KR20160141950A - 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 상업생산이 가능한 효과적인 합성방법 - Google Patents

1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 상업생산이 가능한 효과적인 합성방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160141950A
KR20160141950A KR1020150077655A KR20150077655A KR20160141950A KR 20160141950 A KR20160141950 A KR 20160141950A KR 1020150077655 A KR1020150077655 A KR 1020150077655A KR 20150077655 A KR20150077655 A KR 20150077655A KR 20160141950 A KR20160141950 A KR 20160141950A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyrrolidine
hydroxyethyl
reaction
precursor
Prior art date
Application number
KR1020150077655A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101874021B1 (ko
Inventor
최종류
Original Assignee
주식회사 제이앤씨사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 제이앤씨사이언스 filed Critical 주식회사 제이앤씨사이언스
Priority to KR1020150077655A priority Critical patent/KR101874021B1/ko
Publication of KR20160141950A publication Critical patent/KR20160141950A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101874021B1 publication Critical patent/KR101874021B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 의약품 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 대량생산이 가능하고 안전상의 문제가 없는 간편하고 새로운 제조방법에 관한 것이다. 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성에 있어 중요한 전구물질인 P-1 [메틸 (2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, methyl (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]의 합성은 반응식 1에 표시된 바와 같다. N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 POCl3 또는 트라이포스겐(triphosgene)등 염소화반응 화학물질을 사용한 염소화반응(chlorination)을 통하여 N-메틸-2-클로로임모니움로 만들고, 멜드럼산(meldrum's acid)과 염기성 조건 하에서 반응을 하여 얻어진 물질을 메탄올 상에서 소듐메톡사이드(NaOMe)로 메탄올분해(methanolysis)하여 원하는 목적물의 전구물질 P-1을 얻는다. 이 과정에서 멜드럼산을 대신하여 마그네슘 또는 포타시윰 모노메틸말로네이트를 이용하여 메탄올에 의한 메탄올분해 반응 없이 원하는 전구물질인 P-1 을 얻을 수도 있다. (반응식 4)
Figure pat00008

얻어진 전구물질인 P-1은 반응식 2에 표기된 바와 같이 3가지 경로를 통하여 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조한다. 방법 1은 팔라디윰카본(Pd on C)촉매 하에서 이중결합을 수소화 반응을 하여 단일결합으로 환원하고, 연속적으로 NaBH4 또는 LiBH4와 같은 환원제로 에스터기를 알콜기로 환원하여 목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조하는 방법이다. (반응식 5)
Figure pat00009

방법 2는 한번 반응으로 이중결합과 에스터기를 동시에 환원하여 원하는 목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘를 제조하는 방법이다. 이 경우 사용가능한 환원제는 NaBH4 와 반응의 촉진을 위하여 LiCl, ZnCl2, AlCl3, LiBr, MgBr2, MgCl2, CaCl2, TFA, CoCl2, Sulfuric acid, TMSCl 와 같은 루이스산 과 더불어 전자를 내어주는 리간드를 사용하는데 리간드(ligand)로 사용 될 수 있는 물질은 non-pair electron을 지닌 물질로 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민등 O, S, N 유도체들이 가능하다.
방법 3은 방법 1의 반응순서를 바꾼 것 인데 이 경우 첫 번째 반응에서 얻어진 알릴릭알콜은 키랄촉매를 사용하여 엔앤티오실렉티브 수소화반응 (enantioselective hydrogenation)이 가능하다. 방법3 의 경우는 또 다른 목적물인 R(+)-1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조가 가능하다.

