CN112110933A - 一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法，中间体为含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X；其制备包括：以钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物作为催化剂，由碳酸乙烯亚乙酯和化合物IV于溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X。木脂素类天然产物的制备包括采用手性四氢呋喃环类化合物V或X为反应物进行制备，后续经还原、氧化烯烃及分子内环化等步骤，最终获得具有光学纯度的木脂素类天然产物，与现有的不对称全合成方法相比，缩短了反应步骤，本发明还具有反应原料方便易得，操作简单，反应条件温和，反应产物的产率，非对映选择性和对映选择性高。

Description

一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体地，涉及一种木脂素类天然产物及其中间体、以及木脂素类天然产物的制备方法，木脂素类天然产物的中间体的制备方法。
背景技术
天然产物木脂素由于其不同的取代基和不同的构型的连接模式而具有众多的结构，广泛存在于各种植物中，在过去的几十年中，已经从多种植物中分离出100多种木脂素天然产物。此外已经报道了这类天然产物的多种生物活性，包括抗肿瘤，抗氧化剂，抗高血压，抗糖尿病，抗炎和抗病毒活性等等。然而目前为止这类天然产物的不对称全合成方法的报道还相对很少，仅有的方法大多数依靠手性池或手性助剂通过较长的合成步骤来完成，最近，Kan和Hamashima等人报道了通过不对称醛醇缩合反应作为关键步骤历经9步反应步骤不对称合成一些木脂素天然产物。实际上，尽管迄今为止多种生物活性的研究已经相当成熟，然而很多的木脂素天然产物未进行相关的生物学研究，其作用方式和结构-活性构效关系的研究更是报道甚少。因此，开发木脂素天然产物的通用和实用的不对称全合成的合成途径不仅对合成有机化学有意义，而且在促进其生物学研究中将发挥重要作用。本方法是利用商业化的乙烯基乙二醇碳酸酯与2-硝基丙烯酸酯发生钯催化烯丙基环加成反应来对映选择性地构建含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物这一关键中间体，之后通过五步或六步来全合成这类木脂素类天然产物。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法。
本发明第一个方面为提供一种木脂素类天然产物的中间体V或X，所述中间体V或X为含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X，所述手性四氢呋喃环类化合物V或X的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000021
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
本发明第二个方面为提供一种木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，包括：
以钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物作为催化剂，由碳酸乙烯亚乙酯和2-硝基丙烯酸酯IV于溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X，其中，
所述化合物IV的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000022
优选地，反应过程中反应温度为0℃-60℃。
更优选地，反应过程中反应温度为20℃-25℃。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、二甲基甲酰胺、环戊基甲基醚、二氯乙烷、氯苯或乙腈的任一种。
优选地，所述钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2的任一种。
优选地，所述手性配体为具有如下结构式的手性膦配体中的一种：
Figure BDA0002678180500000023
其中，Ar2为C6-C16的芳基或C6-C16的取代芳基。
优选地，所述碳酸乙烯亚乙酯、所述化合物IV、所述钯源及所述手性配体的摩尔比为1:(1-20):(0.0001-0.05):(0.0001-0.20)。
本发明第三个方面为提供一种木脂素类天然产物I、II、III，采用上述的木脂素类天然产物的中间体V或X作为中间体得到，所述木脂素类天然产物I、II、III的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000031
其中：Ar1、Ar2均为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
本发明第四个方面为提供一种木脂素类天然产物I、II、III的制备方法，包括：
由中间体V或X、氢化三丁基锡和偶氮二异丁腈发生反应，待反应毕在0℃下，向上述反应产物中加入还原剂发生还原反应，得到化合物VI，所述化合物VI的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000032
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基；
