RO109938B1 - Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin - Google Patents

Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin Download PDF

Info

Publication number
RO109938B1
RO109938B1 RO92-200622A RO92200622A RO109938B1 RO 109938 B1 RO109938 B1 RO 109938B1 RO 92200622 A RO92200622 A RO 92200622A RO 109938 B1 RO109938 B1 RO 109938B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acid
oxy
ethyl
oxobenzenacetic
naphthalenyloxy
Prior art date
Application number
RO92-200622A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Guthrie
Guy Phillip Heathers
Alan John Higgins
David Francis Kachensky
Richard Wightman Kierstead
Ronald Andrew Lemahieu
John Guilfoyle Mullin Jr
Jefferson Wrigh Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RO109938B1 publication Critical patent/RO109938B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de acid carboxilic substituit, la procedee pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin, destinate în profilaxia sa tratamentul deteriorării țesutului ischemic și a aritmiilor din timpul sau după infarctul miocardic.
Sunt cunoscuți derivați benzotiofen și de acid fenilacetic, care prezintă activități fungicide și insecticide, cu formula generală:
Z2 A-B
în care: U este =O, =CH-OCH3, =NOCH3, =CH2, =CH-CH3 sau =CH-SCH3, Z1 și Z2 reprezintă hidrogen, halogen, trifluormetil, cian, nitro, alchil, alchenil, arii, ariloxi, A în poziția metasau para- reprezintă (CH2)«, CH=CH. O- (CH2)n, CH2-O-CO- (CH2)n, OCO(CH2)h, n este un număr de la 0 până la 20, B reprezintă hidrogen, alchil, cicloalchil, arii sau heteroaril (EP, A2, 0422597; RO 70768, 70769).
Invenția lărgește gama derivaților de acid carboxilic cu compuși noi, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care: R1 reprezintă hidroxil, OR3 sau
N-R4, r5 în care, unul dintre R4 și R5 este hidrogen, alchil C1-C4 sau hidroxialchil C1-C4, iar celălalt este hidrogen, hidroxil sau alchil C1-C4, R3 este
/Rf sau -CH2CH2N-R5’ Xr6 în care: R4’, R5’ §i R6 reprezintă alchil
C1-C4 §i în care, m este un număr întreg având valori de la 1 până la 3; R2 și R2’ reprezintă independent unul de altul hidrogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau nitro; A este o legătură chimică, - O-, ’<=C·’ -NÎ
Rs și în care, R7 este hidrogen sau alcanoil, iar Rs este hidrogen și n este un număr 15 întreg având valori de la 0 până la 6; B este o legătură chimică, -O-, -S-, -C=C-, -CH=CH-, O, O,
-N-C- -C-N lis 1(9
-(OCH2CH2)m-O-, O, pH
-O- -CH-CH2Osau
HOR10 în care: R7, R8 și m sunt cei definiți 25 anterior, iar R9 și R10 sunt hidrogen; Z reprezintă - S- sau -CR2=CR2’-; X și Y reprezintă împreună O=, hidroxiimino, alchiloxiimino, alcheniloxi C2-C4imino, fenilalcoxi Ci-C4-imino, dialchil 30 Ci- C4-hidrazono sau semicarbazono sau în mod independent, sunt halogen sau unul dintre X și Y este hidrogen sau amino; Q reprezintă cicloalchil C6-C10, fenantrenil, 5,6- dihidro-6-oxo-5-fenan35 trdinil, antracenil, naftil, care poate fi substituit cu fenoxialcoxi C1-C4; hidroxialcoxi C1-C4; benziloxi, hidroxi sau alcanoiloxi C2- Cb; 1,2,3,4-tetrahidronaftil; 5,6,7,8-tetrahidronaftil sau fenil, care 40 poate fi mono-, bi- sau trisubstituit cu halogen, nitro; alchil C1-C4; trifluormetil, sulfonamido, alcoxi C1-C4; carbonilcarbonil, carboxicarbonil, carboxil, fenil, care poate fi substituit cu fluor, feniloxi, alcoxi 45 C1-C4; alcanoloxi C2-C6; hidroxialchil
C1-C4; hidroxi, alcanoil C2- C6-benziloxi;
alcoxi C1-C4-; alcoxi Ci- C4-alcoxi sau alcoxi Ci-C4-carbonil; piridil, chinolinil, l,2-dihidro-2-oxo-l-chinolinil; 2-izopro50 pil-4- fluorfenil-3-chinolinil; 1,2,3,4-te-(CH2CH2OWH, .CH2-J----(
OH OH ,-CH2CH2N-R4’ trahidroizochinolinil; 1- izopropil-4fluorfenil-lH-indol-2-il; benzofuranil, morfolind, fenilpiperidinil; (2-trifluormetilfenetil)-piperazinil; l-(4- fluorfen i 1) -4-izopropil-2-fenil - lH-imidazol-5-i 1; sau 4-/3-/4-(2- clorfenil)-9-metil-6Htieno/3,2-f//l,2,4/triazolo /4,3-a/ /1,4/diazepin-2-il; cu condițiile ca atunci când A este oxigen (O) și B este o legătură chimică, sulf (S) sau oxigen (O), atunci n este între 2 și 10 și când este adecvaζ sub formă de enantiomeri, racemați, diastereomeri sau amestecuri ale acestora sau izomeri geometrici sau amestecuri ale acestora și când este prezentă o grupare bazică sau acidă, sub formă de săruri ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Un procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care Ri este hidroxil, iar ceilalțisubstituenîi au semnificațiile prezentate mai sus, constă în aceea că, se
în care: A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z și n au semnificațiile date mai sus, iar R12 este alchil inferior.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru obținerea compușilor cu formula generală I, în care Ri este OR3, restul substituenților având semnificațiile date mai sus, constă în aceea că, se tratează compușii cu formula generală II:
HO - R3 (IV) în care: R3 are semnificațiile date mai sus.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care Ri este N-R4, xR5 ceilalți substituenți având semnificațiile date mai sus, constă în aceea ca, se tratează compușii cu formula generală
în care: A, B, Q, R2, R2, X, Y, Z și n au semnificațiile date anterior, iar R este clor sau alcoxi inferior, cu o amină având formula generală III:
H - y - R4 (III) r5 în care: R4 și R5 au semnificațiile date mai sus.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care Ri este hidroxi, A este -O- sau -S-, X și Y formează împreună O=, iar Z este - CR2=CR2’-, restul substituenților având semnificațiile date mai sus, constă în aceea că, se tratează compușii cu formula generală
VII: O \\ O //
R2\ ^OH
0 (VII)
r2·^ % ΑΉ
în care: R2 și R2’ au semnificațiile
prezentate mai sus, iar A’ este -O- sau -S- și Z’ este -CR2=CR2’-,cuun compus având formula generală VI:
L - (CH2)„ - B - Q (VI) în care: B, Q și n au semnificațiile date mai sus, iar L este o grupare labilă.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care R1 este hidroxi, în care: A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z și n au semnificațiile date mai sus, cu un alcool cu formula generală IV:
A este -O- sau -S-, X și Y formează împreună O=, iar Z este - CR2=CR2’-, restul substituenților având semnificațiile date mai sus, constă în aceea că, se oxidează compușii cu formula generală IX:
în care: B, Q, R2,R2’ și n au semnificațiile date mai sus, iar A’ și Z’ au semnificațiile sus-menționate.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care Ri este hidroxil, A este O.
-N-CR8
X și Y formează împreună O=, iar Z este -CR2=CR2’-, restul substituenților având semnificațiile date mai sus, constă în aceea că, se oxidează compușii cu formula generală XII:
(XII)
-b-q în care: B, Q, R2, R2’, Rs, Z’ și n au semnificațiile sus-menționate.
Un alt procedeu, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care Ri este hidroxil, A este -O-, X este o grupă amino, iar Z este -CR2=CR2’-, restul substituenților având semnificațiile date mai sus, constă în aceea că, se scindează o grupare protejată la oxigen a unui aminoacid cu formula generală IV:
în care: B, Q, R2,R2’ și n au semnificațiile date mai sus, iar R16 este o grupă de protecție Ia oxigen a aminoacidului.
Un alt procedeu, conform invenției, 5 pentru prepararea compușilor cu formula generală I, sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, constă în aceea că, se transformă compusul cu formula generală I, care are o grupă acidă sau 10 bazică, prin reacție de neutralizare corespunzătoare, în sarea acceptabilă farmaceutic.
Invenția constă și din compoziții farmaceutice, constituite din 5 până la 15 95% în greutate, compus cu formula generală I, restul fiind excipient inert farmaceutic, care se administrează oral, parenteral, rectal sau prin inhalare, dozele orale fiind de la aproximativ 25 mg la 20 aproximativ 1000 mg/zi, fie ca doze unice, fie ca doze divizate.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu proprietăți superioare farmaceutice.
Acești compuși inhibă enzima carnitin-aciltransferaza 1 (CAT-1) și sunt prin urmare folosiți pentru prevenirea modificărilor țesuturilor ischemice, pot limita zona de infarct, ameliorează funcția 30 cardiacă prevenind aritmiile în timpul și ca urmare a infarctului miocardic.
Compușii preferați cu formula generală I sunt:
- clorhidratul acidului (S)-«//«-ami- no-4-//2- (ciclooctiloxi)etil /oxi/-benzenacetic;
- acidul 3-fluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etojd/-i7//tz- oxobenzenacetic;
- acidul 4-/2-(l-naftalenil)-2-oxoeto- si!-alfa- oxobenzenacetic;
- ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/- oxi/'-n//«-oxobenzenacetic:
- sarea de morfolină (1:1) a acidului (E)-4-/3/2-/(2,2-dimetil-l- oxobutoxi)metil/-6- metilfenil/-2-propeniloxi/-«/(«oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil loxâl-alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil /1 io/zr//<7-oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-naftaleniltio)etil /oxi/-z///<7-oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil /oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic;
- acidul 4-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2propilfenoxi) -propoxi/- alfa -oxobenzenacetic;
- N-hidroxi-N-metil-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-tf Z/L· - oxobenzenacetamida;
- acidul (Z)-tfZ/«-(hidroxiimino)-5-/2(2- naftaleniloxi)etoxi/-2-tiofenacetic;
- acidul 5-//2-(2-naftaleniloxi)etil /oxi/-«Z/«-oxo-2- tiofenacetic;
- acidul alfa-oxo-4-//2-(fenoxi)etil /oxi/benzenacetic;
- acidul (Z)-a//a-(etoxiimino)-5-/2(2- naftaleniloxi)etoxi/-2-tiofenacetic;
- esterul 2,3-dihidroxipropilic al acidului rac-5-//2-(2- naftaleniloxi)etil /oxi/alfa -oxo-2-tiofenacetic;
- acidul (S)-a//iz-amino-4-/2-/2-/(2,2dimetil-1- oxobutoxi)metil/-6-metilfenoxi /etoxi/ benzenacetic;
- acidul (E)-4-//3-(2-naftalenil)-2propenil larii-alfa- oxobenzenacetic;
- hidratul (2:1) al acidului 4-//2-/2(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenoxi /etil/oxi/'-rtZ/?/- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//4-(2-naftaleniloxi)butil /arii-alfa- oxobenzenacetic.
Exemple ale altor compuși cu formula generală I sunt:
- acidul 4-/2-(6-hidroxi-naftaIeniloxi) etoA/-alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-/2-(8-hidroxi-2-naftaleniloxi) etoxi/-«Z/iZ- oxobenzenacetic;
- acidul 6-/2-(2-naftaleniloxi) etoxi/a/f«-oxo-3-piridinacetic;
- acidul 4-/2-/2,4-dicloro-6-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi) metil /fenoxi/ etoxi/alfa -oxobenzenacetic;
- acidul 4-/2-/2,4-dimetil-6-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi) metil /fenoxi/-etoxi/alfa -oxobenzenacetic;
- acidul 4-/2-/2-///(4-fluorofenil) carbonil /oxi/metil/ fenoxi/etoxi/-«Z/«-oxobenzenacetic;
- acidul 5-/2-/2-///(4-fluorofenil) carbonil /oxi/metil /fenoxi/etoxi/-«//h-oxo-2 tiofenacetic;
- acidul 5-/2-/2-/(metoxicarbonil)-6metil /fenoxi/etoxi/- «Zf«-oxo-2-tiofenacetic.
Se prezintă următoarele exemple ale compușilor cu formula I, conform invenției:
- acidul (E)-4-//3-(4-bromofenil)-2propenil!om/-alfa- οχο-3-piridinacetic;
- acidul (E)-4-//4-(4-fluorofenil)-2butenil laril-alfa- oxobenzenacetic;
- acidul (E)-a//«-oxo-4-//(3-fenil)-2propenil /oxi/- tiofenacetic;
- acidul (S)-«Zy«-amino-4-//2-(2-naftaleniloxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- clorhidratul acidului (S)-«Zf«-amino-4-//2-(fenoxi) etil/oxi/-benzenacetic;
- acidul (S)-«Z/«-amino-iîZ/h-metil-4//2-(2- naftaleniloxi) etil/oxi/-benzenacetic;
- acidul (Z)-«Z/«-oxo-5-/(3-fenil)-2propenil /oxi/- alfa-oxobenzenacetic;
- (E)-4-//3-(l-naftalenil)-2-propenil/ari/-alfa -oxobenzenacetic;
- acidul flZ/h-oxo-5-/4-(3-piridilnil) butoxi/-2- tiofenacetic;
- acidul e//h-oxo-4-/2-(4-piridinil) etoxi/benzenacetic;
- acidul ii//e-oxo-4-//7-(fenoxi) heptil/oxi/ benzenacetic;
- acidul a//ii-oxo-4-//8-(fenoxi) octil/oxi/ benzenacetic;
- acidul a//â-oxo-5-//2-(4-fenoxifenoxi) etil/oxi/-2- furanacetic;
- acidul «Z/o-oxo-4-//3-(4-chinoliloxi) propil/oxi/ benzenacetic;
- iodură de 2-//4-//4-(l-naftaleniloxi) butil/oxi/-«Z/â- oxobenzenacetil /oxi/Ν,Ν,Ν-trimetiletanaminiu;
- acidul 5-/3-(2-naftaleniloxi) propil/alfa- oxo-2-tiofenacetic;
- acidul 4-//4-( 1-naftaleniloxi) butil/oxi/-zi//b- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-clorofenoxi) etil/oxi/alfa- oxo-oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(2-fluorofenoxi) etil/oxi/-«//« - oxo -3-piridinacetic;
- acidul 4-//2-(2-naftalenil)etil/aminaj-alfa-oxobenzenacetic;
- acidul 5-//2-(2-naftaleniloxi) etil/oxi/-«//« -oxo-2- tiofenacetamidă;
- acidul 4-//3-(2-naftaleniloxi) propil/sulfonil/- alfa -oxobenzen acetic;
- acidul 4-//3-(2-naftaleniltio) propi 1/oxil-alfi.2- oxobenzenacetic;
- acidul 5-//2-(3,4.S-trimetoxifenoxi) etil/oxi/-«//«-oxo- 2-furanacetic;
- acidul 4-//2-(6-metoxi-2-naftaleniloxi) etil/oxi/-alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(3-naftol /2,3-b/ tieniloxi) etil-/oxi/- «//«-oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-(7-izochinolil) etil/oxi/alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-(ciclohexil) propil/oxi/alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-(cic4ooctiloxi) propil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-/2-(hidroximetil) fenoxi/etil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-/2-/(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-7-metil/-6- metilfenoxi/ etil/oxi/alfa -oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-/4-(metilaminosulfonil)/ ctil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//2-/8-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-2-naftaleniloxi /etil/oxi/-«//«oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-(2-dimetilaminofenil) propil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
-acidul 5-//4-(2-naftalenil) butil/oxi/«//«-oxo-2- tiofenacetic;
- acidul 4-//3-(4-cianofenil) propil/oxi/-«/f«- oxobenzenacetic;
4-//3-(4-nitrofenoxi) propil/oxi/-«//«oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-/2-(trifluorometil) fenil/propil/ oxfaalfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-/4-(N,N-dimetilsulfamoil) - fenoxi/etil/ oxi/- «//«-oxobenzenacetic;
- acidul 4-//3-/4-(N-etilsulfamoil) fenoxi/etil/ oxi/- «//«-oxobenzenacetic;
- acidul o/f«-oxo-4-//4-(feniltio) butil/oxi/ benzenacetic;
- acidul «//«-oxo-4-//4-(2-pirimidil) butil/oxi/ benzenacetic;
- acidul 4-//4-(3-fluorofenoxi) butii/ oxi/- alfa- oxobenzenacetic;
- acidul 4-//5-(4-fluorofenoxi) pen til/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
- acidul 4-metil-5-//2-(2-naftaleniloxi) etil/oxi/-«//«- oxo-2-tiofenacetic;
- acidul 5-/(fenilmetil) oxi/-«//«-oxo-
2-furanacetic;
- esterul 2-(dimetilamino) etilic al acidului 5-//2-(2- naftaleniloxi etil/oxi/«//«-oxo-2-tiofenacetic;
- acidul 5-//2-(3-carbazoliloxi) etil/oxi/-«//«-oxo- tiofenacetic;
- acidul 5-//2-(ciclooctiloxi) etil/tio/«//«-oxo-2- tiofenacetic;
- sarea de potasiu a acidului 5-//3-(cicloheptiloxi) propil/oxi/- «//«-oxo-2-tiofenacetic;
- acidul alfa, «//«-difluoro-4-//2-(3metilfenoxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- acidul alfa, «//«-difluoro-4-//2-(3naftol /2,3-b/ tieniloxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- acidul alfa, «/f«-dimetiloxi-4-//2-(fenoxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- acidul «//«-oxo-4-/(3-fenil-2-propinil) oxi/tiofenacetic;
- sarea de dietanolamină (1:1) a acidului «//«-oxo-4-//2- (2-xanteniloxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- acidul «//«-oxo-4-//2-(4-trifluorometilfenoxi) etil/oxi/- 2-furanacetic;
- acidul o//«-oxo-4-//6-(fenoxi) hexil/oxi/ benzenacetic;
- acidul 4-//2-(3-benzo /b/ tieniloxi) etil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic;
- esterul 2,3-dihidroxipropilic al acidului rac-5-//2-(3- indoliloxi) etil/oxi/-«//«-oxo-2-tiofenacetic;
- acidul rac-«//«-cloro-«//«-metil-4//2-(fenoxi) etil/oxi/ benzenacetic;
- acidul rac-«//«-etoxi-4-/(2-feniletil) oxi/benzenacetic;
- acidul rac-«//«-oxo-4-//2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2- naftaleniloxi) etil/oxi/ benzenacetic ș.a.
Condițiile de reacție ale procedeelor de preparare ale compușilor cu formula generală I, sunt descrise mult mai detaliat în schemele de reacție I, III, IV, V și XII, prezentate în continuare. Materiile prime, care se folosesc pentru pornirea reacțiilor, se prepară în mod analog, conform schemelor de reacție L..XV.
Compușii cu formulele III, IV, XV, XVI, XVIII și XX sunt compuși cunoscuți sau pot fi preparați în mod similar cu produsele cunoscute.
In schema de reacție I, în faza (a), un ester cu formula Ia, care se prepară prin metodele descrise înainte, care include enantiomerii, diastereoizomerii acestuia sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, este reacționat cu un exces de hidroxid de metal alcalin în amestec de solvenți, de preferat, metanol-apă sau metanol-tetrahidrofuran-apă, la o temperatură de la 0°C la reflux
Acidul carboxilic rezultat, cu formula Ib, care include enantiomerii săi sau diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat prin utilizarea unor metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografie ș.a.m.d.
în faza (b) a schemei de reacție I, arătată mai jos, acidul carboxilic cu formula Ib, care include izomerii săi enantiomerici, diastereoizomerici sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, este dizolvat într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan sau toluen, opțional, conținând o cantitate catalitică de dimetilformamidă și se tratează cu acid carboxilic pur.
Schema de reacție I, în care: A B, Q, R2, Rf, R3, R4, R5, R12, x, Y, z și n au semnificațiile descrise mai sus.
Se formează astfel un reactant cum este clorura de oxalil, la o temperatură între circa -80°C și temperatura de reflux a amestecului. Clorura acidului carboxilic rezultată, cu formula II, care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolată prin folosirea unor metode convenționale cunoscute, ca distilarea, cristalizarea etc., dar, mult mai convenabil, după îndepărtarea solventului, este folosirea produsului II ca atare, în faza următoare.
în faza (c) esterul acidului carboxilic cu formula Ia, care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, reacționează cu un exces de amină cu formula III, mai avantajos într-un amestec de solvenți, de preferat, alcanol inferior tetrahidrofuran, cum ar fi, metanol tetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a amestecului. Amida acidului carboxilic rezultată, cu formula Ic, care include enantiomerii săi sau diastereoizomerii sau izomerii geometrici sau amestecul lor, se poate izola folosind metode convenționale cunoscute, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia ș.a.
Alternativ, în faza (d), o soluție din clorura acidului carboxilic cu formula II, care include izomerii săi enantiomeri, diastereoizomerii sau izomerii săi geometrici și/sau amestecul acestora, întrun solvent inert, de exemplu, hidrocarbura clorurată, ca diclormetan, se adaugă la o soluție ce conține amina cu formula III în exces, într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan, de regulă în prezență de acceptor protonic, de exemplu, trietilamină, la o temperatură cuprinsă între -70°C și temperatura camerei.
Amida acidului carboxilic rezultată, cu formula Ic, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolată prin metode convenționale cunoscute, cum sunt cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
în faza (e), o soluție de clorură a acidului carboxilic, cu formula II, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecurile lor, într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan, se adaugă la o soluție de alcool cu formula IV, în solvent inert, ca diclormetan, în prezență de acceptor protonicca trietilamină, la o temperatură de la - 78°C până la temperatura camerei. Esterul acidului carboxilic rezultat, cu formula Id, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecurile lor, poate fi izolat
Schema de reacție I
A—(CH2)n-B-Q
III (d)
Ic
Id folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Schema de reacție II 5
OR12
-H
L- (CH2)n-B-Q
VI
alcalin, de exemplu, hidrură de sodiu, într-un solvent inert, de preferat dimetilformamidă sau dimetilsulfoxid, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Compusul rezultat, cu formula Ie, care include izomeri enantiomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecurile lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc. Schema de reacție III în care: η, B, Q, R.2, R2’ și R12 sunt cei menționați mai înainte, A’ este O sau S și Z’ este -R =CR’- și L este o grupare care se îndepărtează, cum ar fi, clor, brom, iod, alchilsulfoniloxi sau arilsulfo- 15 niloxi.
In schema de reacție II, faza (f), un fenol sau tiofenol cu formula V, care este cunoscut sau poate fi obținut prin metode cunoscute, reacționează cu un compus cu 20 formula VI, care este cunoscut sau poate fi obținut prin metode cunoscute și care include enantiomerii, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecurile lor, în prezență de hidrură de metal 25 în care: n, R2, R2’, A’, Ζ’, B, Q și L au semnificațiile menționate mai sus.
Conform schemei de reacție III, faza (g), fenolul sau tiofenolul cu formula VII, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, reacționează cu un compus cu formula VI, în prezență de hidroxid de metal alcalin, de exemplu, hidroxid de sodiu, într-un amestec de solvenți, de exemplu, dimetilsulfoxid- apă, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Compusul rezultat, cu formula If, care include izomerii săi enantiomeri, diastereoizomerii sau izomerii geometri109938 cum ar fi cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
ci și/sau amestecurile acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale,
Schema de reacție IV
vin
în care: A’, η, B, Q, R, R’? Z’ și L sunt cele prezentate mai sus.
Conform schemei de reacție IV, faza (h), fenolul sau tiofenolul cu formula
VIII, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, reacționează cu un agent de alchilare, care are formula VI, în prezență de hidrură de metal alcalin, într-un solvent inert, la o temperatură de la 0 până la 100°C. Compusul rezultat, cu formula IX, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
în faza (i), arilmetilcetona cu formula
IX, reacționează cu un agent de oxidare în exces, de preferat dioxid de seleniu, în prezență de amină terțiară, de preferat piridină, la o temperatură cuprinsă între 60 și 100°C, pentru a se obține acidul alfa-cetocarboxilic cu formula If, care 30 include izomerii săi enantiomeri, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/ sau amestecul lor, compusul poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, 35 cromatografia etc.
Schema de reacție V, în care: η, B, Q, R, R’, R și Z’ au semnificațiile descrise mai înainte.
Conform schemei de reacție V, faza 40 (j), amina cu formula X, care este cunoscută sau poate fi preparată prin metode cunoscute, reacționează cu clorură acidului carboxilic, în exces, cu formula XI, care este cunoscută sau poate fi preparată 45 prin metode cunoscute și care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, în prezență de acceptor de protoni, de preferat piridină sau trietilamina, într-un 50 solvent inert adecvat, cu diclormetan, la
Schema de reacție V
R8
O
Cl-C— (CH2)n-B-Q
XI (j)
N— C- (CH2)n-B-Q
XII
Ig o temperatură cuprinsă între -78°C și temperatura ambiantă. Carboxamida rezultată, cu formula XII, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, se poate izola prin metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc. Compusul cu formula XII este transformat în condițiile descrise anterior în faza (i) a schemei de reacție IV, în acidul «Ζ/α-cetocarboxilic cu formula Ig. Compusul rezultat cu formula Ig, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, se poate izola folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Schema de reacție VI, în care: η, B,
L, Q, R2, R2’, R12 §i Z’ au semnificațiile menționate mai sus, L’ este clor sau brom,
R7’ este alchil inferior și R13 este hidrogen, alchil inferior sau arilalchil.
Conform schemei de reacție VI, faza (k), compusul N-acilat cu formula XIII, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, reacționează cu un compus cu formula VI, în prezență de hidrură de metal alcalin, într-un solvent inert, de preferat dimetilformamidă, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Compusul rezultat cu formula XIV, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Compusul cu formula XIV, este transformat, în condițiile descrise anterior în faza (i) din schema de reacție IV, într-un acid «//«-cetocarboxilic de formula Ih.
Compusul rezultat, cu formula Ih, care
R
XIII
XIV
(1) zN-(CH2)n-B-Q
Rl3
Cl—c-or12
II o
XV
N —(CH2)n-B-Q
Ri3“Cx
O lh
Ii (m)
(n)
R/—L' XVI
N—(CH2)n—B—Q F>7
NH-(CH2)n-B-Q
Ij
Ik cuprinde enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat utilizând metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc. Opțional, amestecul de reacție, care conține acidul alfa-cetocarboxilic cu formula lh, poate fi tratat în faza (1) direct cu cloroformiat de arii sau alchil (XV), de exemplu, cloroformiat de metil. Esterul acidului alfa -cetocarboxilic, rezultat astfel, cu formula Ii, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
în faza (m), compusul cu formula Ii, este deacilat prin tratarea cu soluție apoasă de acid mineral, in exces, de exemplu, acid clorhidric sau acid sulfuric, opțional în prezența unui solvent inert, cum ar fi, metanolul, la o temperatură cuprinsă între 50 și 100°C. Amina rezultată, cu formula Ij, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolată prin utilizarea unor metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
în faza (n), amina secundară, cu formula Ij, reacționează cu un agent de
Schema alchilare XVI, de exemplu, iodură de metil, în prezență de solvent inert, de exemplu, dietileter sau metanol, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux.
Aminele terțiare rezultate, cu formula Ik, care includ enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, pot fi izolate folosind 10 metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
de reacție VII
xvn
HO(CH2)n“B-Q xvm (o)
XIX
noscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute și care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan sau benzen, în prezență de cantități catalitice de acid arii- sau alchilsulfonic, de exemplu, acidp-toluensulfonic și în prezența unui acid, care absoarbe cantități mici de alcanoli din amestecul de reacție, în care
Π în care: η, B, Q, R2, R2’ și R12 au semnificațiile descrise anterior, R14 este metil sau etil și Z este O sau S.
Conform schemei de reacție VII, faza (o), eterul 2-furanil sau 2- tienil, nesubstituiți în poziția 5, cu formula XVII, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, reacționează cu un alcool cu formula XVIII, care este cu109938
Schema de reacție VIII
=— (CH2)n-B'-Q
XXII
Io aceștia se formează, ode exemplu, site moleculare de 4A sau 5A, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux.
Eterul rezultat, cu formula XIX, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind o metodă convențională, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
în faza (p), compusul cu formula XIX reacționează cu esterclorură de oxalil, cu formula XX, în exces, în prezență de amină terțiară, de preferință piridină, într-un solvent inert corespunzător, cum ar fi, diclormetanul, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura de reflux.
(Compusul rezultat, cu formula II, care cuprinde enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
Schema de reacție VIII, în care: n, Q, R2, R2’, R12 §i Z’ au semnificațiile prezentate anterior și B’ este altul decât -C=C- sau -HC=CH- și W este brom, iod sau perfluoroalchilsulfonat
Conform schemei de reacție VIII, faza (q), compusul cu formula XXI, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, reacționează cu o acetilenă cu formula XXII, un compus, care este cunoscut sau care poate fi preparat prin metode cunoscute, și care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, în prezența unui acceptor de protoni în exces, de exemplu, trietilamină și un catalizator pe bază de paladiu, de exemplu, diclorură de Pd- &is(trifenilfosfină), opțional într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan sau dimetilformamidă, îa o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C. Compusul rezultat cu formula Im, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind met ode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
în faza (r), acetilena, cu formula Im, este dizolvată într-un solvent inert, de exemplu, benzen sau tetrahidrofuran și se hidrogenează în prezența unui catalizator adecvat, pe bază de paladiu dezactivat, de exemplu, catalizator Lindlar sau alții, la temperatură ambiantă și la o presiune cuprinsă între 1 și 3 at, până când cantitatea de hidrogen este absorbită. Olefină rezultată, cu formula lb, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolată folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
In faza (s), acetilena, cu formula Im, se dizolvă într-un solvent inert, de exemplu, metanol sau tetrahidrofuran și se hidrogenează în prezența unui catalizator adecvat, de exemplu, paladiu pe cărbune sau oxid de platină, la o presiune cuprinsă între 1 și 5 at, de preferință la temperatură ambiantă, până când întreaga cantitate de hidrogen s-a consumat Compusul rezultat cu formula Io, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
în faza (t), olefină, cu formula In, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, se dizolvă într-un solvent inert, de exemplu, metanol sau tetrahidrofuran și se hidrogenează în prezența unui catalizator, de exemplu, paladiu pe cărbune, sau oxid de platină, la o presiune cuprinsă între 1 și 5 at, de preferință la temperatura ambiantă, până când întreaga cantitate de hidrogen a fost consumată. Compusul rezultat cu formula Io, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
Schema de reacție IX
whe în care: A’, B, Q, R2, R2’, R12 și Z’ au semnificațiile descrise anterior și B este O, S sau NR7, unde R7 este descris mai sus.
Conform schemei de reacție IX, faza (u), fenolul sau tiofenolul cu formula V, reacționează cu compusul cu formula XXIII, epiclorhidrina, care include enantiomeri și/sau amestecul acestora, în prezența unei hidruri de metal alcalin, de exemplu, hidrura de sodiu, într-un solvent inert, de exemplu, dimetilformamidă, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C.
Epoxidul rezultat, cu formula XXIV, care include enantiomeri și/sau amestecul lor, poate fi izolat, folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
In faza (v), compusul cu formula XXIV, este opțional dizolvat într-un solvent inert și reacționează cu un compus cu formula XXV, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute și care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, în prezența unui acceptor de protoni, de preferat o amină terțiară, de exemplu, piridină, la o temperatură cuprinsă între 40 și 100°C. Compusul rezultat, cu formula Ip, care include enantiomeri și diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc. Alternativ, în faza (w), un fenol sau un tiofenol cu formula V, reacționează cu un epoxid cu formula XXVI, care este cunoscut sau care poate fi preparat prin metode cunoscute, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecurile acestora, în prezența unei cantități catalitice de hidroxid de metal alcalin, de exemplu, hidroxid de potasiu sau un alcoxid alcalin, de exemplu, metilat de sodiu, într-un
Schema de solvent inert, de exemplu, dimetilformamidă, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C. Compusul rezultat, cu formula Ip, care include 5 enantiomerii săi, diastereoizomeri sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia etc.
reacție X
(x)
A —(CH2)n-B-Q iq în care: A, B, Q, R2, R2’, R12, Z și n au semnificațiile descrise anterior.
Conform schemei de reacție X, faza (x), esterul acidului «//a-cetocarboxilic cu formula Iq, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, cum este una din metodele descrise anterior, de exemplu, în schemele de reacție II, VI, VII, VIII sau IX și care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, reacționează cu dietilaminosulf trifluorură în exces, într-un solvent ϊηβΓζ de exemplu, 1,2-dicloretan, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux.
Compusul cu formula Ir, care cuprinde diastereoizomerii săi sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Schema de reacție XI, în care: B, Q,
R, R’, Z’ și n au semnificațiile descrise anterior.
Conform schemei de reacție XI, faza (y), sulfura cu formula Is, care este cunoscută sau poate fi preparata prin metode cunoscute, cum sunt metodele descrise mai sus, de exemplu, schema II, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, reacționează cu o cantitate stoichiometrică de peracid, de preferință acid m -cloroperbenzoic, într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan, la o temperatură cuprinsă între -20 și 0°C. Sulfoxidul rezultat, cu formula It, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
In faza (z), sulfura cu formula Is, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul lor, reacționează cu un exces de peracid, de exemplu, peste 2 echivalenți, de pre50
de reacție (y)
ferat acidul zn-clorperbenzoic, într-un solvent inert de exemplu, diclormetan, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei. Produsul rezultat, sulfona cu formula Iu, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Alternativ, în faza (aa), sulfoxidul cu formula It, reacționează cu un peracid în exces, de preferință acidul m- clorperbenzoic, într-un solvent inert, de exemplu, diclormetan, la o temperatură 0°C și temperatura camerei, pentru a se obține sulfona cu formula Iu.
Schema de reacție XII, în ca re: B, Q,
R2, R2’, Y, Z’ și n au semnificațiile descrise anterior, R15 este un aminoacid
N-protejat și R16 este o grupare de aminoacid O-protejat
Conform schemei de reacție XII, faza (bb), derivatul de aminoacid cu două grupe protectoare la O și la N, cu formula XXVII, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, și care include enantiomerii săi și/sau amestecul acestora, reacționează cu un alcool cu formula XVIIL, în prezența unei triarilsau trialchilfosfine, de exemplu, trifenilfosfina și un agent de cuplare, de exemplu, azodicarboxilatul de dietil, în prezența unui solvent inert, de exemplu, tetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei.
Compusul rezultat, cu formula XXVIII, care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
în faza (cc), esterul acidului aminocarboxilicN-protejat, cu formula XXVIII,
XXVII
Schema de reacție XII
HO- (CH2)n—B-Q
XVHI (bb)
XXVIII
Iv
(dd)
O~(CH2)n- B-Q
Iw de preferat esterul acidului N-terț- butiloxicarbonilaminocarboxilic, care include enantiomerii săi, diastereoizomerii ^5 sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, este tratat cu un acid puternic, de exemplu, acidul trifluoroacetic, întrun solvent adecvat, de exemplu, diclormetan, pentru a se obține esterul acidului N-aminocarboxilic neprotejat, cu formula Iv, care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora. Un compus cu formula Iv, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cromatografia ș.a., dar acest compus este, în general, utilizat fără altă purificare, în faza următoare.
în faza (dd), esterul acidului aminocarboxilic, cu formula Iv, de preferat un esterbenzilic al acidului aminocarboxilic, este dizolvat într-un solvent, de preferat un alcool inferior, opțional poate conține un acid, de preferință acidul acetic și apoi este hidrogenat la temperatura ambiantă, la o presiune de hidrogen cuprinsă între 1 și 5 at, în prezența unui catalizator de metal nobil, de exemplu, paladiu pe cărbune.
Aminoacidul rezultat, cu formula Iw, care include enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor adiționale etc.
Schema dte reacție XIII
L—(CH2CH2G)m(CH2CH2)n-L
XXX (ee)
1'
Ix în care: m, n, A’, L, R, R’ și Z’ au semnificațiile descrise anterior, Ri? este hidrogen sau alchil inferior și G este O, S sau o legătură chimică.
Conform schemei de reacție XIII, faza (ee), fenolul sau esterul acidului tiofenolcarboxilic cu formula XXIX, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute și care include enantiomerii săi și/sau amestecul acestora, reacționează cu un agent de dialchilare cu formula XXX, care este cunoscut sau poate fi preparat prin metode cunoscute, în prezența unei hidruri de metal alcalin, de exemplu, hidrură de sodiu, într-un solvent inert, de preferință dimetilformamidă, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Alternativ, fenolul sau acidul tiofenolcarboxilic cu formula XXIX, poate reacționa cu un agent de dialchilare cu formula XXX, în prezența unui hidroxid de metal alcalin, de exemplu, hidroxidul de sodiu, într-un amestec de solvenți inerți, de preferat dimetilsulfoxid-apă, la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C. Compusul rezultat, cu formula Ix, care include diastereoizomerii săi și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Schema de reacție XIV, în care: A’, B, Q, R2, Rz , R12, Z’ și n au semnificațiile descrise anterior, iar V este hidroxiimino, alchiloxiimino, alcheniloxiimino, arilalcoxiimino, hidrazono, monoalchil inferior-hidrazono, dialchil inferior-hidrazono sau semicarbazono.
_ Conform schemei de reacție XIV, faza (ff), fenolul sau esterul acidului
Schema de reacție XIV
HO—(CH2)—b-q xvni
XXXI (ff)
A'—(CH2)n—B-Q iy tiofenolcarboxilic cu formula XXXI, care include toate formele izomerice: enantiomeri, diastereoizomeri sau izomeri geometrici și/sau amestecul acestora, reacționează cu un alcool cu formula XVIII, care include toți izomerii enantiomeri, diastereoizomeri sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, în prezență de triaril- sau trialchilfosfină, _ de exemplu, trifenilfosfină și un agent de cuplare, de exemplu, azodicarboxilat de dietil, într-un solvent inert, de exemplu, tetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei. Compusul rezultat, cu formula Iy, care include toți diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Schema de reacție XV, în care: A, Q, R2, R.2’, R17, V, Z și n au semnificațiile descrise anterior și B’ este diferit de -C- și - C-.
O â 40
Conform schemei de reacție XV, faza (gg), esterul acidului «//rt-cetocarboxilic cu formula Iz, care este cunoscut sau se poate prepara prin una dintre metodele descrise anterior, de exemplu, în schemele de reacție II, VI, VII, VIII și IX și care include enantiomerii săi, diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, reacționează cu un exces de clorhidrat de O-alchiloxi sau O-alcheniloxi- sau O- arilalchiloxiamină sau, alternativ, clorhidrat de semicarbazidă, într-un solvent bazic inert, de exemplu, piridină, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 50°C. Compusul cu formula Iaa, care include diastereoizomerii sau izomerii geometrici și/sau amestecul acestora, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Alternativ, în faza (gg), esterul acidului alfa- cetocarboxilic cu formula Iz, reacționează cu un exces de N- alchilsau Ν’,Ν-diaIchilhidrazină și cu o cantitate catalitică de acid, de preferat, acid acetic, într-un solvent inert, de exemplu, metanol, opțional cu un conținut de tetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux Compusul cu formula Iaa, care include diastereoizomerii săi sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode convenționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Alternativ, în faza (gg), acidul alfacetocarboxiliccu formula Iz, reacționează cu o hidroxilamină, într-un solvent inert, de exemplu, dimetilformamidă, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C. Compusul cu formula Iaa, care include diastereoizomerii săi sau izomerii geometrici și/sau amestecul lor, poate fi izolat folosind metode con109938
Schema de reacție XV
(gg)
venționale, cum ar fi, cristalizarea, cristalizarea sărurilor, cromatografia etc.