Description

1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 상업생산이 가능한 효과적인 합성방법 {An efficient process of preparation of 1-methyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine for production in ton scale}
본 발명은 의약품의 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 공장 대량 생산이 가능하도록 하는 효과적인 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대량 생산이 가능할 뿐 아니라 특히, 화학공정상 매우 안전하고 용이한 새로운 합성 방법이다. 본 방법은 가격이 비교적 저렴하며 피롤리딘의 골격을 갖고 있는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 출발 물질로 하여 C-C bond 형성, 메탄올분해, 수소화 반응 그리고 메탈보로하이드라이드와 같은 환원성 물질을 이용한 환원 반응 등의 연속적인 반응 경로를 통하여 본 특허의 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 높은 수율로 얻게 된다. 본 특허는 이러한 연속 공정으로 생산성이 높은 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조에 관한 것이며 또한 각 반응 공정에 따라 적용된 물질 및 반응 조건도 본 특허의 기술에 관한 것이다.
반응식 1 과 반응식 2 는 각각 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 전구물질인 P-1 [메틸 (2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, methyl (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]의 제조와 전구물질인 P-1 으로부터 1단계 또는 2단계의 연속적인 환원 반응을 이용하여 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조에 관한 반응을 식으로 나타낸 것이다.
(반응식1)
Figure pat00001
(반응식2)
Figure pat00002
1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 R(+)-엔앤티오머폼 [(R)-enantiomer form]은 항히스타민제인 클레매스틴(Clemastine)의 합성에 중요한 중간체로서 유용한 화합물이다. 라세믹 혼합물(racemates)인 목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘은 클레매스틴 합성에 있어 초기물질로서 리졸루션(resolution)을 통하여 R-(+)엔앤티오머폼을 얻고 에테르반응을 통하여 클레매스틴의 원제를 합성한다. (반응식3)
(반응식3)
Figure pat00003
[특허문헌1] 중국특허 (신청번호: 200910266176. 0), 신청일: 2009 년 12월 31 일.
[비특허문헌1] Heterocycles, Vol.24(1986 년), No 7, pp 1825-1829 [비특허문헌2] The Journal of Organic Chemistry, Vol.26 (1961년), pp 1531-1533 [비특허문헌3] Tetrahedron Letter, Vol.35(1994 년), No 18, pp 2951-2954 [비특허문헌4] The Journal of Organic Chemistry, Vol.46 (1981년), pp 3671-3676 [비특허문헌5] The Journal of Organic Chemistry, Vol.50 (1985년), pp 1229-1239; Synthesis (1983 년), pp 195-197 [비특허문헌6] The Journal of Organic Chemistry, Vol.46 (1981년), pp 3671-3675 [비특허문헌7] The Journal of Organic Chemistry, Vol.28 (1963년), p 3236 [비특허문헌8] The Journal of Organic Chemistry, Vol.59 (1994년), p 6378 [비특허문헌9] Synthetic Communications, Vol. 18(1988년), p 681 [비특허문헌10] Chemistry Reviews, Vol. 86 (1986 년), p 763 [비특허문헌11] The Journal of Organic Chemistry, Vol.60(1996년), p 5315 [비특허문헌12] Tetrahedron Letter, Vol.48(2007 년), p 7595 [비특허문헌13] Tetrahedron Letter, Vol.49(2008 년), p 3790
본 발명은 의약품 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 대량생산이 가능하고 안전상의 문제가 없는 간편하고 새로운 제조방법에 관한 것이다. 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성에 있어 중요한 전구물질인 P-1 [메틸 (2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, methyl (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]의 합성은 반응식 1에 표시된 바와 같다. N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 POCl3 또는 트라이포스겐(triphosgene)등 염소화반응 화학물질을 사용한 염소화반응(chlorination)을 통하여 N-메틸-2-클로로임모니움로 만들고, 멜드럼산(meldrum's acid)과 염기성 조건 하에서 반응을 하여 얻어진 물질을 메탄올 상에서 소듐메톡사이드(NaOMe)로 메탄올분해(methanolysis)하여 원하는 목적물의 전구물질 P-1을 얻는다. 이 과정에서 멜드럼산을 대신하여 마그네슘 또는 포타시윰 모노메틸말로네이트를 이용하여 메탄올에 의한 메탄올분해 반응 없이 원하는 전구물질인 P-1 을 얻을 수도 있다. (반응식 4)
(반응식4)
Figure pat00004
얻어진 전구물질인 P-1은 반응식 2에 표기된 바와 같이 3가지 경로를 통하여 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조한다. 방법 1은 팔라디윰카본(Pd on C)촉매 하에서 이중결합을 수소화 반응을 하여 단일결합으로 환원하고, 연속적으로 NaBH4 또는 LiBH4와 같은 환원제로 에스터기를 알콜기로 환원하여 목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조하는 방법이다. (반응식 5)
(반응식5)
Figure pat00005
방법 2는 한번 반응으로 이중결합과 에스터기를 동시에 환원하여 원하는 목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘를 제조하는 방법이다. 이 경우 사용가능한 환원제는 NaBH4 와 반응의 촉진을 위하여 LiCl, ZnCl2, AlCl3, LiBr, MgBr2, MgCl2, CaCl2, TFA, CoCl2, Sulfuric acid, TMSCl 와 같은 루이스산 과 더불어 전자를 내어주는 리간드를 사용하는데 리간드(ligand)로 사용 될 수 있는 물질은 non-pair electron을 지닌 물질로 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민등 O, S, N 유도체들이 가능하다.
방법 3은 방법 1의 반응순서를 바꾼 것 인데 이 경우 첫 번째 반응에서 얻어진 알릴릭알콜은 키랄촉매를 사용하여 엔앤티오실렉티브 수소화반응 (enantioselective hydrogenation)이 가능하다. 방법3 의 경우는 또 다른 목적물인 R(+)-1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조가 가능하다.
본 발명에 따른 목적물의 전구물질인 P-1 [Methyl (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]과 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 구체적인 제조 방법은 반응식 4 와 반응식 5에서 각각 기술한 바와 같다.