由得到化合物VI、二水合锇酸钾和4-甲基吗啉氮氧化物于混合溶剂中发生反应，待反应毕后，将反应产物于另一混合溶剂中与高碘酸钠反应，得到化合物VII和化合物VIII；
其中，所述化合物VII、所述化合物VIII的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000033
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基；
将得到化合物VIII与1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7于溶剂中反应，得到化合物IX，在氮气保护下，再将化合物IX与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，待反应毕，在0℃下，将上述反应产物与吡啶、甲磺酰氯于溶剂中反应，得到木脂素天然产物III；
在氮气保护下，将得到化合物VII与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，待反应毕，在0℃下将上述反应产物和吡啶、甲磺酰氯于溶剂中反应，得到木脂素天然产物I、II。
优选地，所述再将化合物IX与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，其中，所述格式试剂为Ar2MgBr；
所述将得到化合物VII与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，其中，所述格式试剂为Ar2MgBr。
优选地，由所述中间体V或X、氢化三丁基锡和偶氮二异丁腈在室温下于甲苯溶液中发生反应。
优选地，向上述反应产物中加入还原剂发生还原反应，得到化合物VI，其中，还原剂为氢化锂铝。
优选地，由得到化合物VI、二水合锇酸钾和4-甲基吗啉氮氧化物于混合溶剂中发生反应，其中，混合溶剂为特丁醇(tBuOH)、水(H2O)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂。
优选地，将反应产物于另一混合溶剂中与高碘酸钠反应，得到化合物VII和化合物VIII；其中，混合溶剂为丙酮和水的混合溶剂。
优选地，在0℃下将上述反应产物和吡啶、甲磺酰氯于溶剂中反应，得到木脂素天然产物I、II，其中，所述溶剂选用二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明具有如下至少一种的有益效果：
本发明上述中间体V或X，以结构稳定的商业化消旋化合物为原料，与2-硝基丙烯酸酯反应，通过钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物的不对称催化技术，该方法是一种高效的、环境友好的制备方法，具有催化活性高、反应的立体选择性高、操作简单、反应条件温和以及反应原料方便易得等优点，具有重要的应用前景。
本发明上述木脂素类天然产物I、II、III，以商业化的原料作为反应物的不对称钯催化烯丙基环加成反应来高立体选择性地构建含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物作为关键的一步，后续再通过还原、氧化烯烃及分子内环化等步骤，最终获得具有光学纯度的木脂素类天然产物，与现有的不对称全合成方法相比，缩短了反应步骤，并具有原料易得、收率高等优点。
本发明上述木脂素类天然产物制I、II、III，具有多种生物活性，其中包括抗肿瘤，抗氧化剂，抗高血压，抗糖尿病，抗炎和抗病毒活性等。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明实施例1的制备木脂素类天然产物的中间体Va的反应式；
图2为本发明实施例1利用不同配体制备手性四氢呋喃环类化合物Va的结果；
图3为本发明实施例2的制备木脂素类天然产物的中间体Va的反应式；
图4为本发明实施例2利用不同溶剂制备手性四氢呋喃环类化合物Va的结果；
图5为本发明实施例3的制备木脂素类天然产物的中间体Va的反应式；
图6为本发明实施例3利用不同温度制备手性四氢呋喃环类化合物Va的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供一种木脂素类天然产物的中间体Va，其结构式如下：
Figure BDA0002678180500000051
上述木脂素类天然产物的中间体Va可以采用以下方法制备，包括以下步骤：
在反应管中依次加入Pd2(dba)3·CHCl3(0.025mmol)、手性配体(0.05mmol)、碳酸乙烯亚乙酯(0.6mmol)、化合物IVa(0.5mmol)以及四氢呋喃(5.0mL)，40℃下反应10小时，反应式如图1所示。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到木脂素类天然产物中间体Va(即中间体V)。
本实施例进一步给出，调整上述制备方法的配体选择，利用不同配体制备木脂素类天然产物中间体，其余反应物、反应条件与上述实施例相同。参照图2所示，从反应结果可见，采用(S)-SEGPHOS配体可以得到更好的产率和对映选择性。
实施例2
本实施例提供一种木脂素类天然产物的中间体Va，其结构式如下：
Figure BDA0002678180500000061
上述木脂素类天然产物的中间体Va可以采用以下方法制备，包括以下步骤：
反应管中依次加入Pd2(dba)3·CHCl3(0.025mmol)、(S)-SEGPHOS(0.05mmol)、碳酸乙烯亚乙酯(1.2mmol)、化合物IVa(1mmol)以及反应溶剂(10mL)，40℃下反应10小时，反应式参照图3所示。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到木脂素类天然产物中间体Va(即中间体V)。
