KR101127618B1 - 4-［(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시］피페리딘의 제조방법 - Google Patents

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김신종
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경희대학교 산학협력단
(주)팜스웰바이오
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Abstract

본 발명은 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 유기용매 중에서 염기촉매의 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 수득하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 수득한 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 유기용매 및 루이스 산의 존재하에서 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 수득한 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 산을 이용하여 탈보호화 반응을 하여 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조시 O-알킬화반응을 염기의 존재하에서 고온반응시키는 것 대신 루이스 산의 존재하에서 저온반응시킴으로써 반응속도를 향상시킬 수 있으며, 고수율로 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득할 수 있어 피페리딘 유도체를 이용한 의약품 생산에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

4-［(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시］피페리딘의 제조방법{Preparation method of 4-[(4-chlorophenyl)(2-pyridyl)methoxy]piperidine}
본 발명은 의약품 중간체로 사용되는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조방법에 관한 것이다.
4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 일반적으로 의약품 중간체로 널리 사용되는 피페리딘 유도체 중 하나이다.
<화학식 1>
Figure 112010009452320-pat00001

상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 제조하는 방법에서 가장 중요한 단계는 O-알킬화반응이다. 종래에는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 제조시 O-알킬화반응 방법으로 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올과 할로겐화화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 목적하는 화합물을 제조하거나, 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 할로겐화화합물로 전환한 후, 알코올과 염기 존재하에서 반응시켜 목적화합물을 제조하는 방법을 사용하였다[미국특허 제2,606,195호, Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37 (11), 726～727]
<반응식 1>
Figure 112010009452320-pat00002
<반응식 2>
Figure 112010009452320-pat00003
(상기 반응식 1 및 반응식 2에서 X는 Cl, Br, OTs 또는 OMs이다.)
그러나, 상기 반응식 1 및 반응식 2의 제조방법은 고온하에서 오랜 시간동안 반응을 시켜야 함으로써 여러 가지 불순물들이 생성되어 정제과정에 문제점을 야기하고, 수율이 높지 않은 단점을 가지고 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 제조함에 있어서 제조시간이 단축되고, 고수율로 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 염기의 존재하에서 고온반응을 시키는 제조방법 대신에 루이스 산의 존재하에서 저온반응을 시킴으로써 반응시 반응속도가 빠르고, 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 반응시간을 단축시키고 고수율로 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조시 생성되는 중간체 화합물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 유기용매 중에서 염기촉매의 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 수득하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 수득한 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 유기용매 및 루이스 산의 존재하에서 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 수득한 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 산을 이용하여 탈보호화 반응을 하여 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 개선된 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조시 생성되는 중간체 화합물인 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 제공한다.
본 발명에 따르면 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조시 O-알킬화반응을 염기의 존재하에서 고온반응시키는 것 대신 루이스 산의 존재하에서 저온반응시킴으로써 반응속도를 향상시킬 수 있으며, 고수율로 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득할 수 있어 피페리딘 유도체를 이용한 의약품 생산에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 유기용매 중에서 염기촉매의 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 화학식 3의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 수득하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 수득한 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 유기용매 및 루이스 산의 존재하에서 화학식 4의 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 5의 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 수득한 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 산을 이용하여 탈보호화 반응을 하여 화학식 1의 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 개선된 제조방법을 제공한다:
<반응식 3>
Figure 112010009452320-pat00004
Figure 112010009452320-pat00005
Figure 112010009452320-pat00006
Figure 112010009452320-pat00007
Figure 112010009452320-pat00008
Figure 112010009452320-pat00009
먼저, 단계 1은 화학식 2의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 유기용매 중에서 염기촉매의 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 화학식 3의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1에서 사용되는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 트리클로로아세토니트릴은 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올 1몰 당량 대비 1몰 당량 내지 2몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 염기 촉매로는 세슘카보네이트, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 염기 촉매는 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올 1몰 당량 대비 0.1몰 당량 내지 1몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 수득한 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 유기용매 및 루이스 산의 존재하에서 화학식 4의 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 5의 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2에서 사용되는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트는 [(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)]메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 1몰 당량 대비 1몰 당량 내지 1.5몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 루이스 산은 TfOH, TMSOTf, Cu(OTf)2, BF3OEt2, HBF4 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 루이스 산은 [(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)]메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 1몰 당량 대비 0.1몰 당량 내지 1몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 수득한 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 산을 이용하여 탈보호화 반응을 하여 화학식 1의 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 산은 인산, 염산, 황산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 산은 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 1몰 당량 대비 2몰 당량 내지 5몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1~3의 반응은 0 ℃ 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
상기와 같은 제조방법은 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 제조시 O-알킬화반응을 염기의 존재하에서 고온반응시키는 것 대신 루이스 산의 존재하에서 저온반응시킴으로써 종래의 제조방법보다 반응시간을 24～48 시간 단축시킬 수 있으며, 수율이 20～30%로 향상됨으로써 고수율로 상기 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득할 수 있어 피페리딘 유도체를 이용한 의약품 생산에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에서 중간체로 생성되는 화학식 3의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 제공한다.
상기 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트는 상술한 방법으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조
단계 1: (4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메틸 2,2,2- 트리클로로아세트이미데이트의 제조
(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(20 g)을 메틸렌클로라이드(80 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. 이후 트리클로로아세토니트릴(19.7 g), Cs2CO3(7.4 g)을 가한 뒤, 반응온도를 20～30 ℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 녹지 않은 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압농축하였다. 이후, 감압농축된 오일 형태의 화합물에 트리클로로아세토니트릴을 완전히 제거하기 위하여 진공건조하여 미색의 고체인 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 얻었다(29.8 g, 수율 90%) .
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ 8.6 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (s, 1H)
단계 2: 터트 -부틸-4-[(4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메톡시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(30 g)를 메틸렌클로라이드(150 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(16.4 g), Cu(OTf)2 (14.8 g)을 가하고 반응온도를 20～30 ℃로 승온하여 10시간 이상 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응물에 물(200 ml)을 넣고, 1N NaOH로 중화시켜 물층을 제거한 다음 유기층을 포화된 NaHCO3 수용액(100 ml)으로 2회 세척하였다. 다음으로 유기층을 포화된 NaCl 수용액(100 ml)으로 세척한 후, 유기층에 MgSO4(20 g)를 넣어 교반한 다음 물을 완전히 제거한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 불순물이 포함된 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(29.7 g, 수율 90%).
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 8.5 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)., 1.4 (s, 9H).
단계 3: 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조
상기 단계 2에서 제조된 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(29.7g)를 메틸렌클로라이드(75 ml)에 녹이고, 85% 인산(25.6 ml)을 적가하여 20～30 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100 ml)을 넣고 교반하여 층분리한 후, 유기층을 제거하였다. 물층을 25% NaOH 수용액을 이용하여 pH 3으로 조절한 후, 에틸아세테이트(60 ml)를 넣어 세척하였다. 이후, 물층을 25% NaOH 수용액을 이용하여 pH 6～7로 조절한 후, 에틸아세테이트(60 ml)로 세척하였다. 다음으로, 물층을 25% NaOH 수용액을 이용하여 pH 9～10으로 조절한 후, 메틸렌클로라이드(150 ml × 3회)로 생성물을 추출하였다. 유기층을 합하여 포화된 NaCl 수용액(60 ml)으로 세척하고, 유기층에 MgSO4(30 g)를 넣어 교반한 후 물을 완전히 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 얻었다(20.3g, 수율 91%).
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 8.5(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.1(m, 1H), 5.6(s, 1H), 2.8(m, 5H), 2.1(s, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H)
< 실시예 2> 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조 2
단계 1: (4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메틸 2,2,2- 트리클로로아세트이미데이트의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 터트 -부틸-4-[(4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메톡시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(5 g)를 메틸렌클로라이드(25 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. 이후 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g), TfOH(1.1 g)를 가한 다음 반응온도를 20～30 ℃로 승온하여 24시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 포화된 NaHCO3 수용액(50 ml)을 이용하여 2회 세척하였다. 이후, 유기층을 포화된 NaCl 수용액(100 ml)으로 세척한 후, 유기층에 MgSO4(10 g)를 넣어 교반한 다음 물을 완전히 제거한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 갈색 유상물을 에틸아세테이트와 헥산(용량비 1:1)의 혼합용매를 전개용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 목적 화합물을 감압농축하여 유상물인 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(3.1 g, 수율 53%).
단계 3: 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조
실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실시예 3> 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조 3
단계 1: (4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메틸 2,2,2- 트리클로로아세트이미데이트의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2: 터트 -부틸-4-[(4- 클로로페닐 )(피리딘-2-일) 메톡시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(5 g)를 메틸렌클로라이드(25 ml)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. 이후, 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g), HBF4(0.6 g)을 가한 다음 반응온도를 20～30 ℃로 승온하여 24시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응물에 포화된 NaHCO3 수용액(50 ml)으로 2회 세척하였다. 이후, 유기층을 포화된 NaCl 수용액(100 ml)으로 세척한 후, 유기층에 MgSO4(10 g)를 넣어 교반한 다음 물을 완전히 제거한 후 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 얻어진 갈색 유상물을 에틸아세테이트와 헥산(용량비 1:1)의 혼합용매를 전개용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 목적 화합물을 감압농축하여 유상물인 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다(2.9 g, 수율 52%).
단계 3: 4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘의 제조
실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였다.

Claims (7)

  1. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올을 유기용매 중에서 염기촉매의 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응시켜 화학식 3의 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 수득하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 수득한 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트를 유기용매 및 루이스 산의 존재하에서 화학식 4의 터트-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 화학식 5의 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 수득한 터트-부틸-4-[(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 산을 이용하여 탈보호화 반응을 하여 화학식 1의 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 개선된 제조방법.
    <반응식 3>
    Figure 112010009452320-pat00010

    <화학식 1>
    Figure 112010009452320-pat00011

    <화학식 2>
    Figure 112010009452320-pat00012

    <화학식 3>
    Figure 112010009452320-pat00013

    <화학식 4>
    Figure 112010009452320-pat00014

    <화학식 5>
    Figure 112010009452320-pat00015

  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1 및 단계 2의 유기용매는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 트리클로로아세토니트릴은 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메탄올 1몰 당량 대비 1몰 당량 내지 2몰 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기 촉매는 세슘카보네이트, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 루이스 산은 CF3SO3H, (CH3)3SiOSO2CF3, Cu(CF3SO3)2, BF3O(CH2CH3)2 및 HBF4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 루이스 산은 [(4-클로로페닐)(피리딘-2-일)]메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 1몰 당량 대비 0.1몰 당량 내지 1몰 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 하기 화학식 3으로 표시되는 (4-클로로페닐)(피리딘-2-일)메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112010009452320-pat00016
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