본 특허는 상업적으로 많이 이용되고 가격이 비교적 저렴한 물질인 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 출발물질로 하여 0.8 내지 5.0 당량의 POCl3 또는 트라이포스겐(triphosgene)을 0 ℃ 내지 30 ℃ 를 유지하면서 천천히 적가 한 후 20 ℃ 내지 80 ℃로 온도를 올려서 반응을 완결시킨다. 여기에 멜드럼산 0.8 내지 3 당량을 0 ℃ 내지 30 ℃에서 첨가 시킨 후 반응물의 온도를 10 ℃ 내지 20 ℃ 로 냉각을 시킨다. 1 내지 5 당량의 트라이에틸아민 또는 피리딘와 같은 유기염기를 30 ℃ 이하의 온도로 유지하면서 천천히 적가하고 반응이 완결되면 물에 포화된 중조를 이용하여 반응을 종결시킨다. 유기용매층으로 부터 원하는 중간체 1을 얻는다. 이때 사용 가능한 용매는 디클로로메탄 (MC, MDC), 클로로폼(CHCl3), THF, 벤젠 등이다.
얻어진 중간체 1 은 메탄올을 용매로 하여 소듐메톡사이드 (NaOMe)로 메탄올분해 시켜 원하는 전구물질인 P-1 [메틸 (2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, methyl (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]을 얻는다.
목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸칠)피롤리딘은 전구물질인 P-1 으로부터 Pd-C 촉매 하에서 1-10 기압의 수소에 의한 환원 반응으로 이중결합을 환원하여 중간체 2 를 얻고 연속적으로 메탈보로하이르라이드(NaBH4 또는 LiBH4)를 통해 에스터기를 알코올기로 환원하여 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 2 단계로 얻는다.
(반응예) 목적물의 전구물질인 P-1 의 제조 [(2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate]
2.0 L의 반응용기에 100 g 의 N-메틸-2-피롤리딘과 용매로 메틸렌디클로라이드 1000 mL 를 넣어 만든 용액에 온도를 20 ℃ 이하로 유지하면서 300 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹아 있는 75 mL의 POCl3 를 천천히 적가한다. 적가가 완료된 후에 반응물의 온도를 올려서 1시간 동안 환류 시킨다. 반응혼합물을 10 ℃ 이하로 내리고 고체상의 멜드럼산 116g 을 넣는다. 그 반응혼합물의 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서 350 mL 의 메틸렌클로라이드에 녹아있는 트라이에틸아민 (TEA) 250 mL을 천천히 2시간동안 적가 한다. 적가가 끝난 뒤 그 반응물을 상온으로 올려서 5 시간 이상 교반을 한다. 이 반응의 완료는 멜드럼산의 사라짐을 TLC로 확인하는 것으로 하고, 반응 종결 후 포화된 중조용액 500 ml 를 첨가하고 유기층을 분리해 낸다.
물층을 메틸렌디클로라이드 200 mL로 1번 더 추출한다.
유기층을 혼합하고 포화된 중조수 500 mL 로 2 번 워싱 (washing)하고, 유기층을 망초로 drying 한 후 유기층의 용매를 진공으로 제거 한 후, 200 mL 의 헵탄(heptane)으로 첨가하여 원하는 중간체 1을 고체로 84 g 을 얻는다 (수율 40 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.78 (s, 6H), 2.21(m, 2H), 3.23(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.89(t, 2H).
또 다른 방법은 POCl3 대신에 트라이포스겐 (triphosgene)을 사용하는 방법인데 그 반응은 다음과 같다.
2.0 L의 반응용기에 85.5 g 의 N-메틸-2-피롤리딘 과 용매로 메틸렌디클로라이드 400 mL 를 넣어 만든 용액에 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 트라이포스겐 85.4 g 을 250 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹인 용액을 천천히 적가한다. 트라이포스겐을 고체로 첨가해도 무방하다. 트라이포스겐의 적가가 끝난 후에 반응물의 온도를 올려서 30 ℃로 올려서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 10 ℃ 이하로 내리고 멜드럼산을 103.6 g 을 250 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹인 용액을 한 번에 넣는다. 그 반응 혼합물에 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서 174.6 g 의 트라이에틸아민 (TEA)을 천천히 1시간 동안 적가 한다. 적가가 끝난 뒤 그 반응물을 상온으로 올려서 5시간 이상 교반을 한다. 반응의 완료는 멜드럼산의 사라짐을 TLC로 확인하는 것으로 하고, 반응 종결 후 포화된 중조용액 500 ml 를 첨가하고 유기용매층을 분리한다.
물층을 메틸렌디클로라이드로 300 mL로 1번 더 추출한다. 유기층을 혼합하고 포화된 중조수 500 mL 로 2 번 워싱 (washing)한 뒤 유기층의 용매를 진공으로 제거 하고, 잔류물에 150 g의 아세톤으로 고체화 하여 원하는 중간체 1을 128 g 얻는다(수율 79 %).
얻어진 중간체 1 160 g 을 메탄올 1.6 L 에 녹이고 NaOMe 80 g 을 넣고 그 혼합물에 열을 가하여 최소 1 시간 이상 환류 시킨다. TLC로 반응종결을 확인하고 용매인 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 그 남은 고체에 물 1 L 와 에틸아세테이트(EA) 1 L 를 넣고 유기용매층을 분리하여 얻는다. 분리한 유기층을 포화된 중조 500 mL 로 2 번 워싱(washing) 하고 망초로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 남은 고체에 200 mL 의 헵탄을 넣고 0 에서 결정화하여 원하는 목적물의 전구 물질인 P-1 [(2)-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)아세테이트, (2)-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetate] 97 g 을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.92 (m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.05(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.56(s, 3H),4.40(s, 1H).
목적물 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조
반응예에서 얻어진 목적물의 전구물질인 P-1 50g 을 500 mL 메탄올에 녹이고 5 % Pd on C을 10 g 을 첨가 한 후 H2 로 세 번 플러싱(flushing)하여 반응기 안의 공기를 모두 제거하고 5 기압 하에서 24 시간동안 H2 로 환원 반응을 시킨다. 반응이 종결된 후 셀라이트 필터를 통하여 Pd on C 을 제거하고 여액을 감압 증류 하여 액상의 중간체 2 를 45 g 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.31 (m, 1H), 1.76(m, 2H), 2.02(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.67(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H).
얻어진 중간체 2 를 5 g 을 취하여 메탄올 50 mL을 첨가하고 NaBH4 2.0 g 을 넣고 열을 가하여 12시간 동안 환류 시킨다. 반응이 종결되면 메탄올을 감압하에서 제거하고 에틸아세테이트(EA) 50 mL 과 물 50 mL 를 넣고 유기용매층을 분리하여 얻는다. 유기용매층을 소금물로 씻고 망초로 넣어 건조하고 용매를 제거하여 원하는 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 3.5 g 을 액상으로 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.50 (m, 1H), 1.74(m, 3H), 1.87(m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.50(m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.94(m, 1H), 5.50 (br, 1H).