本实施例进一步给出，调整上述制备方法的溶剂选择，利用不同溶剂制备木脂素类天然产物中间体V，其余反应物、反应条件均与上述实施例相同。参照图4所示，从反应结果可见，采用二氧六环溶剂可以得到更好的非对映选择性和对映选择性。
实施例3
本实施例提供一种木脂素类天然产物的中间体Va，其结构式如下：
Figure BDA0002678180500000062
上述一种木脂素类天然产物中间体Va可以采用以下方法制备，包括以下步骤：
反应管中依次加入Pd2(dba)3·CHCl3(0.05mmol)、(S)-SEGPHOS(0.1mmol)、碳酸乙烯亚乙酯(2.4mmol)、化合物IVa(2mmol)以及1,4-二氧六环(20.0mL)，反应16小时，反应式参照图5所示。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到木脂素类天然产物中间体Va(即中间体V)。
本实施例进一步给出，调整上述制备方法的反应温度，利用不同反应温度制备木脂素类天然产物中间体V，参照图6所示，从反应结果可见，20℃可以得到最好的非对映选择性和对映选择性。
实施例4
本实施例提供一种木脂素类天然产物的中间体V或X，中间体V或X为含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X，手性四氢呋喃环类化合物V或X的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000071
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
上述木脂素类天然产物的中间体V或X可以采用以下方法的制备，包括以下步骤：
反应管中依次加入Pd2(dba)3·CHCl3(0.1mmol)、(S)-SEGPHOS(0.2mmol)、碳酸乙烯亚乙酯(4.8mmol)、化合物IV(4mmol)以及1,4-二氧六环(40mL)，20℃下反应10小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V，其结构式如下：
Figure BDA0002678180500000072
此外，手性四氢呋喃环类化合物X是手性四氢呋喃环类化合物V的对映异构体，手性四氢呋喃环类化合物X的制备方法中采用构型相反的配体，其他条件与手性四氢呋喃环类化合物V。
以下是上述手性四氢呋喃环类化合物V结构式中Ar1为不同选择时对应的木脂素类天然产物中间体V1H NMR、13C NMR谱图数据，所有木脂素类天然产物中间体化合物可以采用上述实施例方法制备，相应的产率和对映选择性有一定的差异。
Figure BDA0002678180500000073
Va:crude NMR analysis indicated 6:1dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.28(m,5H),5.95(s,1H),5.62(ddd,J＝17.2,10.2,6.9Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),4.55–4.43(m,1H),4.05–3.93(m,2H),3.89–3.77(m,1H),3.65–3.54(m,1H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.4,136.4,129.5,129.0,128.2,127.3,121.4,103.9,85.5,70.6,62.7,49.9,13.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C15H17NO5(M+Na):314.0999,Found:314.1003；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝10.60min,tmajor＝9.94min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000081
Vb:crude NMR analysis indicated 3:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.27(m,1H),6.96–6.91(m,2H),6.86–6.79(m,1H),6.40(s,1H),5.58(ddd,J＝17.5,10.2,7.4Hz,1H),5.39–5.22(m,2H),4.46–4.31(m,1H),4.17–4.01(m,1H),3.97–3.90(m,1H),3.85–3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.60–3.54(m,1H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.8,157.0,143.3,129.9,129.2,128.9,128.3,121.5,120.4,110.1,104.1,70.0,62.4,55.2,51.0,13.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H19NO6(M+Na):344.1105,Found:344.1107；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝14.44min,tmajor＝12.39min；97％ee.
