
在10mL的真空管中，加入N3-Bz保护的胸腺嘧啶(46.1mg,0.2mmol),[Rh(COD)Cl2](2.9mg,0.006mmol)和(R)-DTBM-Segphos(14.2mg,0.012mmol)。通过氮气置换3次，使得反应管中充满氮气，然后在氮气流下，加入碳酸酯2b(41.2mg,0.2mmol)，加入1mL 的1,2-二氯乙烷。密封反应管，将反应管置于80℃的油浴锅中反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3ab，收率51％，ee值88％。
代表性化合物表征数据如下：
3ab：Light yellow oil.[α]D 27＝-131.9°(c＝1.78,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:24.178min,27.350min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝ 7.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.26(m,4H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝4.8Hz,1H), 6.17(m,1H),5.51(d,J＝10.8Hz,1H),5.14(d,J＝15.6,1H),2.30(s,3H),1.88(s,3H).13C NMR (151MHz,CDCl3)δ169.0,162.9,149.9,137.6,137.4,135.1,134.7,134.4,131.8,131.6,130.5, 129.3,129.2,128.0,126.6,119.1,110.7,57.8,19.3,12.8.HRMS(ESI):m/z calcd.For C22H20N2NaO3[M+Na]+383.1366,found m/z 383.1371.
根据实施例1中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果：
Figure BDA0001392279570000121

Claims (3)

1.一种不对称烯丙基化反应合成手性N1-烯丙基嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：以N3-保护嘧啶1和消旋的烯丙基碳酸酯2为原料，加入1,2-二氯乙烷，在铑催化剂和手性配体存在下，反应得到手性N1-烯丙基嘧啶3，反应方程式如下：
Figure FDA0002438111360000011
所述手性N1-烯丙基嘧啶3具体结构及对应N3-保护嘧啶1和消旋的烯丙基碳酸酯2如下：
Figure FDA0002438111360000012
Figure FDA0002438111360000021
Figure FDA0002438111360000031
所述铑催化剂选自[Rh(COD)Cl]2；所述手性配体选自DTBM-Segphos或DTBM-MeOBIPHEP；所述嘧啶1、烯丙基碳酸酯2、[Rh(COD)Cl]2和手性配体的摩尔比为1:2:0.03:0.06。
2.根据权利要求1中一种不对称烯丙基化反应合成手性N1-烯丙基嘧啶的方法，其特征在于：反应温度选自50-100℃。
3.根据权利要求1中一种不对称烯丙基化反应合成手性N1-烯丙基嘧啶的方法，其特征在于：整个反应过程需要在惰性气体保护下操作。
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Rhodium-Catalyzed dynamic kinetic asymmetric allylation of phenols and 2-hydroxypyridines;Changkun Li et al.;《Chem. Eur. J.》;20160913;第22卷;第14660页Table6; 第14660页Scheme9 *

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