Claims (6)

  1. 새로운 공정으로 (synthetic route) 목적물인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 제조방법.

  2. 목적물의 전구물질인 P-1 의 제조에 있어 중간체 1을 제조하는 방법. 안전하고 가격이 저렴한 POCl3, 트라이포스겐, PCl3 등 클로리네이션 시약을 사용하여 클로리네이션 하는 단계. 이때 사용 가능한 용매로 메틸렌디클로라이드(MC), 클로로폼(CHCl3),벤젠, 카본테트라클로라이드, 클로로벤젠등 이다.
    Figure pat00006

    Figure pat00007

  3. 전구물질인 P-1 의 합성단계에서 사용하는 멜드럼산 과 그의 동등성이 있는 마그네슘 또는 포타시윰 모노메틸말로네이트를 사용한 중간체 1의 제조방법.
  4. 전구물질로 P-1부터 목적물을 합성하는데 있어서 Pd on C 과 연속적으로 NaBH4 또는 LiBH4 를 사용하는 방법
  5. 전구물질인 P-1 과 중간체 1 을 결정화 하는데 있어 사용가능한 용매로 n-헥산, 또는 n-헵탄을 사용하는 방법.
  6. 결정화하는데 물과 잘 섞이는 아세톤 또는 이소프로필알코올을 사용하여 망초로 수분을 제거하는 단계를 생략하는 방법.


