KR20190135847A - 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 새로운 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약품의 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트로부터 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘를 제조하는 공정에서 메탈 보로하이드라이드(metal borohydride)를 환원제로 사용하되, 상기 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트를 2단계에 걸려서 순차적으로 환원 시킴으로써 종래 방법에 비해 안전한 공정과 저렴한 비용을 목적물질을 수득할 수 있는 새로운 합성방법에 관한 것이다.

Description

1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 새로운 합성방법{Novel process for preparing 1-methyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine}
본 발명은 의약품의 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트로부터 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘를 제조하는 공정에서 메탈 보로하이드라이드(metal borohydride)를 환원제로 사용하되, 상기 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트를 2단계에 걸려서 순차적으로 환원 시킴으로써 종래 방법에 비해 안전한 공정과 저렴한 비용을 목적물질을 수득할 수 있는 새로운 합성방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 R(+)-거울상 이성질체(enantiomer)는 항히스타민제인 클레매스틴(Clemastine)의 합성에 중요한 중간체로 사용되는 화합물이다. 라세믹 혼합물(racemates)인 상기 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘은 클레매스틴 합성공정의 초기물질로서 다음 [ 반응식 A ]과 같이, 리졸루션(resolution)을 통하여 R-(+)거울상 이성질체를 얻고 에테르 반응을 통하여 클레매스틴을 합성한다.
[ 반응식 A ]
Figure pat00001
종래에도 중국 특허출원 제200910266176호(출원일자: 2009.12.31.) 등에는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 출발물질로 사용하여 상기 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조하는 합성방법이 소개되어 있다. 그러나 상기 합성방법은 전구물질(P-1)까지의 반응공정이 길고, 특히 마지막 단계인 환원반응에서 이중결합과 시안기(-CN)를 동시에 환원시켜야 한다. 따라서 다량의 수소와 함께 고온, 고압의 작업조건에서 반응을 실시해야 하고, 반응 재현성이 떨어지기 때문에 산업적인 규모로 대량생산을 하는 것이 곤란할 뿐 아니라, 특히 안전사고의 우려가 높은 문제점이 있었다.
이러한 문제점을 해소하기 위하여 본 출원인은 국내 특허공개 제10-2016-0141950호(공개일자; 2016.12.12.)에서, N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 출발물질로 사용하여 C-C 결합의 형성, 메탄올 분해반응을 통하여 전구물질(P-1)인 메틸-(2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트를 얻고, 이어서 상기 전구물질(P-1)을 팔라듐카본(Pd/C) 촉매하에서 환원반응시킨 다음, 다시 에스테르기를 메탈 보로하이드라이드(metal borohydride)로 환원하여 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득하는 합성방법을 소개한 바 있다.
그러나 이러한 합성방법은, 상기 중국 특허출원 제200910266176호의 합성방법에 비해 전반적인 공정이 훨씬 안전하고 용이하게 개선되었지만, 상기 전구물질(P-1)로부터 목적물질을 제조하는 마지막 공정에서는 여전히 약 5기압 이상의 고압조건 하에서 24시간 정도 수소반응을 시켜야 하는 부담이 있고, 나아가 회수가 불가능한 고가의 팔라듐카본(Pd/C) 촉매를 사용하기 때문에 제조비용이 높은 등의 문제점이 있어서 상기 마지막 공정에서 개선의 여지가 남아 있었다.
중국 특허출원 제200910266176.0호(출원일자: 2009.12.31.) 국내 특허공개 제10-2016-0141950호(공개일자; 2016.12.12.)
이에 본 발명의 목적은 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리디닐리딘-2-일덴)아세테이트로부터 클레매스틴(Clemastine)의 합성 중간체로써 유용한 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조하는 합성방법에 있어서, 대기압 정도의 안전한 반응 조건 하에서 종래 방법에 비해 저렴한 비용으로 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득할 수 있는 새로운 합성방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법은, 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트를 초산 용매 하에서 메탈 보로하이드라이드(metal borohydride)로 환원하여 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트를 얻는 A 단계와; 상기 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트를 알코올 용매 하에서 메탈 보로하이드라이드로 환원하여 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 얻는 B 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법은, 대기압 정도의 안전한 기압 조건하에서 반응을 실시할 수 있기 때문에 종래의 합성방법에 비해 반응 공정이 안전하고, 용이한 효과가 있다.
또한, 상대적으로 가격이 저렴한 메탈 보로하이드라이드를 환원제로 사용하고, 나아가 회수 및 재사용이 가능한 유기산을 용매로 사용하기 때문에 제조비용을 절감할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명에 따른 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법을 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트는 다음 [반응식 1]의 방법으로 제조할 수 있다. 다음 [반응식 1] 공정은 본 출원인이 선출원한 국내 특허공개 제10-2016-0141950호에 개시되어 있다.
[ 반응식 1 ]
Figure pat00002
상기 [반응식 1]에서는 먼저 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에다 0.8 내지 5.0 당량의 POCl3 또는 트리포스겐(triphosgene)을 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 천천히 적가하고, 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 반응을 종결하여 2-클로로-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤리늄 클로라이드를 수득한다.
상기 2-클로로-N-메틸-3,4-디하이드로-2H-피롤리늄 클로라이드에 멜드럼산 0.8 내지 3 당량을 0 ℃ 내지 30 ℃에서 첨가하고, 반응물의 온도를 10 ℃ 내지 20 ℃로 냉각한다. 이어서, 상기 N-메틸-2-피롤리돈에 대하여 1 내지 5 당량의 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기를 30 ℃ 이하의 온도로 유지하면서 천천히 적가한다.
다음으로 물에 포화된 중조를 이용하여 반응을 종결시킨 다음, 유기용매층으로부터 중간체 1 화합물, 즉, 2,2-디메틸-5-(1-메틸피롤리린-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온을 얻는다. 이때 사용 가능한 용매는 디클로로메탄(MC, MDC), 클로로포름(CHCl3), 테트라히드로푸란(THF), 벤젠 등이다.
마지막으로 상기 중간체 1 화합물을 메탄올 용매 하에서 소듐 메톡사이드(NaOMe)로 메탄올 분해하여 본 발명의 출발물질인 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트를 얻는다.
한편, 다음 [반응식 2]는 본 발명의 출발물질인 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트로부터 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 제조하는 공정을 나타낸 것이다.
[ 반응식 2 ]
Figure pat00003
< 출발물질 > < 중간체 2 > < 목적물질 >
상기 [반응식 2]에서는 출발물질인 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트를 초산 또는 프로피올산 용매 하에서 메탈 보로하이드라이드로 환원하여 상기 중간체 2 화합물, 즉 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트를 얻는다.
상기 반응은 0~10 ℃의 온도에서 25~35 ℃로 승온하면서 진행하는 것이 바람직하고, 상기 용매로는 초산을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 환원제로 사용된 상기 메탈 보로하이드라이드로는 NaBH4 또는 LiBH4를 사용할 수 있으나, 이 중에서 NaBH4 를 사용하는 것이 바람직하다.
이어서, 상기 중간체 2 화합물을 알코올 용해 하에서 메탈 보로하이드라이드로 환원하여 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.
이때 상기 알코올 용매로는 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 상기 메탈 보로하이드라이드로는 NaBH4 또는 LiBH4를 사용할 수 있으나, 이 중에서 NaBH4 를 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 출발물질에 대한 제조예와, 상기 출발물질로부터 목적물질을 제조하는 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[제조예]
(1) 중간체 1 화합물의 제조( POCl 3 사용)
2.0 L의 반응용기에 100 g의 N-메틸-2-피롤리딘과 메틸렌디클로라이드 1000 mL 를 투입하고, 이 용액의 온도를 20 ℃ 이하로 유지하면서 300 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹아 있는 75 mL의 POCl3 를 천천히 적가한다. 적가가 완료된 후에 반응물의 온도를 올려서 1시간 동안 환류 시킨다. 반응혼합물을 10 ℃ 이하로 내리고 고체상의 멜드럼산 116g 을 넣는다.
반응혼합물의 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서 350 mL 의 메틸렌클로라이드에 녹아있는 트리에틸아민(TEA) 250 mL을 천천히 2시간 동안 적가 한 다음, 그 반응물을 상온으로 올려서 5 시간 이상 교반 한다. TLC로 멜드럼산의 사라짐을 확인하여 반응을 완료하고, 포화된 중조용액 500 ml 를 첨가하고 유기층을 분리해 낸 다음, 물층을 메틸렌디클로라이드 200 mL로 1번 더 추출한다.
유기층을 혼합하고 포화된 중조수 500 mL 로 2번 세척(washing)하고, 유기층을 망초로 건조한 후 유기층의 용매를 진공으로 제거하고, 200 mL의 헵탄(heptane)을 첨가하여 중간체 1 화합물, 즉 2,2-디메틸-5-(1-메틸피롤리린-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온 84 g을 얻는다(수율 40 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.78 (s, 6H), 2.21(m, 2H), 3.23(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.89(t, 2H).
(2) 중간체 1 화합물의 제조(트리포스겐 사용)
2.0 L의 반응용기에 85.5 g 의 N-메틸-2-피롤리딘과 메틸렌디클로라이드 400 mL 를 투입하고, 이 용액의 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 트리포스겐 85.4 g 을 250 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹인 용액을 천천히 적가한다. 이때, 상기 트리포스겐은 고체상태로 첨가해도 무방하다. 반응물의 온도를 30 ℃로 올려서 1시간 동안 교반하고, 10 ℃ 이하로 내린 다음, 멜드럼산을 103.6 g 을 250 mL의 메틸렌디클로라이드에 녹인 용액을 한 번에 넣는다.
반응혼합물의 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서 174.6 g의 트리에틸아민(TEA)을 천천히 1시간 동안 적가하고, 그 반응물을 상온으로 올려서 5시간 이상 교반 한다. 반응의 완료는 멜드럼산의 사라짐을 TLC로 확인하는 것으로 하고, 반응 종결 후 포화된 중조용액 500 ml 를 첨가하고 유기용매층을 분리한다.
물층을 메틸렌디클로라이드로 300 mL로 1번 더 추출하여 유기층을 혼합하고 포화된 중조수 500 mL 로 2번 세척한다. 유기층의 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 150 g의 아세톤으로 고체화 하여 상기 중간체 1 화합물, 즉 2,2-디메틸-5-(1-메틸피롤리린-2-일리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온 128 g을 얻는다(수율 79 %).
(3) 출발물질의 제조
상기 중간체 1 화합물 160 g 을 메탄올 1.6 L 에 녹여서 NaOMe 80 g 을 넣고 그 혼합물에 열을 가하여 최소 1 시간 이상 환류시킨다. TLC로 반응의 종결을 확인하고 용매인 메탄올을 감압 증류하여 제거한 다음, 남은 고체에 물 1 L 와 에틸아세테이트(EA) 1 L 를 넣고 유기용매층을 분리한다.
상기 유기용매층을 포화된 중조 500 mL로 2번 세척하고 망초로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 남은 고체에 200 mL의 헵탄을 넣고 결정화하여 본 발명의 출발물질 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트 97g을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.92 (m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.05(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.56(s, 3H),4.40(s, 1H).
[실시예]
(1) 중간체 2 화합물의 제조
상기 제조예에서 수득한 메틸 (2E/Z)-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트(100g, 0.644mol)를 초산(600mL)과 혼합 교반하고, 반응기 내부의 온도를 5℃ 이하로 냉각시킨 후 같은 온도를 유지하면서 NaBH4(15g, 0.387mol)를 천천히 가한다. 반응용액을 천천히 승온하여 30℃에서 6시간 동안 교반한다.
TLC로 반응 종결을 확인하고 용매인 초산을 감압 증류한다. 증류가 완료되면 반응기 내부의 온도를 10℃ 이하로 냉각하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 으로 조정한 후 디클로로메탄(300mL)으로 2회 추출한다.
추출한 유기층을 망초로 건조하고 유기층을 제거하여 상기 중간체 2 화합물, 즉 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트 101g을 액상으로 얻는다(수율 100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.31 (m, 1H), 1.76(m, 2H), 2.02(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.67(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H).
(2) 목적물질의 제조
상기 중간체 2 화합물 5g을 취하여 메탄올 50mL을 첨가하고 NaBH4 2.0g 을 투입한 다음, 12시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응이 종결되면 메탄올을 감압하에서 제거하고 에틸아세테이트(EA) 50mL과 물 50 mL를 투입한 후 유기용매층을 분리한다.
상기 유기용매층을 소금물로 세척하고 망초로 건조하여 용매를 제거하여 목적물질인 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 3.5g을 액상으로 수득한다(수율 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3, TMS): d 1.50 (m, 1H), 1.74(m, 3H), 1.87(m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.50(m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.94(m, 1H), 5.50 (br, 1H).

Claims (3)

  1. 메틸 (2E/Z)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일덴)아세테이트를 초산 또는 프로피올산 용매 하에서 메탈 보로하이드라이드(metal borohydride)로 환원하여 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트를 얻는 A 단계와;
    상기 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트를 알코올 용매 하에서 메탈 보로하이드라이드로 환원하여 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 얻는 B 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A 단계의 용매로는 초산을 사용하고, 상기 B 단계의 알코올 용매로는 메탄올을 사용하며, 상기 메탈 보로하이드라이드로는 NaBH4를 사용하는 것을 특징으로 하는 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A 단계 반응은 0~10 ℃의 온도에서 25~35 ℃로 승온하면서 반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 1-메틸-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성방법.
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