Figure BDA0002678180500000082
Vc:crude NMR analysis indicated 9:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.26–7.20(m,1H),6.93–6.87(m,1H),6.86–6.80(m,2H),5.92(s,1H),5.61(ddd,J＝17.3,10.2,7.0Hz,1H),5.40–5.20(m,2H),4.52–4.44(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.91–3.83(m,1H),3.79(s,3H),3.70–3.61(m,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.4,159.4,137.9,129.5,129.2,121.4,119.6,114.5,112.9,103.9,85.3,70.6,62.7,55.2,49.9,13.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H19NO6(M+Na):344.1105,Found:344.1103；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝14.27min,tmajor＝14.95min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000091
Vd:crude NMR analysis indicated 9:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.19(m,2H),6.88–6.81(m,2H),5.91(s,1H),5.61(ddd,J＝17.2,10.2,7.0Hz,1H),5.38–5.25(m,2H),4.52–4.42(m,1H),4.02–3.93(m,2H),3.93–3.83(m,1H),3.81–3.79(s,3H),3.70–3.60(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.1,129.5,128.6,128.4,121.3,113.5,103.9,85.3,70.3,62.6,55.2,49.8,13.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H19NO6(M+Na):344.1105,Found:344.1105；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝1/99,tminor＝41.74min,tmajor＝37.95min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000092
Ve:crude NMR analysis indicated 25:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.16(m,2H),7.15–7.10(m,2H),5.92(s,1H),5.61(ddd,J＝17.2,10.2,6.9Hz,1H),5.36–5.24(m,2H),4.53–4.41(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.90–3.80(m,1H),3.68–3.57(m,1H),2.33(s,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.4,138.9,133.4,129.5,128.8,127.2,121.3,104.0,85.5,70.4,62.6,49.8,21.1,13.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H19NO5(M+Na):328.1155,Found:328.1156；HPLC conditions:ChiralcelLux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝11.09min,tmajor＝9.79min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000093
Vf:crude NMR analysis indicated 9:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.18(m,4H),5.92(s,1H),5.61(ddd,J＝17.2,10.3,7.0Hz,1H),5.39–5.24(m,2H),4.56–4.44(m,1H),4.03–3.93(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.76–3.64(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.2,138.4,134.2,129.5,129.3,129.1,127.5,125.5,121.7,103.6,84.5,70.8,62.9,49.9,13.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.forC15H16ClNO5(M+Na):348.0609,Found:348.0611；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5uCellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝9.40min,tmajor＝8.88min；98％ee.
Figure BDA0002678180500000101
Vg:crude NMR analysis indicated 9:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.40(m,2H),7.33–7.17(m,2H),5.91(s,1H),5.61(ddd,J＝17.6,10.3,7.0Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),4.55–4.44(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.91–3.85(m,1H),3.75–3.65(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.2,138.6,132.1,130.4,129.8,129.3,125.9,122.2,121.7,103.6,84.4,70.8,62.9,49.9,13.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C15H16BrNO5(M+Na):392.0104,Found:392.0106；HPLC conditions:ChiralcelLux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝9.75min,tmajor＝9.21min；96％ee.
Figure BDA0002678180500000102
Vh:crude NMR analysis indicated 20:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.55(m,2H),7.52–7.40(m,2H),6.01(s,1H),5.63(ddd,J＝17.3,10.1,7.0Hz,1H),5.39–5.19(m,2H),4.61–4.41(m,1H),4.05–3.91(m,2H),3.92–3.77(m,1H),3.70–3.51(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.3,140.3,129.4,129.4,127.7,125.1,125.1,121.8,103.5,84.4,71.0,62.9,50.2,13.0；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-62.77；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C16H16F3NO5(M+Na):382.0873,Found:382.0872；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝8.53min,tmajor＝8.23min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000111
Vi:crude NMR analysis indicated 8:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.94–6.87(m,1H),6.85–6.78(m,2H),5.90(s,1H),5.62(ddd,J＝17.4,10.3,7.0Hz,1H),5.39–5.24(m,2H),4.52–4.42(m,1H),4.03–3.93(m,3H),3.87(s,6H),3.70–3.60(m,1H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.6,149.5,148.6,129.6,128.6,121.4,120.0,110.6,110.2,103.9,85.4,70.4,62.7,55.9,50.0,13.3；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C17H21NO7(M+Na):374.1210,Found:374.1208；HPLC conditions:ChiralcelLux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:1mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝35.09min,tmajor＝39.26min；>99％ee.
Figure BDA0002678180500000112
Vj:crude NMR analysis indicated 8:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.50–6.44(m,2H),6.42–6.38(m,1H),5.88(s,1H),5.61(ddd,J＝17.4,10.2,7.0Hz,1H),5.34–5.25(m,2H),4.51–4.44(m,1H),4.01–3.94(m,2H),3.94–3.87(m,1H),3.77(s,6H),3.75–3.67(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.4,160.6,138.6,129.5,121.4,105.3,103.8,100.9,85.3,70.6,62.7,55.3,49.9,13.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C17H21NO7(M+Na):374.1210,Found:374.1207；HPLC conditions:ChiralcelLux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝21.05min,tmajor＝34.97min；98％ee.
Figure BDA0002678180500000121
Vk:crude NMR analysis indicated 10:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.83–6.73(m,3H),5.95(s,2H),5.85(s,1H),5.60(ddd,J＝17.2,10.3,7.0Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),4.49–4.42(m,1H),4.01–3.87(m,3H),3.82–3.70(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.4,148.0,147.5,130.1,129.4,121.4,121.2,107.9,107.6,103.8,101.2,85.2,70.3,62.7,49.7,13.3；HRMS(ESI-MS):Calcd.forC16H17NO7(M+Na):358.0897,Found:358.0896；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5uCellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝20.74min,tmajor＝19.39min；97％ee.
Figure BDA0002678180500000122
Vl:crude NMR analysis indicated 6:1 dr；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.62(s,1H),7.12(s,1H),6.82(s,1H),6.15(s,2H),5.55(ddd,J＝17.0,10.4,6.7Hz,1H),5.41–5.24(m,2H),4.51–4.33(m,1H),4.07–3.88(m,3H),3.80–3.65(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ163.4,152.2,148.1,142.2,129.7,128.2,122.3,107.6,105.4,103.6,103.3,81.9,69.7,63.0,51.6,13.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.forC16H16N2O9(M+Na):403.0748,Found:403.0753；HPLC conditions:Chiralcel OD-H column,220nm,flow rate:1mL/min,i-PrOH/hexanes＝8/92,tminor＝20.17min,tmajor＝15.72min；98％ee.
Figure BDA0002678180500000123
Vm:crude NMR analysis indicated 13:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.75(m,4H),7.53–7.45(m,2H),7.43–7.35(m,1H),6.13(s,1H),5.65(ddd,J＝17.2,10.3,6.8Hz,1H),5.41–5.28(m,2H),4.63–4.50(m,1H),4.14–3.98(m,2H),3.80–3.65(m,1H),3.50–3.40(m,1H),0.66(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.4,133.7,133.5,132.7,129.5,128.0,127.9,127.6,126.9,126.6,126.4,124.4,121.5,103.9,85.6,70.7,62.6,50.0,12.9；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C19H19NO5(M+Na):364.1155,Found:364.1157；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flowrate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝13.80min,tmajor＝12.26min；99％ee.
Figure BDA0002678180500000131
Vn:crude NMR analysis indicated 2.2:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.88–7.78(overlapped,2H),7.64–7.57(m,1H),7.54–7.42(overlapped,3H),6.96(s,1H),5.61(ddd,J＝17.4,10.3,7.0Hz,1H),5.42–5.26(overlapped,2H),4.54–4.43(m,2H),4.05(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),3.60–3.40(overlapped,1H),3.05–2.87(m,1H),0.20(t,J＝7.1Hz,3H)；Minor-diastereomer:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.78(overlapped,2H),7.64–7.57(m,1H),7.54–7.42(overlapped,3H),6.94(s,1H),6.15(ddd,J＝17.4,8.8,7.5Hz,1H),5.42–5.26(overlapped,2H),4.20–4.12(m,2H),3.85–3.76(m,1H),3.60–3.40(overlapped,1H),3.25–3.15(m,1H),0.40(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ133.3,132.6,131.2,130.7,129.4,129.3,128.9,128.6,126.4,125.7,125.7,125.4,125.1,125.0,124.9,123.5,123.4,121.6,121.4,104.7,82.5,82.0,72.7,69.9,62.3,62.2,56.2,51.0,12.6,12.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C19H19NO5(M+Na):364.1155,Found:364.1157；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5u Cellulose-2 column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝10.46min,tmajor＝10.04min；97％ee.