KR1020150077655A 2015-06-02 2015-06-02 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 효과적인 합성방법 KR101874021B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150077655A KR101874021B1 (ko) 2015-06-02 2015-06-02 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 효과적인 합성방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150077655A KR101874021B1 (ko) 2015-06-02 2015-06-02 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 효과적인 합성방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160141950A true KR20160141950A (ko) 2016-12-12
KR101874021B1 KR101874021B1 (ko) 2018-07-04

Family

ID=57574120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150077655A KR101874021B1 (ko) 2015-06-02 2015-06-02 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 효과적인 합성방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101874021B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190135847A (ko) 2018-05-29 2019-12-09 주식회사 제이앤씨사이언스 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 새로운 합성방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735132A (zh) 2009-12-31 2010-06-16 江苏恒祥化工有限责任公司 N-甲基-2-羟乙基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110266176B (zh) 2019-04-30 2024-05-28 苏州博安捷机器人科技有限公司 一种磁传动二级变速器

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735132A (zh) 2009-12-31 2010-06-16 江苏恒祥化工有限责任公司 N-甲基-2-羟乙基吡咯烷的合成方法

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[비특허문헌1] Heterocycles, Vol.24(1986 년), No 7, pp 1825-1829
[비특허문헌10] Chemistry Reviews, Vol. 86 (1986 년), p 763
[비특허문헌11] The Journal of Organic Chemistry, Vol.60(1996년), p 5315
[비특허문헌12] Tetrahedron Letter, Vol.48(2007 년), p 7595
[비특허문헌13] Tetrahedron Letter, Vol.49(2008 년), p 3790
[비특허문헌2] The Journal of Organic Chemistry, Vol.26 (1961년), pp 1531-1533
[비특허문헌3] Tetrahedron Letter, Vol.35(1994 년), No 18, pp 2951-2954
[비특허문헌4] The Journal of Organic Chemistry, Vol.46 (1981년), pp 3671-3676
[비특허문헌5] The Journal of Organic Chemistry, Vol.50 (1985년), pp 1229-1239; Synthesis (1983 년), pp 195-197
[비특허문헌6] The Journal of Organic Chemistry, Vol.46 (1981년), pp 3671-3675
[비특허문헌7] The Journal of Organic Chemistry, Vol.28 (1963년), p 3236
[비특허문헌8] The Journal of Organic Chemistry, Vol.59 (1994년), p 6378
[비특허문헌9] Synthetic Communications, Vol. 18(1988년), p 681

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190135847A (ko) 2018-05-29 2019-12-09 주식회사 제이앤씨사이언스 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 새로운 합성방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR101874021B1 (ko) 2018-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104355997B (zh) 消旋δ-羟基酯的不对称催化氢化动力学拆分及其应用
Wang et al. Enantiopure N-ferrocenylmethylaziridin-2-ylmethanols from l-serine: Synthesis, crystal structure and applications
Chen et al. l-Threonine-catalysed asymmetric α-hydroxymethylation of cyclohexanone: application to the synthesis of pharmaceutical compounds and natural products
CN112110933B (zh) 一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法
CN110937985B (zh) 一种姜酮酚的合成方法
CN109535120B (zh) 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法
CN110234622A (zh) 用于合成1-芳基-1-三氟甲基环丙烷的新颖方法
Hang et al. Reaction of difluorocarbene with propargyl esters and efficient synthesis of difluorocyclopropyl ketones
CN110156721B (zh) 利用重氮酸酯、环醚、胺和co2合成氨基甲酸酯的方法
KR20160141950A (ko) 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 상업생산이 가능한 효과적인 합성방법
David et al. Regio-and stereoselective reductive opening of diene-ester derived monoepoxides with palladium catalyst and dimethylamine–borane complex
JP6952974B2 (ja) アミド化合物の製造方法
CN110734354B (zh) 一种由醇类化合物制备联芳烃类化合物的方法
JP4425654B2 (ja) 水溶性遷移金属−ジアミン錯体、及びその製造方法、並びにその用途
CN109942432B (zh) 一种三芳基甲醇类化合物及其合成方法
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
CN110317170B (zh) 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法
CN110028394B (zh) 一种茚酮及其衍生物的合成方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN104230880B (zh) 2-((4r,6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法
CN102180886A (zh) 加兰他敏不对称催化合成方法
JP5574476B2 (ja) 炭酸エステルの製造方法
CN110283059A (zh) 一种7-氟-5-羟基-2,3-二氢-1氢-茚-1-酮的合成方法
CH636333A5 (it) Procedimento per la produzione di aldeidi aromatiche.
KR20190135847A (ko) 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 새로운 합성방법

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant