CN104151295B - 一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法 - Google Patents
一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法。以4-氯苯基-2-吡啶甲醇和N-Boc-4-哌啶醇为主要原料，经过酯化、缩合、脱保护制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，总收率80%，产品纯度99%以上。本发明的优点在于发明了一种简单的合成2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的方法，且该方法生产安全、成本低、原料易得、操作简单、易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸贝托斯汀的重要中间体2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法。
背景技术
苯磺酸贝托斯汀是一强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，具血小板活化因子（PAF）拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；苯磺酸贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞。
苯磺酸贝托斯汀对组胺H1受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞释放细胞毒素蛋白，并致使浸润部位发炎。苯磺酸贝托斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。
另外，苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。
2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成苯磺酸贝托斯汀的一个最关键的中间体。其结构式如下：
目前，文献报道的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法较少，在韩国专利10-2011-0093130中采用了如下合成路线：
该路线中产品的总收率约73.7%。但是该路线中用到了三氯乙腈，该原料在受热情况下容易分解出剧毒的氰化物；还用到了三氟甲磺酸铜，该原料几乎没有工业化的产品，且价格较贵，影响了该产品的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的一种低成本、更安全的合成方法。本发明的合成方法中整个过程中所用原料和各步生成的中间体中不存在剧毒性物质，生产环境比较安全，使用的原料价格更便宜，更易得，且收率更高。综合考虑，采用本发明所述的工艺生产2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，在原料采购、生产安全、生产成本和工业化生产等方面均有良好的经济效益和社会效益。
本发明的是通过下述的技术方案来实现的：
一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，包括以下步骤：
（1）将N-Boc-4-哌啶醇和对甲苯磺酰氯投入甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0℃~5℃，缓慢滴加三乙胺，滴完后升温，搅拌进行反应，反应完后加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；
（2）将4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸钾、催化剂量的碘化钾，慢慢滴加步骤（1）中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时，降温至室温，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，剩余物为中间体；
（3）将步骤（2）中得到的中间体投入二氯甲烷中，冰浴降温至0℃~5℃，滴加三氟乙酸，滴完后25℃搅拌1小时，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶产品；
反应方程式如下：
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中N-Boc-4-哌啶醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.2：2~3，滴加三乙胺的温度为0℃~5℃。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中反应温度为20℃~30℃，反应时间4小时。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1：9.76。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（1）中无水硫酸钠与甲苯的质量比为1:5。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（2）中的4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯质量比为1：9，4-氯苯基-2-吡啶甲醇与步骤（1）中使用的N-Boc-4-哌啶醇的摩尔比为1:1.2，4-氯苯基-2-吡啶甲醇与碳酸钾的摩尔比为1:2，碘化钾用量为4-氯苯基-2-吡啶甲醇质量的5~10%，反应温度为回流温度，反应时间6小时。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（2）中无水硫酸钠与水和甲苯的质量比为1:3:3.57。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（3）中的中间体与二氯甲烷、三氟乙酸的质量比为1：10：2~3，滴加三氟乙酸的温度为0℃~5℃，反应温度25℃，反应时间1小时。
上述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法中，所述步骤（3）中无水硫酸钠与水和二氯甲烷的质量比为1：5：9.53。
本发明的有益效果在于：
本发明的优点在于避免了使用容易产生剧毒物质的原料三氯乙腈，增加了生产的安全性；避免了使用难以购买且价格昂贵的原料三氟甲磺酸铜，降低了生产成本，且更容易实现工业化生产；产品的总收率也从73.7%提高到了80%。
在本专利申请的路线中两种起始原料的合成，相关文献已有报道。陈志刚《扑尔敏的制备工艺及其衍生物的合成》中报道了4-氯苯基-2-吡啶甲醇的合成方法，魏金霞等《4-氯哌啶盐酸盐的合成》中报道了N-Boc-4-哌啶醇的合成方法，且两种原料都有工业品出售，易于该产品实现工业生产。且该路线避免了使用容易产生剧毒物质的三氯乙腈，生产更安全。另外本路线没有使用价格较贵、不易买到工业级产品的三氟甲磺酸铜，降低了生产成本。该路线中产品的总收率更高，能达到80%，产品纯度99%以上。
综合考虑，本发明生产更安全、成本更低、且更易于实现工业化的生产，通过本发明实现的经济效益和社会效益是比较显著的。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的HPLC图。
图2为本发明实施例1制备的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的1H-NMR图。
图3为本发明实施例1制备的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的为MS图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
实施例12-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的的制备
将20.1gN-Boc-4-哌啶醇和22.9g对甲苯磺酰氯投入150.8g甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0℃~5℃，缓慢滴加30.4g三乙胺，滴完后升至20℃~30℃，搅拌反应4h，反应完后加入200ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；
将18.3g4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到178.6g甲苯中，加入23g碳酸钾、2g碘化钾，慢慢滴加步骤（1）中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时，降温至室温，加入150ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得剩余物中间体28.6g；
将得到的28.6g得剩余物中间体投入286g二氯甲烷中，冰浴降温至0℃~5℃，滴加71.5g三氟乙酸，滴完后25℃搅拌1小时，加入150ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，静置分层，有机层加入30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶20.1g，总收率80%，HPLC纯度99.7%。
产品HPLC图见附图1、1H-NMR图见附图2、MS图见附图3
实施例2
将20.1gN-Boc-4-哌啶醇和21.0g对甲苯磺酰氯投入150.8g甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0℃~5℃，缓慢滴加20.3g三乙胺，滴完后升至20℃~30℃，搅拌反应4h，反应完后加入200ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入30g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；
将18.3g4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到178.6g甲苯中，加入23g碳酸钾、1g碘化钾，慢慢滴加步骤（1）中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时，降温至室温，加入150ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得剩余物中间体27.2g；
将得到的27.2g得剩余物中间体投入272g二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，滴加54.4g三氟乙酸，滴完后25℃搅拌1小时，加入143ml水搅拌0.5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，静置分层，有机层加入28.5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶19.1g，总收率76%，HPLC纯度99.1%。
Claims (9)
1.一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，包括以下步骤：（1）将N-Boc-4-哌啶醇和对甲苯磺酰氯投入甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0℃~5℃，缓慢滴加三乙胺，滴完后升温，搅拌进行反应，反应完后加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用；（2）将4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸钾、催化剂量的碘化钾，慢慢滴加步骤（1）中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时，降温至室温，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，剩余物为中间体；（3）将步骤（2）中得到的中间体投入二氯甲烷中，冰浴降温至0℃~5℃，滴加三氟乙酸，滴完后25℃搅拌1小时，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调pH=8~9，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中N-Boc-4-哌啶醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.2：2~3，滴加三乙胺的温度为0℃~5℃。
3.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为20℃~30℃，反应时间4小时。
4.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中无水硫酸钠与甲苯的质量比为1:5。
5.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1：9.76。
6.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中的4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯质量比为1：9，4-氯苯基-2-吡啶甲醇与步骤（1）中使用的N-Boc-4-哌啶醇的摩尔比为1:1.2，4-氯苯基-2-吡啶甲醇与碳酸钾的摩尔比为1:2，碘化钾用量为4-氯苯基-2-吡啶甲醇质量的5~10%，反应温度为回流温度，反应时间6小时。
7.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中无水硫酸钠与水和甲苯的质量比为1:3:3.57。
8.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中的中间体与二氯甲烷、三氟乙酸的质量比为1：10：2~3，滴加三氟乙酸的温度为0℃~5℃，反应温度25℃，反应时间1小时。
9.根据权利要求1所述的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中无水硫酸钠与水和二氯甲烷的质量比为1：5：9.53。
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