Figure BDA0002678180500000132
Vo:crude NMR analysis indicated 9:1 dr；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.19(m,2H),7.01(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),6.02(s,1H),5.63(ddd,J＝17.4,10.2,7.1Hz,1H),5.42–5.23(m,2H),4.55–4.40(m,1H),4.06–3.84(m,3H),3.83–3.65(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.5,137.5,129.6,126.2,125.9,124.1,121.4,103.2,81.5,70.4,62.8,49.7,13.3；HRMS(ESI-APCI):Calcd.forC13H15NO5S(M+Na):320.0563,Found:320.0565；HPLC conditions:Chiralcel Lux 5uCellulose-2column,220nm,flow rate:0.5mL/min,i-PrOH/hexanes＝5/95,tminor＝12.85min,tmajor＝11.66min；98％ee.
实施例5
本实施例提供一种木脂素类天然产物I、II、III，采用上述实施例所述的木脂素类天然产物的中间体V或X作为中间体得到，木脂素类天然产物I、II、III的结构式如下：
Figure BDA0002678180500000141
其中：Ar1、Ar2均为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
上述木脂素类天然产物I、II、III可以采用以下方法制备，包括以下步骤：
S1：室温下，向手性四氢呋喃环类化合物V(1.2mmol)的甲苯(12mL)溶液中，加入氢化三丁基锡(2.4mmol)和偶氮二异丁腈(0.7mmol)发生反应，在80℃下搅拌20分钟后，将反应混合物冷却至室温，并添加6mL CCl4。在室温下搅拌20分钟后，静置，得到反应产物。将饱和KF溶液(50ml)加入到反应产物中，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，将有机相浓缩得到油状粗品溶解在THF(20mL)中。将氢化锂铝(3.6mmol)在0℃下小心地加入到上述油状粗品THF的溶液中，在室温下搅拌75分钟后，通过小心地在0℃下加入饱和NH4Cl水溶液将反应混合物稀释。然后分离有机相，将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠之后，将有机相减压浓缩，经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/2)，得到无色油状化合物VI。
S2：在一个两口圆底烧瓶中，将化合物VI(0.52mmol)溶于tBuOH、H2O和THF混合溶剂中(vtBuOH/vH2O/vTHF＝1:1:1,24mL)中。向该溶液中依次加入K2OsO4·2H2O(0.026mmol，5mol％)和4-甲基吗啉氮氧化物(1.56mmol)，之后在35℃下搅拌40h。将反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(16mL)淬灭，并在室温搅拌1h。然后水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，并用KOH水溶液(1M，2×16mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后将获得的粗产物溶解在丙酮和水的混合溶剂中(v丙酮/v水＝3:1,16mL)中，并加入NaIO4(1.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，随后加盐水(20mL)淬灭。将获得的反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠之后，将溶液减压浓缩，通过硅胶短柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/3)，分别得到化合物VII和化合物VIII。将化合物VIII溶于甲苯(5mL)中，在室温下加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(2eq.)。反应混合物在室温搅拌3h，减压除去溶剂，通过硅胶短柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/3)，得到化合物IX。
S3：将化合物VII(0.2mmol)溶解于THF(5mL)中，氮气保护，然后滴加新鲜制备的R2MgBr格式试剂(3eq.,1mol/mL in THF)，在40℃下反应过夜。反应毕，在0℃下小心地加入饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。然后分离各相，用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机相干燥并减压浓缩得到粗品二醇化合物。在0℃下，将粗品二醇化合物溶解在二氯甲烷(0.4mL)中，加入吡啶(0.2mL)中并滴加MsCl(1.03mmol)，并将反应液转移至室温并搅拌1天。反应毕，向反应液中加入1N HCl(5mL)，分离有机层，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(10mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩并通过硅胶短柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/1)，分别得到木脂素天然产物I和II。
当在此反应体系中使用化合物IX时，将得到木脂素天然产物III。
以下是上述木脂素类天然产物I、II、III结构式中Ar1和Ar2为不同选择时对应的木脂素天然产物I、II、或III以及其中间体VI、VII、IX的1H NMR、13C NMR谱图数据，木脂素天然产物I、II、或III以及其中间体VI、VII、IX可以采用上述方法制备，相应的产率和对映选择性有一定的差异。
Figure BDA0002678180500000151
VIk:1H NMR(500MHz,Chloroform-d):First-diastereomer:δ6.86–6.78(overlapped,1H),6.78–6.71(overlapped,3H),5.96–5.92(overlapped,2H),5.92–5.86(overlapped,1H),5.13–5.04(m,2H),4.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.20(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),3.80(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),3.74–3.67(m,1H),3.67–3.56(overlapped,1H),3.15–3.04(m,1H),2.35–2.25(m,1H),1.96(overlapped,1H)；Second-diastereomer:δ6.86–6.78(overlapped,1H),6.78–6.71(overlapped,3H),5.96–5.92(overlapped,2H),5.75(ddd,J＝18.0,9.5,8.0Hz,1H),5.22–5.14(m,3H),4.26(t,J＝8.5Hz,1H),3.67–3.56(overlapped,1H),3.36(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),2.74(p,J＝8.5Hz,1H),2.43–2.38(m,1H),1.96(overlapped,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.7,146.8,137.3,136.3,135.4,133.5,119.3,119.2,117.3,116.8,108.0,107.9,106.8,106.2,100.9,100.8,82.4,82.0,72.6,72.4,61.6,60.6,53.6,51.5,45.9,45.6；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C14H16O4(M+Na):271.0941,Found:271.0943.
Figure BDA0002678180500000161
VIIk:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.86(d,J＝1.6Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),5.95(s,2H),5.38(s,1H),4.46–4.31(m,2H),4.17(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.91(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),3.57(dd,J＝9.2,7.4Hz,1H),3.07(q,J＝8.9Hz,1H),2.95–2.82(m,1H),1.69(s,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.9,147.2,134.5,119.6,108.1,106.5,102.2,101.0,86.8,71.2,69.3,53.6,52.7；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H14O5(M+Na):273.0733,Found:273.0736.
Figure BDA0002678180500000162
IXk:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.85–6.81(m,1H),6.80–6.70(m,2H),5.94(s,2H),5.38(s,1H),4.81(d,J＝5.8Hz,1H),4.04(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),3.95–3.84(m,1H),3.81(dd,J＝9.4,7.6Hz,1H),3.51(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),3.17–3.10(m,1H),3.00–2.90(m,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.5,146.5,132.4,119.1,108.0,106.6,104.2,100.8,83.4,70.8,67.6,52.0,47.3；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C13H14O5(M+Na):273.0733,Found:273.0731.
Figure BDA0002678180500000163
Ik:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.87–6.83(m,2H),6.82–6.75(m,4H),5.94(s,4H),4.71(d,J＝4.4Hz,2H),4.30–4.16(m,2H),3.86(dd,J＝9.2,3.5Hz,2H),3.13–2.99(m,2H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.9,147.0,135.0,119.3,108.1,106.4,101.0,85.7,71.6,54.2；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C20H18O6(M+Na):377.0996,Found:377.0999；m.p.＝120-121℃,[α]25 D＝-63.24(c＝0.740,CH2Cl2).
Figure BDA0002678180500000171
IIk:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90–6.85(m,2H),6.84–6.75(m,4H),5.96(s,2H),5.95(s,2H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.39(d,J＝7.1Hz,1H),4.10(d,J＝9.4Hz,1H),3.99–3.77(m,2H),3.40–3.21(m,2H),2.95–2.75(m,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.9,147.6,147.1,146.5,135.0,132.2,119.5,118.6,108.1,106.5,106.3,101.0,100.9,87.6,82.0,70.8,69.6,54.6,52.5,50.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C20H18O6(M+Na):377.0996,Found:377.0996；m.p.＝123-124℃,[α]25 D＝-70.00(c＝0.200,CH2Cl2).
Figure BDA0002678180500000172
IIIk:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90–6.85(m,2H),6.8–6.75(m,4H),5.96(s,2H),5.95(s,2H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.39(d,J＝7.1Hz,1H),4.10(d,J＝9.4Hz,1H),3.99–3.77(m,2H),3.40–3.21(m,2H),2.95–2.75(m,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ147.9,147.6,147.1,146.5,135.0,132.2,119.5,118.6,108.1,106.5,106.3,101.0,100.9,87.6,82.0,70.8,69.6,54.6,52.5,50.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C20H18O6(M+Na):377.0996,Found:377.0993；m.p.＝120-121℃[α]25 D＝+61(c＝0.160,CH2Cl2){lit.13m.p.＝123℃,[α]25 D＝+77.8(c＝0.45,CHCl3)}.
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。

Claims (10)

1.一种木脂素类天然产物的中间体V或X，其特征在于，所述中间体V或X为含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X，所述手性四氢呋喃环类化合物V或X的结构式如下：
Figure FDA0002678180490000011
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
2.一种权利要求1所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，包括：
以钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物作为催化剂，由碳酸乙烯亚乙酯和化合物IV于溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到含有三个立体中心的手性四氢呋喃环类化合物V或X，其中，
所述化合物IV的结构式如下：
Figure FDA0002678180490000012
3.根据权利要求2所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，反应过程中反应温度为0℃-60℃。
4.根据权利要求2所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、二甲基甲酰胺、环戊基甲基醚、二氯乙烷、氯苯或乙腈的任一种。
5.根据权利要求2所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，所述钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2的任一种。
6.根据权利要求2所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，所述手性配体为具有如下结构式的手性膦配体中的一种：
Figure FDA0002678180490000021
其中，Ar2为C6-C16的芳基或C6-C16的取代芳基。
7.根据权利要求2所述的木脂素类天然产物的中间体V或X的制备方法，其特征在于，所述碳酸乙烯亚乙酯、所述化合物IV、所述钯源及所述手性配体的摩尔比为1:(1-20):(0.0001-0.05):(0.0001-0.20)。
8.一种木脂素类天然产物I、II、III，其特征在于，采用权利要求1-7所述木脂素类天然产物的中间体V或X作为中间体得到，所述木脂素类天然产物I、II、III的结构式如下：
Figure FDA0002678180490000022
其中：Ar1、Ar2均为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基。
9.一种权利要求8所述的木脂素类天然产物I、II、III的制备方法，其特征在于，包括：
由中间体V或X、氢化三丁基锡和偶氮二异丁腈发生反应，待反应毕在0℃下，向上述反应产物中加入还原剂发生还原反应，得到化合物VI，所述化合物VI的结构式如下：
Figure FDA0002678180490000023
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基；
由得到化合物VI、二水合锇酸钾和4-甲基吗啉氮氧化物于混合溶剂中发生反应，待反应毕后，将反应产物于另一混合溶剂中与高碘酸钠反应，得到化合物VII和化合物VIII；
其中，所述化合物VII、所述化合物VIII的结构式如下：
Figure FDA0002678180490000031
其中：Ar1为C6-C24的芳基、取代基含C、N、O、S、P或卤素的C6-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基；
将得到化合物VIII与1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7于溶剂中反应，得到化合物IX，在氮气保护下，再将化合物IX与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，待反应毕，在0℃下，将上述反应产物与吡啶、甲磺酰氯于溶剂中反应，得到木脂素天然产物III；
在氮气保护下，将得到化合物VII与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，待反应毕，在0℃下将上述反应产物和吡啶、甲磺酰氯于溶剂中反应，得到木脂素天然产物I、II。
10.根据权利要求9所述的木脂素类天然产物的制备方法，其特征在于，所述再将化合物IX与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，其中，所述格式试剂为Ar2MgBr；
所述将得到化合物VII与格式试剂于四氢呋喃溶剂中发生反应，其中，所述格式试剂为Ar2MgBr。
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