Prezenta invenție sc referă, de asemenea, la sărurile compușilor cu formula I, care conțin funcțiuni acide sau bazice, “θ ceea ce le conferă caracter acid sau bazic.
Sărurile compușilor cu formula I, care au o grupare carboxilică, se prepară prin reacția cu o bază netoxică, acceptată din punct de vedere farmaceutic.
In general, orice bază, care va forma o sare cu un acid carboxilic §i care are proprietăți farmacologice, neproducând un efect fiziologic advers, poate fi folosită în scopul realizării compușilor, conform ^0 invenției. Bazele corespunzătoare, care pot fi incluse, sunt, de preferință, cele ale metalelor alcaline, alcalinopământoase (hidroxizi și carbonați), cum ar fi, hidroxidul de calciu, hidroxidul de sodiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, ca și amoniacul, aminele primare, secundare și terțiare ca monoalchilaminele, dialchilaminele, trialchilaminele, metilamina, dietilamina, 40 trieti lamina ș.a., ca și aminele heterociclice care conțin azot, cum ar fi, piperidina ș.a. O sare astfel produsă este echivalentul funcțional al compusului corespunzător cu formula I, în care R este hidrogen și se apreciază că varietatea de săruri, conform invenției, este limitată numai de criteriul conform căruia, o bază folosită în formarea sării corespunzătoare, trebuie să fie în ace lași timp netoxică și acceptată din punct de vedere fiziologic.
Sărurile compușilor cu formula I, care au o funcționalitate bazică, de exemplu, amino, piridil, aminoalchil inferior ș.a., se prepară prin reacția dintre un compus cu formula I, cu un acid netoxic și acceptat din punct de vedere farmacologic sau farmaceutic. Aceasta se referă, în general, la compușii cu formula I, care formează săruri de adiție, acceptate din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, cu acizii organici sau anorganici corespunzători, cum ar fi, acidul acetic, acidul succinic, acidul formic, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul clorhidric, acidul azotic, acidul fosforic, acidul sulfuric ș.a.
Compușii cu formula I, conform invenției, pot avea unul sau mai mulți atomi de caibon asimetrici, aceștia putând fi obținuți ca enantiomeri sau ca amestecuri racemice. Rezoluția racemaților în izomeri optic activi poate fi realizată prin procedee cunoscute. Unele amestecuri racemice pot fi precipitate ca eutectici și pot fi astfel separate. Rezoluția chimică a compușilor inițiali este totuși de preferat dacă se prepară un enantiomer de formula I. Prin această metodă sărurile de diastereoizomeri se formează din amestec racemic, de exemplu, dintr-un precursor al compusului cu formula I, cu un agent de rezoluție optic activ, de exemplu, o bază optic activă, cum ar fi,
R-(+) -a- metilbenzilamină, care poate reacționa cu o grupă carboxilică. Diastereoizomerii formați sunt separați prin cristalizare selectivă și sunt transformați în izomerii optici corespunzători. Astfel, prezenta invenție cuprinde și racemații compușilor cu formula I ca și izomerii lor optic activi (enantiomerii).
Se dau, în continuare, exemple de obținere a compușilor, conform invenției.
Punctele de topire ale compușilor au fost determinate pe aparate de tip Thomas-Hoover cu capilară pentru punct de topire. Determinarea spectrului RMN s-a realizat pe spectometru de tip Varian XL-100, XL-200 sau XL-400; spectrele IR s-au obținut pe spectrometru de tip Beckman IR-9 sau IR-12; spectrele RMN și IR au fost realizate pentru fiecare nou compus prezentat și au fost completate cu formulele structurale. Cromatografia lichidă de înaltă presiune (HPLC) s-a realizat pe silicagel Prep-Pak 500, cu aparat Water-Associates Prep LC500A. Cromatografia în gaz s-a realizat cu o viteză de 50... 100 g sorbent la 1 g compus, folosind o presiune pe coloană de 0,2...0,35 kgf/cni pe Kiesegel. Dimetilformamidă a fost uscată pe site Linde 3Â.
Exemplul 1. Prepararea 2-//2-(2-naftaleniloxi) etil/oxi/ tiofenolului
O soluție formată din 2,28 g 2-metoxitiofen și 4,0 g 2-(2- naftaleniloxi)-etanol în 35 ml benzen, conținând 0,02 g acid p-toluensulfonic, se agită pentru omogenizare, la reflux, timp de 3 zile, într-un aparat extractor de tip Soxhlet echipat cu site moleculare de 4 Â. Amestecul se răcește, se spală cu o soluție de hidroxid de sodiu 0,5N, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru (MgSCM) și se evaporă. Cristalizarea materialului ca reziduu din 30 ml etanol conduce la obținerea unei cantități de 2,68 g de
2-//2-(2-naftaleniloxi)-etil /oxi/tiofen, sub formă de pelete incolore, cu punct de topire 129...130°C.
Analiză: calculat pentru C16H14O2S:
C= 71,09; H=5,22; S= 11,86; găsit:
C=70,85; H=5,14; S=U,73.
Exemplu 2. Prepararea 2-//2-ciclooctiloxi)-etil /orf/tiofenului
La fel ca în exemplul 1, o soluție de
11,4 g 2-metoxitiofen și 13,78 g 2-(ciclooctiloxi)-etanol în 200 ml benzen, conținând 0,1 g acid />-toluensulfonic, se agită pentru omogenizare, la reflux, timp de 3 zile, într-un aparat extractor de tip Soxhlet, echipat cu site moleculare 4A. După realizarea reacției în modul cunoscut, produsul brut se purifică prin HPLC (hexan-dietileter; 24:1), pentru a se obține 12,6 g 2-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/tiofen, ca un ulei incolor. O mică cantitate este distilată în aparat Kugelrohr ( 130°C/0,02 mm), pentru a fi analizată.
Analiză: calculat pentru C14H22O2S: C= 66,10; H=8,72; S= 12,60; găsit: C=66,30; H=8,72; S= 12,40.
Exemplul 3.Prepararea esterului etilic al acidului 5-//2-(2- naftaleniloxi)-etil /oxi/alfa-oxo-2-tiofenacetic
Se adaugă, în picături, cu agitare, 3 ml clorură de etiloxalil la o soluție rece de 2,027 g 2-//2-(2-naftaleniloxi)-etil /oxi/tiofen în 15 ml diclormetan, conținând 0,75 ml piridină. După ce soluția este agitată la 35°C, timp de 5 h, aceasta se răcește și se toarnă într-o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul se agită timp de 10 min, apoi se separă fazele și stratul organic este spălat cu agitare, cu soluție saturată de sare (saramură), cu soluție 0,5N acid clorhidric și din nou saramură. Stratul apos și apele de spălare sunt din nou extrase cu diclormetan, apoi extractele se combină, se usucă pe MgSO4 și se evaporă. Reziduul obținut este cristalizat din diclormetan-dietileter, pentru a se obține 1,96 g ester etilic al acidului
5-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-alfa-oxo-
2- tiofenaceticca un solid cristalin galben, punct de topire 98... 100°C. O mică probă a fost recristalizată din același solvent, pentru a fi analizată, punct de topire
98...100°C.
Analiză: calculat pentru C20H18O5S:
C = 64,86; Η =4,90; S= 8,65; găsit: C=65,00; H=4,83; S=8,46.
Exemplul 4. Prepararea acidului 5//2- (2-naftaleniloxi)-etil /oxi/-alfa-oxo-2tiofenacetic
Se adaugă 3,1 ml soluție de hidroxid de potasiu IN, în picături, cu agitare continuă la o soluție răcită de ester etilic al acidului 5-//2-(naftaleniloxi)-etil /oxi/«//«-oxo-2- tiofenacetic, în cantitate de 1,13 g în 7 ml etanol. Precipită aproape imediat sarea de potasiu din soluție, ca un produs solid incolor, care se filtrează și se spală cu metanol. Substanța solidă este porționată între 100 ml diclormetan și 35 ml soluție acid clorhidric O,1N și după ce întreg solidul este dizolvat, stratul organic este spălat cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru (Na2SO4) și se evaporă, obținându-se 0,94 g acid 5-//2(2-naftaleniloxi)-etil /oxi/-«//«-oxo-2- tiofenacetic ca un solid galben oranj. Prin cristalizarea acidului din benzen-hexan se obține compusul din titlu, ca un produs solid de culoare galbenă, cu punct de topire 152...154°C.
Analiză: calculat pentru C18H14O5S: 0=63,15; H=4,12; S= 9,36; găsit: 0=63,18; H=4,ll; S=9,09.
Exemplul 5. Prepararea esterului 2,3dihidroxipropilic al acidului 5-//2-(2-naftaleniloxi)-etil /oxi/-alfa-oxo-2- tiofenacetic racemic
O soluție de clorură acidă preparată din 1,027 gacid 5-//2- (2-naftaleniloxi)-etil /oxi/-«//«-oxo-2-tiofenacetic, așa cum este descris în exemplul 6, în 35 ml tetrahidrofuran - dimetilformamidă (3:1), se adaugă, în picături, cu agitare la o soluție răcită la -70°Cde 1,824 g glicerină și 0,47 ml trietilamină în 60 ml tetrahidrofuran - dimetilformamidă (3:1). Baia de răcire este îndepărtată și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se diluează cu diclormetan și se spală sub agitare cu soluție de bicarbonat de sodiu și cu saramură. Straturile apoase sunt spălate din nou cu diclormetan, apoi straturile organice combinate sunt uscate (Na2SO4) și se evaporă. Solidul rezultat este cristalizat din diclormetan și se obțin 0,67 g de ester 2,3- dihidroxipropilic al acidului 5-//2-(2-naftaleniloxi)-etil /oxi/- alfa-oxo5 2-tiofenacetic racemic, punct de topire H3...115°C.
Analiză: calculat pentru C21H20O7S: C=60,57; H=4,84; S=7.70; găsit: C=60,29; H=4,80; S=7,57.
Exemplul 6. Prepararea esterului 2(dimetilamino)-etilic al acidului 5-//2-(2naftaleniloxi)-etil loxil-alfa-oxo-2- tiofenacetic
Se adaugă 1 ml clorură de oxalil, în 15 picături, cu agitare, la o soluție răcită la -70°C de 1,027 g acid 2-//2- (2-naftaleniloxi)-etil /oxi/-alfa-oxo-2-tiofenacetic în 20 ml diclormetan conținând o cantitate catalitică de dimetilformamidă. După 20 completarea adăugării, baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul este apoi îndepărtat sub vid și se obține clorura acidă brută ca un solid 25 galben oranj.
O soluție din clorura acidă de mai sus în 15 ml diclormetan este adăugată, în picături, cu agitare, la o soluție răcită la - 70°C de 0,357 g 2-(dimetilamino)30 etanol și 0,47 ml trietilamină în 10 ml diclormetan. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se diluează cu diclormetan și se spală, 35 prin agitare, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și de două ori cu saramură. Apoi stratul organic uscat pe Na2SO4 este evaporat reziduul gumos este triturat cu dietileter, filtrat pentru a îndepărta 40 părțile insolubile și filtratul este concentrat până la uscare. Solidul rezultat este cristalizat din acetat de etil - hexan și se obțin 0,7 g ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 5-//2-(2-naftaleniloxi)45 etil /otâl-alfa- oxo-2-tiofenacetic, ca un solid cristalin alb murdar, punct de topire
76...77°C.
Analiză: calculat pentru
C22H23NO5S: C= 63,91; H=5,61;
N=3,39; S=7,75; găsit: C= 63,62;
Η=5,57; Ν=3,46; S=7,58.
Exemplul 7. Prepararea iodurii de
2-/l5-l/2-(2-naftaleniloxi)- etil /oxil-alfaoxo-2-tiofenacetil /oxi/-N,N,N- trimetiletanaminiu
O soluție de 0,4 g ester 2-(dimetilamino)-etilic al acidului 5- //2-(2-naftalen iloxi) -eti 1 /(xâ/-alfa -oxo -2-tiofenacetic și 0,15 g iodură de metil în 7 ml acetonă, se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solidul cristalin, galben, rezultat se scoate prin filtrare, se spală cu acetonă și se cristalizează din metanol și se obțin 0,36 g iodură de 2-//5-//2-(2-naftaleniloxi)- etil /oxi/-«//«-oxo-2-tiofcnacetil /oxi/-N,N,N- trimetiletanaminiu, punct de topire 169...170°C.
Analiză: calculat pentru
C23H26INO5S: C= 49,74; H = 4,72; 1=22,85: N=2,52; S=5,77; găsit: C=49,68; H=4,60; 1=22,67; N=2,57; S=6,06.
Exemplul 8. Prepararea esterului etilic al acidului 5-1/2- (ciclooctiloxi)-etil /oxilalfa-oxo-2-tiofenacetic în aceleași condiții ca în exemplul
3,16 ml de clorură de oxalil etil se adaugă, în picături, cu agitare, la o soluție rece de 10,18 g 2-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxo/tiofen în 80 ml diclormetan, conținând 4,0 ml piridină. Apoi soluția se agită la 35°C, timp de 5 h, produsul se izolează pe cale cunoscută și se purifică prin HPLC (hexan - dietileter 3:1) și se obțin 9,7 g ester etilic al acidului 5-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/- alfa-oxo-2tiofenacetic, ca un lichid galben. O probă este distilată într-un aparat Kugelrohr (-210°C/0,02 mm) pentru analiză.
Analiză: calculat pentru C18H26O5S: C= 60,99; H=7,39; S=9,06; găsit: C=60,80; H=7,40; S=8,86.
Exemplul 9. Prepararea acidului 5//2- (ciclooctiloxi)-etil /oxi/-alfa-oxo-2-tiofenacetic hidrat (5:3)
Se adaugă 10 ml soluție de hidroxid de potasiu IN, în picături, cu agitare, la o soluție răcită de 4,43 g ester etilic al acidului 5-//2-(ciclooctiloxi)-etil /<xâ/-alfa-oxo-2- tiofenacetic în 50 ml metanol.
Apoi amestecul de reacție se agită la 0,..5°C, timp de 15 min, produsul se izolează așa cum este descris în exemplul 6 și se obțin 3,9 g acid 5-//2(octiloxi)-etil /oxiM//h-oxo-2-liofenacetic, ca un lichid galben-oranj. Prin cristalizarea produsului din benzen - hexan umed se obțin 3,1 g acid hidratat, ca un solid cristalin, galben pal, punct de topire
6O...62°C.
Analiză: calculat pentru C16H22O5S. 0,6H2O: C=56,99; H=6,93; S=9,50; H2O=3,20; găsit: C=58,73; 11=6,89; S=9,45; Η2θ=3,11·
Exemplul 10. Prepararea esterului metilic al acidului alfa, alfa-difluoro-4-//2(fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic
La o soluție de 0,7 g ester metilic al acidului alfa-oxo-A- /(2-fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic în 30 ml dicloretan, se adaugă, în picături, 3,08 ml trifluorură desulf-dietilamină. Amestecul de reacție se încălzește pe o baie la temperatura de 6O...65°C, timp de 18 h, și se răcește pe baie de gheață. Amestecul se toarnă cu grijă peste un amestec de gheață și 40 ml apă și se separă straturile formate. Stratul apos se extrage cu 3 x 30 ml diclormetan și straturile organice combinate se spală cu 2,25 ml saramură și se usucă pe MgSCH Prin concentrarea extractelor s-au obținut 0,99 g produs brut care se purifică prin cromatografie peste 100 g silicagel (hexan - diclormetan 3:7), urmată de cristalizare și se obțin 0,39 g ester metilic al acidului alfa, iiZ/«-difluoro-4-//2-(fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic, punct de topire 76...78°C.
Analiză: calculat pentru
C17H16F2O4: C= 63,35; H=5,00; F= 11,79; găsit: C=63,19; H = 5,02; F = ll,73.
Exemplul ll.Prepararea acidului alfa, alfa-difluoro-4- //2-(fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic
La o soluție de 0,35 g ester metilic al acidului alfa, «//«-difluoro-4-//2-(fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic în 8 ml metanol, s-au adăugat pentru reacționare 2,5 ml soluție hidroxid de sodiu IN și s-a încălzit pe o baie de abur, timp de 10 min. Amestecul se lasă să se răcească, apoi se acidulează cu un exces de soluție de acid clorhidric 2N și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă și saramură. Concentrarea extractelor uscate pe MgSO4 a dus la obținerea a 0,39 g solid, care se cristalizează din acetat de etil - hexan și se obțin 0,26 g acid alfa, oZ/fl-difluoro-4//2-(fenoxi)- etil /oxi/benzenacetic, punct de topire 143...144°C.
Analiză: calculat pentru C16H14 F2O4: C= 62,33; H=4,58; F= 12,33; găsit: C=62,12; H=4,55; F=12,27.
Exemplul 12. Prepararea esterului metilic al acidului alfa, alfa-difluoro-4-//2(2-naflaleniloxi)-etil /oxi/benzenacetic
La o soluție de 1 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil /oxi/«Z/h-oxobenzenacetic în 35 ml 1,2-dicloretan, se adaugă, în picături, 3,77 ml trifluorură de sulf-dietilamină. Amestecul de reacție se încălzește pe o baie la temperatura de 6O...65°C, timp de 18 h. Apoi amestecul răcit se introduce cu grijă peste 40 ml apă cu gheață, straturile se separă și stratul apos se extrage cu 3 porțiuni de diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu saramură, se usucă pe MgSO4 și se evaporă, obținându-se 1,26 g solid de culoare cafenie-roșiatică. Produsul brut se purifică prin cromatografie peste 100 g silicagel (hexan - diclormetan 1:3), urmată de cristalizare din acetat de etil și se obțin 0,59 g ester metilic al acidului alfa, alfa -difluoro -4 -//2-(2-naftaleniloxi) -etil /oxi/benzenacetic, punct de topire
123... 125°C. Soluția mumă se diluează cu hexan și se mai obțin 0,16 g produs adițional cu punct de topire 123...124,5°C.
Analiză: calculat pentru
C21H18F2O4: C = 67,73; H=4,87;
F= 10,21; găsit: 0 = 67,64; H=5,ll;
F = 10,50.
Exemplul 13.Prepararea acidului alfa, alfa-difluoro-4- //2- (2-naflaleniloxi)-etil /oxi/benzenacetic
O suspensie de 0,65 g ester metilic al acidului alfa, alfa- difluoro-4-//2-(2naftaleniloxi)-etil /oxi/benzenacetic în 4 ml metanol și 4 ml soluție de hidroxid de sodiu IN se încălzește pe baie de abur și apoi se adaugă 150 ml metanol, urmat de 350 ml acetonă și amestecul se filtrează la cald. Solidul rezultat se reia cu soluție de acid clorhidric 2N și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice se spală cu saramură și se usucă peste MgSCM. Filtratul metanol - acetonă din amestecul de reacție se concentrează, se acidulează cu un exces de soluție de acid clorhidric 2N și se extrage cu acetat de etil ca mai sus. Straturile organice combinate de la ambele extracții se concentrează și reziduul se cristalizează din acetat de etil - hexan, obținându-se 0,45 g acid alfa, «Z/ii-difluoro-4-//2- (2-naftaleniloxi)-etil /oxi/benzenacetic, punct de topire 173...175°C.
Analiză: calculat pentru C20H16 F2O4: C= 67,03; H=4,50; F= 10,60; găsit: C=66,87; H=4,47; F=10,80.
Exemplul 14. Prepararea esterului benzilic al acidului (S)- alfa-amino-N//(l,l-dimetiletil)-oxi /carbonil/-4- hidroxibenzenacetic
Se adaugă, în picături, 31,44 g dicarboxilat de di-terț- butii la o soluție în agitare de 24 g (S)-4-hidroxifenilglicină și 19,92 ml trietilamină în 720 ml tetrahidrofuran - apă (1:1). Apoi amestecul este lăsat sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, se adaugă 600 ml acetat de etil și fazele se separă. Stratul apos se aduce la pH-3,0...3,5 prin adăugare de soluție de acid clorhidric 6N, apoi se extrage cu 6 x 250 ml acetat de etil. Extractele combinate se spală cu saramură, se usucă pe MgSCM, se evaporă și uleiul rezidual se triturează cu hexan. Solidul rezultat se îndepărtează prin filtrare și se obțin 35,9 g acid (S)-alfaamino-N-//( 1,1 -dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-hidroxibenzenacetic.
O porțiune de 10 g din acidul de mai sus și 6,4 g bromură de benzii s-au dizolvat în 150 ml dimetilformamidă uscată. După adăugare de 3,75 g bicar109938 bonat de potasiu, amestecul heterogen se agită peste noapte, la temperatura camerei și apoi solventul este îndepărtat sub vid. Materialul rezidual este porționat între acetat de etil și apă și stratul organic separat este spălat sub agitare cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, de două ori cu apă și cu saramură. Prin evaporarea extractului uscat pe MgSO4 și prin triturarea reziduului rezultat cu hexan s-au obținut 11,7 g ester benzilic al acidului (S)-a/fe-amino-N- //(1,1-dimetileti 1)-oxi /carboni 1/-4 -hid roxibenze nacetic, ca un solid incolor, punct de topire 1O4...1O6°C. Cristalizarea unei porțiuni de produs din dietileter - hexan a condus la obținerea unei probe de analiză, punct de topire 1O5...1O6°C /cr/n = +65,09° ( , 0,994, metanol).
Analiză: calculat pentru C20H23NO5: C= 67,21; H=6,49; N=3,92; găsit: C=67,35; H=6,39; N=3,74.
Exemplul 15. Prepararea esterului benzilic al acidului (S)- alfa-amino-NH(l,l-dimetiletil)-oxi /carbonill-4- //2-(ciclohexiloxi)-etil /oxi/benzenacetic
O soluție de 1,37 g azodiacarboxilat de dietil în 10 ml tetrahidrofuran uscat, este adăugată, în picături, cu agitare, la o soluție răcită la O...5°C, de 2,25 g ester benzilic al acidului (S)-a//a-amino-N//(l,l-dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-hidroxibenzenacetic, 1 g 2-(ciclohexiloxi)-etanol și 2,07 g trifenilfosfină în 25 ml tetrahidrofuran uscat Apoi amestecul de reacție este agitat la 0...5°C, timp de 4 h, și apoi la temperatura camerei peste noapte, solvenții se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se triturează cu acetat de etil - hexan (1:3). Solidele (oxidul de trifenilfosfină) se îndepărtează prin filtrare și filtratul se evaporă. Prin purificarea reziduului prin HPLC (acetat de etil - hexan 1:7) se obțin 2,15 g ester benzilic al acidului (S)- «//h-amino-N//(1,1 -dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-//2(ciclohexiloxi)-etil /oxi/benzenacetic ca un ulei, /«/□ = +48,07° (c, 1,19, metanol).
Exemplul 16. Prepararea estetului benzilic al acidului (S)- alfa-amino-N52 //(l,l-dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-//2- (ciclooctiloxi)-etil /oxi/benzenacetic
Așa cum este descris în exemplul 15, o soluție de 2,057 g azodicarboxilat de dietil în 10 ml tetrahidrofuran uscat, se adaugă la o soluție răcită la 0...5°C,
3,37 g ester benzilic al acidului (S)~alfaantino-N-//( 1,1 -dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-hidroxibenzenacetic, 1,77 g 2-(ciclooctiloxi)-etanol și 3,105 g trifenilfosfină în 30 ml tetrahidrofuran uscat. Apoi amestecul de reacție se agită la 0...5°C, timp de 4 h, după care la temperatura camerei peste noapte și reacția decurge apoi în mod cunoscut. Prin purificarea produsului brut prin HPLC (acetat de etil - hexan 1:7), urmată de cristalizare din hexan se obțin 3,56 g ester benzilic al acidului (S)-«/f«-amino-N- //(1,1-dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/benzenacetic, ca un solid incolor, punct de topire 71...73°C; /a/D+48,94° (c, 0,993, etanol).
Analiză: calculat pentru C30H41NO6: C= 70,42; H=8,08; N=2,74; găsit: C=70,33; H=8,12; N=2,82.
Exemplul 17. Prepararea (S)-alfaamino-4-//2- (ciclohexiloxi)-etil /oxi/benzenacetic
O soluție constituită din 2,15 g ester benzilic al acidului (S)- <î//a-amino-4-//2(dimetiletil)-oxi /carbonil/-4-//2- (ciclohexiloxi)-etil /oxi/benzenacetic, în 15 ml diclormetan conținând 15 ml acid trifluoroacetic, este agitată la temperatura camerei, timp de 1 h. După ce se îndepărtează solvenții sub presiune redusă, reziduul se dizolvă în acetat de etil și amestecul se aduce la un pH bazic de circa 9,5 cu soluție concentrată de hidroxid de amoniu. Stratul organic este spălat prin agitare cu soluție de bicarbonat de amoniu și cu saramură, apoi se usucă peste carbonat de potasiu anhidru (K2CO3) §i se evaporă obținându-se 1,3 g ester benzilic al acidului (S)-alfa-amino-4-//2-(ciclohexiloxi)- etil /oxi/benzenacetic.
O soluție de 1,25 g ester brut în 50 ml metanol se hidrogenează peste Pd/C
10%, la temperatura ambiantă și la presiune, până când absorbția de hidrogen încetează. Masa de reacție se diluează cu 100 ml metanol, se încălzește la reflux, timp de 5 min, apoi catalizatorul se filtrează printr-un pat de celit și se spală cu 3 x 30 ml metanol fierbinte. Filtratele combinate se concentrează la reflux până la aproape 50 ml, apoi se răcesc și solidele se colectează prin filtrare, obținându-se 0,65 g acid (S)fl//h-amino-4-//2-(ciclohexiloxi)-etil /oxi/ benzenacetic, punct de topire 219...220°C.
Exemplul 18. Prepararea clorhidratuhd acidului (S)-alfa- amino-4-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/benzenacetic în condițiile din exemplul 17, o soluție de 3,5 g ester benzilic al acidului (S)-aZ/h-amino-4-//2-(dimetiletil-oxi /carbonil/-4 -//2- (ciclooctiloxi) -etil /oxi/benzen acetic în 12 ml acid trifluoroacetic se agită la temperatura camerei, timp de 45 min. Produsul brut se izolează așa cum s-a descris mai sus, se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:1) și se obțin 1,97 g ester benzilic al acidului (S)-alfaamino-4-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/benzenacetic, sub formă de ulei.
O soluție de 1,9 g ester benzilic în 50 ml metanol conținând o picătură de acid acetic se hidrogenează peste Pd/C 10% (0,2 g) la temperatura ambiantă și la presiune, timp de 16 h. Masa de reacție se diluează cu 100 ml metanol, se încălzește la reflux, timp de 5 min, apoi catalizatorul se îndepărtează prin filtrare pe un pat de celit și se spală cu 3 x 30 ml metanol fierbinte. Filtratele combinate se evaporă și se obțin 1,4 g acid (S)- iî//fl-amino-4-//2-(ciclooctiloxi)-etil /oxi/benzenacetic sub formă de solid alb. O suspensie, în agitare, de 0,35 g aminoacid în 6 ml dietileter se tratează cu 0,25 ml soluție etanolică de HC1 3,5M și se obțin 0,28 g clorhidrat de acid (S) -alfa - a mino-4-//2-(ciclooctiloxi) -etil /oxi/benzenacetic sub formă de solid incolor, punct de topire 210°C, /a/D = +83,21° (c, 1,092, metanol).
Analiză: calculat pentru
C18H28NO4.HC1: C= 60,41; H=7,89;
Cl=9,91; N=3,91; găsit: C= 60,16;
H=7,71; Cl=9,68; N=3,70.
Exemplul 19. Prepararea acidului 4/(fenilmetil)-oxi/- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,53 g ester metilic al acidului 4-/(fenilmetil)- oxi/-alfa-ox.obenzenacetic în 5 ml metanol și 8 ml soluție de hidroxid de sodiu 0,5N, este încălzit pe baie de abur, timp de 0,5 h, în timp ce se distilează metanolul. Amestecul rezultat, care conține sare de sodiu solidă se răcește, se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici, se acidulează cu soluție de 4 ml acid clorhidric IN și se extrage cu dietileter de 3 x 25 mL Straturile organice se spală prin agitare cu 2 x 10 ml apă și straturile organice combinate se usucă pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă obținându-se 0,5 g produs brut Prin cristalizare din benzenhexan se obțin 0,45 g acid 4- /(fenilmetil)-oxi/-a/fa-oxobenzenacetic, punct de topire 97...98°C.
Analiză: calculat pentru C15H12O4: C= 70,31; H=4,72; găsit: C= 70,44; H=4,64.
Exemplul 20. Prepararea esterului metilic al acidului 4- l(2-feniletil)-oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă se omogenizează prin agitare continuă sub argon și se tratează cu 0,175 g dispersie de hidrură de sodiu 55% în ulei mineral, și se agită timp de 15 min. Se adaugă
1,28 g mezilat de fenetil alcool și amestecul se agită și se încălzește sub atmosferă de argon la 60°C, peste noapte. Amestecul răcit se tratează cu 3 picături de acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă, produsul se extrage cu 3 x 50 ml dietileter și straturile organice se spală prin agitare cu apă. Straturile organice combinate se usucă pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă obținându-se produsul brut Produsul este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 3:1) și se obțin 0,4 g ester metilic al acidului 4/(2-feniletil) -oxi/-aZ/a -oxobenzenacetic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C17H16O4: 0=71,82; H=5,67; găsit: 0=72,12; H=5,93.
Exemplul 21. Prepararea acidului 4l(2-feniletil)-oxil- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec format din 0,4 g ester metilic al acidului 4-/(2- feniletil)-oxi/αΖ/α-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19 și produsul brut este cristalizat din benzen - hexan obținându-se 0,37 g acid 4-/(2-feniletil)oxi/-aZ/a-oxobenzenacetic sub formă de solid incolor, punct de topire 72..73°C.
Analiză: calculat pentru C16H14O4: 0=71,10; H=5,22; găsit: 0 = 70,86; H=5,12.
Exemplul 22. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/(3- fenilpropil)-oxilalfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- αΖ/ά-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g hidrura de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 3-bromo-l-fenilpropan. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul este purificat prin HPLO (diclormetan hexan 4:1), obținându-se 0,65 g ester metilical acidului 4-/(3-fenilpropil)-oxi/αΖ/α-oxobenzenacetic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C18H18O4: 0=72,47; H=6,08; găsit: 0=72,19; H=6,23.
Exemplul 23. Prepararea acidului 4/(3-fenilpropil)-oxil- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec format din 0,65 g ester metilic al acidului 4-/(3- fenilpropil)-oxi/αΖ/α-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,6 g, care se solidifică și se cristalizează din benzen - hexan, obținându-se 0,45 g acid 4-/(3- fenilpro56 pil)-oxi/-a//a-oxobenzenacetic, punct de topire 58...59°C.
Analiză: calculat pentru C17H16O4:
0=71,82; H=5,67; găsit: 0=71,66;
H=5,78.
Exemplul 24. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/(4- fenilbutil)-oxi/alfa-oxobenzenacetic
Un amestec sub agitare de 0,724 g ester metilic al acidului 4- hidroxi oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g hidrura de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,37 g mezilat de 4- fenil-butanol. Amestecul este încălzit la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan hexan 2:1) și se obțin 0,64 g ester metilic al acidului 4-/(4-fenilbutil)-oxi/-aZ/a-oxobenzenacetic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C19H20O4: 0=73,06; H=6,45; găsit: 0=7293; H=6,55.
Exemplul 25. Prepararea acidului 4/(4-fenilbutil)-oxi/- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,575 g ester metilic al acidului 4-/(4- fenilbutil)-oxi/-rz//a-oxobenzenacetic analitic pur în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,53 g acid 4-/(4- fenilbutil)-oxi/αΖ/α-oxobenzenacetic analitic pur, care nu se solidifica.
Analiză: calculat pentru C18H18O4: 0= 72,47; H=6,08; găsit: 0=72,50; H=6,00.
Exemplul 26. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//3- (4-fluorofenil)propil/oxil-alfa-oxobenzenic
Un amestec de 1,63 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- αΖ/α-oxobenzenacetic în 20 ml dimetilformamidă în agitare, sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,394 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită 15 min și se tratează cu
1,25 g bromură de 4- fluorofenil-propil. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul
20. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan obținându-se 0,67 g ester metilic al acidului 4-//3-(4fluorofenil) -propi 1/oxi/- alfa -oxobenzen acetic, punct de topire 43°C.
Analiză: calculat pentru C18H17FO4: C= 68,35; H=5,42; F=6,01; găsit: C=68,22; H=5,52; F=6,31.
Exemplul 27. Prepararea acidului 41/3- (4-fluorofenil)-propil /oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,58 g ester metilic al acidului 4-//3-(4- fluorofenil)-propil / osii-alfa- oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,55 g, care se solidifică și se cristalizează din dietileter - hexan obținându-se 0,43 g acid 4-//3-(4-fluorofenil)-propil /0x1/-«//«-oxobenzenacetic incolor, punct de topire 77...78°C.
Analiză: calculat pentru C17H15FO4: C=67,54; H=5,00; F=6,28; găsit: 0=67,32; H=5,07; F=6,53.
Exemplul 28. Prepararea esterului metilic al acidului (E)-4- //3-(4-fluorofenil)-2-propenil loxil-alfa- oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu soluție de 0,176 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 0,85 g l-(3- cloro-l-propenil)-4-fluorobenzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Prin cristalizare din dietileter - hexan se obțin 0,9 g ester metilic al acidului (E)-4-//3(4-fluorofenil)-2- propenil /osii-alfa-oxobenzenacetic, punct de topire 84...85°C.
Analiză: calculat pentru C18H15FO4: C= 68,78; H = 4,81; F=6,04; găsit: 0=68,70; H=5,08; F=6,09.
Exemplul 29.Prepararea acidului (E)4-H3-(4-fluorofenil)-2- propenil loxil-alfaoxobenzenacetic
Un amestec de 0,5 g ester metilic al acidului (E)-4-//3-(4- fluorofenil)-2-propenil kyyâfalfa-oxobenzenacetic în me58 tanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. După extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,43g acid (E)-4-//3-(4-fluorofenil)-2-propenil laâl-alfa- oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
132...133°C.
Analiză: calculat pentru C17H13FO4: 0=68,00; H=4,36; F=6,33; găsit: 0=67,92; H=4,39; F=6,03.
Exemplul 30. Prepararea esterului metilic al acidului (E)- alfa-oxo-4-/(3-fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic hidrat 0,1 molar
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 0,763 g (E)-(3-cloro-l- propenil)-benzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 3:1) și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,8 gester metilic al acidului (E)-aZ/«-oxo-4-/(3-fenil-2-propenil)- oxi/ benzenacetic hidrat 0,1 molar, punct de topire 80...82°C.
Analiză: calculat pentru C18H16O4. 0,lH2O: 0=72,52; H=5,48; găsit: 0=72,44; H=5,46.
Exemplul 31.Prepararea acidului (E)alfa-oxo-4-/(3- fenU-2-propenil)-oxi[benzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului (Ε)-λ//λ-οχο- 4-/(3-fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic hidrat 0,1 molar în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5M se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,55 g acid (E)- alfa-oxo-4-/(3fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic, punct de topire 111...112°C.
Analiză: calculat pentru C17H14O4:
0= 72,33; H=5,00; găsit: 0=72,16;
H=5,12.
Exemplul 32. Prepararea esterului metilic al acidului (Z)- alfa-oxo-4-/(3-fenil-
2-propenil)-oxi/benzenacetic
Un amestec de 1,79 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,432 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,9 g (Z)- (3-cloro-l-propenil)-benzen. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Extractul brut din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și cele 1,9 g de ester metilic al acidului (Z)- «Z/«-oxo-4-/(3-fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic analitic pur, nu s-a reușit să cristalizeze.
Analiză: calculat pentru C18H16O4: C= 72,96; H=5,44; găsit: C= 72,87; H=5,47.
Exemplul 33.Prepararea acidului (Z)alfa-oxo-4-/(3- fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic
Un amestec de 1 g ester metilic al acidului (Z)-a/f«-oxo-4- /(3-fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic în 15 ml metanol și 10 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin solide, care se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,8 g acid (Z)-alfa-oxo-4- /(3-fenil-2-propenil)-oxi/benzenacetic, incolor, punct de topire 1O3...1O5°C.
Analiză: calculat pentru C17H14O4: C= 72,33; H=5,00; găsit: C= 72,59; H=4,88.
Exemplul 34. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-/(3-fenil-2pr opinii)-oxilbenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 0,754 g (3- cloro-l-propinil)-benzen. Amestecul se încălzește peste noapte la 60°C și se prelucrează ca în exemplul 20. Extractul din diclormetan brut se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și produsul solid rezultat se cristalizează din dietileter - hexan obținându-se 0,8 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4/(3-fenil-2-propinil)-oxi/benzenacetic, punct de topire 57...59°C.
Analiză: calculat pentru C18H14O4: C= 73.46: H=4,79; găsit: C= 73,13; H=4,82.
Exemplul 35. Prepararea acidului alfa- oxo-4-/(3-fenil-2- propinii)- oxi/benzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- /(3-fenil-2-propinil)oxi/benzenacetic în 10 ml metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,55 g acid alfa-oxo-4- /(3-fenil-2-propinil)-oxi/benzenacetic incolor, punct de topire 97...99°C.
Analiză: calculat pentru C17H12O4: C= 72,85; H=4,32; găsit: C= 72,83; H=4,41.
Exemplul 36. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//2-(fenoxi)etil /oxi/bertzenacetic
Un amestec de 1,81 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//h-oxobenzenacetic în 25 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,437 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
2,38 g mezilat de 2-fenoxietanol. Amestecul de reacție se încălzește peste noapte la 60°C și se prelucrează ca în exemplul 20. Reziduul brut adus diclormetan, este trecut printr-un strat de 5 g silicagel, se evaporă și produsul solid rezultat se cristalizează din dietileter hexan, obținându-se 1,85 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4-l/2-(fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic, punct de topire
79...81°C.
Analiză: calculat pentru C47H16O5:
C= 67,99; H=5,37; găsit: C= 67,84;
H=5,30.
Exemplul 37. Prepararea acidului alfa-oxo-4-1/2- (fenoxi)-etil /oxi/benzenace109938 tic
Un amestec de 1,6 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- (2-fenoxietoxi)-benzenacetic în 10 ml metanol și 30 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 1,4 g acid «//«-oxo-4-//2- (fenoxi)-etil /oxi/benzenacetic, incolor, punct de topire 1O2...1O3°C.
Analiză: calculat pentru C16H14O5: C= 67,13; H=4,93; găsit: C= 66,90; H=4,90.
Exemplul 38. Prepararea esterului metilic al acidului 4-1/2- (2-fluorofenoxi)etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,17 g mezilat de 2-(2-fluorofenoxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește peste noapte la 60°C și se prelucrează ca în exemplul 20. Extractul din diclormetan se evaporă și reziduul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și produsul solid rezultat se cristalizează din diclormetan - dietileter obținânduse 0,8 g ester metilic al acidului 4-//2-(2fluorofenoxi) - etil/oxi/-«//« -oxobenzenacetic, punct de topire 112...113°C.
Analiză: calculat pentru C17H15FO5: C= 64,15; H=4,75; F= 5,97; găsit: C=63,87; H=4,84; F=6,23.
Exemplul 39. Prepararea acidului 4H2- (2-fluorofenoxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,6 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- fluorofenoxi)-etil/oxi/«//«-oxobenzenacetic în 20 ml metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs, care cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,55 g acid 4- //2-(2-fluorofenoxi)etil/oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 1O8...11O°C.
Analiză: calculat pentru C16H13FO5:
C= 63,16; H=4.31; F=6,24; găsit:
C=63,07; 11=4,42; F=6,20.
Exemplul 40. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (3-fluorofenoxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de azot, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,17 g mezilat de 2-(3-fluorofenoxi)-etanol. Amestecul se încălzește peste noapte la 60°C și se prelucrează ca în exemplul 20. Extractul din diclormetan se evaporă și reziduul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1), după care produsul solid rezultat se cristalizează din dietileter - hexan,obținându-se 0,84 g ester metilic al acidului 4-//2-(3fl uorofenoxi) -etil/0x0/-alfa - oxobenzen acetic, punct de topire 68...69°C.
Analiză: calculat pentru C17H15FO5: C= 64,15; H=4,75; F=5,97; găsit: C=63,79; H=4,76; F=6,06.
Exemplul 41. Prepararea acidului 41/2- (3-fluorofenoxi)- etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,62 g ester metilic al acidului 4-//2-(3- fluorofenoxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic în 5 ml metanol și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter:hexan și se obțin 0,5 g acid 4-//2- (3-fluorofenoxi) -etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 1O8...1O9°C.
Analiză: calculat pentru C16H13FO5: C= 63,16; H = 4,31; F=6,24; găsit: C=62,90; H=4,30; F=6,22.
Exemplul 42. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (4-fluorofenoxi)etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «Z/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu
0,175 g soluție de hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,4 g de mezilat de eter etilenglicol monoparafluorofenil. Amestecul se încălzește peste noapte la 60°C și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan - acetat de etil 25:25:1) și se cristalizează din diclormetan hexan obținându-se 0,77 g ester metilic al acidului 4-//2-(4-fluorofenoxi)etil/oxi/-i7//?j-oxobenzenacetic, punct de topire 77...79°C.
Analiză: calculat pentru C17H15FO5: C= 64,15; H=4,75; F=5,97; găsit: C=63,90; H=4,77; F=5,70.
Exemplul 43. Prepararea acidului 4//2- (4-fluorofenoxi)- etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,65 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- fluorofenoxi)etil/oxi/-«/fi7-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan - dietileter se obține un produs solid, care este cristalizat din diclormetan - hexan și se obțin 0,53 g acid 4-/72-(4-fluorofenoxi)-etil/oxi/-rt/fa- oxobenzenacetic incolor, punct de topire 97...98°C.
Analiză: calculat pentru C16H13FO5: C= 63,16; H=4,31; F=6,24; găsit: 062,86; H=4,24; F=6,21.
Exemplul 44. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (4-clorofenoxi)etilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «Z/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,25 g mezilat de 2-(4-clorofenoxi)-etanol. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul de la extracția cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan și se obțin 0,815 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- clorofe noxi) - etil/oxi/-alfa -oxobenzenacetic, punct de topire 1O3...1O5°C.
Analiză: calculat pentru C17H15CIO5:
C= 61,00; H=4,52; Cl= 10,59; găsit:
C=60,65; H=4,62; Cl=10,32.
Exemplul 45. Prepararea acidului 4H2- (4-clorofetioxi)- etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,72 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- clorofenoxi)-etil/oxi/alfa -oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care este cristalizat din dietileter - hexan și se obțin 0,63 g acid 4-//2-(4- clorofenoxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic, punct de topire 12i...l22°C.
Analiză: calculat pentru C16H13CIO5: C= 59,92; H=4,09; CI = 11,05; găsit: C=59,82; H=4,18; CI=10,89.
Exemplul 46. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (4-nitrofenoxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetichidrat molar 4:1
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,56 g mezilat de 2-(4-nitrofenoxi)-etanol. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Materialul obținut se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,75 g ester metilic al acidului 4-//2-(4-nitrofenoxi)-etil/oxi/- alfaoxobenzenacetic ca hidrat 4:1 molar, punct de topire 122...123°C.
Analiză: calculat pentru C17H15NO7. 4:1 H2O: C=58,37; H=4,47; N=4,00; găsit: C=58,55; H=4,43; N=3,93.
Exemplul 47. Prepararea acidului 4H2- (4-nitrofenoxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de o,65 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- nitrofenoxi)-etil/oxi/alfa -oxobenzenacetic hidrat molar 4:1 în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu
0,5N este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,6 g produs brut, care este solidificat și cristalizat din diclormetan - hexan și se obțin 0,55 g acid 4-//2-(4-nitrofenoxi)-etil/oxi/-a//a- oxobenzenacetic incolor, punct de topire
129.. .130°C.
Analiză: calculat pentru C16H13NO7: C= 58,11; H=3,96; N=4,23; găsit: C=58,19; H=3,93; N=4,18.
Exemplul 48. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (4-metilfenoxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,15 g mezilat de 2-(4-metilfenoxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan obținându-se 0,83 g ester metilic al acidului 4-//2-(4-metilfenoxi) -etil/oxi/-«//a oxobenzenacetic, punct de topire
105.. .107°C.
Analiză: calculat pentru C18H18O5: C= 68,78; H=5,77; găsit: C= 68,78; H=5,89.
Exemplul 49. Prepararea acidului 4//2- (4-metilfenoxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,68 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- metilfenoxi)-etil/oxi/alfa-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care este cristalizat din dietileter - hexan și se obțin 0,6 g acid 4-//2-(4- metilfenoxi)et il/oxi/-«/f« -oxobe nzenacetic, incolor, punct de topire 135...136°C.
Analiză: calculat pentru C17H16O5:
C= 67,99; H=5,37; găsit: C= 67,79;
H=5,33.
Exemplul 50. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//2- (4-trifluorometilfenoxi)- etil/oxi/benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,8 g tosilat de 2-(4-trifluorometilfenoxi)-etanol. Amestecul de reacție este încălzit la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul este purificat prin HPLC (diclormetan hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan obținându- se astfel 1 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4-//2-(4 trifluorometilfenoxi)-etil/oxi/benzenacetic, punct de topire 96...98°C.
Analiză: calculat pentru CisHis F3O5: C= 58,70; H=4,ll; F= 15,47; găsit: C=58,45; H=4,17; F=15,17.
Exemplul 51. Prepararea acidului alfa-oxo-4-!/2- (4- trifluorometilfenoxi)etil/oxi/benzenacetic
Un amestec de 0,55 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4- //2-(4-trifluorometilfenoxi)-etil/oxi/benzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,5 g produs, care se solidifică și se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,45 g acid alfa-oxo4-//2-(4-trifluorometilfenoxi)- etil/oxi/benzenacetic, incolor, punct de topire
121...123°C.
Analiză: calculat pentru C17H13 F3O5: C= 57,63; H=3,70; F= 16,09; găsit: C=57,53; H=3,76; F= 16,00.
Exemplul 52. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- /4-(aminosulfonil)-fenoxi letilloxil al/'a-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,905 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,218 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,67 g tosilat de 2-(4-aminosulfonilfenoxi)-etanol. Amestecul de reacție este încălzit la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din acetat de etil este purificat prin HPLC (diclormetan acetat de etil 4:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan obținându-se astfel 0,9 g ester metilic al acidului 4-//2-/4(aminosulfonil)-fenoxi /etil/oxi/-a//floxobenzenacetic, punct de topire
136...137°C.
Analiză: calculat pentru C17H17 NO7S: C= 53,82; H=4,52; N=3,69;' S=8,45; găsit: C= 53,65; H=4,63; N=3,66; S=8,26.
Exemplul 53. Prepararea acidului 4//2-/4-(aminosulfonil)- fenoxi /etil/oxil-alfa-oxobenzenaceticetic hidrat 4:1 molar
Un amestec de 0,3 g ester metilic al acidului 4-//2-/4- (aminosulfonil)-fenoxi /etil/oxi/ rt//i7-oxobenzenacetic și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N este încălzit pe baie de abur timp de 5 min și este lăsat să se răcească peste 10 min. Soluția clară obținută este acidulată cu 4 ml soluție acid clorhidric IN și amestecul rezultat este răcit, filtrat și produsul solid se spală cu apă. Produsul solid obținut este uscat pe pentoxid de fosfor, la 70°C și 0,1 mm obținându-se 0,27 g acid 4-//2-/4- (aminosulfonil)-fenoxi /etil/oxi/-fl^a-oxobenzenacetic, incolor, sub formă de hidrat molar 4:1, punct de topire 178...179°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C16H15 NO7S. 0,25H2O: C= 51,96; H=4,22; N=3,79; S=8,67; H2O= 1,22; găsit: C=51,62; H=4,01; N=3,72; S=8,73; H2O=1,37.
Exemplul 54. Prepararea de hidrat molar 4:1 al esterului dimetilic al acidului
4,4 ’-/1,2-etandiilbis (oxi)/bis(alfa-oxobenzenacetic)
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//fl-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 0,74 g di- p-tosilat de etilenglicol. Amestecul de reacție este încălzit la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Prin extracție cu diclormetan și cristalizare din diclormetan - hexan se obțin 0,46 g ester dimetilic al acidului
4,4’-/l,2-etandiilbis (oxî)/bis(alfa- oxobenzenacetic) sub formă de hidrat 0,25 molar, punct de topire 144...145°C.
Analiză: calculat pentru C20H18O8. 4:1 H2O: C= 61,45; H=4,77; găsit: C=61,66; H=4,78.
Exemplul 55.Prepararea acidului 4,4’/1,2-etandiilbis (oxi)/bis(alfa-oxobenzenacetic) hidrat molar 4:1
Un amestec de 0,385 g ester dimetilic al acidului 4,4’-/l,2- etandiilbis (oxi)/b£s(«Z/h-oxobenzenacetic) hidrat molar 4:1 în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N este tratat ca în exemplul
19. Prin extracție cu tetrahidrofuran se obține un produs solid, care cristalizează din acetonitril, obținându-se 0,315 g acid 4,4’-/l,2- etandiilbis (oxi)/-bis(a//â-oxobenzenacetic sub formă de hidrat molar 0,25, incolor, punct de topire 212...213°C.
Analiză: calculat pentru C18H14O8. 0,25 H2O: C= 59,59; H=4,03; găsit: C=59,42; H=4,09.
Exemplul 56. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H2- /4-(1,l’-bifenil)oxi/etil/oxi/- alfa-oxobenzenacetic hidrat molar 4:1
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- fl//h-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de azot, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,4 g mezilat de 2-(4-fenilfenoxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Extractul din diclormetan brut obținut se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și produsul solid rezultat se cristalizează din diclormetan - dietileter obținându- se 0,45 g ester metilic al acidului 4-//2-/4-(1,l’-bifenil)oxi/etil/oxi/-iî/Jfa-oxobenzenacetic sub formă de hidrat molar 0,25, punct de topire 143...145°C.
Analiză: calculat pentru C23H20O5.
0,25 H2O: C= 72,52; H=5,42; găsit:
C=72,84; H=5,46.
Exemplul 57. Prepararea acidului 4109938 //2-/4- (1,1 ’-bifenil)- oxi/etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic hidrat molar 4:1
Un amestec de 0,35 g ester metilic al acidului 4-//2-/4-(1, Γ- bifenil)oxi/etil/oxi/-«//« -oxobenzenacetic hidrat molar 4:1 în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție din diclormetan se obțin 0,3 g acid, care se solidifică și se cristalizează din diclormetan dietileter obținându-se 0,25 g acid 4-//2/4-( 1,1’- bifenil)-oxi/etil/oxi/-a//«-oxobenzenacetic ca hidrat molar 0,25, incolor, punct de topire 179...180°C,
Analiză: calculat pentru C22H18O5. 0,25 H2O: C= 72,02; H = 5,08; găsit: C=72,25; H=5,20.
Exemplul 58. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//2- (4-fenoxifenoxi)-etil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,5 g mezilat de 2-(4-fenoxifenoxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan obținându-se 1,1 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4-//2-(4-fenoxifenoxi)-etil/oxi/benzenacetic, punct de topire 97...98°C,
Analiză: calculat pentru C23H20O6: C= 70,40; H=5,14; găsit: C= 70,02; H=5,30.
Exemplul 59. Prepararea acidului alfa-oxo-4-//2- (4- fenoxifenoxi)-etil/oxi/benzenacetic
Un amestec de 0,8 g ester metilic al acidului 4-//2-/4-(1,Γ- bifenil)-oxi/etil/oxi/-«//« -oxobenzenacetic în 20 ml metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan și se obțin 0,55 g acid «//«-oxo-4-//2-(4-fe noxifenoxi)-etil/oxi/-benzenacetic, incolor, punct de topire 124...126°C.
Analiză: calculat pentru C22H18O6:
C= 69,84; H=4,79; găsit: C= 69,83;
H=4,93.
Exemplul 60. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (4-metoxifenoxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic 10 al acidului 4-hidroxi- «//'«-oxobenzen acetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție de hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează 15 cu 1,5 g mezilat de etilenglicol monoparametoxifenileter. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclorme20 tan se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 50:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,875 g ester metilic al acidului 4-//2-(4metoxifenoxi) - etil/oxi/-«//«-oxobenzen 25 acetic, punct de topire 114...115°C.
Analiză: calculat pentru C18H18O6: C= 65,45; H=5,49; găsit: C= 65,84; H=5,56.
Exemplul 61. Prepararea acidului 430 //2-(4-metoxifenoxi)- etil/oxU-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,77 g ester metilic al acidului 4-//2-(4- metoxifenoxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic în meta35 noi și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se solidifică și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându40 se 0,65 g acid 4-//2-(4-metoxifenoxi)etil/oxi/-alfa- oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 138...139°C.
Analiză: calculat pentru C17H16O6: C= 64,55; H=5,10; găsit: C= 64,45; 45 H=5,04.
Exemplul 62. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (3,4-dimetoxifenoxi)-etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzen109938 acetic în 10 ml dimetilformamida, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,65 g mezilat de 2-(3,4-dimetoxifenoxi)- 5 etanol. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut se purifică prin HPLC (diclormetan - dietileter 99:1) și se cristalizează din diclormetan - 10 hexan, obținându-se 0,9 g ester metilic al acidului 4-//2-(3,4- dimetoxifenoxi)etil/oxi/-a/ftf-oxobenzenacetic, punct de topire 93...94°C.
Analiză: calculat pentru C19H20O7: 15
C= 63,33; H=5,59; găsit: C= 63,05; H=5,51.
Exemplul 63. Prepararea acidului 4//2- (3,4-dimetoxifenoxi)- etil/oxi/-alfaoxobenzenacetic 20
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului 4-//2-(3,4- dimetoxifenoxi)etil/oxi/-a//h-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se încălzește pe baia de abur timp 25 de 0,5 h și se răcește. Se adaugă 5 ml soluție acid clorhidric 2N și produsul solid rezultat se filtrează și se spală cu apă. Produsul solid se usucă prin fierbere în 20 ml benzen, se filtrează, se adaugă 30 5 ml hexan și amestecul rezultat se răcește, obținându-se 0,63 g acid 4-//2(3,4-dimetoxifenoxi)-etil/oxi/- alfa-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
14O...141°C. 35
Analiză: calculat pentru C18H18O7: C= 62,42; H=5,24; găsit: C= 62,70; H=4,90.
Exemplul 64. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H2- (3,4,5-trimetoxi- 40 fenoxi)-etilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- tf//a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamida, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 45 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,8 g mezilat de 2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se 50 prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclormetan este purificat prin HPLC (diclormetan dietileter 50:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 1 g ester metilic al acidului 4-//2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-etil/oxi/- a/f«-oxobenzenacetic, punct de topire 8Z..83°C.
Analiză: calculat pentru C20H22O8: C= 61,53; H=5,68; găsit: C= 60,82; H=5,71.
Exemplul 65. Prepararea acidului 4H2- (3,4,5- trimetoxifenoxi)-etil/oxi/-alfaoxobenzenacetic
Un amestec de 0,9 g ester metilic al acidului 4-//2-(3,4,5- trimetoxifenoxi) etil/oxi/-alfa -oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N se încălzește pe baia de aburi timp de 0,5 h, se răcește și se adaugă 5 ml soluție de acid clorhidric 2N. Produsul solid rezultat este filtrat, este spălat cu apa și apoi fiert în benzen până la uscare. Prin filtrare, evaporare și cristalizare din dietileter - hexan se obțin 0,625 g acid 4-//2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)etil/oxi/-fl//«- oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 118...119°C.
Analiză: calculat pentru C19H20O8: C= 60,64; H=5,36; găsit: C= 60,53; H=5,30.
Exemplul 66. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo4-//(fenoxi)-metil/oxil-benzenacetic
Un amestec de 1,0 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,262 g hidrură de sodiu 55%, se agita timp de 15 min și se tratează cu 1,1 g clorometoxibenzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C timp de 1,5 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut se cristalizează din dietileter hexan, obținându-se 1 g ester metilic al acidului alfa -oxo-4-//(fenoxi) -metil/oxi/benzenacetic, punct de topire 52...54°C.
Analiză: calculat pentru C16H14O5:
C= 67,13; H=4,93; găsit: C= 67,20;
H=4,90.
Exemplul 67. Prepararea acidului alfaoxo4-H (fenoxi)- metil/oxil-benzenacetic hidrat molar 5:1
Un amestec de 0,43 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //(fenoxi)-metil/oxi/-benzenacetic în metanol și 4 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obțin 0,415 g, care se solidifică și se cristalizează din benzen - hexan, obținându-se 0,32 g acid «Z/a-oxo-4-//(fenoxi)-metil/oxi/-benzenacetic, incolor, punct de topire 72...74°C.
Analiză: calculat pentru C15H12O5. 0,2 H2O: 0=65,31; H=4,53; H2O=1,31; găsit: C=65,28; H=4,74; H2=l,24.
Exemplul 68. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//(3-fenoxi)~ propil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,3 g (3- bromopropoxi)-benzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclormetan este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan, obținânduse 0,7 g ester metilic al acidului alfa-oxo4-//(3-fenoxi)-propil/oxi/-benzenacetic, punct de topire 61...62°C.
Analiză: calculat pentru CisHisOs: C=68,78; H=5,77; găsit: 0= 68,83; H=5,73.
Exemplul 69. Prepararea acidului alfa-oxo-4-H(3- fenoxi)-propil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,63 g ester metilic al acidului alfa-ox.o-4- //(3-fenoxi)-propil/oxi/-benzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,34 g acid aZ/a-oxo-4-//(3-fenoxi)-propil/oxi/-benzenacetic, incolor, punct de topire 5O...52°C.
Analiză: calculat pentru C17H16O5:
0= 67,99; H=5,37; găsit: 0= 67,92;
H=5,35.
Exemplul 70. Prepararea estetului metilic al acidului alfa-oxo-4-//(4-fenoxi)butil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- aZ/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, este tratat cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,37 g (4- bromobutoxi)-benzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat din extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,85 g ester metilic al acidului aZ/fl-oxo-4-//(4-fenoxi)-butil/oxi/benzenacetic, punct de topire 57...59°C.
Analiză: calculat pentru C19H20O5: 0= 69,50; H=6,14; găsit: 0 = 69,38; H=6,00.
Exemplul 71. Prepararea acidului alfa- oxo- 4- //(4- fenoxi)-butil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,85 g ester metilic al acidului «Z/«-oxo-4- //(4-fenoxi)-butil/oxi/-benzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,7 g acid alfa -oxo -4 - //(4-fenoxi) -butil/oxi/-benzenacetic. incolor, punct de topire
1O3...1O5°C.
Analiză: calculat pentru C18H18O5: 0= 68,78; H=5,77; găsit: 0 = 68,95; H=5,91.
Exemplul 72. Prepararea estetului metilic al acidului alfa-oxo-4-//(5-fenoxi)pentil/oxil-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g de ester metilic al acidului 4-hidroxi- «Z/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu
0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1.4 g (5- bromopentoxi)-benzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat din extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1), obținându-se 0,9 g ester metilic al acidului a//a-oxo-4-//(5-fenoxi)-pentil/oxi/- benzenacetic, analitic pur, care nu se poate cristaliza.
Analiză: calculat pentru C20H22O5: C= 70,16; H=6,48; găsit: C= 70,01; H=6,24.
Exemplul 73. Prepararea acidului alfa-oxo-4-//(5- fenoxi)-pentilloxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,9 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //(5-fenoxi)-pentil/oxi/-benzenacetic în metanol și 10 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin Prin extracție se obține un produs, care se cristalizează din benzen - hexan și se obțin 0,77 g acid λΖ/λ-οχο-4-//(5- fenoxi)-pentil/oxi/benzenacetic, incolor, punct de topire
69...70°C.
Analiză: calculat pentru C19H20O5: C= 69,50; H=6,14; găsit: C= 69,49; H=6,12.
Exemplul 74. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//(6-fenoxi)hexil/oxi/benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «Z/w-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1.5 g (6- bromhexiloxi)-benzen. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul
20. Produsul rezultat din extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 5:1) și se cristalizează din dietileter-hexan, obținându-se 0,95 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4-//(6fenoxi)-hexil/oxi/-benzenacetic, punct de topire 5O...52°C.
Analiză: calculat pentru C21H24O5:
C= 70,77; H=6,79; găsit: C= 71,01;
H=6,62.
Exemplul 75. Prepararea acidului alfa-oxo-4-H(6- fenoxi)-hexil/oxi/-benzena5 cetic
Un amestec de 0,75 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //(6-t'enoxi)-hexil/oxi/-benzenacetic și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în 10 exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,5 gacid o//«-oxo-4-//(6-fenoxi)- hexil/oxi/-benzenacetic, incolor, punct de topire 15 121...122°C.
Analiză: calculat pentru C20H22O5: C= 70,16; H=6,48; găsit: C= 70,29; H=6,43.
Exemplul 76. Prepararea esterului 20 metilic al acidului 4-//2- //2-(fenoxi)etil/oxiletilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- ΰΖ/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat 25 sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu mezilat de di- etilenglicol monofenil eter în cantitate de 1,56 g. Amestecul de reacție 30 se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat este purificat prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 50:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, 35 obținându-se 0,9 g ester metilic al acidului
4-//2-//2-(fenoxi)-etil/oxi/etil/oxi/ -alfaoxobenzenacetic, punct de topire
75...76°C.
Analiză: calculat pentru C19H20O6: 40 C= 66,27; H=5,85; găsit: C= 66,09;
H=5,75.
Exemplul 77. Prepararea acidului 4//2-//2- (fenoxi)- etil/oxiletilloxii-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului 4-//2-//2-(fenoxi)- etil/oxi/etil/oxi/-aZ/«-oxobenzenacetic în metanol și ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs solid, care se crista109938 lizează din benzen - hexan, obținându-se 0,6 g acid 4-//2-//2-(fenoxi)- etil/oxi/etil/oxi/-a//a-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 58...59°C.
Analiza: calculat pentru CisH igOo: 0=65,45; H=5,49; găsit: 0= 65,32; H=5,47.
Exemplul l&Prepararea acidului 4,4’foxibis(2,l- etandieniloxi)-lbis(alfa-oxobenzenacetic)
Un amestec de 1,13 g sare de sodiu a acidului 4-hidroxi- benzeoilformic în 10 ml dimetilsulfoxid, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 1,5 ml soluție hidroxid de sodiu 4N, se agită timp de 15 min și se tratează cu 0,786 g his-mezilat de dietilenglicol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se toarnă peste acid clorhidric în exces. Produsul rezultat se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă, obținându-se
1,1 g produs brut solid. Prin cristalizare din acetat de etil și recristalizare din acetonitril se obțin 0,2 g acid 4,4’-/oxibis(2, l-etandieniloxi)-/&ts' (alfa- oxobenzenacetic), sub formă de solid galben, punct de topire 158...160°C.
Analiză: calculat pentru C20H18O9: 0=59,70; H=4,51; găsit: 0= 59,55; H=4,59.
Exemplul 79. Prepararea esterului metilic al acidului rac.-4- H(2-hidroxi-3fenoxi)-propilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2,71 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- tfZ/a-oxobenzenacetic în 20 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,65 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 12 ml epiclorhidrină. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C timp de 4 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat este purificat prin HPLC (diclormetan - dietileter 50:1) și se obțin
2,4 g ester metilic al acidului 4-(oxiranilmetoxi)- «//«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C12H12O5:
0=61,02; H=5,12; găsit: 0=60,84;
H=5,29.
Un amestec de 0,944 g ester metilic al acidului 4- (oxiranilmetoxi)-<î//e-oxobenzenacetic, 0,94 g fenol și 1 picătură de piridină se încălzește la 100°C, sub atmosferă de argon, timp de 3 h și se răcește. Produsul rezultat este purificat prin HPLC (diclormetan - dietileter 20:1), obținându-se 1 g ester metilic al acidului rac. -4-//(2-hidroxi-3-fenoxi) - propil/oxi/«//o-oxobenzenacetic, analitic pur, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C18H18O6: 0= 65,45; H=5,49; găsit: 0=65,19; H=5,32.
Exemplul SO.Prepararea acidului rac4-//(2-hidroxi-3- fenoxi)-propilloxil-alfaoxobenzenacetic
Un amestec de 0,8 g ester metilic al acidului rac.-4-//(2- hidroxi-3-fenoxi)propil/oxi/W/tf-oxobenzenacetic în metanol și 8 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se usucă prin fierbere în benzen și se cristalizează din diclormetan, obținându-se 0,52 g acid rac.-4-//(2hidroxi-3- fenoxi)-propil/oxi/-flZfa-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
132...133°C.
Analiză: calculat pentru ΟπΗίόΟό: 0= 64,55; H=5,10; găsit: 0 = 63,84; H=4,65.
Exemplul 81. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//2- (feniltio)etil/oxil-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- aZf«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,16 g mezilat de 2-feniltioetanol. Amestecul se încălzește la 60°C, timp de 5 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,5 g ester metilic al acidului alfa -oxo -4 -//2-(feniltio) - etil/oxi/-ben 109938 zenacetic, punct de topire 49...51°C.
Analiză: calculat pentru C17H16O4S: C= 64,54; H=5,10; S= 10,13; găsit: 0=64,58; H=5,33; S=9,99.
Exemplul 82. Prepararea acidului alfa- oxo-4- //2- (feniltio)-etil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,5 g ester metilic al acidului «//s-oxo-4- //2-(feniltio)etil/oxi/-benzenacetic în metanol și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs, care se cristalizează din benzen - hexan, obținându-se 0,43 g acid «Z/«-oxo-4-//2-(feniltio)- etil/oxi/benzenacetic, incolor, punct de topire
72...73°C.
Analiză: calculat pentru C16H14O4S: 0=63,56; H=4,67; S= 10,60; găsit: 0=63,39; H=4,69; S=10,50.
Exemplul 83. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (1-naftaleniloxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,37 g mezilat de 2-(l-naftaleniloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încăl-zește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter hexan, obținându-se 0,8 g ester metilic al acidului 4-//2-(1- naftaleniloxi)etil/oxi/- «//«-oxobenzenacetic, punct de topire 87„.91°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O5·. 0=71,99; H=5,18; găsit: 0=72,05; H=5,25.
Exemplul 84. Prepararea acidului 4//2-(l-naftaleniloxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului 4-//2-(1- naftaleniloxi)-etil/oxi/«Ζ/α-oxobenzenacetic în metanol și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție se obține un produs, care se cristalizează din diclormetan - dietileter, obținându-se 0,54 g acid 4-//2-(1- naftaleniloxi)-etil/oxi/-«//«-oxoben zenacetic, incolor, punct de topire 124...125°C, după uscare peste pentoxid de fosfor la 60°C și 0,1 mm.
Analiză: calculat pentru C20H16O5: 0=71,42; H=4,79; găsit: C= 71,45; H=4,98.
Exemplul 85. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 3,62 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 40 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,875 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
5,48 g 2-(2- naftaleniloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat prin extracție din diclormetan se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se
4,2 g ester metilic al acidului 4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic, punct de topire 155...157°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O5: 0=71,99; H=5,18; găsit: 0=71,75; H=5,32.
Exemplul 86. Prepararea acidului 4//2- (2-naftaleniloxi)- etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 3,2 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/«//h-oxobenzenacetic în 700 ml soluție etanol 95%, se încălzește la reflux și se adaugă, în picături, 15 ml soluție hidroxid de sodiu IN. încălzirea se continuă timp de 5 min și amestecul rezultat se răcește cu gheață, se filtrează, se spală cu apă și se usucă la 80°C peste pentoxid de fosfor și 0,1 mm, obținânduse 3,2 g sare de sodiu a acidului 4-//2-(2naftaleniloxi)-etil/oxi/-«/f« - oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 295°C, cu descompunere.
Analiză; calculat pentru C20H15
OsNa: 0=67,04; H=4,22; Na=6,42;
găsit: 0=66,76; H=4,35; Na=6,71.
Un amestec de 3,0 g sare de sodiu a acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/«Z/«-oxobenzenacetic, 500 ml diclormetan și 25 ml soluție acid clorhidric IN se agită timp de 1 h până când se dizolvă tot materialul solid. Straturile se separă, stratul apos se extrage cu 2 x 100 ml diclormetan și straturile organice se spală prin agitare cu apă. Straturile organice combinate se usucă pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă, obținându-se
2.8 g produs brut Prin cristalizare din diclormetan - hexan se obțin 2,6 g acid 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic, punct de topire 170... 171°C.
Analiză: calculat pentru C20H15O5: C= 71,42; H=4,79; găsit: C= 71,08; H=4,94.
Produsul solid, acidul 4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- «//«-oxobenzenacetic, în cantitate de 1,5 g, se adaugă la o soluție, în agitare, de 0,53 g dietanolamină în 30 ml etanol anhidru și amestecul se încălzește până când tot solidul este dizolvat Produsul rezultat se răcește și partea solidă se filtrează, se spală cu etanol rece și se usucă, obținându-se
1.8 g acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/alfa- oxobenzenacetic (1:1) sare de 2,2’iminohZs-țetanol), punct de topire
144...145°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C20H16O5. 1:1 C4H11NO2: C= 65,29; H=6,16; N=3,17; găsit: C= 64,99; H=6,31; N=3,ll.
Exemplul 87. Prepararea esterului metilic al acidului 4-1/4- (2-naftaleniloxi)butil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,12 g 2-(4- bromobutoxi)-naftalină. Amestecul de reacție se agită și se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte și apoi se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclormetan se cristalizează din diclormetan - dietileter și se obțin
1,1 g ester metilic al acidului 4-//4-(2-naftaleniloxi)-butil/oxi/-«Z/«- oxobenzenacetic, punct de topire 93...96°C.
Analiză: calculat pentru C23H22O5: C= 73,00; H=5,86; găsit: C= 72,98; H=5,94.
Exemplul 88. Prepararea acidului 4//4- (2-naftaleniloxi)- butil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,9 g ester metilic al acidului 4-//4-(2- naftaleniloxi)-butil/oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic în 15 ml metanol, 5 ml acetonă și 10 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din dietileter-hexan, obținându-se 0,43 g acid 4-//4-(2-naftaleniloxi)-butil/oxi/-«/fa- oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 133...135°C.
Analiză: calculat pentru C22H20O5: C= 72,51; H=5,53; găsit: C= 72,31; H=5,52.
Exemplul 89. Prepararea acidului 4ί/2-(2-naftaleniloxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,4 g mezilat de 2-(2-naftaleniloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,55 g ester metilic al acidului 47/2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- al/«-oxobenzenacetic, punct de topire
63...65°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O4S:
C= 68,83; H=4,96; S=8,75; găsit:
C=68,66; H=5,12; S=8,88.
Exemplul 90. Prepararea acidului 4//2- (2-naftaleniloxi)- etil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0.495 g esler metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)etil/oxi/-«//h-oxobenzenacetic în metanol și 5 ml soluție hidroxid de sodiu 0.5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0.4 g acid 4- ,72(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- «Zfa-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
121.. .123°C.
Analiză: calculat pentru C20H16O4S: C= 68,17; H = 4,58; S=9,10; găsit: 0=67,87: 11=4,41: S=9.36.
Exemplul 91. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//4- (2-naftaleniloxi)b u til/oxi/- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenaceticîn 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,55 g mezilat preparat din 4-(2-naftaleniloxi)-butanol. Amestecul se agită și se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat prin extracție din diclormetan se purifică prin HPI.C (diclormetan - hexan 3:1) și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,625 gester metilic al acidului 4-//4-(2- naftaleniloxi)-butil/oxi/-iî//7oxobenzenacetic, punct de topire
64.. .65°C.
/Analiză: calculat pentru C23II22O4S: C= 70.03: 11=5.62; S=8.13: găsit: C=69.77; 11=5,59; S=8.04.
Exemplul 92. Prepararea acidului 4//4-ț2-iiaftaleniÎoxi)- butii/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,53 g ester metilic al acidului 4-//4-(2- naftaleniloxi)-butil/oxi/-«/f«-oxobenzenacetic în 50 mi metanol, 2 ml acetonă și 4 ml soluție hidroxid de sodiu (),5N, este tratat ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan st> obține un produs, care se cristalizează din dietileter-hcxan, obținându-se 0.48 g acid 4-74-(2-naftaleniloxi)-butil/oxi/-«/84 fa- oxobenzenacetic, punct de topire
H3...115°C.
Analiză: calculat pentru C22H20O4S:
0=69.45: H=5.30; S=8,43; găsit:
C=69,24: H=5,24: S=8,13.
Exemplul 93. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//3- (2-naftalenil)-propil/oxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,01 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,262 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1.7g2-(3-bromopropil)-naftalină. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat din extracție cu diclormetan este purificat prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0.4 g ester metilic al acidului 4-//3-(2-naftalcnil)-propil/oxi/- alfa-oxobenzenacetic. punct de topire 97...98°C.
Analiză: calculat pentru C22H20O/1: 0= 75.84; H=5.79; găsit: 0= 75,84; II =5,80.
Exemplul 94. Prepararea acidului 4//3-(2-nafîalenil)- propil/oxil-alfa-oxobenzenaceiic
Un amestec de 0,6 g ester metilic al acidului 4-//3-(2- naftalenil)-propil/oxi/iz/fa-oxobenzenacetic în 10 ml metanol și 4 ml soluție hidroxid de sodiu 0.5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,5 g acid 4-//3-(2-naftalenil)- propil/oxi/'-iîZ/w-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
123...124°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O4: 0= 75.43; 11=5.43: găsit: C= 75.43: 11=5.37.
Exemplul 95. Prepararea esterului metilic al acidului (E)-4- //3-f2-naftalen il )-2-propenil /0x1'/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,01 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0.262 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,7 g 2-(3- bromo-l-propenil)-naftalină. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat prin extracție din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1) și se cristalizează din diclormetan - dietileter, obținându-se 0,95 g ester metilic al acidului (E) -4-//3- (2-n aftalenil) -2-propenil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic, punct de t o p i re 100... 102°C.
Analiză: calculat pentru ('2?HIsOi: 0=76,29; H=5,24; găsit: 0=76.24: H=5,19.
Exemplul 96.Prepararea acidului tEț4- //3- (2- naftale nil )-2- propenilloxil- alfaoxobenzenacetic
Un amestec de ester metilic al acidului (E)-4-//3-(2-naftalenil)- 2-propenil/oxi/alfa-oxobenzenacetic în cantitate de 0,85 g, în 20 ml metanol, 5 ml acetonă și 6 ml soluție hidroxid de sodiu 0.5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție din diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,75 g acid (E)-4-//3-(2naftalenil)-2-propenil/oxi/- «//«-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire
142...143°C.
Analiză: calculat pentru C21H16O4: 0=75.89; H=4.85; găsit: C= 75.95; H=4.89.
Exemplul 97. Prepararea acidului 4//2- (metoxi)-etilloxii- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0.498 g acid 4-hidro xi-«/f«-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilsulfoxid, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 1,5 nil hidroxid de sodiu 4N. se agită timp de 5 min și se tratează cu 0,462 g mezilat preparat din 2-metoxietanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C, timp de 3 h și se toarnă peste soluție acid clorhidric IN în exces. Produsul rezultat se extrage cu 3 x 50 mi dietileter și straturile organice se spală prin agitare cu 2 x 25 ml apă. Straturile organice combinate se usucă pe NazSOâ, se filtrează și se evaporă, obținându-se 0,56 g produs brut sub formă de solid. Prin cristalizare din acetat de etil - hexan, se obțin 0,3 g acid 4-//2-(metoxi)-etil/oxi/alfa-oxobenzenacetic, punct de topire
129...130°C.
Analiză; calculat pentru C11H12O5: C=58.93; 11=5.39: găsit: 0=58,69; H=5,32.
Exemplul 98. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H2- (ciclohexiloxi)ctilloxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1.49 g tosilat preparat fin 2-(ciclohexiloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut din extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 1:1), obținându-se 0,9 g ester metilic al acidului 4-//2-(ciclohexiloxi)-etil/oxi/- «//«-oxobenzenacetic, pur, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C17H22O5: 0= 66,65; H=7.24; găsit: C=66,50: H = 6,93.
Exemplul 99. Prepararea acidului 4H2-(ciclohexiloxi)- etilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului 4-//2- (ciclohexiloxi)-etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic în 10 ml metanol și 7 ral soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu dietileter se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,6 g acid 4-//2-(ciclohexiloxi)-etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic, incolor, punct de topire 96,..98°C.
Analiză: calculat pentru C16H20O5:
C=65,74; H=6,90: găsit; 0=65.83;
H=6,97.
Exemplul 100. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H2- (ciclooctiloxi)109938 etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,27 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,303 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
2,18 g tosilat preparat din 2-(ciclooctiloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C peste noapte §i se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul rezultat prin extracție din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan-hexanacetat de etil 80 : 20 : 2), obținându-se 1.0 g ester metilic al acidului 4-//2-(cicloocti loxi) -eti 1/oxi/- alfa -oxobenzen ace tic. pur, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C19H26O5: 6=68,24: H=7.84: găsit: 6=68.28; H=7,86.
Exemplul 101. Prepararea acidului 4- /12- (ciclooctiloxi)- etil/oxi/-alfa -oxobenzenactic
Un amestec de 0,3 g ester metilic al acidului 4-//2- (ciclooctiloxi)-etil/oxi/-«Zfr/-oxobenzenacetic în 10 ml metanol și 4 ml soluție hidroxid de sodiu 0,5N, se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție din diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,22 g acid 4-//2-(ciclooctiloxi)-etil/oxi/«/fi?-oxobenzenacctic, incolor, punct de topire 64...65°C.
Analiză: calculat pentru C18H24O5: C= 67.48; H=7.55; găsit: 6= 67,30: H=7.69.
Exemplul 102. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//2-/triciclo(3,3,l.l-3,7)dec-l-iloxi/etilloxil -benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- a//«-oxobenzenaceticîn 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
1,5 g tosilat preparat din 2-( 1-adamantiloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C- peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexanacetat de etil 80:20:2) și se cristalizează din dietileter-hexan, obținându-se 0,77 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4-//2/triciclo-(3,3,l,l-3.7)dec-l- iloxi/etil/oxi/benzenacetic, punct de topire 107...109°C.
Analiză: calculat pentru C21H26O5: C= 70,37; H=7,31; găsii: 6 = 70.29; H=7,31.
Exemplul 103. Prepararea acidului alfa-oxo-4-//2- /triciclo-(3,3,1.1-3,7)dec-liloxiletil/oxil-benzenacetic
Un amestec de 0,685 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //2-/triciclo(3,3,1,1-3,7 )dec- l-iloxi/etil/oxi/-benzenacetic în 10 ml metanol se încălzește pe baie de abur și se adaugă suficientă acetonă pentru a se dizolva compusul solid. Se adaugă apoi 8 ml soiuție hidroxid de sodiu 0.5N și amestecul se tratează ca în exemplul 19. Prin extracție cu diclormetan se obține un produs, care se cristalizează din dietileter - hexan, obținându-se 0,524 g acid alfa-oxo-4-//2/triciclo-(3,3,1,1 -3,7)dcc-1 - iloxi/etil/oxi/benzenacetic. incolor, punct de topire
155...156°6.
Analiză: calculat pentru C20H24O5: 6=69,75; H=7,02; găsit: C= 69,81; 11=7,12.
Exemplul 104. Prepararea esterului 2,3-dihidroxipropilic al acidului rac.-4-//2(2-naftaleniloxi)- etil/ oxi/-alfa- oxobenzenacetic
Se dizolvă în 10 ml diclormetan 0,5 g clorură acidă preparată din acidul -4-//2-(2-naftaleniîoxi)- etil/oxi/- alfaoxobenzenacetic așa cum este descris în exemplul 6 și se adaugă, în picături, ia un amestec, sub agitare, rece (la o temperatură mai scăzută decât -50°C), format din 0,9 ml și 10 ml tetrahidrofuran. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu diclormetan și se spală o dată cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, o dată cu apă și soluția organică se usucă peste Na2SO4, se fil109938 trează și se evaporă obținându-se un produs brut. Produsul este purificat prin HPLC (acetat de etil) și se obțin, după cristalizare din acetat de etil - hexan, 0.25 g ester 2,3-dihidroxipropilic al acidului 5 rac.-4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-a//aoxobcnzenacetic, ca un solid incolor, punct de topire 124...125°C.
Analiză: calculat pentru C23H22O7: C= 67.31: H=5,40; găsit: C= 67,11; 10
H=5.36.
Exemplul 105. Prepararea esterului 2-/2-(2-hidroxietoxi)- etoxi/etilic al acidului 4-/l2-(2-naftaleniloxi)-etilloxil- alfaoxobenzenacetic 15
Se dizolvă în 10 ml diclormetan 0,5 g clorură acidă preparată din acidul 4-//2-(2-naftaleniIoxi )-etil/oxi/-a//a- oxobenzenacetic, așa cum este descris în exemplul 5. și se adaugă. în picături, la 20 un amestec, sub agitare, rece (<-50°C) de 0,9 g trietilenglicol în 10 ml diclormetan. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de re- 25 acție se diluează apoi cu diclormetan și se spală o dată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, o dată cu apă și soluția organică se usucă pe NazSOt, se filtrează și se evaporă rezultând un 30 produs brut Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 2:1). obținându-se, după cristalizare din acetat de etil - hexan, 0,36 g ester 2-/2-(2-hidroxietoxi)-etoxi/etilic al acidului 4-//2-(2- 35 naftaleniloxi)-etil/oxi/- a//â-oxobenzenacetic, sub forma de produs solid, punct de topire 70...71 °C.
Analiză: calculat pentru C26H28O8: C= 66.66; H=6.02; găsit: C= 66.35; 40
H = 6,01.
Exemplul 106. Prepararea esterului 2-(dimetilamino)-etilic al acidului 4-1/2(2- n aftalen iloxi) - etil/oxi/-alfa - oxobenzen acetic 45
Se dizolvă în 10 ml diclormetan 0,5 clorură acidă preparată din acidul 4-//2(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-a//a- oxobenzenacetic, așa cum s-a descris în exemplul 6, și se adaugă, în picături, la un 50 amestec. în agitare, rece (<-50°C), de 0,178 g 2-(dimetilamino)-etanol în 10 ml diclormetan. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită timp de 1 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu diclormetan și se spală o dată cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, o dată cu apă și soluția organică se usucă pe Na2SC) t, se filtrează și se evaporă, obținându-se un produs brut. Prin cristalizare din dietileter - hexan rezultă ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)etil/oxi/-a//a-oxobenzcnacetic, pur, sub formă de solid incolor, punct de topire
93.. .94°C.
Analiza: calculat pentru C24H25NO5: C= 70,75; H=6.18; N=3.44; găsit: C=70,91; H=6,23; N=3,45.
Exemplul 107. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (2-antraceniloxi)etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- a//a-oxobenzenaceticîn 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu soluție de 0,175 g hidrura de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,26 g mezilat de 2-(2-hidroxietoxi)antracen. Amestecul de reacție se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C, peste noapte. Apoi, amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă și partea solidă se scoate prin filtrare, se dizolvă în diclormetan, se usucă pe NajSOț. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din diclormetan - dietileter se obțin 0,75 g ester metilic al acidului 4-//2-(2-antraceniloxi)-etil/oxi/-a//a- oxobenzenactic, sub formă de solid galben, punct de topire
188.. .189°C.
Analiză: calculat pentru C25H20O5:
C= 74.99: H=5.03: găsit: C= 74,68;
H=4,96.
Exemplul 108. Prepararea acidului
4-//2- (2-antraceniloxi)- etil/oxi/-alfa-oxobenzenaccîiz
Un amestec de 0.615 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- antraceniloxi)etil/oxi/-«/țh-oxobenzenacetic în 100 ml tetrahidrofuran fierbinte, se tratează cu 4 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Produsul solid rezultat se recuperează prin filtrare și se agită într-un amestec de diclormetan și soluție în exces de acid clorhidric 2N. până când produsul solid este dizolvat Stratul organic se separă, se usucă pe Na?SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonăhexan, se obțin 0,45 g acid 4-//2-(2-antraceni loxi )-etil/oxi/- «Z/iz-oxobenzen-acetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 213...214°C.
Analiză: calculat pentru 0'2411 jsOs: 0 = 74,60; H=4,70; găsit: 0=74.25; H=4,63.
Exemplul 109. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-!/2- (9-fenantreniloxi)- etilloxi l-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- ΰ/fa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0.175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp dc 15 min și se tratează cu
1,26 g metansulfonat de 2-(9-fenantreniloxi)-etil. Amestecul de reacție se încălzește. sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte. în continuare, amestecul răcit se tratează cu 2 picături de acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă, și produsul solid se separă prin filtrare, se dizolvă în diclormetan, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan - dietileter se obțin 0,8 g ester metilic al acidului îî//«-oxo-4-//2-(9- fenantren ifoxi)etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de solid galben, punct de topire 147...148°C.
Analiză: calculat pentru C25H20O5:
0=74,99; H=5,03; găsit: 0=74,81;
II = 5,00,
Exemplul 110. Prepararea acidului alfa -oxo-4- //2- (9- fenantreniloxi )-etilloxil92 benzenacetic
Un amestec de 0.685 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //2-(9-fenantreniloxi)-etil/oxi/-benzenacetic în 100 mi tetrahidrofuran fierbinte, se tratează cu 4 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și soluția apoasă se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonăhexan se obțin 0,45 g acid alfa-oxo-4-H2(9-fenantreniloxi)-etil/oxi/- benzen- acetic, sub formă de produs solid, punct de topire 179...180°C.
Analiză: calculat pentru C24H18OS: 0= 74,60; H=4.70; găsit: 0 = 74,46; H=4,70.
Exemplul 111. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-j[2- (5,6,7,8tetrahidro-2-naftaleniloxi)- etil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0.724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,08 gmetansulfomat de 2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)-etil. Amestecul de reacție se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte. în continuare, amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă și se extrage cu diclormetan. Straturile organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă rezultând un produs brut Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1), obținându-se, după cristalizare din dietileter - hexan, 0,86 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4-//2-(5,6,7,8- tetrahidro-2-naf1aleniloxi)-etil/oxi/-benzenace tic. ca un solid incolor, punct dc topire
95,,99°O.
Analiză: calculat pentru C21H22O5:
0=71,17: 11=6,26; găsit: 0=71,15;
Η =6,28.
Exemplul 112. Prepararea acidului alfa-oxo-4-H2- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,75 g ester metilic al acidului «Zfa-oxo-4- //2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-benzenacetic în 10 ml metanol fierbinte plus restul tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, se tratează cu 4 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă rezultând un produs brut. Prin cristalizare din dietileter - hexan se obțin 0,56 g acid «//«-oxo-4-//2- (5,6,7,8tetrahidro-2-naftaleniloxi)- etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 144...145°C.
Analiză: calculat pentru C20H20O5: 0=70.58; H=5.92; găsit: 0=70,42; II=5,92.
Exemplul 113. Prepararea esterului metilic al acidului rac.- alfa-oxo-4-ii2(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloxi)- etil/oxiț-benzenacetic
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 15 min și se tratează cu 1,08 g metansullonat de rac.-2-(l,2,3,4tetrahidro-2-naftaleniloxi)- etil. Amestecul de reacție se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte. în continuare, amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă și se extrage cu diclormetan. Straturile organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetanhexan 1:1 plus 2% acetat de etil), obținându-se, după cristalizare din dietileter- hexan, 0,79 gester metilic al acidului rac.- alfa-oxo -4-.//2-( l,2,3,4-tetrahidro-2naftaleniloxi)-etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
86.. .87°C.
Analiză: calculat pentru C21H22O5: 0=71,17; H=6.26; găsit: 0=71,11; H=6,21.
Exemplul 114. Prepararea acidului rac. - alfa-oxo-4-H2- (1,2,3,4- tetrahidro- 2naftaleniloxi)-etilloxi/-benzenacetic
Un amestec de 0,69 g ester metilic al acidului rac.-alfa-oxo-4-//2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- benzenacctic în 10 ml metanol fierbinte, împreună cu destul tetrahidrofuran pentru a dizolva întreg produsul solid, se tratează cu 4 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Stratul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu acid clorhidric în exces, și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din dietileter - hexan, se obțin 0,575 g acid rac.-«//«-oxo-4-//2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2- naftaleniloxi)-etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 119...120°C.
Analiză: calculat pentru C20H20O5: 0=70.58; H=5,92; găsit: 0=70,51; H = 5,90.
Exemplul 115. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-H2-/3-(2-fenoxietoxi)-2-naftaleniloxi- ietil/oxi/-benzenacetic hidrat 2:1
Un amestec de 5,6 g 2,3-dihidroxinaftalină și 2,9 g bicarbonat de sodiu pulbere în 50 ml dimetilformamidă se agită și se încălzește la 135°O, timp de 1 h. Când încetează emisia de gaz, amestecul se răcește la circa 60°C și se adaugă 7 g 6e/«-bromfenetol. Amestecul se agită la 60°C peste noapte, se răcește, se diluează cu apă și se filtrează. Produsul solid se cristalizează din diclormetan - dietileter, obținându-se 3,9 g 3-(2-fenoxietoxi)-2-naftol, sub formă de produs solid incolor, punct de topire
141.. .142°C.
Un amestec format din 3,9 g 3-(2-fenoxietoxi)-2-naftol, 1,4 g carbonat de etilen și 0,8 g bromură de tetraetilamoniu, sub agitare, se încălzește la 155... 160°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție răcit se diluează cu diclormetan și se spală cu soluție hidroxid de sodiu IN și cu apă. Stratul organic se usucă peste Na2SO|. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. care se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 20:1) și se cristalizează din diclormetan - dietileter, obținându-se 3,3 g 2-//3-(2fenoxietoxi)-2-naftalenil- /oxi/etanol, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 119... 120°C.
Un amestec de 0,724 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- o/fh-oxobenz.enacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agita timp de 15 min și se tratează cu
1,6 g mezilat preparat din 2-//3-(2-fenoxietoxi)-2-naftaleniloxi/- etanol. Amestecul se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C peste noapte. Amestecul răcit se tratează cu 2 picaturi acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na?SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 4:1 plus 2% acetat de etil ), obținându-se, după cristalizare din diclormetan - dietileter, 0,525 g ester metilic al acidului aZfa-oxo-4-//2-/3-(2-fenoxieto xi)-2-naftaleniloxi- /etil/oxi/-benzenacetic hidra t 2:1, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 146...147°C.
Analiză: calculat pentru C29H26O7. 2:1 II2O: C= 70,29; H = 5,49; găsit: C=70,45; H=5,24.
Exemplul 116. Prepararea acidului alfa-oxo-4-//2-/3- (2- fenoxietoxi)-2-naftaleniloxi- letil/oxil- benzenacetic
Un amestec de 0,50 g ester metilic al acidului «Z/a-oxo-4-//2-/3-(2- fenoxietoxi) -2-naftaleniloxi-/etil/oxi/-benzen acetic în 10 ml metanol fierbinte împreună cu destul tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N în exces și se extrage <tn diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SC>4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din aceton ă - hexan, se obțin 0,45 g acid aZ/a-oxo-4-//2-/3-(2-fenoxietoxi)- 2-naftaleniloxi- /etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 176-..177°C.
Analiză: calculat pentru C28H24O7: C= 71,18: H=5,12; găsit: C= 71,27: 11=5,09.
Exemplul 117. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/'12- l3~(2-hiăroxieU>xi)-2-naftaleniloxi-letil/oxil-alfa- oxobettzen acetic
Un amestec format din 4,8 g 2,3-dihidroxinaftalină, 5,8 g carbonat de etilenă și 2,1 g bromură de tetraetilamoniu, sub agitare, se încălzește la 155...160°C, timp de 2 h. .Amestecul de reacție răcit este diluat cu diclormetan, se filtrează și produsul brut se cristalizează din toluen, obținându-se 4,3 g 2,2-/2,3-naftalenbîs-(oxi)/bÎs-etanol, sub formă de produs solid incolor, punct de topire
143...145°C.
Un amestec format din 4,2 g 2,2-/2,3naftalenbzls-țoxil/hZs-etanoI și 40 ml piridină, în agitare, se răcește pe o baie de gheață uscată/acetonă, până aproape de punctul de înghețare și se tratează, în picături, cu 1,3 ml clorură de metansulfonil. Amestecul se agită timp de 1 h la 0°C și apoi, peste noapte, la temperatura camerei. Soluția de piridină se diluează cu gheață și apă și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N, în exces. Amestecul se extrage cu diclormetan, se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă. Produsul rezultat se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 1:1), obținându-se, după cristalizare din diclormetan - dietileter, 2,6 g metansulfonat de 2-/3-(2109938 h idroxie toxi) -2-naftalen iloxi) /- etil. su b formă de produs solid incolor, punct de topire 100... 102°C.
Un amestec de 1,27 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «Z/a-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0.306 g soluție hidrură de sodiu 55%. sc agită timp de 15 min și se tratează cu
2,3 g metansulfonat de 2-/3-(2-hidroxietoxi)-2-naftalen iloxi)/-etil. Amestecu 1 se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C, peste noapte. Amestecul răcit se tratează, apoi, cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste NazSOz], se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 9:1), obținându-se, după cristalizare din diclormetan - dietileter, 0,67 g ester metilic al acidului 4-//2-/3-(2- hidroxietoxi)-2-naftaleniloxi7etil/oxi/-iîZ/<îoxobenzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 130...135°C. care se folosește ca atare, fără altă purificare.
Exemplul 118. Prepararea acidului 4-112-1'3- (2-liidroxieloxi)-2- naftaleniloxi/etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,6 g ester metilic al acidului 4-//2-/3-(2- hidroxietoxi)-2-naftaleniloxi/-etil/oxi/-«//« - oxobenzenacetic în 10 ml metanol fierbinte împreună cu destul tetrahidrofuran pentru a se dizolva produsul solid, se tratează cu 4 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N, în exces și se extrage cu diclormetan - tetrahi drofuran. Stratul organic se usucă peste Na?SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonă - hexan, se obțin 0,4 g acid 4-//2-/3-(2-hidroxietoxi)-2- naftaleniloxi/-etil/oxi/-a//'a-oxobenzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 176...177°C.
Analiză: calculat pentru C22H20O7:
0=66.66; H=5,09: găsit: C= 66,38;
H=4.99.
Exemplul 119. Prepararea esierului metilic al acidului alfa-oxo-4-1/2-13- ( fenilmeioxi)-2-naftaleniloxi-/elil/oxi/- benzenaceiic
Un amestec, sub agitare, format din
1,9 g carbonat de etilen, 5 g 3-(fenilmetoxi)-2-naftalenol și 1,5 g bromură de tetraetilamoniu se încălzește la 155... 160°C, timp de 2h. Amestecul de reacție răcit se diluează cu diclormetan, se spală cu soluție hidroxid de sodiu IN, cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul rezultat se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 20:1), obținându-se, după cristalizare din diclormetan - dietileter, 3,9 g 2-/3- (fenilmetoxi)-2-naftaleniloxi/-etanol, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 95...97°C.
Un amestec de 2,29 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenaceticîn 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,552 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu
4,3 g mezilat preparat din 2-/3-(fenilmetoxi)-2-naftaleniloxi/-etanol. Amestecul de reacție se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C, peste noapte. în continuare, amestecul de reacție răcit este tratat cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amesteca cu apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste NazSCM, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 3:1 plus 2% acetat de etil), obținându-se, după cristalizare din diclormetan - metanol, 3,0 g estermetilic al acidului alfa-oxo-4-//2-/3(fenilmetoxi)-2-naltaleniloxi- /et.il/oxi/benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 115...117°C.
Analiză: calculat pentru C28H24O6:
= 73,67; 11=5,30; găsit: 0= 73.32: 11 = 5,20.
Exemplul 120. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H2- (3-hidroxi-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- alfa - oxobenzenacetic
Un amestec de 0,456 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //2-/3-(fenilmetoxi)-2-naftaleniloxi-/etil/oxi/-benzenacetic în 3 ml tetrahidrofuran se introduce într-un recipient, care conține paladiu pe cărbune 10% drept catalizator și 5 ml tetrahidrofuran în atmosferă de hidrogen. Amestecul de reacție se agită până când este absorbit un echivalent de hidrogen, apoi amestecul de reacție se filtrează și solventul organic se îndepărtează prin evaporare. Prin cromatografie pe silicagel și eluție cu diclormetan - hexan se obține produsul purificat. Apoi, prin cristalizare din diclormetan dietileter se obțin 0.067 g ester metilic al acidului 4-//2-(3-hidroxi-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/- ^////-oxobenzenacetic, pur, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 177...178°C.
Exemplul 121. Prepararea acidului 4-H2- (3-hidroxi-2- naftaleniloxi)-etil/oxi/alfa-oxobenzenacetic
Un amestec format din 0.065 g ester metilic al acidului 4-//2-(3- hidroxi-2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-«/f«- oxobenzenacetic în 2 ml metanol fierbinte împreună cu 5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție acid clorhidric 2N în exces și sc extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste NazSO.i. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan - dietileter se obțin 0,055 g acid 4-//2-(3-hidroxi-
2-naftaleniloxi)- etil/oxi/- alfa- oxobenzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 191...192°C.
Analiză: calculat pentru C20H16O0:
0=68,18; H=4,58; găsit; 0= 67,78;
H=4,51.
Exemplul 122. Prepararea estetului
100 metilic al acidului alfa-oxo-4-,!4-(3-piridinil)-butoxilbenzenacetic hidrat molar 4:1
Un amestec format din 1.14 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic, 1,04 g 3-piridinilbutanol, 2,07 g trifenilfosfină și 25 ml tetrahidrofuran se agită la 0°C, în timp ce se adaugă, în picături, o soluție de 1,37 g azodicarboxilat de dietil în 10 ml letrahidrofuran. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h la 0°C și se evaporă până la sec. Produsul rezultat se purifică prin HPLC(hexan -acetonă 2:1), obținându-se
1.4 g ester metilic al acidului alfa- oxo4-/4-( 3-piridin il)-butoxi/benzenacetic hidrat molar 4:1, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C18H19NO4. 4:1 H2O: 0=68.02: H=6.18: N=4.41: găsit: 0=68,25: H=6.19; N=4,68.
Exemplul 123. Prepararea acidului alfa-oxo-4- !4- (3- piridinill-butoxi! benzenacetic
Un amestec de 1,1 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4- /4-(3-piridinil)-butoxi/benzenacetic hidrat molar 4:1 în 10 ml metanol fierbinte se tratează cu 5 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul adus în apă se spală cu dietileter. Stratul apos se concentrează până la circa 25 ml și se răcește cu gheață. Se adaugă, în picături,
2.5 ml soluție rece de acid clorhidric 2N, se lasă produsul să se cristalizeze și apoi se filtrează și se usucă la aer. Prin recristalizare din acetonă se obțin 0,64 g acid iî//«-oxo-4-/4-(3-piridinil)- butoxi/benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 163...165°C.
Analiză: calculat pentru Ο47Η17ΝΟ4: 0=68,22; H=5,72; N=4,68; găsit: 0=67,83; H=5,73; N=5,02.
Exemplul 124. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-/4- (4-piridinil)-butoxÎ/-benzenacetic
Un amestec de 1,086 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa.-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu
0,261 g soluție hidrură de sodiu 55%, se
101 agită timp de 15 min și se tratează cu mezilat preparat din 0,906 g 4-piridinbutanol. Amestecul de reacție se încălzește, sub atmosferă de argon, la 60°C, timp de 4 h. Apoi, amestecul de reacție răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Extractele de diclormetan se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă până se obține un produs brut Produsul rezultat se purifică prin HPLC (hexan-acetonă 2:1). obținându-se 0.58 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4-/4-(4piridinil)-butoxi/-benzenacetic. sub formă de ulei incolor, a cărui analiză RMN este compatibilă cu produsul dorit.
Exemplul 125. Prepararea acidului alfa-oxo- 4-/4- (4- piridinil)-butoxi/-benzen-acetic
Un amestec de 0.58 g ester metilic al acidului alfa-ox.o-4-/4-(4-piridinil)-butoxi/-benzenacetic în 10 ml metanol fierbinte se tratează cu 3,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Stratul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul adus în apă se spală cu dietileter. Stratul apos se concentrează până la circa 25 ml și se răcește cu gheață. Se adaugă, în picături, 1,5 ml soluție rece de acid clorhidric 2N și produsul este lăsat să se cristalizeze, se filtrează și se usucă la aer. Prin recristalizare din apa se obțin 0,55 gacid «//«-oxo-4-/4-(4-piridinil)-butoxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 198...199°C.
Analiză: calculat pentru C17H17NO4: C= 68.22: H=5,72; N = 4,68: găsit: C=67,95; H=5,68; N=4,56.
Exemplul 126. Prepararea estetului metilic al acidului alfa-mK>-4-//2-(7-chinoliloxi)-etilloxi/-benzenacetic
Un amestec de 1,267 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,305 g soluție hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 15 min și se tratează cu mezilat preparat din 1.135 g 2-(7-chinoliloxi)-etanol. Amestecul se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C, timp de
102
h. Apoi, amestecul de reacție răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul este amestecat cu diclormetan și se diluează cu soluție rece de bicarbonat de sodiu. Extractele cu diclormetan se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (acetat de etil) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,93 g ester metilic al acidului alfa-oxo 4- //2-(7-chinoliloxi)-etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 92...94°C.
Analiză: calculat pentru C20H17NO5: C= 68.37; H=4,88; N=3.99: găsit: C=68.68; H=4,86; N=3.99.
Exemplul 127. Prepararea acidului alfa-oxo-4-j/2- (7- chinoliloxi)-etil/oxi/benzenacetie monohidrat
Un amestec format din 0,5 g ester metilic al acidului alfa- oxo-4-//2-(7-chinoliloxi)-etil/oxi/-benzenacetic în 5 ml metanol fierbinte și 5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se dizolvă în apă fierbinte. Se adaugă, în picături, 1,0 ml soluție rece de acid clorhidric 2N și este lăsat să se cristalizeze produsul, care se filtrează, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 0,45 g acid iî//h-oxo-4-//2-(7-chinoliloxi)etil/oxi/-benzenacetic. sub formă de produs solid incolor, punct de topire
229...231°C.
Analiză: calculat pentru C19H15NO5. II2O: C=64.22: H=4.82: N=3.94; găsit: C-64,30: H=4,50; N=3.94.
Exemplul 128. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (7-izochinoliloxi)-etil/oxi/-alfa-oxobenzenacetic.
Un amestec de 1,267 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,305 g soluție hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu mezilat preparat din 1,135 g 2-(7-izochi109938
103 noliloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C, timp de 5 h. Apoi, amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul obținut se împarte între diclormetan și soluție rece, diluată de bicarbonat dc sodiu. Stratul de diclormetan se spală cu apa, se usucă peste N a2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul sc purifică prin HPLC (acetat de etil) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,83 g ester metilic al acidului 4-//2-(7izochinoliloxi)-etil/oxi/-«//'«- oxobenzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 144...145°O.
Analiză: calculat pentru C20H17NO5: C= 68,37; 11=4,88; N=3,99; găsit: 0=68,25; H=4,82; N=3,88.
Exemplul 129. Prepararea acidului 4-H2-(7-îzochinoliloxi)- etiHoxiÎ-alfa-oxohenzenacetic hidrat molar 5:2
Un amestec de 0,5 g acid 4-//2-(7izochinoli1oxi)-etil/oxi/-rt//h-oxobenzenacetic în 5 mi metanol fierbinte și 5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic este îndepărtat sub vacuum și reziduul se dizolvă în apă fierbinte. Se adaugă în picături, 1,0 ml soluție rece de acid clorhidric 2N și produsul este lăsat să se cristalizeze, apoi se filtrează, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 0,45 gacid 4-//2-(7- izochinoliloxi)-etil/oxi/-a//«-oxobenzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 260°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C19H15NO5. 5:2 H2O: 0=66.23; H=4,62; N=4,06; H2=2,09: găsit: C= 66,04; H=4,49; N=4,03; H2O = 1,79.
Exemplul 130. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-H2-(4-chi· noliloxi) - etil /oxil- benzenacetic
Un amestec de 1,267 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu
0,305 g soluție hidrură de sodiu 55%, se
KM agită timp de 15 min și se tratează cu mezilat preparat din 1,135 g 2-(4-chinoliloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește sub atmosferă de argon, la 60°C, timp de 3 h. Amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu diclormetan și se diluează cu soluție rece de bicarbonat de sodiu. Extractele din diclormetan se spală cu apă, se usucă peste NazSOq. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (acetat de etil : metanol 20:1) și se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 1,2 g ester metilic al acidului alfa- oxo-4-//2(4-chinoliloxi)-etil/oxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 135...136°C.
Analiză: calculat pentru C20II17NCR: 0= 68.37; H=4,88; N=3,99: găsit: C=68.35; H=4,87; N=4,01.
Exemplul 131. Prepararea acidului alfa-oxo- 4- H2- (4- chinoliloxi)-etilloxilbenzenacetic
Un amestec de 0,50 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- //2-(4-chinoliloxi)etil/oxi/-benzenacetic în 10 ml metanol fierbinte se tratează cu 4,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se dizolvă în apă și se răcește cu gheață. Se adaugă, în picături, 2,0 ml soluție rece de acid clorhidric 2N și produsul se lasă să sc cristalizeze, apoi se filtrează, se spală cu apă și se usucă, obținându-se 0,477 g acid «//a-oxo-4-//2-(4-chinoliloxi)-etil/ oxi/-benzenacetic, sub formă de produs solid incolor, punct de topire 261°O, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C19H15NO5: 0=67,65: H=4,48; N=4,15; găsit: 0=67,25; H=4,80; N=3,90.
Exemplul 132. Prepararea esterului metilic al acidului alfa-oxo-4-//(trifluorometil)-sulfonil/oxi/-benzenacetic
O soluție de 2 g ester metilic al acidului alfa-oxo-4- hidroxibenzenacetic și 4,2 g
105 fenil -bis -/(trifluorometil)- sulfonil/amină în 30 ml diclormetan se răcește pe o baie de gheață și i se adaugă, în picături,
1.65 ml trietilemină. Amestecul de reacție se menține la 0°C timp de 1 h și apoi, se lasă să se încălzească la temperatura camerei peste 2 h. Se diluează apoi la 100 ml cu dietileter și se spală cu 2 x 25 ml apă. soluție de hidroxid de sodiu 0,5N, soluție acid clorhidric 0,5N și în final în saramură saturată. Prin concentrarea extractului uscat peste MgzSCM se obține un amestec de ulei și solid din care uleiul este decantat obținându-se 2,77 g ester metilic al acidului alfa-oxo4-//(trifluoromet.il) - sulfonil/' oxi/- benzenacetic. care se folosește în etapa următoare. Proba pentru analiză este ob ținută sub formă de ulei incolor prin cromatografia unei porțiuni pcsle silicagel, eluând cu acetat de etil - hexan 9:1.
Analiză: calculat pentru C10H7 FtCXS: 0=38,47: H=2,26: S=10.27: F= 18,25; găsit: 0 = 38,75; H=2,29; S=9,98: F= 18.55.
Exemplul 133. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- /8-(2,2-dimetil-loxobutoxi)-2-naftaleniloxi-letil/oxil-alfaoxobenzenacetic
La o suspensie, în agitare, de hidrură de sodiu (dispersie 55% în ulei mineral) în cantitate de 0.105 g, în 5 ml dimetilformamidă se adaugă, în picături, 0,432 g soluție de ester metilic al acidului 4-hidroxi-«Z/h-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon. Amestecul obținut se tratează, în picături, cu soluție de 0,76 g metansulfonat de 2- /8-(2,2-dimetiI-l-oxobutoxi)-2-naftaleniloxi/-etil în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se încălzește timp de 18 h la 60°C, se diluează cu saramură și se extrage cu acetat de etil. După evaporarea volatilelor, reziduul se purifică prin cromatografie peste silicagel (hexan -acetat de etil 10:1), obținându-se 0.375 g ester metilic al acidului 4-//2-/8(2,2- dimetil-l-oxobutoxi)-2-naftaleniloxi/-etil/oxi/-iî/țh- oxobenzenacetic, sub formă de produs solid alb, punct de topire
106
U9...120°C.
Analiză: calculat pentru C27H28O7:
C= 69.80; H=6,07: găsit: C= 68.48;
H=5,90.
Exemplul 134. Prepararea acidului 4-//2-/8- (2,2-dimetil-1 - oxobutoxi)-2-naftaleniloxi-/etil/oxi/-alfa-oxobenzenaceiic
La o soluție de 0,3 g ester metilic al acidului 4-/72-/8-(2,2- dimetil-l-oxobutoxi)-2- naftaleniloxi-/etil/oxi/- alfa- oxobenzenacetic în 7 ml metanol, se adaugă
1,35 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu IN. După 15 min din amestecul de reacție se acidulează cu 2 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu saramură și se evapora obținându-se acidul 4-//2-/8-(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)2- naltaleniloxi- /et'd/oxi/-alfa-oxobenzenacetic. sub formă de produs solid alb. punct de topire 167,..168°C.
Analiză: calculat pentru C26H26O7: C= 69,32; H=5,82; găsit: C=69.17; H = 5,89.
Exemplul 135. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- /2-/(2,2-dimetil1 - oxo b u toxi)-m etil/- 6-m etilfen oxi /- e til/ oxi/- alfa -oxobenzen acetic
La o suspensie, în agitare, de 0.218 g hidrură de sodiu (55% dispersie în ulei mineral) în 5 ml dimetilformamidă se adaugă, în picături. 0.9 g ester metilic al acidului 4-hidroxi-«//«- oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat se tratează apoi, în picături, cu o soluție de 1,4 g 4-metilfenilsulfonat de 2-/2-/(2,2-dimetil-1 - oxobutoxi)-metil/-6-metilfenoxi/etil în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se încălzește, timp de 18 h, la 60°C, apoi se diluează cu saramură și se extrage cu acetat de etil. După evaporarea extracturilor, reziduul se purifică prin cromatografie peste silicagel (hexanacetat de etil 10:1), obținându-se 0,606 g ester metilic al acidului 4-//2-/2-/(2,2dimetil-l-oxobutoxi)-nietil/-6-metilfen oxi/-eti\Joxi./-alfa- oxobenzenacetic, sub formă de ulei clar.
Analiză: calculat pentru C25H30O7:
107
C= 67.86: 11=6.83: găsit: 0=67.42; 11 = 6.18.
Exemplul 136. Prepararea acidului 4-H2-l2-l(2,2-dbnetil-l- oxobutoxil-metill6-metilfenoxil-etilloxil-alfa- oxobenzen acetic hidrat 2:1
Ia o soluție de 0,554 g ester metilic al acidului 4-//2-/2-/(2,2- dimetil-1-oxobutoxi)-metil/-6-metilfenoxi/- etil/oxi/alfa- oxobenzenacetic în 10 ml metanol se adaugă 2,5 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu IN. După 30 min la 50°C, amestecul de reacție se acidulează cu 2 ml soluție acid clorhidric IN și se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală cu saramură și se evaporă, obținându-se 0,47 g acid 4-//2-/2-/(2,2-dimetil-l- oxobutoxi)-metil/-6-metilfenoxi/- etil/oxi/«//«-oxobenzenacetic hidrat 2:1, sub formă de ulei clar.
Analiză: calculat pentru C24H28O7. 2:1 II2O: 0=65,83; H=6,40: găsit: 0 =65.64; H=6,53.
Exemplul 137. Prepararea acidului 4-H2-12- (hidroximetil) - 6- m etiIfenoxi/etilloxil-alfa-oxobenzenacetic
La o soluție de 0,032 g acid 4-//2-/2/(2,2-dimetil-l- oxobutiloxi)-metil/-6metilfenoxi/'-etil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic hidrat 2:1 în 10 ml metanol se adaugă 1,0 soluție apoasă de hidroxid de sodiu IN. După 18 h. la 40°C. amestecul de reacție se acidulează cu 2 ml soluție acid clorhidric IN, apoi se concentrează în vacuum până la circa 2 ml și se extrage cu diclormetan. Extractul organic se evaporă, obținându-se 0.014 g acid 4 -//2-/2- (h i d roximetil) -6-metilfenoxi/etil/oxi/- «//«-oxobenzenacetic, sub formă de solid alb.
Analiză prin ( + )-FAB: calculat pentru /C18H18O6H/+: 331,1182; găsit: 331.1186: calculat pentru: /CigHisOâH/+: 329,1025.
Exemplul 138. Prepararea estetului metilic al acidului 4-/'/2- /6-(acetiloxi)-2naftaleniloxil-etil/oxil- alfa- oxobenzenacetic
La o suspensie. în agitare, de 0,393 ghidrura de sodiu (dispersie 55% în ulei
108 mineral) în 20 ml dimetilformamidă se adaugă. în picături, 1,6 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 15 ml dimetilformamidă. sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat se tratează apoi, cu o soluție de 2.23 g metansulfonat de 2-/6-(acetiloxi)-2- naftaleniloxi/'-etil/ în 15 ml dimetilformamidă, în picături. In continuare, amestecul de reacție se încălzește timp de 18 h, la 65°C, se diluează cu saramură și se extrage cu acetat de etil. După evaporarea extractului, reziduul se purifică prin cromatografie peste silicagel (hexan - dietileter 1:1, cu mărire până la 1:2), obținându-se 1,0 g ester metilic al acidului 4-//2/6-(acetiloxi)-2-naftaleniloxi/-etil/oxi/-«tfa- oxobenzenacetic, sub formă de produs solid alb, punct de topire 12O...122°C.
Analiză: calculat pentru C23H20O7: C-67,67; H=4,94: găsit: C= 67,32: H=4.84.
Exemplul 139. Prepararea estetului metilic al acidului 4-113- (2-nafloilamino)propilloxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,27 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,306 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 10 min și se tratează cu 1,7 g N-(3- bromopropil)-2-naftilencarboxamidă. Amestecul de reacție se încălzește sub atmosferă de argon la 60°C, timp de 5 h. Amestecul răcit se tratează cu 2 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se amestecă cu apă și se extrage cu diclormetan. Extractul organic se spală cu apă, se usucă peste Na?SO4. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 9:1) și se cristalizează din diclormetan - eter etilic obținându-se0,9 gester metilic al acidului 4-//3-(2-naftoilamino)-propil/oxi/- alfaoxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 143...144°C.
Analiză: calculat pentru C23H21NO5:
C= 70,58; H = 5,41; N=3,58: găsit:
109
C-70.24: H=5.55: N=3.49.
Exemplul 140. Prepararea acidului 4-//3-(2-naftoilamino)- propil/oxi/-alfaoxobenzenacetic
Un amestec format din 0,76 g ester metilic al acidului 4-//3-(2- naftoilamino) -propil/oxi/-«//«-oxobenzena cetic în 10 ml metanol fierbinte și suficient tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, se tratează cu 4,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apa. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apa, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonă - hexan se obțin 0,43 g acid 4-//3-(2naftoilamino)-propil/oxi/-«//«- oxobenzenacetic. sub formă de solid incolor, punct de topire 169...170°C.
Analiză: calculat pentru C??H19NOs: C= 70,05: H=5,07; N=3.7~l: găsit: C=69.89; H=5,16; N=3,60.
Exemplul 141. Prepararea acidului 4-/(2- benzofuranilj-metoxij- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,52 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0.405 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 10 min și se tratează cu 1,4 g
2-clorometil- benzofuran. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei sub atmosferă de argon, timp de 3 h, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Prin evaporarea extractelor organice se obține esterul metilic al acidului brut sub formă lichidă. Prin tratarea unei porțiuni de 1,02 g din acest ester cu 0,18 g hidroxid de potasiu într-un amestec de metanol - apă, urmată de acidularea amestecului cu acid clorhidric și filtrare se obține acidul 4-/(2-benzofuranil)-metoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub formă de solid alb, punct dc topire 120°C.
Analiză: calculai pentru C17H12O5:
C= 68,92; H=4,05; găsit: C= 68,64;
110
H=4,26.
Exemplul 142. Prepararea acidului
4- /3- (2-naftaleniloxi)-1 - propinil/-alfaoxobenzenacetic
Se barbotează argon printr-o soluție de0,36g2-(2-propinil)- oxinaftalina, 0,51 g ester metilic al acidului «//«-oxo-4//(tri fl u oro me til) -s u lfo ni l/-oxi/benzen acetic, 2,0 ml trietilamină și 0,2 g clorură de litiu în 5 ml dimetilformamidă, timp de 15 min și apoi se adaugă 0,06 g diclorură de bis-(trifenilfosfin)-paladiu. Temperatura băii se ridică la 90°C timp de 2 h. Amestecul de reacție se răcește, se diluează cu 50 ml dietileter - acetat de etil 1:1 și se extrage cu 2 x 50 ml apă. Prin adiție de soluție de clorură de sodiu saturată la straturile apoase combinate se obține un precipitat care se colectează, se dizolvă în 25 ml tetrahidrofuran și se acidulează prin adăugare de soluție de acid clorhidric 6N în exces și apoi saramură saturată. Se separă straturile și faza organică se usucă peste MgSO4, se evaporă și reziduul se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 0,216 g acid 4-/3-(2- naftaleniloxi)-1 -propinil/-«Z/«- oxobenzenacetic. punct de topire 120...124°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C21H14O4: C= 76,36; H-4,27: găsit: C= 76,07: H=4.18.
Exemplul 143. Prepararea acidului 4-/3- (2-naftaleniloxi)-1 - propinii/-alfaoxobenzenacetic
O suspensie de 0,13 g acid 4-/3-(2naftaleniloxi)-1 -propinil/- alfa-oxobenzenacetic în 19 ml diclormetan se hidrogenează peste 0,016 g paladiu 10% pe cărbune, la presiune atmosferică. Amestecul rezultat se filtrează de două ori printr-un strat de celit pentru a se îndepărta substanțele insolubile, apoi filtratul se evaporă și reziduul se cristalizează din acetat de etil - hexan, obținânduse 0,083 g acid 4-/3-(2-naftaleniloxi)-lpropinil/-«//«-oxobenzenacetic, punct de topire 151...154°C.
Analiza: calculat pentru C21H18O4:
111 = 75.43: H=5.43: găsit: 0=74,92: 11=5.35.
Exemplul 144. Prepararea N-(2-propinil)-2- naftalencarboxidei
Se adaugă simultan 0,80 ml propargilamină și 1.67 ml trietilamină la o soluție de 2,22 g clorură de 2-naftoil în 25 ml diclormetan. cu răcire pe o baie de gheață. Amestecul se menține la 0°C timp de 1 h și se lasă să se încălzeacă la temperatura camerei peste 3 h. Soluția se diluează cu acetat de etil, se spală prin agitare cu apă, cu soluție de acid clorhidric IN, soluție hidroxid de sodiu IN și cu saramură saturată. Prin evaporarea stratului organic uscat peste K2CO3 se obține un reziduu care se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându- se 2,06 g N-(2-propinil)-2-naftalencarboxamidă, punct de topire 163...165°C.
Analiză: calculat pentru C14H11NO: 0=80,36: H=5.30: N=6,69: găsit: 0=80,09; H=5,27: N=6,65.
Exemplul 145. Prepararea estetului metilic al acidului 4-/3- l!(2-naftaleml)lcarbonil/amino/-1-propinil/-alfa- oxobenzen acetic
Se barbotează argon printr-o soluție de 0,335 g N-(2-propinii)-2- naftalencarboxamidă, 0,5 g ester metilic al acidului alfa- oxo-4-//(trifluorometil)-sulfonil/oxi/-benzenacetic, 0,44 g ml trietilamină și 0,1 g clorură de litiu în 4 ml dimetilformamidă, timp de 15 min și apoi se adaugă 0,07 g diclorura de bis(trifenilfosfin)-paladiu. Amestecul de reacție se lasă sub agitare peste noapte, la temperatura camerei, se diluează cu 50 ml diclormetan și se spală cu 2 x 50 ml apă și 25 ml saramură. Faza organică uscată peste MgSO j se concentrează, rezultând un reziduu care se cromatografiază peste 50 g silicagel (diclormetan - acetat de etil 9:1), obținându-se 0,33 g pulbere galbenă. Prin cristalizare din acetat de etil - hexan se obțin 0,25 g ester metilic al acidului 4-/3-//(2-naftalenil)/carbonil/amino/-l-propinil/- alfa-oxobenzenacetic, punct de topire 113...114°C.
Analiză: calculat pentru C23H17NO4:
112
0= 74,38: H = 4.61: N=3.77; găsit:
0=74.20: H=4,56; N=3.82.
Exemplul 146. Prepararea acidului
4-/3-//(2-naftalenil) /- carbonillaminol-1 propmill-alfa-oxobenzenacetic
O soluție formată din 0.225 g ester metilic al acidului 4-/3-//(2- naftalenil)/carbonii/amino/-l-propinil/- alfa- oxobenzenacetic în 2 ml tetrahidrofuran și 1 ml metanol se tratează cu 1 ml soluție hidroxid de sodiu IN. După 5 min, amestecul de reacție se concentrează și suspensia albă rezultată se împarte între 10 ml diclormetan și 2 ml soluție acid clorhidric IN. Stratul apos se diluează cu soluție saturată de clorură de sodiu și se extrage cu 2 x 10 ml tetrahidrofuran. Extractele combinate se usucă pe MgSCM și se concentrează obținându-se 0,2 g produs solid alb. punct de topire 153... 155°C. Prin cristalizare din diclormetanacetat de etil - hexan se obțin 0,15 g din acidul de mai sus, punct de topire 156... 158°C.
Analiză: calculat pentru C22H15NO4: 0= 73,94; H=4,23; N=3,92: găsit: 0=73,76; H=4,21; N=3,80.
Exemplul 147. Prepararea acidului 4-/3-//(2-naftalenil) - carbonil/amino/-propti/-alfa -oxobenzenacetic
O soluție de 0.1 g acid 4-/3-//(2-naftalenil)-carbonil/amino/- 1-propinil/-iî//a-oxobenzenacetic în 5 ml diclormetan este hidrogenată peste 0.021 g paladiu 10% pe cărbune, Ia presiune atmosferică, timp de 4 h. Amestecul se filtrează printr-un strat de celită și se concentrează rezultând 0,106 g produs solid. Prin cristalizare din acetat de etil - hexan se obțin 0,056 g acid 4- /3-//(2-naftalenil)-carbonil/amino/-propil/-i7//'«- oxobenzenacetic, punct de topire 126...128°C.
Analiză: calculat pentru C22H19NO4: 0 = 72,67; H=5,39; N=3,78; găsit: 0=72,41: H=5,41; N=3,79.
Exemplul 148. Prepararea estetului metilic al acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)etil/tiol-alfa-oxobenzenacetic
U11 amestec de 1,2 g l-(4-mercaptofenil)-etanonă în 10 ml dimetilforma109938
113 midă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,350 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 2,2 g mezilat de 2-(2-naftiloxi)-etanol. Amestecul de reacție se încălzește la 60°C timp de 2 h. se diluează cu apa și se filtrează. Produsul solid se dizolvă în diclormetan. se spală o dată cu apă, se usucă peste NazSCM, se filtrează și se evaporă. Prin cristalizare din diclormetan - hexan se obțin 2,0 g 1 -/4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/tio/- fenil/etanonă. punct de topire 151...152°C.
Analiză: calculat pentru C20H18O2S: C = 74,51: H=5.63; S=9,94: găsit: C=74,73; H=5,64: S=9.70.
O soluție de 1.9 g l-/4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/tio/- fenil/etanonă în 10 mi piridină se tratează cu 0,732 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C peste noapte. Soluția se filtrează, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 6N și produsul solid se colectează prin filtrare. Produsul solid se dizolvă în diclormetan, se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Acidul 4-//2-(2naftaleniloxi)-etil/tio/-iî//o- oxobenzenacetic brut se purifică prin prepararea esterului metilic.
O soluție de 1,6 g acid 4-.//2-(2-naftaleniloxi)-etil/tio/- a//e-oxobenzenacetic brut în 500 ml diclormetan și 1 ml trietilamină se tratează cu 0,58 ml cloroformiatde metil și se agită la temperatura camerei timp de 1 h Amestecul se diluează cu apă, se extrage cu diclormetan, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul rezultat prin extracție din diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan 2:1) și se cristalizează din diclormetan - dietiletcr, obținându-se 0,85 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/tio/-flZfa-oxobenzenacetic, punct de topire
124,..125°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O4S:
0=68,83; H=4,95; S= 8,75; găsit:
0=69.02; H=5,08; S=8,50.
Exemplul 149. Prepararea acidului
4-//2-(2-naftaleniloxi)- etil/tio/-alfa- oxo114 benzenacetic
Un amestec format din 0,72 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/tio/-iî//h-oxobenzenacetic în 10 ml metanol fierbinte și suficient tetrahidrofuran pentru a dizolva produsele solide, se tratează cu 4,0 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonă - hexan se obțin 0,6 g acid 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/tio/-iî//iî-oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 161...162°C.
Analiză: calculat pentru C20H16O4S: 0=68,17; H=4,58; S=9.10: găsit: 0=68,14; H=4,47: S=8,91.
Exemplul 150. Prepararea esterului metilic al acidului rac.-4- //2-(2-naftaleniloxi)-etil/sulfinill-alfa- oxobenzenacetic
O soluție de 2,56 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/sulfinil/-aZ/«-oxobenzenacetic în 75 ml diclormetan se răcește cu gheață și se adaugă 1,42 g soluție de acid metacloroperbenzoic 85%. Amestecul se agită la rece timp de 1 h. se diluează cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu diclormetan. Produsul se usucă peste Na2SO4, se filtrează, se evaporă și reziduul se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 2,2 g ester metilic al acidului rac.-4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/sulfinil/- alfa-oxobenzenacetic, punct de topire 129„.130°O.
Analiză: calculat pentru C21H18O5S: 0=65,95; II =4.74; S=8,38; găsit; 0=65,90: H=4,75; S=8.28.
Exemplul 151. Prepararea acidului rac.-4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/sulfinillalfa -oxobenzenacetic
Un amestec format din 0.5 g ester metilic al acidului rac-.-4-//2- (2-naftaleniloxi)-etil/sulfinil/-«//a- oxobenzenacetic în 5 ml metanol fierbinte și suficient
115 tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, se tratează cu 2.0 ml soluție hidroxid de sodiu IN §i se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonă - hexan se obțin 0,35 g acid rac.-4-//2(2-naftaIen iloxi) -etil/su Ifinil/-alfa - oxobenzenacetic, sub formă de solid galben, punct de topire 157,..158°C.
Analiză: calculat pentru C20H16O5S: C= 65,21: H=4,38; S=8.70: găsit: C=65,06; H=4.27: S=8.99.
Exemplul 152. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)amino/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 6,75 g />-aminobenzofenonă în 75 ml diclormetan și 20 ml trietilemină se răcește la -78°C- și se tratează cu clorură acidă preparată din
10.1 g acid 2- naftoxiacetic. Amestecul se agită timp de 30 min la -78°C și timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu apă și soluție de bicarbonat de sodiu și produsul solid se recuperează prin filtrare și se spală cu apă și cu diclormetan, obținându-se
13,3 g N-(4-acetilfenil)-2- naftoxiacetamidă, punct de topire 208...210°C.
Un amestec de 3,0 g N-(4-acetilfenil)-2-naftoxiamidă în 50 ml piridină se tratează cu 1,66 g dioxid de seleniu și se încălzește la 90°C peste noapte, sub atmosferă de argon. Apoi amestecul se filtrează, se diluează cu soluție acid clorhidric 6N și produsul solid se recuperează prin filtrare, obținându-se 3,0 g acid 4-//2-(2-naftaleniloxi) -acetil-amino/-i7//«-oxobenzenacetic.
Un amestec de 3,0 g acid 4-//2-(2naftaleniloxi)-acetil-amino/- alfa-oxobenzenacetic în 50 ml diclormetan și
2.1 g trietilamină se agită la 0°C și se tratează cu 1,16 ml cloroformiat de metil. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h și se diluează cu apă, se extrage cu
116 diclormetan, se usucă peste Na2SC>4, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din diclormetan - hexan, obținându-se 2,2 g ester metilic al acidului 4-//2-(2~naftaleniloxi)-acetil-amino/-iî//i7oxobenzenacetic, punct de topire
175.. .176°C.
Analiză: calculat pentru C21H17NO5: C= 69,41; H=4.72; N=3,85; găsit: C=69,10; H=4,71; N=3,85.
Exemplul 153. Prepararea acidului 4-//2-(2-naftaleniloxi)- acetil-amino/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,7 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftalen iloxi)-acetilamino/-iî//h-oxobenzenacetic în 10 ml metanol fierbinte și suficient tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, se tratează cu 2,5 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se diluează cu apă. Solventul organic se îndepărtează sub vacuum și reziduul se amestecă cu apă, se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonă - hexan se obțin 0,61 g acid 4-//2-(2- naftaleniloxi)acetil- amino/-a//h-oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
215.. .216°C.
Analiză: calculat pentru C20H15NO5: C= 68,76; H=4,33; N=4,01; găsit: C=68,68; H=4,35; N=3.91.
Exemplul 154. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/(2- naftalenil)-metoxi/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,50 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//iz-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă, se tratează cu 0,112 g hidrură de sodiu 60% și după 15 min se adaugă 0,61 g 2-bromometilnaftalină. Amestecul de reacție se agită 45 min la temperatura camerei, se stinge cu 0,1 ml acid acetic și se diluează cu dietileter - acetat de etil 10:1, în cantitate de 50 ml. Amestecul se spală cu 2 x 10 ml apă și 1 x 10 ml saramură, se usucă peste MgSO4 și se cromatografiază peste 100 g silicagel, eluând cu diclormetan109938
117 hexan 1:1. obținându-se 0,61 g ester metilic al acidului 4-/(2-naftalenil)-meloxxl-alfa- oxobenzenacetic, punct de topire 1O1...1O2°C.
Analiză: calculat pentru C20H16O4: C= 74.99; H=5.03: găsit: C= 74,59; H=5,10.
Exemplul 155. Prepararea acidului 4-/(2-naftalenil)-metoxi/- alfa -oxobenzenacetic
O soluție de 0,58 g ester metilic al acidului 4-/(2-naftalenil)- in etoxi/«/fii oxobenzenacetic în 3 ml metanol și 8 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2,0 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se formează imediat un precipitat alb. După 5 min. amestecul de reacție se concentrează, reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se împarte între 100 ml diclormetan și 10 ml apă. Stratul organic se usucă peste MgSO4 și se concentrează. Reziduul rezultat se cristalizează din diclormetan - hexan - tetrahidrofuran. obținându-se 0,315 g acid 4-/(2- naftalenil)-metoxi/-«/y«-oxobenzenacetic, punct de topire 145...146°C.
Analiză: calculat pentru C19H14O4: C= 74,50; H=4,61; găsit: C= 74,31; H=4,50.
Exemplul 156. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- (2-naftalenil)-2oxoetoxi/-alfa -oxobenzenacetic
O soluție de 0,50 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă, se tratează cu 0,112 g hidrură de sodiu 60% și după 20 min se adaugă 0,70 g bromometil 2 naftilcetonă. Amestecul de reacție se agită timp de 3 h la temperatura camerei, se stinge cu 0,1 ml acid acetic și se diluează cu 75 ml acetat de etil. Amestecul se spală cu 1 x 25 ml apă și 1 x 25 ml saramură, se usucă peste MgSO4 și se cromatografiază peste 100 g silicagel, cluând cu diclormetan - acetat de etil 50:1, obținându-se ester metilic al acidului 4-/2- (2-naftalenil)-2-oxoetoxi/-«//«-oxobenzenacetic, în cantitate de 0,62 g, punct de topire 120... 121°C.
Analiză: calculat pentru C21H16O5.
118
0.33 H2O: C= 71,19: H=4,73; găsit:
C=71,18; H=4,65.
Exemplul 157. Prepararea acidului
4-/2- (2-naftalenil)-2-oxoetoxi/- alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,57 g ester metilic al acidului 4-/2-(2-naftalenil)-2-oxoetoxi/alfa-oxobenzenacetic în 3 ml metanol și 8 ml tetrahidrofuran se tratează cu
1,7 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 1 min se formează un precipitat alb. După 5 min, amestecul de reacție se concentrează, reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se împarte între 100 ml diclormetan și 10 ml apă. Stratul organic se usucă peste MgSO4 și se concentrează. Reziduul rezultat se cristalizează din acetat de etil - hexan tetrahidrofuran, obținându-se 0,343 g acid 4-/2-(2-naftalenil)-2-oxoetoxi/- alfa-oxobenzenacetic, punct de topire 167... 170°C.
Analiză: Calculat pentru C20H14OS: C= 71.85: H=4.22; găsit: C= 71.52: H=4.30.
Exemplul 158. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/(2-chinoUnil)-metoxi/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,50 g ester metilic al acidului 4-hidroxi-alfa-oxobenzenacetic și 0,60 g clorhidrat de 2-clorometilchinolină se suspendă în 6 ml dimetilformamidă și se adaugă 0,224 g hidrură de sodiu 50%. Când încetează emisia de gaz, temperatura băii se ridică la 50°C pentru 2 h Amestecul de reacție se stinge cu 0,1 ml acid acetic și se diluează cu 75 ml acetat de etil. Amestecul de reacție se spală cu 2 x 25 ml apă și cu 1 x 25 ml saramură, se usucă peste MgSO4 și se cromatografiază peste 100 g silicagel, eluând cu diclormetan - acetat de etil 50:1 și se obțin 0,39 g ester metilic al acidului 4-/(2-chinolinil)-metoxi- alfaoxobenzenacetic. punct de topire 109... 110°C..
Analiză: calculat pentru C19H15NO4.
0,05 CH2CI2: C= 70,27: H=4,67;
N=4.30; găsit: C= 70,24; H=4.57;
N=4,32.
119
Exemplul 159. Prepararea acidului 4-)(2-chinolinil)-inetoxi/- alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,34 g ester metilic al acidului 4-/(2-chinolinil)- metoxi/-«//«oxobenzenacetic în 2 ml metanol și 8 ml tetrahidrofuran se tratează cu 1,1 ml soluție hidroxid de sodiu IN și se formează un precipitat alb. După 5 min, amestecul de reacție se concentrează și reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces. Reziduul se tri burează cu 25 ml apă și 150 ml diclormetan - tetrahidrofuran 9:1, după care produsul solid se cristalizează de două ori din dimetilsulfoxid - acetonitril - apa, obținându-se 0,142 g acid 4-/(2-chinolinil)-metoxi/- al,/«-oxobenzenacetic, punct dc lopire
225...228°O.
Analiză: calculat pentru C18H13NO4. 0,1 H2: 0=69,92; H=4,27: N=4.53; găsit: 0=69,75; H=4,17; N=4,52.
Exemplul 160. Prepararea 4-/)2-(2naftaleniloxi/-etil/oxi/- alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-//2- (naftaleniloxi)-etil/oxi/-«//«-benzenacetic în 40 ml metanol și 40 ml tetrahidrofuran se răcește pe baia de gheață și se saturează cu amoniac gazos. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h, după care soluție se evaporă până la sec. Prin cristalizare din tetrahidrofuran - alcool etilic se obțin 4,0 g 4-//2(naftaleniloxi) -etil/oxi/- alfa -oxobenzen acetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 194...196°C.
Analiză: calculat pentru C20H17NO4: 0=71,63; H=5,ll; N=4,18; găsit: 0=71,60; H=5,14; N=4,14.
Exemplul 161. Prepararea Ν,Ν-dimetil-4-//2-(2-naftaleniloxi)- etil/oxil-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)-etil/oxi/alfa-oxobenzenacetic în 40 ml metanol și 40 ml tetrahidrofuran se răcește pe o baie cu gheață și se barbotează în soluție dimetilamină gazoasă anhidră, în
120 exces. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită la temperat ura camerei. timp de 6 h. și apoi amestecul se vaporă până la sec. Prin cristalizare din tetrahidrofuran - alcool etilic se obțin 0,5 g N,N-dimetil-4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetamidă, sub formă de solid incolor, punct de topire 170„.172°C.
Analiză: calculat pentru C22H21NO4: 0=72,71; 11 = 5,82: N=3,85: găsit: 0=72,67: H=5,88: N=3.78.
Exemplul 162. Prepararea N~ (2-hidroxietil)-4-/)2-(2- naflaleniloxif-etil/oxi/a Ița-oxobenzen acetamidei
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/«//«-oxobenzenacetic în 40 ml metanol și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 0,094 g etanolamină și amestecul se refluxează timp de 48 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se purifică prin HPLC (acetat de etil metanol - trietilamină 95:5:2), urmată de cristalizare din tetrahidrofuran - alcool etilic, se obțin 0,29 g N-(2-hidroxietil)-4//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-«//«- oxobenzen ace ta midă, sub formă de solid incolor, punct de topire 138...140°C.
Analiză: calculat pentru C22H21NO5: 0=69,65; H=5,58; N=3,69; găsit: 0 =69,36; H=5,52; N=3,54.
Exemplul 163. Prepararea N.N-bis(2hidroxietil)-4-i/2- (2- naftaleniloxi)etil/oxil-alfa-oxobenzenacetamidei
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/alfa-oxobenzenacetic în 40 ml metanol și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,162 g dietanolamină și amestecul se refluxează timp de 18 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se cristalizează din acetonă, obținându-se 0,185 g N,N-bw(2-hidroxietil)-4-//2-(2naftaleniloxi)-etil/oxi/- alfa-oxobenzenacetamidă, sub formă de solid incolor, punct de topire 128...133°C.
Analiză: calculat pentru C24H25NO6:
0=68,07; H=5.95; N==3,31; găsit:
0=68,10; 11=5,87; N=3,28.
121
Exemplul 164. Prepararea N-/2-(dimetilamino)-elil/-4-//2- (2- naftaleniloxi)etil/oxi /-alfa-oxobenzenacetamidei
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi./«//«-oxobenzenacetic în 75 ml metanol se tratează cu 0,2 ml N.N-dimetiletilendiamină și amestecul se menține la reflux timp de 18 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se purifică prin HPLC (acetat de etil- metanoltrietilamina 95:5:2), urmată de cristalizare din acetat de etil - hexan, obținându-se 0,28 g N-/2-(dimetilamino)-e ti 1/-4-//2-(2nafta len i loxi) -et il/oxi/- alfa-oxobenzenacetamidă, sub formă de solid incolor, punct de topire 102...104°C.
Analiză: calculat pentru
C24H26N2O4: O = 70.92; H = 6,45; N=6,89; găsit: 0=71,00; H=6.45; N = 6,94.
Exemplul 165. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/N- /2-(2-naftaleniloxi)-etil/formamidcψalfa-oxobenzenacetic
Un amestec dc 4,9 g N-(4-acetilfcnil)-formamidă în 50 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 1,31 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și se tratează cu 7,6 g metansulfonat de 2-(2-naltaleniloxi)-etil. Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținut prin extracție cu diclormetan se purifică prin HPLC (diclormetan- acetat de etil 20:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 5,9 g N-(4-acetilfenil)N-/2-(2-naftaleniloxi)-etil/formamidă, sub formă de solid incolor, punct de topire
115...116°C.
Analiza: calculai pentru C21H19NO3: 0= 75.66; H=5,74; N=4.20; găsit: C=75,38; H=5,72; N=4,16.
O soluție de 1,2 g N-(4-acetilfenii)N-/2-(2-naftaleniloxi)- etil/formamidă în ml piridină se tratează cu 0,61 g dioxid de seleniu și se încălzește la 10()°O, timp de 5 h. Soluția se răcește, se diluează cu 40 ml diclormetan și se filtrează prin
1OO
l.ZvZ.· celit. Filtratul se răcește pe o baie cu gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil și se agită timp de 15 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 50:1) și se cristalizează din diclormetanhexan, obținându-se 0.92 g ester metilic al acidului 4-/N-/2-(2-naftaleniloxi)e t i 1 /forma m i do/- alfa -oxoben zenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
103.. .104°C.
Analiză: calculat penlru C22H îvNOs: ('=70,02; 11=5,07: N=3,71; găsit: 0=69,81; H=4,89; N=3,50.
Exemplul 166. Prepararea acidului 4-/N-/2- (2-naftaleniloxi)- etil/formamido/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 4-/N-/2-(2- naftaleniloxi)etil/formamido/-«//«-oxobenzenacetic în 5 ml metanol cald și 5 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și amestecul se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul se cristalizează din acetonă hexan, obținându-se 0,32 g acid 4-/N-/2(2-naftaleniloxi)- etil/formamido/-alfaoxobenzenacetic, punct de topire
155.. .156°C, sub formă de solid galben.
Analiză: calculat pentru C21H17NO5: 0=69,41; H=4.72; N=3,85; găsit: 0=69,25; H=4,61: N=3,80.
Exemplul 167. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)etil /amino /-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 1,13 g ester metilic al acidului 4-/N-/2-(2- naftaleniloxi)etil/formamido/-«//«-oxobenzenacetic în ml tetrahidrofuran și 9 ml soluție de acid clorhidric IN se menține la reflux, timp de 4 h, și se răcește. Amestecul
123 se diluează cu diclormetan, 100 ml, și se spală cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apă, se usucă jieste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând 1 g produs brut Prin cristalizare din acetonă se obțin 0,8 g ester metilic al acidului 4-/N-/2-(2-naftaleniloxi)etil/formamido/- «//«-oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 177...179°C.
Analiză: calculat pentru C21H19NO4: C= 72,19; 11=5,48; N=4,01; găsit: 0=71,95; H=5,32; N=3,90.
Exemplu] 168. Prepararea acidului 4-//2- (2-naftaleniloxi)- etil/amino/-alfaoxobenzenacelic
O soluție de 0.5 g ester metilic al acidului 4-/N-/'2-(2- naftaleniloxi)etil/formamido/-«//«-oxobenzenactic în 5 ml metanol fierbinte și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 3,0 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și amestecul sc concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul, în apă, se tratează cu soluție de acid clorhidric 2N și amestecul se răcește, se filtrează și se spală cu apă. Produsul solid se dizolvă într-un amestec de tetrahidrofuran și diclormetan, se usucă peste NazSOzi, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonă - hexan, se obțin0,4 gacid 4-/N-/2-(2-naftaleniloxi)e ti 1/f or m am i do/- alfa -oxobenzen ac tic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 172°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C20H17NO4: C= 71,63; H=5,ll; N=4,18; găsit: 0=71,50; H=4,98; N=4,17.
Exemplul 169. Prepararea esterului (2,2-dimetil-l,3-dioxolan- 4-il) metilic al acidului rac.-4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/- alfa- oxobenzenacetic
Se adaugă, în picături, 1 ml clorură de oxalil, cu agitare, la o soluție răcită la 0°C de 1 g acid 27/2-(2- naftaleniloxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenactic în 20 ml diclormetan, care conține o cantitate catalitică de dimetilformamidă. După ce adăugarea este completă, baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită
124 la temperatura camerei, timp de 1 h.
Solventul se îndepărtează apoi sub vacuum, rezultând clorura acidă brulă.
O soluție din clorura acida de mai sus în 15 ml diclormetan se adaugă, în picături, cu agitare, la o soluție răcită la 0°C de 0,529 solketal și 0,7 ml trietilamină în 20 ml diclormetan și amestecul de reacție se agită la rece timp de 1 h. Amestecul se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Produsul se purifică prin HPLC (diclormetan- hexanacetat de etil 10:10:1) și produsul solid rezultat se cristalizează din diclormetanhexan, obținându-se 1 g ester (2.2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) metilic al acidului ra c. -4-//2-(2-na ft a I en il oxi) -et i I /oxi /-alfa oxobenzenacetic. incolor, punct de topire
128...129°C.
Analiză: calculat pentru C26H26O7: C= 69,32; H = 5.82; găsit: C=69,03; H=5,73.
Exemplul 170. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (2-naflaleniloxi)etil/sulfonil/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 1 g ester metilic al acidului rac.4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/sulfinil/alfa-oxobenzenacetic în 50 ml diclormetan se tratează cu 0,81 g soluție de acid metacloroperbenzoic 85% și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă peste Na2SO4, se filtrează, se trece prin 5 g silicagel și produsul se eluează cu diclormetan. Prin cristalizare din diclormetan - hexan, se obțin 0,51 g ester metilic al acidului 4-//2-(2-naftaleniloxi)- etil/sulfonil/-«//«-oxobenzenacetic, punct de topire 110... 111°C.
Analiză: calculat pentru CîjHjsOoS: C= 63,31; H=4,55: S=8,05: găsit: 0=63,10; H=4,44; S=8,ll.
Exemplul 171. Prepararea acidului
4-//2- (2-naftaleniloxi)- etil/sulfonil/-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0,76 g ester metilic al acidului 4-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/sulfon'di-alfa -oxobenzenacetic în 5 ml metanol
125 cald și 5 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2,1 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan. care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din dietileter - hexan se obțin 0,39 g acid 4-//2-(2-naftaleniloxi )-etil/sulfonil/-fl/^z- oxobenzen acetic, purificat, sub formă de solid incolor, punct de topire 135...136°C.
Analiza; calculat pentru C20H16O6S: C = 62.49; 11 = 4.20; S= 8,34; găsit; ('=62,18; 11=4,25; S=8,26.
Exemplul 172. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- (ciclooctiloxi)etil/tiol-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,76 g l-(4-mercap tofenip-etanonă în 10 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,218 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 20 min și se tratează cu 1,25 g 2-(ciclooctiloxi)-etil metansulfonat Amestecul se încălzește la 60°C peste noapte, se răcește, se diluează cu apă, se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste Na2SO/|, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan - acetat de etil 48:48:4) și se obțin 1,08 g
1-/4-//2- ț cicloocti loxi) -eti 1/tio/feni 1/etanonă, sub formă de ulei incolor.
Un amestec de 1,08 g l-/4-//2-(ciclooctiloxi)- etil/tio/fenil/etanonă în 10 ml piridină se tratează cu 0,78 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie cu gheață și se tratează cu 3 ml cloroformiat de metil și se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție acid clorhidric IN (de două
126 ori) și soluție apoasă saturală de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan ), obținându-se 1,04 g ester metilic al acidului 4-//2-(ciclooctiloxi)-etil/tio/- «/fa-oxobenzenacetic, sub formă de ulei galben pal.
Analiză: calculat pentru C49H26O4S: C= 65,11; H=7,48; S=9,15; găsit: C=65,01; H=7,48; S=8,91.
Exemplul 173. Prepararea acidului 4-//2- (ciclooctiloxi)- etil/tio/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,96 g ester metilic al acidului 4 //2- (ciclooctiloxi)-etil/tio/-i</-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu
3,5 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din dietileter - hexan se obțin 0,86 g acid 4-//2-(ciclooctiloxi)-etil/tio/-rt//iz- oxobenzenacetic purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 84...85°C,
Analiză: calculat pentru C18H24O4S: C= 64,26: H=7,19; S=9,53; găsit: C=64,30; H=7,23; S=9,41.
Exemplul 174. Prepararea esterului metilic al acidului 4-//2- /2-j(2,2-dimetill-oxobutoxi)metil /- 6-m etilfenoxi/etil /tio/ -alfa- oxobenzenacetic
Un amestec de 0,9 g l-(4-mercaptofenil)etanonă în 10 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,262 g hidrură de sodiu 55%, se agita timp de 10 min și se tratează cu 2,15 g metmsulfonat de 2-//6-metil-2-(2,2-dimetil-1- oxobutoxi)-metil/fenoxi/etil. Amestecul rezultat se încălzește la 60°C timp de 1 h, se răcește, se acidulează cu 3 picături acid acetic glacial și volatilele se îndepărtează prin evaporare.
127
Reziduul se diluează cu apă, se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile orga nice combinate se usucă peste NazSO i, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan - dietileter 48:48:4), obținându-se 1,97 g/2-/2-/(4-acetilfenil)tio/etoxi/-3- metilfenil/metil ester al acidului 2,2-dimetilbutanoic, sub formă dc ulei galben.
Analiză: calculat pentru C24H30O4S: C= 69,54: H=7.29: S=7.73: găsit: C=69,42; H=7,36; S=7.86.
Un amestec de 1,97 g /2-/2-/(4-acetilfenil)-tio/etoxi/-3- metilfenil/metil es ier al acidului 2.2-dimetilbutanoic în 10 ml piridină se tratează cu 1.05 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°(', peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 3 ml cloroformiatde metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție acid clorhidric 1N (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SC>4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan - hexan- dietileter 49:49:2), obținându-se 2,07 g ester metilic al acidului 4-//2-/2-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6- metilfenoxi/etil/tio/- alfaoxobenzenacetic, sub forma de ulei galben pal.
Analiză: calculat pentru C25H30O6S: C= 65,48: H=6,59; S=6,99; găsit: C=65,75; H=6,68, S=7,13.
Exemplul 175. Prepararea acidului 4-/l2-/2-l(2,2-dimetil-l- oxobutoxi)metil/6-metilfenoxi/etilltiol-alfa-oxobenzenacet ic
O soluție de 1.9 g ester metilic al acidului 4-//2-/2-/(2,2- dimetil-1-oxobutoxi)-metil/-6- metilfenoxi/etil/tio/-«Zfuoxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 5
128 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a se îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Straiul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SC)4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Purificarea se realizează prin cromatografie pe 60 g silicagel, folosind diclormetan- dietileter- acid formic 50:50:1, pentru a elua impuritățile, urmată de eluție cu dietileter- acid formic ^9:1, și se obțin astfel 1.1 g acid 4- //2-/2-/(2.2dimet i I -1 -oxobutoxi )met i l/-6-meti tfenoxi/etil/tio/- alfa-oxobenzenacetic, pur, sub formă de ulei galben
Analiză: calculat pentru <'? |I 12sO<>S: C = 64,84: H=6,35: S=7.21: găsit: C=64,83: H=6,34; S=7,28.
Exemplul 176. Prepararea esterului metilic al acidului V-///2- (2-nafialeniloxi)-etilț amino/ carbonil/- alfa- oxobenzenacetic
Un amestec de 4,9 g 2-(2-naftaleniloxi)etanamină în 25 ml diclormetan și 5 ml trietilamină, sub agitare, se răcește' la 0°C și se tratează cu clorură acidă preparată din 4,3 g acid 4-acetilbenzoic și apoi amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 10 min. Amestecul se diluează cu apă și se acidulează cu soluție acid clorhidric 2N în exces, se extrage cu diclormetan și stratul organic se spală prin agitare, cu soluție de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de clorură de sodiu. Stratul organic se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin HPLC (acetat de etil- diclormetan 1:9) și se cristalizează din acetat de etil, rezultând 4,7 g 4-acetil-N-/2-(2-naftaleniloxi)-etil/benzamidă, sub formă de solid incolor, punct de topire 131...132°C.
Analiză: calculat pentru C21H loNOy.
C= 75,66: H=5.74; N = 4,20: găsit:
C=75,41; H=5,75; N=4,09.
Un amestec de 1,2 g4-acetil-N-/2-(2naftaleniloxi)- etil/benzamidă în 10 ml .129 piridină se tratează cu 0,61 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, timp de 5 h sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu diclormetan. 30 ml și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil și se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două oii) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat dc sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan - acetat de etil 20:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan. obținându-se 0,815 gester metilic al acidului 4-///2-(2n a fta I en i 1 oxi) - el i 1 /a m i no/carbond/-alfa-oxobenzenacctic, sub formă de solid incolor, punct de topire
114...115°C.
.Analiză: calculat pentru C221119NO5: C= 70.02: H=5.07: N=3,71: găsit: C=70,09; H=4,98; N=3,51.
Exemplul 177. Prepararea acidului Ί-H/2- (2-naftaleniloxi)- etil/amino/carbonil/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție dc ester metilic al acidului 4-///2-(2-naftalen iIoxi)- etil/amiiio/carbonil/-a//«-oxobenzenacetic, în cantitate de 0,35 g, în 5 ml metanol și 5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 1 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 5 min amestecul se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă. se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brul. Prin cristalizare din acetonăhexan se obțin 0.275 g acid 4-///2-(2-naftaleniloxi)- etii/amino/carbonil/-alfaoxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid incolor, punct de topire 173...175°C.
Analiză: calculat pentru C21H17NO5:
C= 69,41; H=4.72; N = 3,85; găsit:
0=69,35; H=4,56; N=3,64.
Exemplul 178. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- (2-naftaleniloxi)130 et oxi/- 3-nitro-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2 g de 4-hidroxi-3-nitroacetofenonă în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,48 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 2,75 g metansulfonat de 2-(2-naftaleniloxi)-etiJ. Amestecul se încălzește la όΟ'Ό, timp de 72 h, și sc evaporă dimetilformamidă. Reziduul se amestecă cu apă și soluție dc hidroxid de sodiu în exces, produsul se extrage de două ori cu diclormetan si straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NazStH se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brul, care se purifică prin HPLC (diclormetan hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 0,9 g 1 /4 /2 (2- naftaleniloxi)-etoxi/-3-nitrofenil/etanonă, sub formă de sodid galben, punct de topire 158...160°C.
Analiza: calculat pentru C20H17NO5: 0=68,37: 11=4.88: N=3,99; găsit: 0=68,40: H=4,90; N=4,21.
Un amestec de 0,875 g l-/4-/2-(2-naflaleniloxi)-etoxi/-3- nitrofenil/etanonă în 20 ml piridină se tratează cu 0,416 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 0,65 g ester metilic al acidului 4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-3- nitro-alfa-oxobenzenacetic, sub formă de sodid galben, punct de topire J27...129°C.
Analiză: calculat pentru C21H17NO7:
0=63,80; H = 4,33; N=3,54; căsit:
0=63.53; H=4,30; N=3,43.
131
Exemplul 179. Prepararea acidului 4-/2- (2-naflaleniloxi)- etoxi/-3-nitro-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0,55 g ester metilic al acidului 4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-3nitro-aZ/h-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 5 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic sc spală cu apă, se usucă peste NaiSO.j, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonăliexan se obțin 0,42 g acid 4-/2-(2- naftaleniloxi) etoxi/-3-nitro iz/fo-oxobcnzenacetic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 164°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C20II15NO7: 0=62.99; H=3.96; N=3.67; găsit: 0 =62,94; H=4,06; N=3,46.
Exemplul 180. Prepararea cuierului metilic al acidului 3- metil-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2 g 4-hidroxi-3-mctilacelofenonă în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,58 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează apoi cu 3,65 gmetansulfonat de 2-(2-naftaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 60°C timp de 2 h, se răcește, se diluează cu apă și se filtrează. Produsul solid umed se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut care se purifică prin HPLC (diclormetanhexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 3,2 g 1/3-metil-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-fe nil/etanonă, sub formă de so lid incolor, punct de topire 129...131°C.
Analiză: calculat pentru C21H20O3:
132
0=78,73; H = 6,29; găsit: 0=78,91;
H=6,16.
Un amestec de 1 g l-/3-metil-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etonăîn 20 ml piridină se tratează cu 0,522 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil și se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste NazSCX se filtrează și se evaporă. Produsul brut obținut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetanhexan, obținându-se 0,8 g ester metilic al acidului 3-metil-4-/2- (2-naftaleniloxi)etoxi/-i7//«-oxobenzenacetic. sub formă de solid incolor, punct de topire
118.,.119'C.
Analiză: calculat pentru C22H20O5: 0=72,51; H=5.53: găsit: 0=72,56: 11=5,44.
Exemplul 181. Prepararea acidului 3-metil-4-/2- (2- naftaleniloxi)-etoxil-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0.6 g ester metilic al acidului 3-metil-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-cz//ă-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste NazSCM, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut Prin cristalizare din acetonăhexan se obțin 0,5 g acid 3-metil-4-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/- «//«-oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid incolor. punct de topire 167... 169°C.
Analiză: calculat pentru C21H18O5:
133
C= 71,99; Η =5.18; găsit: C= 72,04: 11 = 5,21.
Exemplul 182. Prepararea esterului metilic al acidului 2- metil-4- /2- (2-naftaleniloxi)-etoxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2 g 4-hidroxi-2-metilacetofenonă în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,58 g hidrură de sodiu, se agită timp de 30 min și se tratează cu
3,65 g2-(2-naftaleniloxi)etil metansulfonat. Amestecul se încălzește la 60°C, timp de 2 h, se diluează cu apă și se filtrează. Produsul solid umed se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NajSO-t, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 3,5 g 1 - /2-metil-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/fenil/etanonă, sub formă de solid incolor, punct de topire 128...130°C.
Analiză: calculat pentru C21H20O3: C= 78,73: H=6,29; găsit: 0=78,81; H=6,25.
Un amestec de 1 g 1 -/2-metil-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă în 20 ml piridină se tratează cu 0,522 g și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan §i se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat sc spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Exil actele organice se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC' (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținânduse 0,8 g ester metilic al acidului 2-metiI4-/2-(2-naltaleniloxi)-etoxi/- alfa-oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 118... 120°C.
134
Analiză: calculai pentru C22H20CR:
0=72.51; 11=5,53; găsit: 0=72.72:
H=5.57.
Exemplul 183. Prepararea acidului 2-metil-4- /2- (2- najîaleniloxi)-etoxi/-alfaoxobenzenacetic hidrat 4:1
O soluție de 0.6 g ester metilic al aci d u 1 ui 2-metil -4 /2-(2-naltaleniloxi) etoxi/«//«-oxobenzenacelic in iO ml metanol și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apa și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă. se usucă peste NazSO 1. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan, se obțin 0,52 g acid 2-metil -4-/2-(2- naftalen i loxi) -etoxi l-alfa-oxo benzenacetic hidrat 4:1, purificat, sub formă de so lid incolor, punct de topire
I29...131°O.
Analiză: calculat pentru C21H18O5. 4:1 H20:0=71,08; 11=5,25:1120=1.27: găsit: 0=71,17; 11=5,21; H2O=1,15.
Exemplul 184. Prepararea esterului metilic al acidului 3- cloro-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2 g 3-cloro-4-hidroxiacetofenonă în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,524 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 3 g metansulfonat de 2-(2-naftaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte, se răcește, se diluează cu apă și se filtrează. Produsul solid umed se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul sc extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apa. Straturile organice combinate se usucă peste Na/SO-t, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 2,9g l-/3-cloro-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă, sub
135 formă de solid incolor, punct de topire
164...166^.
Analiza: calculat pentru C201117CIO3: C= 70.49; H = 5.03; CI =10,40: uăsit: C=70.43; 11=5,04; Cl=10,64.
Un amestec de 1 g l-/3-cloro-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanona în 20 ml piridină se tratează cu 0.488 g dioxid de seleniu și se încălzește la l()0°C. peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agite timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și soluție apoasă saturată dc bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste NazSOq, se filtrează si se evaporă. Produsul brut se purifică prin IIPLC (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 0.75 g ester metilic al acidului 3-cloro-4- /2-(2-naf1aleniloxi)-etoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub formă dc solid incolor, punct de topire 133... 134°C.
Analiză: calculat pentru C21H17CIO5: C= 65,55; 11 = 4,45; Cl=9,21: găsit: C=65,42; H=4,39; CI=9,05.
Exemplul 185. Prepararea acidului 3-cloro-4-!2-(2- naftaleniloxi)-etc>xi/-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0,7 g ester metilic al acidului 3-cloro-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-«/f«-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2,5 ml soluție hidroxid de sodiu 1N și după 10 min amestecul se diluează cu apă și sc concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces .și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonă hexan se obțin 0,63 g acid 3-cloro-4/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/- «//«-oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid
136 incolor, punct de topire 167...168°C.
Analiza: calculat pentru C20H15CIO5:
C= 64,79; H=4,08: Cl= 9,56: găsit:
C=64,78; H=3,98; CI=9,79.
Exemplul 186. Prepararea esterului metilic al acidului 2- cloro-4-/2-(2-najialeniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2 g 2-cloro-4-hidroxiacetofenona în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,524 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp dc 30 min și se tratează cu 3 g 2-(2-naftaleniloxi)etil metansulfonat. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte, se răcește, se diluează cu apă și se filtrează. Produsul solid umed se amestecă cu apă și cu soluție hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NaoSCH se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 3,2 g 1 -/2-cloro-4-/2-(2 naftalcniloxi)-etoxi/- fenil/etanona, sub formă de solid incolor, punct de topire
119...120 C.
Analiză: calculat pentru C20II17CIO3: C= 70,49: H=5,03; Cl= 10,40; găsit: C=70,28; 11=5,02; Cl = 10,45.
Un amestec de 1 g l-/2-cloro-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă în 20 ml piridină se tratează cu 0,482 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat. dc metil, și se agită Timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție acid clorhidric IN (de două ori) și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Produsul brut se purifică prin HP1 ,C (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetanhexan. obținându-se 0,7 gester metilic al acidu Iu i 2-doro-4-/2-( 2 -n aftaleniloxi) etoxi/-«//â- oxobenzenacetic. sub forma
137 de solid incolor, punct de topire
123...125°C.
Analiză: calculat pentru C21H17CIO5: 0= 65,55; H=4,45; CI =9,21; găsit: 0=65,48; H=4,45; 01=9,51.
Exemplul 187. Prepararea acidului 2-c.loro-4-/2- (2- naftaleniloxi)-etoxi!-alfaoxobenzenacetic
O soluție de 0.56 g ester metilic al acidului 2-cloro-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-alfa-oxobenzenaceticîn 10 nil metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă. se usucă peste NazSCM, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristal izare din acetonă hexan se obțin 0,435 g acid 2-cloro-4-/2-( 2nafta I en i I oxi) -el oxi/- alfa -oxobenzen acetic, purificat, sub formă de solid incolor, punct de topire 152...153°C-.
Analiză: calculat pentru CjoHisClOs: 0 = 64.79; H=4,08: 01=9,56; găsit: 0=64,53; 11=4,04: CI =9,86.
Exemplul 188. Prepararea esterului metilic al acidului 3,5- dicloro-4-/2-(2-naftalcniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacelic
Un amestec de 1,7 g 3,5-didoro-4hidroxiacetofenonă în 30 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,362 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 2 g 2-(2-naftalcniloxi)ctil metansulfonat, Amestecul se încălzește la 75°C, timp dc 48 h și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NÎ12SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin HPLC (diclormetanhexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 2,4 g 1
138 /3,5-dicloro-4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-fenil/etanonă, sub formă de solid in color, punct de topire 110...111°C.
Analiză: calculat pentru
C20H16CI2O3: 0=64.02; H = 4.30: CI =18,90; găsit: C=63.77; H=4,32: CI = 18,63.
Un amestec de 1.5 g l-/3,5-dicloro4-/2-( 2-naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă în 25 ml piridină se tratează cu 0,665 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C. peste noapte, sub atmosferă de azot. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baia de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil și se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție dc acid clorhidric IN (dedouă ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste NazSO i, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se0,9gester metilical acidului
3,5-dicloro-4-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/alfa-oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 120...121 °C.
Analiză: calculat pentru
C21H16CI2O5: C= 60.16; H=3,85; 01=16.91; găsit: 0= 60,45; 11=3.81: CI = 17,18.
Exemplul 189. Prepararea acidului 3y5-dicloro-4-î2- (2- naftaleniloxil-etoxilalfa-oxobenzenacetic solvat în benzen 6:1 molar
O soluție de 0,6 g ester metilic al acidului 3,5-dicloro-4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-«//h-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a Îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un
139 produs brut Prin cristalizare din benzenhexan se obțin 0.575 g acid 3,5-dicloro4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/ alfa-oxobenzenacetic solvat în benzen 6:1 molar, purificat, sub lormă de solid incolor, punct de topire 108... 110°C.
Analiză: calculat pentru
C20IIMCI2O5. 6:1 QJL: C=60.31: H = 3.61; CÎ =16.95: găsit: C= 60.62: H=3,49; (3 = 17.25.
Exemplul 190. Prepararea esterului metilic al acidului 2,6- dicloro-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi'/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1.9 g 4-bromo-3.5-diclorofenol în 20 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,345 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 2,1 g metansulfonat de 2-(2 naftalcniloxiletil. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte, și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste Na2SO4, se filtrează, se evaporă și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 3,3 g 2/2-( 4-bromo-3,5 -diclorofenoxi) - etoxi/naftalină, sub formă de solid incolor, punct de topire 140... 142°C.
Analiză: calculat pentru
C18H13B1CI2O2: C= 52,46; H=3,18: Br=19.39: (3 = 17.21: găsit: C=52,40: 11=3,08: Br= 19,09; CI=16,95.
Un amestec de 3,28 g 2-/2-(4-bromo-
3,5- diclorofenoxițetoxi/naftalină în 10 ml dimetilformamidă și 0,833 g cianură cuproasă se încălzește sub atmosferă de argon, la 155°C, timp de 4 h. Amestecul răcit se diluează cu 100 ml soluție de cianură de sodiu 10% în apă și se extrage de două ori cu diclormetan. Soluțiile organice se spală prin agitare cu soluție apoasă de cianură de sodiu 10%· și apă. se usucă peste Na2SC>4. se filtrează și se evaporă, obținându-se 2,2 g 2,6-dicloro-4-/2-(2-naftaieniloxi)-etoxi/-benzonitril. (?) porțiune se cristalizează din di
140 clormetan- dietileter, obținându- se un produs incolor, pur, punct de topire
156...158°C.
Analiză: calculat pentru
C10H13CI2NO2: C= 63,71; II =3.66: N = 3,91; Cl= 19,79; găsit: C= 63.46: H=3.71; N=3,88; Cl=19,61.
Bromură de metil magneziu se prepară, în mod uzual, din 0,634 g magneziu metal și 1,6 ml iodură de metil în dietileter. (/ea mai mare parte din dietileter se îndepărtează prin distilare. înainte de adăugarea unei soluții dc 3.1 g
2,6-dicloro-4-/2-(2- naftaleniloxij-etoxi/benzonitril în 25 mi benzen. Distilarea se continuă pentru a îndepărta toată cantitatea de dietileter și amestecul rezultat se menține la reflux, la 80°C, timp de 5 h și se lasă în repaus peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă 20 ml soluție apoasa de acid clorhidric 2N și benzenul se îndepărtează prin distilare, după care amestecul apos se fierbe la 100°C. timp de 30 min, se răcește și se diluează cu apă. Produsul brut se extrage dc două ori cu diclormetan, se spală prin agitare cu soluție diluată de acid clorhidric, soluție apoasă diluată de bicarbonat de sodiu, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- dietileter 20:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 1.85 g 1- /2,6-dicloro4-/2-(2-naft.aleniloxi)-etoxi/-fenil/etanonă, sub formă de sol id incolor, punct de topire 127... 1290C.
Analiză: calculat pentru
C20H16CI2O3: C= 64.02; 11 = 4.30: Cl= 18.90; găsit: 0=63.72: 11 = 4,38; Cl = 18,82.
Un amestec de 1.5 g l-/2,6-dicloro4 -/2- (2 - na f ta le ni 1 oxi) - e toxi/- fe n i 1/e ta nonă în 25 ml piridină se tratează cu 0,665 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100cC, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat
141 de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric 1N (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste NazSCL, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 3:1) și se cristalizează din diclorraetanhexan, obținându-se 1 g ester metilic al acidului 2,6-dicloro-4-/2-(2-naftalenil oxi)- etoxi/-fl//«-oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
142,..144°C.
Analiză: calculat pentru
C21IIC = 60,16: H = 3.85: CÎ= 16.91; găsit: C= 59.99; II =3,81: ('1 = 16,73.
Exemplul 191. Prepararea acidului
2.6- dicloro- 4- !2- (2- n aflaleniloxi)-etoxi/alfa-o\'oben~en acetic
O soluție de 0.6 g ester metilic al acidului 2.6-dicloro-4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/ i'?//r/-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se ext rage cu diclormet an, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste NazSCM se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonăhexan se obțin 0,53 g acid 2,6-dicloro4-/2- (2-nafta len i loxi )-etoxi/- a Ifa-oxobenzenacetic, purificai, sub formă dc solid incolor, punct de topire 155...156°C.
Analiză: calculat pentru
C20H 14< T2O5: C = 5 9,2 8; H = 3,4 8; CI =17,50: găsit: C= 59,94; 11=3,41; CI = 17.22.
Exemplul 192. Prepararea esterului metilic al acidului 3,5- dimetoxi-4-/2- (2naflaleniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic lJn amestec de 2 g 3.5-dimetoxi-4-hidroxiacetofenonă în 30 ml dimetilformamidă, agitai sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,445 g hidrură de sodiu 55%.
142 se agită timp de 30 min și se tratează cu 2.7 g metansulfonat de 2-(2-naflaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 80°C. timp de 48 h și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul se extrage de două ori cu diclormetan și slraturile organice se spală cu apă. în continuare, straturile organice combinate se usucă peste Na2SC)4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin HPLC (diclormetan- dietileter 49:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 2,1 g 1- /3,5-dimetoxi-4-/2-(2-nafta len i loxi )-etoxi/-t'enil/ elanonă. sub formă de solid incolor, punct de topire 76...77°C.
Analiză: calculat pentru C22H22O5 C= 72.12; H=6,05; găsit: C= 72.09: 11 = 6,10.
Un amestec de 1,5 g 1-/3,5 dimet.oxi-4-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/-fenil/etanonă în 25 ml piridină se tratează cu 0,682 g dioxid dc seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul de reacție se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe baia de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na2SO4. se filtrează și se evaporă. Produsul brut obținut se purifică prin HPLC (diclormetan- dietileter 75:25:2) și se cristalizează din dietileter, obținându-se 1 g ester metilic al acidului 3,5 d i metoxi -4- /2- (2-n aftalcni Ioxi) -etoxi/ alfa-oxobenzenacetic, sub formă de solid galben pal, punct de topire 69...71°C.
Analiză: calculat pentru C23H22O7:
C= 67.31: H=5,40; găsit: C=67J7;
H=5.45.
Exemplul 193. Prepararea acidului
3,5-dimeloxi-4-/2- (2- naftaleniloxi)-etoxiialfa-oxobenzenacetic
143
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 3.5-di metoxi-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-«///-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și sc concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. In continuare, stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SC>4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din dietiJeter-hexan se obțin 0,45 g acid
3.5- dimetoxi- 4- /2- (2-naftaleniloxi)eloxi/- alfa-oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire
114...116°U.
Analiză: calculat pentru C22H20O7: C- 66.66: H=5,09; găsit: C= 66,42; 11=5.09.
Exemplul 194. Prepararea esterului metilic al acidului 2,6- dimetoxi-4-/2-(2naftaleniloxiț-etoxii-alfa-oxohenzenacetic
Un amestec de 3.6 g 2,6-dimetoxi-4hidroxiacctofenonă impură în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă dc argon, se tratează cu 0,803 g hidrură de sodiu, se agită timp de 30 min și se tratează cu 4,9 g metansulfonat de 2 (2naftaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage cu diclormetan, de două ori. apoi straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NazSCM. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se purifică prin IIPLC (diclormetan- hexan- dietileter 50:50:3) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 1,8 g 1 72.6-dimetoxi -4-/2-(2- 11a fi aleniloxi )-etoxi/-fenil/eta nonă, sub formă de solid incolor, punct de topire 97...98°C.
Analiză: calculat pentru C22H22O5:
C=72,12; H=6,05; găsit; 0=72,08;
II = 6.04.
L44
Un amestec de 1,5 l-/2,6-dimetoxi-4~ /2-(2-nal’taleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă în 25 ml piridină se tratează cu 0,682 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C. peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celil. Filtratul se răcește pe o baie cu gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile organice se usucă peste NazSO (, se filtrează și se evaporă. Produsul brul obținut se purifică prin 11PI.0 (diclormetan- dietileter 49:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 1,1 g ester metilic al acidului 2.6-dimetoxi-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/'-«/f«- oxobenzenacetic, sub formă de solid galben pal. punct de topire
161...162°C.
Analiză: calculat pentru C23H22O7: C= 67.3'1; H = 5.40; găsit: C= 67,00; 11=5,53.
Exemplul 195. Prepararea acidului
2,6-dimetoxi-4-/2-(2- riaftaleniloxi)-etaxi/alfa-oxobenzettacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 2,6-dimetoxi-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-a//«-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Straiul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,45 g acid 2,6-dimetoxi-4-/2-(2-naftaIeniloxi)-etoxi/- alfa-oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 154°C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru C22H20O7:
145
C= 66.66; 11 = 5,09: găsit: f'= 66.39; H = 5,17.
Exemplul 196. Prepararea esterului metilic al acidului 2- fluoro-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,85 g 2-fluoro-4-hidroxiacetofenonă impură, în 30 ml dimetilformamidă, agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,524 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 2,9 g metansulfonat de
2-(2-naftaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte, și se evaporă la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage cu diclormetan, de două ori și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NazSO 1, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 3,0 g 1- /2tluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/ fenil/elanonă. sub formă de solid in color, punct de topire 144...146°C.
Analiză: calculat pentru C20H17FO3: 0=74,06; H=5.28: F=5.86; găsit: C=74,11; H=5,34; F=6,03.
Un amestec de 1 g l-/2-fluoro-4-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/- fenil/etanonă în 20 ml piridină se tratează cu 0,5 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul obținut se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat sespalâ cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste Na.?SO4. se filtrează și se evaporă. Produsul brut obținut se purifică prin 111'1,(' (diclormelan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 0.55 g ester metilic al acidului 2-fluoro-4-/2-(2naftaleiiiloxi)-etoxi/-«//«-oxobeiizenacelic, sub formă de solid incolor, punct de
146 topire 135... 136°C.
/Analiză: calculat pentru ('21 Hr'pOș:
C= 68,47; H = 4.65: F=5,16: găsit:
0=68,39; H=4,63; F=5,07.
Exemplul 197. Prepararci1 acidului 2-fluoro-4-!2-(2- naflaleniloxii-etoxi ‘-alfa -oxobenzenacetic
O soluție de 0.5 g ester metilic al acidului 2-fluoro-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-«//a-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan. care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste NazSO t, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,425 g acid 2fluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-«//«oxobenzenacetic, sub formă de solid galben, purificai, punct de topire 155... 156°O.
Analiză: calculat pentru C20H15FO5: C= 67,79; H=4,27; F=5,36; găsit: 0=67,52; H=4,41; F=5,20.
Exemplul 198. Prepararea esterului metilic al acidului 3- fluoro-4-/2- (2-naftaieniloxi)-etoxi/-alfa- oxobenzenacetic
Un amestec de 1,85 g 2-fluoro-4-hidroxiacetofenonă impură, în 30 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,524 g hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 30 min și se tratează cu 2,9 g metansulfonat de
2-(2-naflaleniloxi)etil. Amestecul se încălzește la 60°C, peste noapte, și se evaporă la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, după care produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NazSOt, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut, care se cristalizează din diclormetan- dietileter și se obțin 2.8 g 1 - /3-fl uoro-4 -/2-( 2-n a fi a Icni loxi) -el oxi /fenil/etanonă, sub formă de solid incolor.
147 punct de topire 171...J73°(?.
Analiză: calculat pentru (. '20H (7FO3: 0 = 74,06; H=5.28; F= 5.86: găsii: 0=74,01: 11=5.28; F=5.58.
Un amestec de 1 g l-/3-fluoro-4-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/- lenil/etanonă în 20 ml piridina se tratează cu 0,5 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin celit Filtralui se răcește pe o baie de gheață .și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agi Li timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric 1N (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat desixliu. După ce extractele organice sc usucă peste NazSOi, se filtrează și se evaporă, produsul brut se purifică prin HPI O (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan hexan, obținându-se 0.75 g ester metilic al acidului 3-fluoro-4- /2-(2-naftaleniiox i) - e t oxi/ -î tlf-7 - o x o b e n z e n a c e t i c, s u b formă de solid incolor, punct de topire
136... 138%'.
Analiză: calculat pentru C21H17FO5: C= 68,47: 11=4,65: F=5.16; găsit: C=68,44; H=4,60; F=4.94.
Exemplul 199. Prepararea acidului 3-fiu oro-4-/2- (2- naftaleniloxi)-etoxi/-alfa - oxobenzenacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 3-fluoro-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-«//fl-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SOi, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din acetonăhexan se obțin 0,42 g acid 3-fluoro-4,/2-(2-n afta le π i loxi) -e toxi/- «Ζ/β-oxoben zenacetic, purificat, sub formă de solid
148 galben, punct de topire 168,..169°C.
Analiză: calculat pentru C20H15FOS:
C= 67,79; H = 4,27; F=5,36; găsit:
0=67,86; H=4,29; F=5,44.
Exemplul 200. Prepararea esterului metilic al acidului 2,6- difluoro-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
U11 amestec de 3 g 2,6-difluoro-4-hidroxibenzilnitril în 30 ml d imetil formamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,842 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și se tratează cu 5.1 g metansulfonat de 2-(2-naftalenil-oxi)etil. Amestecul obținut se încălzește la 60%’. peste noapte și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul obținut se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate sc usucă peste NazSO i, se filtrează și se evaporă. Produsul brut rezultat se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 2:1) și se cristalizează din diclormetanhexan. obținându-se 4.3 g 2,6-difluoro-4 /2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-benzonitril, sub formă de solid incolor, punct de topire
148...149%).
Analiză: calculat pentru
C19H13F2NO2: C= 70,15; 11=4,03; N = 4.31; F = 11,68; găsit: (’ = 69,99; H=3,92; N=4.19; F= 11.56.
Se prepară bromură de metilmagneziu, în mod cunoscut, din 0,94 g magneziu metal și 2.4 ml iod ură de metil, în dietileter. Cea mai mare parte din dietileter se îndepărtează prin distilare înainte de a adăuga o soluție de 4,2 g 2,6-difluoro-4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-benzonitril în 35 ml tetrahidrofuran. Distilarea se continuă pentru a îndepărta toată cantitatea de dietileter și amestecul rezultat se menține la reflux, la 60%'. timp de 2 h și sc răcește pe gheață. Se adaugă o soluție apoasă de 30 mi, acid clorhidric 2N și letrahidrofuranul se îndepărtează prin distilare, după care amestecul apos se fierbe la 100°C, timp de 45 min, se răcește și se diluează cu apă. Produsul brut se extrage cu diclor109938
149 metan, de două ori, se spală prin agitare cu soluție diluata de acid clorhidric . soluție apoasă diluată cu bicarbonat de sodiu, se usucă peste Na2SO4,se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin I1PLC (diclormetan- hexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan - dietileter, obținându-se 2,5 g l-/2,6-difluoro- 4-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/-fenil/etanona, sub formă de solid incolor, punct de topire
119...12O°C.
Analiză: calculat pentru 620II16F2O3: 6=70,17; H=4,71: F= 11,10: găsit: 6=70,06; H=4,71; F= 11,43.
(Jn amestec de 2,5 g l-/2,6-difluoro4-/2-( 2-naftaleniloxi)- etoxi/-fcnil/etanonă în 30 ml piridină se tratează cu 1,2 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°6, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul rezultat se răcește, se diluează cu 75 ml diclormetan și se filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 2,5 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. După ce extractele organice se usucă peste NazSOt. se filtrează și se evaporă, reziduul brut se purifică prin IIPLC (diclormetan- hexan 9:1) și se cristalizează din diclormetan- metanol. Se obțin astfel 1,4 g ester metilic al acidului
2.6- difluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)-eloxi /-alfa- oxobenzenacetic. sub forma de solid incolor, punct de topire 13O...131°C.
Analiză: calculat penlru C21HrJUOs: 6= 65.29: H=4.17: F=9.83: găsit: 6=65,39; H=3,92; F=9,53.
Exemplul 201. Prepararea acidului
2.6- difluoro-4-/2- (2- naflaleniloxi)-eloxilulfa-oxobenzenacelic
O soluție de 0,6 g ester metilic al acidului 2,6-difluoro-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-a//n-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru
150 a îndepărta solvenții organici. Reziduul obținut se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Straiul organic se spală cu apa, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,51 g acid 2,6-difluoro-4-/2-(2-naltaleniloxi) etoxi/- alfa-oxobenzenacetic. sub formă de solid galben, punct de topire
157...158°6.
Analiză: calculat pentru 620H14F2O5: 6=64,52; 11=3,79: F= 10,21; găsit: 6=64,42; 11=3,70; F=10,44.
Exemplul 202. Prepararea esterului metilic al acidului 3,5- difluoro-4-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 2,07 g 3,5-difluoro-4hidroxibenzoniiril în 30 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,524 g hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 30 min și se tratează apoi cu 2,9 g metansulfonat de
2-(2-naftaleniloxi)etii. Amestecul rezultat se încălzește la 60°C. peste noapte, și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și cu soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul obținut se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Produsul brut obținut, se purifică mai întâi prin HPLC (diclormetan- hexan 3:1) și apoi se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 2,8 g 1-/3,5difluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-fenil/etanonă. sub formă de solid incolor, punct de topire 108... 109°C.
Analiză: calculai pentru 620H16F2O3: 6=70,17; H=4,71; F= 11,10; găsit: 6=70.20: 11=4.53; F= 11.28.
Un amestec de 1.5 g l-/3,5-difluoro4-/2-( 2-naftaleniloxi)- etoxi/-fenil/etanonă în 25 ml piridină se tratează cu 0,732 g dioxid de seleniu .și se încălzește la 100oC, peste noapte, sub atmosferă de argon. Amestecul se răcește, se diluează cu 50 ml diclormetan și se filtrează prin
151 celit. Filtratul se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 2 ml cloroformiat de metil, după care se agită timp de 10 min. Amestecul rezultat sespală cu porțiuni succesive de soluție de acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasa saturată de bicarbonat de sodiu, apoi stratul organic se usucă peste Na?SO4. se filtrează și se evaporă. Produsul izolat se purifică prin HPLC (diclormetanhexan 3:1) și se cristalizează din diclormetan- hexan, obținându-se 1,1 g ester metilic al acidului 3,5-difluoro- 4-/2-(2naftalen iloxi) -etoxi/- alfa -oxobenzen a ce tic, sub formă de solid incolor, puncl de topire 114...115°C.
Analiză: calculat pentru C>.jl I |t>lg( 0=65,29; H = 4.17: F=9.83: spăsit: C 65.51: 14=3.6(): 1-=6 71.
Exemplul 203. Prepararea acidului 3,5-difluoro-4-l2- (2- naftaleniloxil-ctoxi/a Ifu-oxobeiizei ι acetic
O soluție de 0,6 g ester metilic al acidului 3,5-difluoro-4-/2- (2-naftaleniloxi )-etoxi/-a//«-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Prin cristalizarea reziduului din diclormetan- hexan se obțin 0,525 g acid 3,5-difluoro-4-/2-(2- naftaleni loxi) -etoxi/-alfa -oxobenzenacetic, pu rificat. sub formă de solid galben, punct de topire 129...130°C.
Analiză: calculat pentru C20H14F2O5: C = 64,52; H=3,79; F= 10,21; găsit: 0=64,19; H=3,82; F = 10,23.
Exemplul 204. Prepararea esterului metilic al acidului 2,3,5,6-tetrafluoro-4-l2(2-naftaleniloxi)-etoxi/-alfa- oxobenzenacetic
Un amestec răcit de 40 g clorură de aluminiu și 40 ml disulfură de carbon, sub agitare, sc menține sub 5°C, în timp
152 ce se adaugă, succesiv, în picături, o soluție compusă din 2,3,5,6- tetrafluorofenol în 15 ml bisult ură de carbon, urmată de 21.3 ml clorură de acetil. Amestecul rezultat se menține ia reflux timp de 4 zile și se toarnă apoi peste un amestec de gheață și acid clorhidric. Produsul organic se extrage cu dietileter (de trei ori). se spală prin agitare cu apă, se combină și se evaporă. Reziduul umed se amestecă cu puțin metanol și cu 100 ml soluție apoasă hidroxid de sodiu 4N, se încălzește la 100°C. timp de 30 min, se diluează cu apă, se răcește și se acidulează cu acid clorhidric. Amestecul se extrage de trei ori cu dietileter, se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Prin cristalizarea produsului izolai din dietileter- hexan se obțin 3,4 g l-/(4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluoro)- fenil/etanonă. punct de topire 1()6...1 11'('.
Un amestec de 2.1 g l-/(4-hidroxi-
2,3,5,6-tetrafluoro)- fenil/etanonă în 20 ml dimetilformamidă. agitat sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,436 g hidrură de sodiu 55%, se agilă timp de 30 min și se tratează cu 2,7 g metansulfonat de2-(2- naftaleniloxi)etil. Amestecul obținut se încălzește la 60°C, peste noapte, și se evaporă până la sec. Reziduul se amestecă cu apă și soluție de hidroxid de sodiu în exces, produsul se extrage de două ori cu diclormetan și straturile organice se spală cu apă. Straturile organice combinate se usucă peste NazSOț, se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 2:1) și se cristalizează din diclormetan- dietileter, obținându-se 2,25 g 1-/2,3,5,6- tetrafluoro-4-/2-(2-nat’taleniloxi)-etoxi/-fenil/etanonă, sub formă de solid incolor, punct de topire 114... 115°C.
Analiză: calculat pentru C20H14F4O3:
C= 63,50; H = 3,73; F= 20.09; găsit:
0=63.70; 11=3.69; F=20,27.
Un amestec de 2,1 g l-/2,3,5,6-tetrafluoro-4-/2-(2- naftaleniloxi)-e1oxi/-fenil/etanonă în 25 ml piridină se tratează
153 cu 0,932 g dioxid de seleniu și se încălzește la 100°C, peste noapte, sub atmosferă de azot. Amestecul se răcește, sc diluează cu diclormetan în cantitate de 50 ml și sc filtrează prin celit. Filtratul se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 2 ml doroformiat de metil și sc agită timp de 10 min. Amestecul rezultat se spală cu porțiuni succesive de soluție dc acid clorhidric IN (de două ori) și cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă peste NagSO ț. se filtrează și se evaporă. Produsul brut se purifică prin HPLC (diclormetan- hexan 0,1) și se cristalizează din dietileter- hexan, obținându-se 0.95 g ester metilic. al acidului 2.3,5.6-letrafiuoro-4-/2-(2-nafla Ιοη i 1 oxi) e t oxi/- alin -oxobe n ze n a ce t ic, s u b formă de solid incolor, punct dc topire
69... 7 re.
/Analiză: calculat pentru <' * i I ί 11FK )s: C= 59.72; H=3.34; F= 17,99; găsit: C=59,75; 11=3,25; F= 18,27.
Exemplul 205. Prepararea acidului
2.3.5.6-tetrafhioro-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,5 g ester metilic al acidului 2,3.5,6-tetrafluoro- 4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-tf/p7- oxobenzenacetic în 10 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 10 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, sc usucă peste NazSCM, sc filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,185 g acid 2,3,5,6-tetrafluoro4-/2-(2-naftaleniloxi)- eloyât-atfa- oxobenzenacetic, purificat, sub formă de solid galben, punct de topire 146... 148°C.
Analiză: calculat pentru C20H12F4O5:
C= 58,83; H = 2,96; F = 18,61; găsit:
058.87; 11=2,97; F=18,82.
Exemplul 206. Prepararea estetului
154 metilic al acidului 3- metil-2- itrițluorometilsulfoniîoxil-benzoic
Intr-o atmosferă inertă, o soluție, în agitare, de 9,96 g ester metilic al acidului
3-metilsalicilic în 150 ml diclormetan, răcit pe o baie de gheață, se tratează, în porțiuni, cu 3.0 g hidrură de sodiu 55%, dispersie în ulei mineral. Amestecul obținut se agită la 0 C, timp de 15 roia, apoi se adaugă în picături, 18,65 ml anhidridă triflică, timp de peste 20 min. Baia de răcire se îndepărtează și reacția continuă încă 1 h. Se adaugă 75 ml apă și fazele se separă. Stratul organic se spală prin agitare cu 75 ml soluție dc carbonat de potasiu 10% și cu saramură. Stratul organic usucal peste NagSOt se purifică prin IIPI.C (diclormetan- hexan 1:4), obținându-se 14,3 g ester metilic al acidului 3-metil-2-(trifluorometilsulfonil-oxi)-benzoic. sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru
G10H0F3O5S: C = 40,27: 11=3,04: F= 19.11: S= 10,75: găsit: C= 40,48: 11=3.20: F = 19.35: S=11.1O.
Exemplul 207. Prepararea estetului metilic al acidului rac.-3- metil-2-l3-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil Ibenzoic
Se barbotează argon timp de 30 min printr-o soluție de 18,7 g ester metilic al acidului 3-metil-2- (trifluormetilsulloniJoxi)benzoic, 13,2 g rac-tetrahidro-2-(2propiniloxi)-2H piran și 60 ml trietilamină în 200 ral dimetilformamidă uscată, apoi se adaugă 1,32 g clorură de bis-(lrifenilfosfin)-paladiu (II) la amestec și se agită la 85...90°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește și solvenții se îndepărtează sub vid, obținându-se un ulei dc culoare închisă, care se purifica prin HPLC. Se obțin 3,04 g ester metilic al acidului 3-metilsalicilic ca o impuritate nepolară și, de asemenea, 8.15 g din esterul metilical acidului rac.-3-metil-2/3-( 2-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil/ benzoic. sub formă de ulei de culoarea lanului.
Analiză: calculat pentru C17H20O4:
C= 70,81: 11=6,99; găsit: C= 70,81;
H=7.01.
155
Exemplul 208. Prepararea rac.-3-metil-2-/3- (2- tetrahidropiraniloxi)-l-propin il /benzenmetanolului
Se adaugă 39,3 ml soluție de hidrura de diizobutilaluminiu 1,5M în hexan, timp de peste 15 min, la o soluție de 7,52 g ester metilic al acidului rac.-3-metil-2/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-1- propinil/benzoic în 200 ml toluen se menține amestecul de reacție la -40°C. folosind o baie de gheață uscată- acetonitril. După 20 min se adaugă 25 ml apă și se îndepărtează baia de răcire. Când amestecul este încălzit la 15°C. acesta se diluează cu 150 ml soluție saturată de tartrat de sodiu și potasiu și 100 ml toluen. După separarea fazelor, stratul apos se spală cu 2 x 100 ml toluen. apoi extractele organice se spală, prin agitare, cu 100 ml soluție de tartrat de sodiu și potasiu și cu saramură, se usucă peste Na2.SC>4, se filtrează și se evaporă, obținându-se 6,75 g rac.-3-metil-2-/3-(2tet rahidropiraniloxi)-1 -propinil/benzenometanol, sub formă de ulei incolor. O porțiune mică, de 0.1 g, se purifică pentru analiză prin cromatografie, peste 2 g silicagel (dietileter- hexan ).
Analiză: calculat pentru C16H20O3: C= 73,82: H=7.74; găsit: C= 74,19; H=8.12.
Exemplul 209. Prepararea esterului !3-metil-2-/3- (2- tetrahidropiraniloxi)-1 propinii/fenil/metilic al acidului 2.2- dimetilbutanoic
Se adaugă 4,2 g clorură de 2.2-dimetilbutiril, în picături, la 6,65 g soluție de rac.-3-metil-2-/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-!- propinil/benzenometanol. 9 ml trietilamină și 0,002 g N,N- câ'-metilaminopiridină în 100 ml diclormetan. După agitare timp de 22 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu 50 ml diclormetan și apoi se spală prin agitare, cu soluție de bicarbonat de sodiu și cu saramură. Prin evaporarea stratului organic peste Na2SO4 se obțin 9 g de ulei, care se purifică prin HPLC (dietileter- hexan 1:9), rezultând 7,6 g ester /3-nietil-2-/3-(2-tetrahidropiranil156 oxi)-l-propinil/fenil/metilic al acidului rac.2,2-dimetilbutanoic, sub formă dc ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C22H30O4: C= 73.71: H = 8,44: găsit: C= 73,91: H=8,56.
Exemplul 210. Prepararea esterului /2- (3-hidroxi-1 -propinil)- 3-meiilfenil/ metilic al acidului 2,2-dimetilbutanoic
O soluție de 2 g ester /3-metil-2-/3(2-tetrahidropiraniloxi)-l - propinil/fenil/metilic al acidului rac.-2.2-dimetilbutanoic și p-toiuensulfonat dc piridiniu în 30 ml etanol. se agită și se încălzește la o baie de ulei menținută la 55°C. timp de 3.5 h, apoi solventul se evaporă și reziduul se triturează cu dietileter. După ce se îndepărtează prin filtrare o cantitate mică de p-toluensulfonat de piridiniu. filtratul se evaporă si uleiul rezidual obținut se purifică prin HPLC (dietileterhexan 1:3), obținându-se 1,38 g ester /2-(3-hidroxi-1 -propinil)- 3-metilfenil/ metilic al acidului 2,2-dimetilbutanoic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C17H22O3: C= 74,42; H = 8,08; găsit: C= 74,16: H=8,23.
Exemplul 211. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/3- l2-i(2,2-dimetil-loxobutoxi)metil/-6-tnetilfenil/-2-propinil oxi/- alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 1,05 g ester /2-(3-hidroxi-l-propinil)-3- metilfenil/metilic al acidului 2,2-dimetilbutanoic, 0,693 g ester metilic al acidului 4-hidroxifenilglioxilic și 1,26 g trifenilfosfină Î11 30 ml tetrahidrofuran, sub agitare, se răcește la 0°C și i se adaugă o soluție de 0.76 ml azodicarboxilat de dietil în 5 ml tetrahidrofuran, timp dc peste 5 min. Amestecul de reacție se agită la 0°C. timp de 1 h, apoi la temperatura camerei, peste noapte. Solventul sc evaporă și reziduul se tritureazăcudietileter pentru a îndepărta cea mai mare parte de oxid de trifeniltosfină. Filtratul se concentrează sub vacuum și uleiul rezultat se cromatografiază peste 10 g silicagel (dietileterhexan 1:19), obținându-se 1,4 g ester
157 metilical acidului 4-/3-/2-/(2,2-dimetil-1oxobutoxi)metil/-6- metilfeiul/-2-propiniloxi-«/f«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru 026112806: 0=71.54: H=6,47; găsit: 0=71,53; H=6.43.
Exemplul 212. Prepararea acidului 7- /3- /2-!(2,2-dimetil-I- oxobuloxi )metil/6-metilfenil!-2-propiniloxii-alfa- oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolind 1:1
O soluție de 1,25 g ester metilic al acidului 4-/3-/2-/(2,2- dimctil-l-oxobutoxi) m c t i 1 / -6 - m eti 1 f en i 1 /-2-pro pi n i 1 oxi/- alfa-oxobenzenacetic în 5 ml metanol se tratează cu 1,25 ml soluție de hidroxid de sodiu 3N și amestecul se agilă timp de 5 min, la temperatura camerei. Cea mai mare parte din metanol se îndepărtează sub presiune redusa și amestecul concentrat se porționează înlre 25 ml și 25 ml apa. Stratul apos separat se acidulează cu 5 ml soluție acid clorhidric IN și se extrage cu 2 x 50 ml dietileter. Fazele organice combinate se spală cu saramură, se usucă peste NazSO^ și se evaporă în vacuum obținându-se 1,3 g acid 4-/3-/27(2,2-dimetil-l- oxobutoxi)metil/-6-metilfenil/-2-propiniloxi/- alfa- oxobenzenacetic, sub formă de ulei incolor.
Se adaugă 0,2 ml morfolină la o soluție de 0,97 g acid brut în 25 ml dietileter și amestecul se agită la temperatura camerei. până când începe să se formeze un solid cristalin și apoi se răcește la 0°C, tinrpde 1 h. Produsul solid se îndepărtează prin filtrare și se recristalizează din acetat dc etil, obținându-se astfel 0,89 g acid 4-/3-/2-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6- metilfenil/-2-propiniloxi/-«//«-oxobenzenacetic sub formă de sare de mortolină 1:1, punct de topire HL..112°O.
Analiză: calculat pentru C25H26O6.
(1:1) C4H0NO: 0=68.35; H=6.92:
N=2,75: găsit: 0=68.45; 11=6.75:
N=2,79.
Exemplul 213. Prepararea esterului /2- (3-hidroxi-1-propenil)- 3-metilfenil/
158 metilic al acidului (Z)-2,2-dimctilbutanoic O soluție de 2 g ester /3-metil-2-/3(2-tetrahidropiraniloxi)-l- propinil/feml/metilic al acidului rac.-diinetilbutanoic în 50 ml metanol se hidrogenează peste 0,2 g paladiu pe cărbune 10%, la temperatura camerei și la presiune ambiantă. Reacția încetează după 1 h cu absorbție de 145 ml hidrogen. După ce se îndepărtează catalizatorul prin filtrare prin celit, metanolul se îndepărtează în vacuum și se obțin 1.6 g ulei. Prin examinarea produsului prin RMN se observă că gruparea protectoare THP este în mod neașteptat hidrolizată și că uleiul conține predominant cA-propenolul, esterul /2-(3-hidroxi-1- propenil)-
3-melil-fenil/metilic al acidului (73-2,2dimetilbutanoic. O porțiune mică este cromatografiată peste silicagel și se obține produsul analitic pur.
Analiză: calculat pentru C17H21O3: 0 = 73,88: 11= 8.75: găsit: 0= 73.63: 11 = 8,87.
Exemplul 214. Prepararea esterului metilic al acidului (Z)-4- l3-l2-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)melill- 6-metilfcnili-2-propeniloxi/- alfa-oxobenzenacetic
La fel ca în exemplul 15, 0,649 g ester ./2-( 3-hidroxi-1- propenil)-3-metilfenil/ metilic al acidului (Z)-2,2- dimetilbutanoic reacționează 0,430 g ester metilic al acidului 4- hidroxi-fenilglioxilic, în prezență de 0,47 g azodicarboxilat de dietil și 0,776 g trifenilfosfină în 20 ml letrahidrofuran. După ce. în mod cunoscut, produsul brut se purifică prin cromatografie peste 10 g silicagel (dietileterhexan 1:9), obținându-se astfel. 0.823 g ester metilic al acidului țZ)-4-./3-/2-./( 2,2dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenil /-2-propeniloxi/- alfa-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru CZhHjoOă: 0=71,21; 11 = 6.90; găsit: 0=70,91: H=7.05.
Exemplul 215. Prepararea acidului (Z)-4-/3-/2-!(2,2-dimetil-l- oxobuloxi)metil/-6-metilfenil/-2-propreniloxil-alfa- oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolină
159 /:7 în aceleași condiții ca în exemplul 19. 0,718 g ester metilic al acidului ( /) 4-/3-/2-/(2.2-dimetil-1 -oxobutoxi) met.il/-6- metilfenil/-2-propeniloxi/-a//iîoxobenzenacetic în 5 ml metanol se tratează cu 1,8 ml soluție de hidroxid de sodiu IN. în mod cunoscut se obțin 0.695 g acid 4-/3-/2-/(2,2-dimeti1-l- oxobutoxi)metil/-6-metilfen il/-2-propeniloxi/- alfa- oxobenzenacetic. sub formă de ulei.
Așa cum s-a descris în exemplul 212. se adaugă 0.145 ml morfolina la o soluție de 0.655 g acid în 25 ml dietileter. Amestecul se răcește pe o baie de gheață, cu agitare, pentru inițierea cristalizării, rezultând 0,755 g produs solid, care se recuperează prin filtrare și se recristalizează din dietileter, obtinându-seastfel 0,65 g acid (7.)-4-/3-/2-/(2,2-diraetil-loxobutoxi)metil/- 6-metilfenil/-2-propeniloxi/-«//ii oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolina 1:1, punct de topire
77...79°C.
Analiză: calculat pentru C25H28O6. (1:1) C4H9NO: 0=68,08; H=7,29; N=2,74; găsit: 0=68,18; H=7,34; N=2,59.
Exemplul 216. Prepararea esterului l2-(2-formiletenil)-3- metilfenil/ metilic al acidului (Z)-2,2-dimetilbutanoic
Un amestec format din 0,81 g ester /2-(3-hidroxi-l-propenil)-3- metilfenil/ metilic al acidului (Z)-2,2-dimetilbutanoic și dioxid de mangan activat în 50 ml diclormetan se agită puternic timp de 1 h. Produsul solid se îndepărtează prin filtrare, se spală cu apă și filtratele combinate se eva pora. obținându-se 0,775 g ester /2-(2-formiletenil)-3-metilfenil/ metilic ai acidului (Z)- 2.2-dimetilbutanoic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C17H22O3: 0 = 74,42; 11=8,08; găsit: 0=74,94; 11=8,46.
Exemplul 217. Prepararea esterului /2- (2-fbrmiletenil}-3- metilfenili metilic al acidului (E)-2,2-dimeUlbutanoic
O soluție de 0,77 g ester /2-(2-formiletenil)-3-metilfenil/ metilic al acidului
160 (Z)-2,2-dimetilbutanoic în 40 ml cloroform, introdusă într-un recipient de pirex, cu fund rotund, se plasează la lumina directă a soarelui, timp de 50 h. Fotoizomerizarea este urmată de RMN și reacția atinge un echilibru în 6 h, cu un raport E/Zde 2,7:1. Solventul se evaporă și izomerii se separă prin cromatografie peste75 gsilicagel (dietileter- hexan 1:9), obținându-se astfel, 0,22 g esterul /2-(2formiletenil)-3- metilfenil/metilical acidului (Z)-2,2-dimetilbutanoic, inițial, și 0.395 g esterul /2-(2-formiletenil)-3-metilfenil/ metilic al acidului (E)-2,2-dimetilbutanoic izomeric, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C17II22O3: C= 74.42: H = 8.08: eăsit: 0=74.33; 11=8.12.
Exemplul 218. Prepararea esterului /2- (3-hidroxi-l-propenil)- 3-metilfenil/ metilic al acidului (E)-2.2-dimetilbutanoic
O soluție de 0.271 g ester /2-(2-formiletenil)-3- metilfenil/ metilic al acidului (E)-2,2-dimetilbutanoicîn 5 ml metanol se tratează cu 0,06 g borohidrură de sodiu și amestecul rezultat se agită la temperatura camerei, timp de 10 min. După ce se îndepărtează solventul sub presiune redusă, produsul rezidual se împarte între diclormetan și apă, apoi faza organică se usucă peste MgSOt și se evaporă, obținându-se astfel 0,24 g ester /2-(3-hidroxi- 1-propenil)-3-metilfenil/ metilic al acidului (E)-2,2-dimetilbutanoic, sub formă de ulei incolor.
Analiză: calculat pentru C17H24O3: 0=73,88; H = 8.75; găsit: 0=74.01: H=8,78.
Exemplul 219. Prepararea esterului metilic al acidului (E)-4-/3-/2-1(2,2-dimetil- 1-oxobutoxi/metili- 6-metilfenil/-2- pro peniloxi/-alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 15, 0,24 g ester /2-(3- hidroxi-l-propenil)-3-metilfenil/ metilic al acidului (E)-
2,2-dimetilbutanoic reacționează cu 0,16 g ester metilic al acidului 4-hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0,192 g azodicarboxilat de dietil și 0,287 g tril’enil109938
101 fosfină în 15 ml lelrahidrofuran. După operațiile descrise mai sus, esterul brut se purifică prin cromatografie peste 5 g silicagel (dietileter- hexan 1:9). obținându-se astfel 0.241 g ester metilic al acidului (E)-4-/3-/2-/(2,2-dimetil-loxobu toxi )m et il/-6-m eti 1 fen i 1/-2- propre nilori/Gt/fa-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C’âHjoOrt: 0=71.21: 1-1=6,90: găsit: 0=71.05; 11=6.83.
Exemplul 220. Prepararea acidului (E1-4-/3-/2-/(2,2-dimetil-1- oxobutoxi/metil i- 6-metilfen H/-2-propreniloxii-alfa- oxobenzenacetic sub forma de sare de morfolind 1:1
In aceleași condiții ca Î11 exemplul
19. 0,201 g ester metilic al acidului (f i) -4-/3 -/2-/( 2,2-dimeti 1 1 -oxobu 1 oxi) met i 1/-6- m eti 1 fen i l/-2-propren i 1 oxi l-alfa oxobenzenacetic în 1 ml metanol se tratează cu 0,5 ml soluție de hidroxid de sodiu IN. în mod cunoscut, se obțin 0,187 g acid (15)-4-/3-/27(2.2-dimetil-1 - oxobu toxi)metil/-6-metilfenil/-2-propreniloxi/alfa- oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Așa cum este descris în exemplul 212, se adaugă 0,04 ml morfolină la o soluție de 1,187 g acid în 5 ml dietileter. Amestecul obținut este agitat și se răcește pe o baie de gheață pentru a iniția cristalizarea, apoi produsul solid rezultat sc recuperează prin filtrare și se recristalizează din dietileter, obținându-se astfel 0,205 g acid (E)-4-/3-/2/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/- 6-metilfenil/-2-propreniloxi/-a//«- oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolină 1:1, punct de topire 71...73°C.
Analiză: calculat pentru C25H28O6. (1:1) C4H9NO: C= 68.08; H=7,29; N=2,74; găsit: 0=68,01; H=7.41: N=2,73.
Exemplul ZII. Prepararea esterului/2(3-hidroxipropil)-3- metilfenil/ metilic al acidului 2.2-dimctoxibutanoic
O soluție de 1,2 g ester /3-metil-2-/3(2-tetrahidropiraniloxi)-1 -propi ni 1/fen i 1/ metilic al acidului rac.-2.2-dimetilbuta
102 noic în 50 nil metanol se hidrogenează peste 0,2 g paladiu pe cărbune 10%, la temperatura camerei și la presiune ambiantă. După ce se îndepărtează catalizatorul prin filtrare prin celit, se îndepărtează metanolul în vacuum și se obțin 1,2 g ester 2/-/3-(2-tetrahidropiraniloxi)-1 -propil/-3-metilfenil/ metilic al acidului rac.-2,2-dimetilbutanoic, sub formă de ulei. O soluție de 1,2 g ulei și 0.1 gp-toluensulfonat de piridiniu în 25 ml etanol se agită și se încălzește pe o baie de ulei, menținută la 55°C. După 6 h. solventul se evaporă și reziduul se împarte între dietileter și apă. Faza apoasă se extrage cu dietileter. apoi extractele organice combinate se usucă peste NazSOa și se evapora, obținânduse astfel 1 gde ulei. Produsul se purifică prin ITPLC (dietileter- hexan 1:9) și se obțin astfel 0,72 g ester /2- (3-hidroxipropil)-3-metilfcnil/ metilic al acidului 2,2 dimetilbutanoic.
Analiză: calculat pentru O47H26O3: 0 = 73.35: 11=9.41: găsit: C=72.90: 14=9,38.
Exemplul 222. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/3- /2-(2,2-dimetil-loxobutoxi)metil/'-6-metilfenil/propoxi/- alfa - oxobenzen acetic în aceleași condiții ca în exemplul 15, 0,659 g ester 2-(3- hidroxi-1 -propil)-
3- metilfenil/ metilic al acidului 2.2-dimetilbutanoic reacționează cu 0,43 g ester metilic al acidului 4-hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0,47 g azodicarboxilat de dietil și 0,776 g trifenilfosfină în 20 ml tetrahidrofuran. După o prelucrare așa cum s-a descris mai înainte, esterul brut se purifică prin cromatografie peste 10 g silicagel (dietileter- hexan 1:9) si se obțin astfel 0,95 g ester metilic al acidului
4- /3-/2-(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/ -6- metilfenil/propoxj/ iT/fiî-oxobenzen acetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C26H32O6:
= 70,89; 14 = 7,35; găsit: 0=71.35;
14=7.52.
Exemplul 223. Prepararea acidului
4-/3-/2- (2,2- dimetil-1 - oxobutoxi jmetil/ 6109938
163 meiilfenil/propoxi/-alfa-oxobenzen acetic sub formă de sare de morfolină 1:1
Așa cum s-a descris în exemplul 19. 0,854 g ester metilic al acidului 4-/3-/2(2,2-di metil -1 -oxob u toxi) m e t i 1/-6- metil fenil/propoxi/ iz//«-oxobenzenacelic în 4 ml metanol se tratează cu 2,2 ml soluție hidroxid de sodiu IN. Prin prelucrare, în mod cunoscut, se obțin 0,685 g acid
4-/3-/2-(2,2-dimeîil-l - oxobuloxijmetil/6-metilfen il/propoxi/-«//rt- oxoben zen acetic, sub formă de ulei.
în același mod cum s-a descris în exemplul 212, se adaugă 0,134 mi morl’olină la o soluție de 0.655 g acid în 20 ml dietileter. Amestecul se răcește cu agitare pe o baie de acetonă- gheață uscată, pentru a iniția cristalizarea, apoi baia se îndepărtează și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Produsul solid se separă prin filtrare și se recristalizează din dietileter. obținându-se astfel 0,415 g acid 4-/3-/2-(2,2d im eti I-1 -oxobu toxi )metil/-6-metilfeni I /propoxi/-fl//w- oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolină 1:1, punct de topire 78...80°C.
Analiză: calculat pentru C25H28O6. (1:1) C4H0NO: C= 68,08; 11=7,29; N=2,74; găsit: C= 68,18; 11 = 7,34; N=2,59.
Exemplul 224. Prepararea iodurii de
2-!4’-fluoro-3-(l- metiletil)H,l’-bifenil/-2il/-4,5-dihidro-3,4,4- trimetiloxazoliniu hidrat molar 4:1
O soluție de 5,7 g 4-tluorobrom benzen în 20 ml tetrahidrofuran uscat se adaugă, în picături, la un amestec, în agitare, de
1,38 g magneziu în 5 ml tetrahidrofuran uscat și după ce adăugarea este completă, amestecul de reacție se agită la 70°C, timp de 2 h. Soluția rezultată se răcește și apoi se adaugă, timp de peste 10 min la o soluție de 10.92 g 2-(2,6-dimetoxilenil)-4,5- dihidro-4,4-dimetiloxazolină în 50 ml tetrahidrofuran. Amestecul se agită la 70°C, timp de 40 h. apoi după ce temperatura amestecului de reacție a scăzut la 45°C, se adaugă o soluție de
34,8 ml bromură de izopropilmagneziu
164 în dietileter 2M și amestecul de reacție se menține sub agitare la 45°C, încă 16 h. Apoi, amestecul se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 100 ml soluție saturată de clorură de amoniu. Stratul apos separat se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil, apoi faza organică și extractele se combină §i se spală, prin agitare, cu apă, soluție de acid clorhidric IN, apă și saramură. Stratul organic usucăt peste N<T2SO4. se evaporă și se obțin 11.93 g de ulei rezidual, care se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:13), obținându-se astfel 5,2 g 2-/4’fluoro-3-( 1 -metiJeti l)/l ,1 ’-bifenii/-2-il/-
4,5-dihidro-4.4- dimetiloxazolină, sub formă de ulei.
O soluție de 5,17 g din produsul de mai sus și ‘1,6 ml iodură de metil în 200 ml nitrometan se încălzește la 70°C, timp dc 90 min. apoi solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Re ziduul se agită cu dietileter și produsul solid rezultat, de culoare galbenă, se separă prin filtrare, se spală cu dietileter și se usucă, obținându-se astfel 6,5 g iodură de 2-/4’-fluoro-3-( 1- metiletil)/l, l’-bifenii/-2-il/-4,5-dihidro-3,4,4trimetiloxazoliniu forma hidratului său molar 4:1, punct de topire 188...189°C. Prin cristalizare din propanol se obține o probă analitică, punct dc topire
194...196°C.
Analiză: calculat pentru C21H25FINO. (4:1) II2O: C= 55,09; H=5,61; F=4,15; N=3,06; H2O= 1,02; găsit: C=54,88; H=5,96; F=3,77; N=2.94; H2O=l,05.
Exemplul 225. Prepararea 4’-fluoro-
3- (1-metiletil)/1,1 - bifeniÎÎ-2-carboxaldehidei
Se adaugă, Î11 porțiuni, 0,76 g borohidrură de sodiu la o soluție, în agitare, de 6,4 g 2-/4’-fluoro-3-( l-metiletiÎ)/!,!’bifenil/- 2-il/-4,5-dihidro-3,4,4-trimetiL oxazoliniu iodură. sub formă de hidrat molar 4:1 în 110 ml tetrahidrofuran, care conține 50 ml etanol, răcită pe o baie de gheață. După ce amestecul se agită la 0vC, timpde3() min și apoi la temperatura
165 camerei, timp de 3 h. se răcește din nou pe o baie de gheață și se adaugă. în picături, 60 ml soluție acid clorhidric3N. Amestecul de reacție se încălzește, timp de 16 h, la 70°C, apoi se răcește și se concentrează la aproape jumătate de volum în vacuum. După ce se adaugă 100 ml apă și 100 ml diclormetan. fazele se separă și stratul apos se extrage cu 2x 100 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală, prin agitare, cu saramură, cu soluție saturată de bisulfit de sodiu și cu saramură, se usucă peste MgSO/l și se evaporă, obținându-se 4,4 g aldehidă brută, sub formă de ulei. Produsul se purifică prin distilare lentă la 130... 140°C și 0,05 mm, obținându-se astfel 3,35 g 4’-fluoro-3-( 1-metileti 1)/1, Γ-bi fen i 1 /-2 ca ! boxa I de hi da.
Analiză: calculat pentru CudlisFO: C= 79,31; H=6,24; F=7.84: găsit: 0=79,28: 11=6,45; F=7,59.
Exemplul 226. Prepararea estetului metilic al acidului (E)-3- /4’-fluoro-3-{lmetiletil)ll,r-bifenill-2-ill-2-propetwic
O soluție de 3,18 g (carbomctoximetilen )-trifenilfosforan și 2,27 g 4’-fluoro-3-( 1 -metilet il)/l, F-bifenil/-2-carboxaldehidă în 18 ml metanol se agită la temperatura camerei timp de 2 h, apoi solventul se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se reia în 50 ml dietileter și după ce amestecul se agită la temperatura ambiantă, timp de 20 min, oxidul de trilenilfosfină precipitat se separă prin filtrare. Prin evaporarea filtratului se obțin
3,9 g ester brut, care după purificare prin HPI.O (acetat dc etil- hexan 1:19), st' recristalizează din etanol și se obțin 1.1 g ester metilic al acidului (E)-3-/4’-fluoro-3-( I metiletil)/l, Γ- bifenil/-2-il/-2propenoic, sub formă de solid incolor, punct de topire 8?...WC.
Analiză: calculat pentru Oiul119FO2:
0=76,49; H=6,42; F= 6,37; găsit:
0=76,85; H=6,51; F=6,36.
Exemplul 227. Prepararea (E) -3-f'l’Jluoro-3- (1- metiletil)/l, l ’-bifenill-2-illpropen-1 -olului
O soluție de 1,37 g ester metilic al
166 acidului (E. )-3-/4’-fluoro-3- (1-metiletil)/l. 1 ’-bifenil/-2-il/-2-propenoic în 30 ml diclormetan uscat se răcește la -60C și se adaugă, în picături, 7,3 ml soluție de hidrură de diizobutilaluminiu în toluen 1,5M, cu agitare, timp de peste 5 min. Amestecul de reacție se menține la -60°C, timp de 3 h. apoi se adaugă, lent. 20 ml soluție saturată de sulfat de sodiu, timp de câteva minute. Produsul solid format se separă prin filtrare și se spală cu diclormetan. Faza organică a filtratului se separă, apoi se spala, prin agitare, cu apă și cu saramură, se usucă peste MgSC>4 si se evaporă. Produsul brut se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 3:7). obținându-se astfel 0,86 g ulei, care se cristalizează din hexan și .se obțin 0.62 g (E)-3-/4’-fluoro-3-(1metiletil)/1.1 ’- bifenil/'-2-il/-2-propen-1 ol. sub formă de solid incolor, punct de topire 71...72°C.
Analiză: calculat pentru CisHjoFO: 0=79,97; H=7,08; F= 7.03; găsii: 0=80,03; H=7,11; F=6,95.
Exemplul 228. Prepararea esterului metilic al acidului (E)-4- /3-!4’-fluoro-3țl-metileliiy f 1,1’- bifenil/-2-il f-propen iloxi /- alfa-oxobenzenacetic
In aceleași condiții ca Î11 exemplul 15, 0,58 g (E)-3-/4’-fluoro- 3-(l-metiletil)/l,r-bifenil/-2-il/-propen-l-ol reacționează cu 0,387 g ester metilic al acidului 4-hidroxil'enilglioxilic, în prezență de 0,448 g azodicarboxilat de dietil și 0,68 g trifenilfosfină în 25 ml tetrahidrofuran. Prin prelucrare uzuală se obțin 1,3 g amestec brut, care se purifică prin cromatografie peste 130 g silicagel (acetat de etil- hexan 3:7) și se obțin 0,55 g ester metilic al acidului (E)-4-/3,/4’-fluoro-3-( 1 - metiletil)/l, l’-bifenil/-2il/-propen i\oxi/-alfa- o xob enze n a ce tic, sub formă de ulei.
Exemplul 229. Prepararea acidului (E)-4-/3-l4’-fluoro-3-(1- metiletil)/!.!’-bifenil l-2-ill-pro peni loxi!- alfa- oxo benzenii cetip
In aceleași condiții ca în exemplul
19, 0,5 g estex- metilic al acidului (E)-4109938
167
168 /3-/4’-fluoro-3 (l-metiletil)/!, l’-bifenil/ -2-Î1/-2- propen i loxi/'-alfa -oxobenzcn a ce tic în amestec cu 4 ml metanol și 2 ml tetrahidrofuran se tratează cu 1,4 ml soluție de hidroxid de potasiu 1N. Prin 5 prelucrare uzuală se obțin 0,4 g produs solid, caredupă cristalizare din dietileterhexan furnizează 0.3 g acid (E)-4-/3-/4’fluoro-3-( 1 -metiletil)/î, Γ- bifenil/-2-il/propeniloxi/-«Z/«-oxobenzenacetic, sub 10 formă de solid incolor, punct de topire
142...143°C.
Analiză: calculat pentru C26H23FO4: C = 74.63; H=5,54; F= 4.54; găsit: 0=74.63; 11=5.50; F=4,63. 15
Exemplul 230. Prepararea formiatului de F-fluoro-3- (1-metilelil 1/1,1 '-bifenili-2Se adaugă 4.73 g acid 4-clorobenzoic la o soluție de 3,55 g 4’-fluoro-3-( 1-me- 20 tiletil)/]. 1 ’-bifenil/-2-carboxaldehidă în 100 ml diclormetan și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte. Produsele solide precipitate se îndepărtează prin filtrare și filtratul 25 se spală, prin agitare, cu apă, cu soluție saturată de bisuilit de sodiu, cu soluție de bicarbonat de sodiu și cu saramură. După ce stratul organic uscat peste MgS04 se evaporă, produsul brut se purifică prin 30 HPLC· (acetat de etil- hexan 1:49) și se obțin 2,5 g formiat de 4’- fluoro-3-(l-metiletil)/l,r-bifenil/-2 ol, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C16H15FO2: 35
0=74,40; 11=5.85; F= 7.36; găsit: 0=74,36; 11=5,83; F=7,38.
Exemplul 231. Prepararea 4'-fluoro-
3- (l-metilelil)l,l bifenil/-2-olului
La o soluție dc 2 g formiat de 4’-fluo- 40 ro-3-(l-metiletiI)l,r- bifenil/-2-ol în 5 ml etanol se adaugă 10 ml soluție de hidroxid de potasiu 10% în etanol și amestecul de reacție se agită la tempe ratura camerei, timp de 1 h. Masa de 45 reacție se concentrează în vacuum și reziduul se împarte între 20 ml diclormetan și 20 ml soluție de acid clorhidric IN. Stratul apos separat se extrage cu 2 x 20 ml diclormetan, apoi straturile or 50 ganicecombinale se spală cu apă. se usucă peste MgSO 1 și se evaporă, obținându-se astfel 1,9 g 4’-fluoro-3-(l-meîiletil)1,l’bifenil/^-ol, sub formă de ulei, care se solidifică în timp. O probă mică este sublimată pentru a obține informații analitice, punct de topire 41...43°C.
Analiză: calculat pentru CisHlsFO: 0 78,24; H = 6,57; F=8.25: găsit; 078,11; H=6,56; F=8,17.
Exemplul 232. Prepararea 2-/4’-fluoro-3-(J-metiletil)l.F- bifenil/-2-iloxi/-etanolului
Un amestec de 1,84 g 4’-fluoro-3-(lmetiletil)l,J’-bifenil/-2-ol, 0,78 g carbonat de etilena și 0,68 g iodură de tetraetilamoniu se încălzește pe o baie de ulei la 155°C, timp de 2 h, apoi se răcește și se reia cu diclormetan. Soluția se spală prin agitare cu apă, soluție de hidroxid de sodiu IN, soluție de acid clorhidric IN și cu saramură, apoi se usucă peste MgSO4 și se evaporă. Produsul rezidual se cromatografiază peste 70 g silicagel (acetat de etil- hexan 3:7), obținându-se astfel 0,57 g 2-/4’-fluoro-3(1-tnetiletil) 1,1 ’-bifenil/-2- iloxo/etanol. Compusul se cristalizează din hexan și se obține o probă analitică, punct de topire 77...78°C.
Analiză: calculat pentru C17H19FO2: C= 74,43: H = 6,98: F=6,98; găsit: 074,49; H=6,94; F=6,94.
Exemplul 233. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- /4’-fluoro-3- (1-metiletil) 1,1 ’-bifenill-2-iloxil-etoxil-alfa- oxobenzenacetic
In aceleași condiții ca în exemplul 15, 0.393 g (2-/4’-fluoro-3- (l-metilet.il)l,r-bifenil/-2-iloxi/etanol se tratează cu 0,258 g ester metilic al acidului 4-hidroxifenilglioxilic în prezență dc 0,298 g azodicarboxilal de dietil și 0,449 g trifenilfosfină în 25 ml tetrahidrofuran. Prin prelucrare uzuală se obțin 0,6 g produs brut, care se purifică prin cromatografie peste 60 g silicagel (acetat de etil- hexan 3:7) și se obțin 0,3 g estet metilic al acidului 4-/2-/4’-fluoro-3-( l-metiletil) 1, l’-bifenil/- 2-iloxi/etoxi/-«/f«-oxo109938
169 benzenacetic. Prin cristalizarea esterului din acetat de etil hexan, se obține o probă analitică, punct de topire 77„.79°C.
Analiză: calculat pentru C26M25FO5: C= 71,55: 11=5,77; G=4.35; găsit: 0=71,51; H=5,74; F=4,53.
Exemplul 234. Prepararea acidului
4-/2-14 ’-fluoro-3-(l- metiletil)/7.7 ’-bifenill-2-iloxiletoxil-alfa- oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, 0,186 g ester metilic al acidului
4-/2-/4’-fluoro-3-( 1 -metiletil)/l, Γ-bifenil/-2- iloxi/etoxi/-«/f«-oxobenzenacetic într-un amestec de 2 ml metanol și 1 ml tetrahidrofuran se tratează cu 0,52 ml soluție de hidroxid de potasiu IN. Prin prelucrare uzuală se obțin 0,17 g produs solid, care după cristal izare din dietileterhexan furnizează 0,12 gacid 4-/2-/4’-fluo10-3- (1 -metileti 1)/1,1 - bifeni 1/-2-iloxi/etoxi/-«//»-oxobenzenacetic, punct dc topire 123...125°C.
Analiză: calculat pentru C25H23FO5: 0=71,08; H=5,49; găsit: 0=71,06; H=5,56.
Exemplul 235. Prepararea esterului metilic al acidului (E)-4- /3-(4-fluorofenil)-2- (7 -metiletil)-3- chinolinill-2-propeniloxil- alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 15, 1,0 g (E)-3-/4-(4- fluorofenil)-2-(lmetiletil)-3-chinolinil/-2-propen-1 -ol reacționează cu 0,565 g ester metilic al acidului 4- hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0,683 g azodicarboxilat de dietil și 1,02 g trifenilfosfină în 30 ml tetrahidrofuran. Prin prelucrare uzuală, urmată de purificarea produsului brut prin cromatografie peste 50 g silicagel (dietiIcter- hexan 1:4) și cristalizare din dietileterobținându-se 0,94 g ester metilic al acidului (E)-4-/3-(4-fluorofenil)-2-(lmetiletil)-3- chinolinil/-2-propeniloxi/«//«-oxobenzenacetic, punct de topire
109...1100.
Analiză: calculat pentru
G30H26FNO4: C= 74,52; H = 5,42:
F=3,93; N=2,90: găsit: 0=74,33;
H=5.35; F=3,75: N=2,82.
Exemplul 236. Prepararea acidului (E)170
4-/3- (4-fluorofenil)-2- (1 -meliletili-d-chinolinil/- 2- propeniloxi/- alfa- oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, 0,84 g ester metilic al acidului (E)-4/3-(4-fluorofenil)-2-( l-metiletil)-3-chi nolinil/- 2-propeniloxi/-«7/«-oxobenzenacetic în amestec cu 10 ml metanol și
1,5 ml tetrahidrofuran se tratează cu 1,9 ml soluție hidroxid de sodiu IN. Prin prelucrare uzuală se obțin 0.82 g produs solid, care se cristalizează din acetat de etil obținând u se 0,63 g acid (E)-4-/3-(4fluorofenil)-2-( 1 -metiletil)-3- chinolinil/-2-propen i loxi/-«/f« -oxobenzenacetic, punct de topire 232...234°O.
Analiză: calculat pentru
C29H24FNO1: 0=74,19; H = 5.1 5: F=4,05: N = 2,98: găsit: 0=73,87: H=5,21; F=3.87; N=2,95.
Exemplul 237. Prepararea 3-(4-fluorofenil)-l- (1 -meliletil)-IH- indol-2-carboxaldehidei
Se adaugă, în picături, 6,7 ml oxiclortiră de fosforil la 20ml dimetilformamidă cu o astfel de viteza, încât temperatura să nu depășească 10°C, apoi amestecul se încălzește la 80°C, în timp ce se adaugă o soluție de 15,6 g 3-(4-fluorofenil)-l-( 1- metiletiD-1 H-indol în 20 ml dimetilformamidă și apoi se agită la această temperatură timp de 21 h. Amestecul de reacție se răcește la 10°C în timp ce se adaugă 85 ml soluție hidroxid de sodiu 4N, se agită la 40°C, timp de 30 min, apoi se lasă să se echilibreze la temperatura camerei. Produsul rășinos, rezuîtat, se separă prin filtrare, se dizolvă în 150 ral diclormetan, apoi se spală cu apă, sc usucă peste MgSO4 și se evaporă. Produsul solid rezidual se cromatografiază într-o coloană scurtă de silicagel. Fracțiunile inițiale, eluate cu dietileterhexan 1:9, dau 3,0 g de un amestec de indolul inițial și aldehida dorită 3:1. Prin cristalizarea acestui produs de soluție apoasă de etanol se obțin 1,55 g produs inițial recuperat și lichidul mumă combinat cu fracțiunile ulterioare se eluează din coloană cu dietileter- hexan 1:4
171 obținându-se în total 11.3 g 3 (4- fluorofenil)-1 -( 1 -metiletil)-111-indol -2-carboxaldehidă impură, contaminată cu indolul inițial, 4:1. Cea mai mare parte din acest produs este folosită în reacțiile ulterioare fără altă purificare, dar o porțiune este cromatografiată peste silicagel, și apoi cristalizată din elanol. obținându-se o aldehidă analitic pura, punct de topire
95.. .96°C.
Analiză: calculat penlru C'isIIinFNO: 0=76,85; H=5,73: F=6.75; N=4,98; găsit: 0=76,68: 11=5.76: F=6,69: N = 4,74.
Exemplul 238. Prepararea estetului metilic al acidului (E)-3- /3-(4-fluorofenil)-1-(1-meiileiU)-lH-indol-2-il!-2-propetioic
Așa cum s-a descris în exemplul
226. 5,56 g 3-(4- fluorofenil)-1-( 1-metiletil)-111-indol-2-carboxaIdehîda impură. obținută în exemplul precedent reacționează în 75 ml metanol cu 6,2 g (carbometoximetilen)-lrifenilfosforan, sub agitare. la temperatura camerei, timp de 1 h. Produsul solid, galben pal. care se formează, se filtrează și se spală cu metanol rece, obținându-se 4,58 g ester metilic al acidului (E)-3-/3-(4- fluorofenil)-! -(1 -metiletil)-111 -indol -2-i 1/- 2-propenoic. O probă este cristalizată din diclormetan- hexan pentru obținere de informații analitice, punct dc topire
155.. .157°C.
Analiză: calculat pentru
021H20FNO2: 0= 74.76; H = 5.9 8: F= 5,63; N=4,15; găsit: 0=74,47; 11=6,01: F=5,82; N=4,82.
Exemplul 239. Prepararea (E)-3-/3(4-fluorofenil)-l- (1- metiletil)-]H-indol2-ill-2-propen-1'-olului
Așa cum s-a descris în exemplul
227, 4,43 g ester metilic al acidului (E)-3-/3-(4-fluorofenil)-l-(l metiletil)1 lî-indol-2-il/- 2-propenoic în 60 ml diclormetan uscat se tratează cu 30 ml soluție de hidrură de diizobutilaluminiu în toluen 1,5M, la - 65°C, timp de 1 h, apoi se prelucrează așa cum s-a descris și se obțin 4,15 g (E)-3-/3-(4-fluorofe
172 nil)-1(1-metiletil) IH- indol-2-il/-2-propen-l-ol, sub formă de solid galben. O porțiune de 0,2 g este purificată prin cromatografie pestesilicagel (dietileterhexan 1:19), obținându-se 0,175 g alcool analitic pur, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C20H20FNO: 0=77.64; H=6.52; F-6,14: N=4,53; găsit: 0=77.42: H = 6.69; F= 6.42: N=4,35.
Exemplul 240. Prepararea estetului metilic al acidului (E)-4- 13-13-(4-fluorofenil )-1-(1 -metiletil)-1H-indol 2- il/-2propeniloxil-alfa-oxobenzenacetic
Așa cum este descris în exemplul 15, 1.0 g (E) 3 /3 (4- fluorofenil)-l-(lmetiletil)-1 H-indol-2-il/-2-propen-l-ol reacționează cu 0,585 g ester metilic al acidului 4- hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0.71 g azodicarboxilat de dietil și 1,06 g trifenilfosfină în 30 ml tetrahidrofuran. Produsul de reacție brut izolat în mod cunoscut, se purifică prin cromatografie peste 130 g silicagel (acetat de etil- hexan 1:4) și se obțin 0,61 g ester metilic al acidului (E)-4-/3-/3-(4- fluorofenil) -1 -(1 -metiletil) -1H - i nd o 1 -2-i 1/-2propeniloxi/- i7//h-oxobenzenacetic, sub formă de ulei galben. O porțiune de 0,2 g se recromatografiază peste silicagel (dietileter- hexan 1:19) și se obțin 0,225 g ester analitic pur, sub forma de ulei.
Analiză: calcula t pentru (?7.9H26FNO4: C= 73.87; H = 5,5 6; F=4.03; N=2,97; găsit: 0=73,49; II=5,93; F=3.78; N=2,88.
Exemplul 241. Prepararea acidului 11-.)-4 /3-/3-(4-fluorofenil)- 1-(1-metiletil)-1 H-indol-2-il/-2-propeniloxil-alfaoxobenzenacetic sub formă de sare de morfolină 1:1 în aceleași condiții ca în exemplul
19. 0,354 g ester metilic al acidului (E)-4-/3-/3-(4-fluorofenir)-l - (1-metiletil)-111 -indol-2- il/-2-propeniloxi/-alfaoxobenzenacetic în 5 ml metanol se tratează cu 0.9 ml soluție hidroxid de sodiu IN. Prin prelucrare uzuală , în mod cunoscut, se obțin 0.4 g ulei, care sc dizolvă în dietileter și se adaugă 0,07
173 g morlolină. Se inițiază cristalizarea și produsul solid recuperat se recristalizează din diclormetan- acetat de etil și se obțin 0,26 g acid (E)-4-/3-/3- (4-fluorofenil)-l(Ι-metilctil)- lH-indol-2-il/-2-propeniloxi/- alfa-oxobenzenacetic sub formă de sare de morfolină, sub formă de solid incolor, punct de topire 151... 152°C.
Analiză: calculat pentru
CMÎmFNOi. CtlloNO: 0=70,57; 11=6.11; F=3,49: N=5,14: găsit: 0=69.88; H=6,22; F=3,79; N=4,90.
Exemplul 242. Prepararea, esterului metilic al acidului (E)-4- /3-/l-(4-fluorofenil)-4- (1 -metiletil)-2-fenil-1 H-imidazol
5-ilf 2-propeniloxil-alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 15, 0,773 g (l·) 3-/1-(4- fluorofenil)-4-(lmetilet il) 2-lenil-111 imidazol-5-il/-2propen-1 -ol reacționează cu 0,378 g ester metilic al acidului 4- hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0,418 g azodicarboxilat de dietil și 0,63 g triienilfosfină în 20 ml tetrahidrofuran. Produsul de reacție brut, izolat în mod cunoscut, se purifică prin cromatografie peste 90 g silicagel (acetat de etil- hexan 1:3), obținându-se 0,65 g ester metilic al acidului (E)-4/3-/l-(4-fluorofenil)-4-(l -metiletil)-2fenii-lH-indol-2-il/- propenilcoâ/-alfaoxobenzenacclic, sub formă de solid galben. O porțiune se cristalizează din dietileter- hexan pentru informații analitice, punct de topire 132... 133°C.
Analiză: calculat pentru
Caî)IT27FN?O4: 0= 72,28: 11=5,46; F=.3,81; N=5,62; găsit: 0=71.97; H=5,44; F=3,75; N=5,36.
Exemplul 243. Prepararea esterului metilic al acidului (E) -4- l3-/l-(4-ftuorofenil)-4 - (1 -metiletil)~2-fenil- IH-irnidazol -5-ili- 2-propeniloxi/-alfa-oxobenzenacetic monohidrat și sarea sa cu morfolină 1:1 în aceleași condiții ca în exemplul 19, 0,5 g ester metilic al acidului (E)-4/3-/1-(4-fluorofenil)-4-( l-metiletil)-2fenil-1H imidazol-5-il/-2-propeniloxi/alfa-oxobenzenacetic în 5 ml metanol se tratează cu 1,1 ml soluție hidroxid de sodiu IN. Prin prelucrare, în mod cunos
174 cut. se obțin 0,5 g produs solid, care se cristalizează din acetonă- hexan, obținându-se 0,42 g acid (E)-4- /3-/l-(4-fluorofenil)-4-(l-nietiletil)-2-fenil-lH- imidazol- 5 - il/ 2 - propen iloxi/ -alfa -oxobenzenacetic monohidrat, sub formă de solid incolor, punct de topire 183... 185°C.
Analiză: calculat pentru
C29H25FN2O4. H2O: C=69,31; H=5,42; F=3,78; N = 5,57; găsit: C= 69,63: H=5,10; F = 3,36; N=5,36.
O porțiune se convertește, așa cum se arată în exemplul 212, la sarea de morlolină, care se cristalizează din acetat de etil- ciclohexan, obținându-se o probă analitică, punct de topire 122...124°C.
Analiză: calculat pentru (''<4 | χ| \ Ό1. ('4H9NO: C = 69,34;
H = 6.00: F=3,32: N = 7.36; găsit: C=69,52; H=6,31; F=3.13: N=6.86.
Exemplul 244. Prepararea esterului metilic al acidului 4 /2- oxo-2- (4-fenil-lpiperidinil)-etoxi/-alfa-oxobenzenaceiic
U11 amestec de 0,611 g ester metilic al acidului 4- hidroxi-«//«-oxobenzenacetic în 6 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,148 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min pe baie de gheață-apă și apoi se adaugă 0,8 g l-(bromoacetiî)-4-fenil-piperidină în 5 ml dimetilformamidă. Soluția se agită la temperatura camerei, timp de 18 h și se prelucrează așa cum s-a arătat Î11 exemplul 20. Produsul brut se purifică prin cromatografie (acetat de etil- hexan 3:7 în schimbare la 2:5) și se obțin 0,9 g ester metilic al acidului 4-/2-oxo-2-(4-fenil-l-piperidinil)-etoxi/alfa- oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C22H23NO5: C= 69,28; H=6.08; N=3,67; găsit: C=68,75; 11=5,99; N=3,75.
Exemplul 245. Prepararea acidului 1- /2-OXO-2- (4-fenil-1- piperidinil)-etoxi/alfa-oxobenzenacetic
Se tratează 0,9 g ester metilic al acidului 4-/2-oxo-2-(4-fenil- 1-piperidinil)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic în 80 ml metanol cu 2,6 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și amestecul se agită la tem109938
175 peratura camerei.’timp de 25 min. După ce metanolul se evaporă sub presiune redusă, se adaugă 25 ml apă și soluția se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N, apoi stratul apos se extrage cu 35 ml amestec de diclormetan- tetrahidrofuran 5:2 Stratul organic se usucă peste MgSOise evaporă și produsul solid rezultat se cristalizează din diclormetan- tetrahidrofuran- hexan și apoi din diclormetantetrahidrofuran, obținându-se 0,25 gacid 472-oxo-2-(4-fenil-l-piperidinil)- etoxi/alfa-oxobenzenacetic, punct de topire 209„.210°C. O cantitate adițională de 0,16 gacid se recuperează din lichidul mumă.
Analiză: calculat pentru C21H21NO5: 0=68.65: 11=5,76: N = 3,81; găsit: 0=68,26; H=5,69; N=3.70.
Exemplul 246. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- (ciclooctilamino)2-oxoetoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Se adaugă lent 0,25 ml clorură de brom acetil la o soluție de 0,763 g ciclooctilamină în 15 ml diclormetan, răcit pe baie de gheață-apă și amestecul se agită cu răcire timp de 45 min, apoi la temperatura camerei, peste noapte. După ce se adaugă 20 ml apă, straturile se separă și stratul organic uscat peste MgSOt, se evaporă, obținându-se 0,7 g N-ciclooctilbromacetamidă. O soluție de 0,605 g ester metilic al acidului 4-hidroxi-«//«oxobenzenacetic în 8 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0.147 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și apoi se adaugă 0,7 g N-ciclooctilbromacetamidă în 5 ml dimetilformamidă. Soluția se agită la temperatura camerei, timp de 18 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul brut se purifică prin cromatografie (acetat de etil- hexan 3:7) și se obțin 0,4 g ester metilical acidului 4-/2-(ciclooctilamino)-
2-oxoetoxi/-«/fh- oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C19H25NO5:
C= 65.69; 11=7,25: N=4,03; găsit:
C=65,54; H=7,29; N=3,98.
Exemplul 247. Prepararea acidului
4- /2- (ciclooctilamino)-2- oxoetoxi/'-alfa17o oxobenzenacetic
O soluție de 0.4 g ester metilic al acidului 4-/2- (ciclooctolamino)-2-oxoetoxi/-a/Jfo-oxobenzenacetic în 40 ml metanol se tratează cu i .3 ml soluție hidroxid de sodiu IN și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 15 min. După ce solvenții se evaporă sub presiune redusă, se adaugă 20 ml apă și soluția se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N, apoi stratul apos se extrage cu un amestec de 30 ml diclormetantetrahidrofuran 2:1. Stratul organic se usucă peste MgSO-i, se evaporă și uleiul rezultat se cristalizează din dietileter hexan și se obțin 0,084 g acid 4-/2(ciclooctola m i n o) -2-oxoetoxi/- alfa -oxobenzenacetic, punct de topire 139... 140°C.
Analiză: calculat pentru CtsIUaNOs: C= 64,85: H=6.95: N=4.20; găsit: 0 =64,63; H=6,84; N=4.02.
Exemplul 248. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/2- oxo-2-(4-fenil-l-piperazinU)-etoxil-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,582 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 8 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,131 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min pe o baie de gheață-apă și apoi se adaugă 1 g l-(bromoacetil)-4-fenilpiperazină în 5 ml dimetilformamidă. Soluția se agită la temperatura camerei, timp de 18 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul brut se purifică prin 1IPLC (acetat de etil- hexan 1:1), obținându-se 0,8 g ester etilic al acidului 4-/2-ΟΧΟ-2- (4-fenil-l-piperazinil)etoxi/alfa-oxobenzenacetic. sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru
C22H 24N 2O5: C = 6 6,6 5; 11=6,10: N=7,07: găsit: C= 66,71; H=6,34; N=7,09.
Exemplul 249. Prepararea acidului
4-/2-ΟΧΟ-2- (4-fenil-l- piperazinil)-etoxi/alfa-oxobenzen acetic
Se tratează cu 0,7 g ester etilic al acidului 4-/2-oxo-2-(4- fenil-l-piperazinil)-etoxi/-«//a-oxobenzenacetic în 40 ml metanol cu 0,24 g carbonat de sodiu în
177 ml apă, și amestecul se agită ia temperatura camerei, timp de 1,25 h. După ce se evaporă metanolul sub presiune redusă, se adaugă apă și soluția se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N, apoi stratul apos se extrage cu uri amestec de diclormetan- tetrahidrofuran 1:1. Stratul organic se usucă peste MgSOa. se evaporă și reziduul se cristalizează din acetonă, obținându-se 0,3 g acid 4/2-oxo-2-(4-fenil-1 -piperazinil)- etoxi/alfa- oxobenzenacetic, punct de topire J88...]92°C.
Analiză: calculat pentru
C20II20N2O5: C = 6 5,21; 11=5.47: N=7.60: găsit: 0=65,08: H = 5.39; N = 7,41.
Exemplul 250. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/2- oxo-2- (1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinoliuil)-etoxi/-alfa- oxobenzenacetic
Se adaugă lent 0.25 ml clorură de bromacetil la o soluție rece (5°C) de 0,8 g 1,2,3,4-telrahidroizochinolină în 25 ml diclormetan și amestecul se agită pe o baie de gheață timp de 45 min. apoi la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă 20 ml apă, straturile se separă și stratul organic se spală prin agitare cu soluție de acid clorhidric 0,5N și cu soluție de bicarbonat de sodiu. Extractul uscat peste MgSOi, se evaporă și se obțin 0.762 g 2-(2-bromo- 1-oxoetil)1,2,3,4- tetrahidroizochinolină.
Un amestec de 0,582 g ester metilic al acidului 4-hidroxi a//«-oxobenzenacetic în 8 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,141 g hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 30 min și apoi se adaugă 0,762 g
2-(2-b romo-1 - oxoet i I) -1,2,3,4-te t rah i droizochinolină în 6 nil dimetilforraamidă. Soluția se agită la temperatura camerei, timp de 20 h, și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul brut se purifică prin IIPI.(' (acetat de etil- hexan 2:3) și sc obțin 0,3 g ester etilic al acidului 4-/2-oxo-2-( 1,2,3,4-tetrah idro- 2-izochinolinil)- etoxi/-«Z/h-oxobenzenacetic. sub formă de ulei.
178
Analiză: calculat pentru C21H21NOS:
0=68,65; 11=5,76: N=3.81: găsit:
C=67.93; 14=5.70: N=4,03.
Exemplul 251. Prepararea acidului 4- /2-oxo-2-(1.2.3.4- tetrahidro-2-izochinolinil) - etoxi/- alfa - oxobenzenacetic
Se tratează 0.3 g ester etilic al acidului 4-/2-oxo-2-( 1.2.3,4- 1elrahidro-2-izochinolinil)-etoxi/- alfa-oxobenzenacetic în 10 ml metanol cu 0,113 g caibonat de sodiu în 3 ml apă și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 20 min. După ce solvenții se îndepărtează în vacuum, se adaugă 10 ml apă și soluția se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N, apoi stratul apos se extrage cu dieloi metan- tetrahidrofuran 1:1. Stratul organic se usucă peste MgSO-4. se evaporă și produsul solid rezidual se cristalizează din acetonă- tetrahidrofuran- hexan și se obțin 0,078 g acid 4-/2-oxo-2- (1.2,3.4 tel ra hid ro -2-izoch inolin il) - e t oxi/-alfa oxobenzenacetic, punct de topire
218...220°C.
Analiză; calculat pentru C19H17NO5: C= 67,25: H=5,05; N=4,13; găsit: 0=67,45; H=4,92: N=4,02.
Exemplul 252. Prepararea esterului etilic al acidului alfa-oxo-4-/2-oxo-2-/4-/2/2- (trifluorometil)-fenilletill-l- piperazinil/etoxi/-benzenacetic
Se adaugă lent 0,125 g clorură de bromacetil la o soluție răcită la 5°C de 0,774 g 1 -/2-/2-(trifluorometil)-fenil/etil piperazină în 20 ml diclormetan și amestecul se agită pe o baie de gheață timp de 45 min, apoi la temperatura camerei, timp de 18 h. După adăugare de 20 ml apă. stratul organic se separă și se spală prin agitare cu soluție acid clorhidric 0,5N și cu soluție de bicarbonat de sodiu. Extractul uscat peste MgSOa se evaporă și se obțin 0.5 g l-(2-bromo1 -oxoetil)-4-/2-/2- (trifluorometiD-fenil/et il/pi perazină.
Un amestec de ester etilic al acidului
4-hidroxi-<?//«- oxobenzenacetic în 4 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon. se tratează cu 0.06 g hidrură de sodiu
55%, se agită timp de 15 min și apoi se
179
180 adaugă 0,5 g 1 -(2-bromo-l-oxoetil)-4-/2- (t ri IIuorornetil) fenil/etil/piperazină în 2 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 23 li și se prelucrează ca în 5 exemplul 20. Produsul brut se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil· toluen 1:1. cu creștere la 4:1) si se obțin 0,21 g ester etilic al acidului w/fa-oxo-4-/2-oxo-2-/4-/2-/2- (trifluoro- 10 metil)- f e n i 1 /e t i J /-1 - pi pe razi n i 1/e toxi/ benzenacetic. sub formă de ulei.
Exemplul 253. Prepararea acidului alfa-oxo-4-T2-oxo-2- /4-/2-/2- (trifluorometil)-fenil/etil/-1 -piperazini! /etoxi /- benzen- 15 acetic clorhidrat 1:1
O soluție de 1,21 g ester etilic al acid ului alfa -ox< )-4-/2- ox< >-2-/4 -/2-/2-( t ri fI u o r o m e t i 1) fe n i I /e t i I/ 1 p i pe r az i n i I / ctoxi/-benzenacetic in 10 mi metanol se 20 tratează cu 0.059 g carbonat de sodiu în ml apă și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 20 min. După ce se îndepărtează solvenții în vacuum, se adaugă 10 ml apă și soluția se 25 acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Produsul solid rezultat se separă prin filtrare, se usucă și se cristalizează din tetrahidrofuran- diclormetan- hexan și se obțin 0,1 g clorhidrat de acid alfa-oxo- 30 4-/2-OXO-2-/4-/2-/2- (trifluorometil)-fenil/etil/- l-piperazinil/etoxi/- benzenacetic, punct de topire |96...199°C.
Analiză: calc u lat pentru
C23H231'?N2Oș. HCI: C-55,14: H=4,83: 35
F= 11,38; N=5,59: găsit: C= 55.76: H=4,83; F=12,00; N=5,60.
Exemplul 254. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/2-(4- morfolinil)-2oxoetoxÎ/-alfa-oxobenzenacetic 40
Un amestec de 0,71 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- aZjfar-oxobenzenacetic în 7 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,16 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min 45 și apoi se adaugă 0,76 g 4- (bromoace1il)morfolină în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 18 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul 50 brut se purifică prin HPLC (toluen- hexan 3:1) și apoi se cristalizează de două ori din acetat de etil- hexan și se obțin 0,76 g ester etilic al acidului 4-/2-(4-morfolin il) 2-oxoet osii-alfa - oxobenzen a ce tic. punct de topire 103... 106°C.
Analiză: calculat pentru Ο'ΐόΗιοΝΟό: C= 59.81: H=5.96: N = 4,36: eăsit: C=59,59; H=6,00; N=4,23.
Exemplul 255. Prepararea acidului 4-/2- (4-morfolind)-2- oxoetoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Se tratează 0,4 gesler etilic al acidului 4-/2-(4-morfolinil) -2- oxoetoxi/-ii//fl-oxobenzenacetic în 70 ml metanol cu 0,158 g carbonat de sodiu în 2 ml apă și amestecul se agită la temperatura camerei, timpdc 1,5 h. După ce sc îndepărtează solvenții în vacuum, se adaugă 40 ml diclormetan și 40 ml apă și amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Se adaugă tetrahidrofuran pentru a dizolva produsul solid, apoi se separă stratul apos, care se extrage de două ori cudiclormetan- tetrahidrofuran 1:1. Straturile organice combinate se usucă peste MgSCM. se evaporă și produsul solid rezidual se cristalizează din diclormetantetrahidrofuran- hexan, obținându-se 0,36 gacid 4-/2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi/- al/«-oxobenzenacetic, punct de topire
182...184°C.
Analiză: calculai pentru C14H15NO6: C= 57.34; H=5,16: N = 4,78; găsit: 0=56,96: H=5,06; N=4.63.
Exemplul 256. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3-(4- acetil-3-hidroxi2-propilfenoxi)-propoxi/-alfa- oxobenzenacetic
Un amestec de 0,776 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 10ml dimetilformamidă, sub atmosferă dc argon, se tratează cu 0,175 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și apoi se adaugă 1,26 g 1-/4-(3- bromopropoxi)-2-hidroxi-3-propilfenil/ etanonă și se clătește cu puțină dimetilformamidă. Amestecul se încălzește la 50°C, timp de 6 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul brut se purifică
181 prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:4). obținându-se 0.7 g ester etilic al acidului 4-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)propoxi/-alfa- oxob e n ze n a c e t i c, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C24H28O7: C= 67.28; H=6,59; găsit: C = 66.95; 11=6.57.
Exemplul 257. Prepararea 4-/3-(4acetil-3-hidroxi-2- propilfenoxi)-prapori/ a l fa-oxobenzenacetie
O soluție de 0,7 g ester etilic al acid ului 4-/3-(4-acetil-3- hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi/-«Z/«-oxobenzenacetic în 50 ml metanol se tratează cu 0.38 g carbonat de sodiu Î11 2.5 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. După ce solventă sunt îndepărtați în vacuum, se adaugă 40 ml diclormetan și 40 ml apă și amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Stratul organic uscat pe NazSC) t, se evapora și reziduul se cristalizează din diclormetan- hexan și se obțin în două reprize 0,435 g acid 4-/3- (4-acetil 3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propoxi/-alfa - oxobenzenacetic. punct de topire 129... 130°C.
Analiză: calculat pentru C22H21O7: C= 65,99: 11=6,04; găsit: 0=66,14; 11=6,10.
Exemplul 258. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/6- /2,3-bis- (fenilmetoxi )-fenil/hexiloxi/-alfa- oxobenzenacetic
O soluție de 0,97 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 12 ml dimetilformamidă se tratează cu 0,22 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și apoi se adaugă 2,27 g l,2-bzs-(fenilmetoxi)-3-(6- bromohexil)benzen, după care se clătește cu 3 ml dimetilformamidă. Amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei și se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual obținut se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:9) și se cristalizează din dietileter- hexan, obținându-se
1,7 g ester metilic al acidului 4-/6-/2,3bis-(fenilmetoxi)- fenil/hexiloxi/-«Z/«oxobenzenacetic, punct de topire
39...4 2°C.
182
Analiză: calculat pentru Cv>H.38O6:
= 76.30: H=6.76: găsit: 0=76.53;
11=6,72.
Exemplul 259. Prepararea acidului 4-/6-/2,3-bis- (feniltnetoxi)-fenillhexiloxilalfa-oxobenzenacelic
Se tratează 0,5 gester etilic ai acid ului 4-/6-/2.3-bis- (fe n i 1 me t ox i) - fe n il/h exil oxi/-«//a-oxobenzenacetic În 50 ml metanol cu 0,121 g carbonat de sodiu în 2 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 3 h. După ce solvenții se îndepărtează în vacuum, se adaugă diclormetan și apă și amestecul se acidulează cu acid clorhidric 3N. Stratul organic uscat peste Na2SO4. se evaporă și se obțin 0.4 g acid 4-/6-/2.3-ăz.v-( fenilmetoxi>- fenil/hcxiloxi/-i///« -oxobenzenacetic. sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C34H34O6: 0=75.82: 11=6.36; găsit: 0= 75.30; 11=6.47.
Exemplul 260, Prepararea acidului
4- /6- (2,3-dihidroxifenil)- hexiloxi/-alfaoxobenzen acetic
Lin amestec de 0.3 g acid 476-/2.3bis-(fenilmetoxi)-fenil/- hexiloxi/-«//«oxobenzenacetic în 20 ml acid acetic con-ținând 5 ml soluție concentrată de acid clorhidric, se agită la 80°C. timp de
2.5 h. Soluția răcită se diluează cu 100 ml apă și se extrage cu 3 porțiuni de acetat de etil, apoi extractele combinate se usucă peste NazSO4 și se evaporă în vacuum. Uleiul rezidual se triturează prin agitare cu ciclohexan și tetraclorură de carbon pentru a se îndepărta impuritățile nepolare, apoi se cristalizează din diclormetan și se recristalizează din diclormetan-tetraclorură de carbon, obținându se acid 4-/6-(2,3-dihidroxifenil)-hexiloxi/alfa-oxobenzenacetic. sub formă de solid incolor, punct de topire 127... I3()'O.
Analiză; calculat pentru C20II22O7: 0 = 67,03: 11=6,19; găsit: 0=66,38; H=6.27.
Exemplul 261. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3- (5,6-dihidro-6-oxo-
5- fenantridinil)-propoxi/-alfa- oxobenzen109938
183 acetic
O soluție dc 1,376 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă se tratează cu 0.085 g hidrură de sodiu 55%. se agită timp de 15 min și apoi se adaugă 0.0613 g 5-(3-bromopropil)-5,6-dihidro-6- oxofenantridină în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 22 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual obținut se purifică prin HPLC (acetat de etil hexan 7:13) și prin cristalizarea produsului solid rezultat, din acetat de et.iltetrahidrofuran se obțin 0.4 g ester etilic al acidului 4-/3-(5,6-dihidro 6-oxo-5- lena ηI ridinil)-propoxi/'-«//« -oxobenzenacetic, puncl de topire 95...97°C. O a doua porțiune de 0.16 g din produsul din titlu se recuperează din lichidul mumă, punct de topire 95,..97°C.
Analiză: calculat pentru C26H23NO5: C= 72.71: H= 5.40; N = 3.26: găsit: C=72,37; H=5.41; N=3,13.
Exemplul 262. Prepararea acidului 4-/3- (5,6-dihidro-6-oxo-5- fenantridinil)propoxil-alfa-oxobenzcnacetic
O soluție de 0,4 g ester etilic al acid ului 4-/3-(5,6-dr'hidro-6- οχο-5-fenantridinil)propoxi/-«//«-oxobenzenacetic în 80 ml metanol fierbinte se tratează cu 0,118 g carbonat de sodiu în 1,5 nil apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 4 h. După ce se îndepărtează metanolul în vacuum, se adaugă diclormetan și apă și amestecul obținut se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Produsul solid rezultat se separă prin filtrare, se usucă și se cristalizează din acetat de etil- tetrahidrofuran, obținându-se 0,321 g acid 4-/3(5,6- dihidro-6-oxo-5-fenantridinil)-propoxi/-«/f«- oxobenzenacetic, în două porțiuni. punct de topire 2O2...2O4°C.
/Analiză: calculat pentru C21H19NO5:
C= 71,81; 1-1=4.77; N=3.49; găsit:
C=71,36; H=4.64; N=3,25.
Exemplul 263. Prepararea estetului etilic al acidului 4-/3- (l,2-dihidro-2-oxo-lch inolinil) -propoxi/- alfa-oxobenzen acetic
18-1
O soluție de 0.73 g ester etilic al acidului 4-hidroxi-alfa-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă se tratează cu 0,164 g hidrură de sodiu 55%, se a uita timp de 15 min și apoi se adaugă 1 g l-(3-bromopropil)- l.2-dihidro-2- oxochinolină și se dăteșle cu 4 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 22 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul solid rezidual, obținut, se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 1:4), Prin cristalizarea produsului solid rezultat se obține 1.0 g esler etilic al acidului 4-/3-( 1.2-dih id ro-2-oxo-1 -chinolin il) -propoxi/-al'faoxobenzenaceiic, punct de topire
108... K to· (
Analiză: calculat pentru C22H21NO5: C= 69,69; H=5,58; N=3.69; găsii: ('=69.78: H=5,54; N=3.63.
Exemplul 264. Prepararea acidului 4-/3- il.2-dihidro-2-ox.o-l- chinolinil)-propoxii-alfa-oxobenzenaceiic
O soluție deO,5 g ester etilicul acidului 4-/3- (l,2-dihidro-2-oxo- l-chinoiinil)propoxi/-«/f«- oxobenzenacetic în 50 ml metanol fierbinte se tratează cu 0,14 g carbonat de sodiu în 1,5 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 5 h. După ce metanolul se îndepărtează în vacuum. se adaugă diclormetan și apă și amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N. Produsul solid precipitat se separă prin filtrare, se usucă și apoi se cristalizează din acetai de etil- tetrahidrofuran. obținându-se astfel 0,337 g acid 4-/3- (1.2-dihidro-2-oxo-l-chinolinil)- propoxi/-alfa- oxobenzenacetic, punct de topire 183... 189°C.
Analiză: calculat pentru C20H17NO5: C= 68,37; H = 4,88: N=3,39: găsit: C-68.11; 11=4.88; N=3,74.
Exemplul 265. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/5- /3.5-bis-i 1.1-dimetiletil)- 4-hidroxifenil/-5-oxopentiloxi/- alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,44 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic
185 și 0,36 g hidrură de sodiu 55% in 30 ml dimetilformamidă se agită timp de 20 min și apoi se tratează cu 3,4 g 5-brom o-1 -/3.5-/%-( 1,1 -d imetiletil)-4-/(2- metoxietoxi)metoxi-fenil/pentanonă în 6 ml dimetilformamidă. Amestecul obținut se agită la temperatura camerei, timp de 20 h și apoi încă 4 h. la 50'C. după care se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual obținut se purifică prin HPLC (acetat de etil- toluen 1:17) și se obțin
2,7 g ester etilic al acidului 4- /5-/3,5-6/% (1.1-dimetiletil)-4-/(2- mctoxietoxilmetoxi/feni 1 -5 -oxopentiloxi/-«//'« - o xo be n zenacetic. sub formă de ulei.
O soluție de 2.1 g ester metilic al acidului 4-/5-/3,5-6/5- (1. l-dimetilelil)-4/(2-metoxietoxi )metoxi/lenil/-5- oxopen tiloxi/-«//iî-oxobenzenacetic. de mai sus, se dizolvă în 20 ml diclormetan. care conține 1,1 ml acid trifluoracetic și se agită Ia temperai ura camerei, timp de 31 li, apoi se adaugă 25 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic separat se usucă peste MgSOi și se evaporă, iar produsul brut se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 4:21). Prin triturarea produsului rezultat cu hexan se obțin 1,4 g esler metilic al acidului 4 -/5-/3,5 -6/5-( 1,1 -d imetileti 1) -4- h idroxi fenil/-5-oxopentiloxi/-i7/f« -oxobenzenacetic, punct de topire 95...96°C.
Analiză: calculat pentru C29H.38O6: C= 72,17: H=7,94: găsit: C= 72,01: 11 = 8.()5.
Exemplul 266. Prepararea acidului 4-/5-/3.5-bis-(l,l- dimetiletU)-4-hidroxifenil/-5-oxopcntiloxi/-alfa- oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul
10. o soluție de ester etilic al acidului 4-/5-/3,5-6/5-( 1,1 -dimetiletil)-4- hidroxifenil/-5-oxopentiloxi/-«/f«- oxobenzenacetic în 80 ml metanol fierbinte, se tratează cu 1,75 ml soluție hidroxid de sodiu 2N, apoi se agită la temperatura camerei, timp de 75 min. Metanolul se îndepărtează în vacuum, apoi amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N și se exlrage cu diclormetan- tetrahidrofuran 2:1. Extractele uscate peste
L86
MgSO4. se evaporă și reziduul solid se triturează din hexan și apoi se cristalizează din acetonă hexan, obținându-se 0,7 g acid 4-/5-/3,5-6/5-(1.1 -dimetiletil)4-hidroxifenil/-5- oxopentiIoxi/-«/fiî-oxobenzenacetic, punct de topire 144... 145°C.
Analiză: calculat pentru C27H34O6: 0=71.34: H=7.54: săsit: 0=71,56;
1- 1 = 7,61.
Exemplul 267. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3-/3- hidroxi-4- (inetoxi carboni!/-2- (propilfenoxi) /propoxii-alfaoxobenzenacetic
Un amestec de 0.47 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- ii/țh-oxobenzenaeetic și 0,116 g hidrură de sodiu 55% în 10 ml dimetilformamidă se agită timp de 15 min și apoi se tratează cu 0,8 g ester metilic al acidului 4-(3-bromopropoxi)-
2- hidroxi- 3-propilbenzoic în 5 ml dirnetilformamidă. Amestecul se încălzește la 5()°C, timp de 20 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual obținui se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil - hexan 3:17) și apoi se cristalizează din hexan,obținându-se 0,6 g ester metilic al acidului 4-/3-/3liidroxi-4-(metoxicarbonil/-2- (propilfenoxi )/pro poxi/-alfa- oxobenzenacetic, punct de topire 62...64°C.
Analiză: calculat pentru C24II28O8: 0 = 64,85: H=6.35: găsit: 0= 64,90: H=6,10.
Exemplul 268. Prepararea acidului 4-/3-/3-hidroxi- 4- (metoxicarbonil/-2(propilfen oxi)/propoxi/-alfa- oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, o soluție de 0,3 g ester etilic al acidului 4-/3-/3- hidroxi-4- (metoxicarbonil/-2(propiifenoxi)/propoxi/-alfa -oxobenzenacetic Î11 30 ml metanol, se tratează cu 0,53 ml soluție hidroxid de sodiu 4N și apoi se agita la temperatura camerei, timp dc 1 h. Cca mai mare parte de solvenți se îndepărtează sub vacuum, apoi amestecul se acidulează cu soluție acid clorhidric 3N și se extrage cu acetat de etil. Extraclele uscate peste MgSCX se evaporă și acidul brut se cristalizează
187 din tel rac lor ură de carbon- hexan, amestec, care conține o cantitate mică de diclormetan, obținându-se 0,164 g acid 4-/3-/3-hidroxi-4- (metoxicarbonil/-2(propilfenoxi)/propoxi/-alfa- oxobenzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 86...87°C.
Analiză: calculat pentru C22H24O8: C= 63,45; H=5,81: găsit: 0=63,45: H=5,68.
Exemplul 269. Prepararea acidului 4-l3-/4-carboxi-3-hidroxi-2- (propilfenoxi)l-propoxil-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,3 g acid 4-/3-/'3-hidroxi-4-(meioxicarbonil)-2- (propilfenoxi)/propoxi/-i7//i7-oxobenzenacetic în 30 ml metanol, se tratează cu 0,58 ml soluție de hidroxid de sodiu 4N și apoi se agită la reflux timp de 46 h. Metanolul se îndepărtează sub vacuum, apoi amestec ul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N și se extrage cu diclormetan- tetrahidrofuran 1:1. Extractele uscate peste MgSO4, se evapora și produsul solid, rezidual, se cristalizează din diclormetanhexan și apoi din acetonă- hexan, obținându-se astfel acidul 4-/3-/4-carboxi-3hidroxi-2-(propilfenoxi)/- propoxi/-«Z/rtoxobenzenacetic. punct de topire
182...185°C.
Analiză: calculat pentru C21H22O8: 0 = 62,68: H=5.51; găsit: 0=62,46: H=5,27.
Exemplul 270. Prepararea esterului etilic al acidului 4-13-14- acetil-3-metoxi2- (propilfenoxi)/- propoxi/- alfa- oxobenzenacetic
O soluție de 0,471 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «//h-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, se tratează cu 0,117 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și apoi se adaugă o soluție de 0.8 g l-/4-(3-bromopropoxi)2-metoxi-3- propilfenil/etanonă în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul se încălzește la 50°O, timp de 17 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual, obținui, se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:4), urmală de cromatografie peste silicagel (acetat de
188 etil- toluen 1:19), obținându-se astfel 0.4 g ester etilic al acidului 4-/3-/4-acetil-3m e toxi - 2 - (p 10p il fen oxi )/-p ropoxi[-alfa oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C25H30O7: 0=67,86: 14 = 6.83; găsit: 0=67,81: H = 7,()0.
Exemplul 271. Prepararea acidului 4-i3-l4-acetil-3-metoxi-2- (propilfenoxi)/proppxii-alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 10, o soluție de 0.4 g ester etilic al acidului 4-/3-/4 -acetil-3-metoxi-2-(propilfenoxi) /- propoxi/-rtZ/tz-oxobenzenacetic în 30 ml metanol, se tratează cu 0.25 ml soluție de hidroxid de sodiu 2N, apoi se agită la temperatura camerei, timp de 4 h. Oea mai mare parte* de solvenți se îndepărtează în vacuum, se adaugă apă și amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N și se extrage cu diclormetan-tetrahidrofuran 1:1. Extractele uscate peste MgSO4, se evaporă și uleiul brut obținut se purifică prin cromatografie pestesilicagel (toluen - acetat de etil - acid acetic 75:25:0,5, cu creștere până la 74:25:1) și se cristalizează din dietileterhexan, obținându-se 0,13 g acid 4- /3-/4acetil-3 -metoxi -2-( propilfenoxi)/- pro po xH-alfa-oxobenzenacetic, punct de topire
94...96°C.
Analiză: calculat pentru C23H26O7: C= 66,65: H = 6.32; găsit: C= 66.45; H=6,42.
Exemplul 272. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3-I4- acetil-3-hidroxifen oxid-propoxi i-al fu-oxobenzenacetic
Se agită un amestec de 1,2 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «Z/b-oxobenzenacetic în 20 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, împreună cu 0,299 g hidrură de sodiu 55%, timp de 15 min și apoi se tratează cu 1.7 g 1-/4-(3bromopropoxi)-2-hidroxifetiil/etanonă în 4 ml dimetilformamidă. Amestecul se încălzește la 50°C, timp de 5 h și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul obținui se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:39), obținându-se 0,8 g ulei, care se triturează cu hexan și se obțin
189
0.7 o ester etilic al acidului 4-/3-/4-acet i 1 -3- li idroxifenoxi) -propoxi/-alfa- o xobenzeiiacetic. sub formă de solid incolor, punct de topire 63...65°C.
Analiză: calculat penlru C2JH22O7: C= 65.28: 11=5.74; găsit: C= 65,23: 11 = 5.68.
Exemplul 273. Prepararea acidului 4- /3- !4-acetil-3- hidroxifen oxi)-propoxi/alfa-oxobenzenacetic
In aceleași condiții ca în exemplul 10, 0,7 g ester etilic ai acidului 4-/3-/4acetil-3-hidroxifenoxi)- propoxi/- alfaoxobenzenacetic în 70 ml metanol, sc tratează cu o soluție de 0,42 g carbonat de sodiu în apă și se aduce până la temperatura de reflux, după care se lasă să se răcească la temperatura camerei. După 1 li, cea mai mare parte de metanol se îndepărtează sub vacuum, apoi amestecul se diluează cu apă. se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N și se extrage de două ori cu diclormetantetrahidrofuran 1:1, Prin evaporarea extractelor uscate peste MgSO4 și cristalizarea reziduului solid rezultat din diclormetan- hexan, se obțin 0,58 g acid 4/3-/4-acetil-3-hidroxifenoxi)- propoxi/alfa-oxobenzenacetic, punct de topire
133...135°C.
Analiză: calculat pentru CJ9H18O7: 0=63.68; H=5,06: găsit: 0=63.11: 11=5,03.
Exemplul 274. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3- //3,5-bis- (1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil/tio/propoxi/- alfaoxobenzenacetic
U11 amestec de 0,33 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- iiZ/u-oxobenzenacetic în 5 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,082 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 15 min și apoi se adaugă 0,61 g 3,5-ό£ϊ-(1,1-dimetiletil )-4-/(3-bromopropil)tio/fenol. Amestecul se încălzește la 50°C, timp de 20 h și se prelucrează ca în exemplu) 20. Uleiul rezidual, obținut, se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 1:19). obținându-se astfel 0,8 g dintr-un ulei care se triturează cu
199 hexan și se obțin 0,331 g ester etilic al acidului 4-/3-//3.5- bis-( l.Î-dimetiletil)-4hidroxi fenil/tio/propoxi/'- alfa-oxobenzenacetic.
Exemplul 275. Pprepararea acidului 4-/3- //3,5-bis- (1,1- dimetilelil)-4-kidroxifenil/tio/propoxi/-alfa- oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, o soluție de 0,32 g ester et iiic al acid ul ui 4-/3-//3,5-bzs-( l,l-dimetiletil)-4~ hidroxifeni 1/1 io/propoxi/-«//'«- oxobenzenacetic în 15 ml metanol, se tratează cu 0,75 ml soluție de hidroxid de sodiu 2N și se agită la temperatura camerei. După 3 h, cea mai mare parte de metanol se îndepărtează Î11 vacuum, apoi amestecul se acidulează cu soluție de acid clorhidric 3N și se extrage cu diclormetan- tetrahidrofuran 1:1. Extractele uscate peste MgSO4, se evaporă și produsul brut obținut se purifică prin cromatografie pestesilicagel (toluen- acetat de etil- acid acetic <80:20:0,25, cu creștere la 74: 25:1), rezultând acidul 4-/3-//3,5-bzs-(1,1 -dime1 iletil)-4-hidroxifenil/tio/propoxi/- alfaoxohenzenacetic. sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru CosIEzOsS: C= 67,54; H=7,25; S=7,21: găsit: 0=67,32: 11=7.09; S=7.31.
Exemplul 276. Prepararea rac.-deltahidroxi-2- nuftaletibulanolului
Se adaugă 120 ml soluție de diboran în tetrahidrofuran IM. în picături, prin agitare, la o soluție răcită la -10°C de 1% acid gwma-oxo-naftalenbutanoic în 120 ml tetrahidrofuran. Amestecul în agitare, se menține pe baie de gheață timp de 3 h, înainte de a se adăuga lent 100 ml soluție de acid acetic în acetat de etil 10%. Solvenții se îndepărtează sub vacuum și reziduul se împarte între 150 ml acetat de etil și 100 ml soluție acid clorhidric IN. Stratul apos separat se extrage cu 50 ml acetat de etil. apoi straturile organice se spală prin agitare cu 2 x 100 ml soluție acid clorhidric I N și cu saramură. Prin evaporarea straturilor organice combinate, uscate peste MgSOzț, rezultă 7.3 g diol brut, care mai întâi se purifică prin HPLC (acetat de
191 etil- hexan 4:1) și apoi se cristalizează din acetal de etil- hexan, obținându-se 4.11 g rAc.-delta-hidroxi-2-nal'talenbutanol. sub formă de solid incolor.
Exemplul 277. Prepararea rac.-alfa(3-meziloxipropii)-2- nafialenmetanolului Se adaugă lent 0.77 g clorură de metansulfonil. cu agitare, la o soluție răcită la -40%7 de 1.45 g \AC.-delta-hidroxi-2- naftalenbutanol în 6 ml piridină uscată. Amestecul se agită la - 40°C timp de 5 h, apoi se introduce în 20 ml apă și se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Straturile organice combinate se spală prin agitare, cu 2 x 10 ml apă, cu 3 x 15 ml soluție saturată de sulfat de magneziu și cu saramură, apoi se usucă peste MgSO-1 și se evaporă. Uleiul rezultat se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 2:3), obținându-se 1,25 grac.-«/f«-(3-meziloxipropil)-2-naftalenmetanol, sub formă de ulei.
Exemplul 278. Prepararea esterului metilic al acidului rac.-4- !4- //(IJ-dimet Hei îl )-dim etilsililloxil-4- (2-n aftalenil)butarii-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 1,25 g xiic.-alfa-\3meziloxipropil)-2- naftalenmetanol, 0.768 g clorură de terț-butildimetilsilil și 0,723 g imidazol în 14 ml dimetilformamidă se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se reia în 30 ml apă și se extrage cu 3 x 8 ml dietileter. Straturile organice combinate se spală cu 1 x 5 ml saramură, apoi se usucă peste MgSOi și se evaporă, rezultând 1,5 g produs brut. Prin purificarea produsului prin HPLC (acetat de etil- hexan 3:17), obținându-se 1,25 g rac.- «//«-(3-meziioxipropil)-2- naftalenmetanol, acesta este protejat sub formă de derivat de ter(butildimetilsilileter.
în continuare, 0,611 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- a//«-oxobenzenacetic în 10 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,149 g hidrura de sodiu 55%. se agită timp de min și apoi se adaugă 1,25 g din derivatul de /crț-butildimetilsilileter de
192 mai sus. în 5 ml dimetilformamidă. Amestecul se agita la 60%?, peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul izolt, în cantitate de 1,25 g. se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 1:9) și se obțin 1.11 g ester metilic al acidului rac.-4-/4-/7( 1,1 dimetiletil)-dimetilsilil/oxi/-4-(2-naftalen.il)- butoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C29H36O5Si: C= 70.70: H=7,37; găsit: C= 70,69: H=7,23.
Exemplul 279. Prepararea esterului metilic al acidului rac.-4- l4-hidroxi-4-(2naftalenil)butoxi/-alfa-oxc>benzenacetic
O soluție de 1 gester metilic al acidului rac.-4-/4-//( 1,1 - dimetiletil)-dimetilsilil/oxi/-4-(2-naftaleni!)-butoxi/- alfa-oxobenzenacetic în 22,5 ml acetonitril, care conține 2.5 ml soluție apoasă de acid fluorhidric 48%. se agită la temperatura camerei timp de i h. Amestecul de reacție se toarnă peste o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu 3 x 10ml acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă peste MgSO) și se evapora, obținându-se astfel 0,76 g produs brut, care se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 7:13), obținându-se astfel 0,554 g ester metilic al acidului rac.-4-/4-hidroxi-4-(2- naftalenil)butoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C23H22O5: C= 73,00; H =5,86; găsit: C= 72,89; H=5,70.
Exemplul 280. Prepararea rac.-4-/4hidroxi-4- (2- naftalcniljbutoxi/-alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, o soluție, în agitare, de 0,172 g ester metilic al acidului rac.-4-/4-hidroxi-4-(2naftalenil)butoxi/-«//«-oxobenzenacetic în 2,5 ml metanol cald, se tratează cu 1 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și se adaugă apoi, 25 ml apă. După ce se îndepărtează metanolul sub vacuum, amestecul se acidulează cu soluție de 1,2 ml acid clorhidric IN și se extrage cu 1
193 x50 ml și 1 x 10 ml diclormetan. Extractele uscate peste MgSO.ț, se concentrează și produsul rezidual, rășinos, care rezultă în cantitate de circa 0,17 g se cristalizează din acetonă- hexan, obținându-se 0,06 g acid rac.-4-/4-hidroxi-4-(2-naftalenil)butoxi/-c///h-oxobenzenacetic. sub formă de solid incolor, punct de topire 108...110°C.
Analiză: calculat pentru C22H20O5: C= 72.51; 11=5,53: găsit: C= 73,21: 11 = 6,09.
Exemplul 281. Prepararea esterului metilic al acidului 4-H4-{2-naftalenih-4oxobutil/oxii- alfa-oxobenzenacetic
() soluție de 0,079 g dimetilsulfoxid în 2 ml diclormetan se adaugă, timp de peste 20 min, la o soluție, în agitare, de 0,123 g clorură de oxalil în 4 ml diclormetan uscat și se menține astfel la -78‘'(', folosind o baie de acetonă- gheață uscată. După 30 min la -78°C. se adaugă o soluție de 0.356 g ester metilic al acidului rac.4-,/4-hidroxi -4-( 2-naftalenil)butoxi/- alfaoxobenzenacetic în 3 ml diclormetan, timp dc peste 30 min și amestecul de reacție se agită timp de 30 min, pe baie de acetonă- gheață uscată, apoi se adaugă 0,144 ml trietilamină. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se lasă să se echilibreze la temperatura camerei, apoi se adaugă apă și se separă fazele. După ce stratul apos se extrage cu2x7 ml diclormetan, straturile organice combinate se spală cu saramură, apoi se usucă peste MgSÎE și se evaporă. Reziduul obținut se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan 1:3) și apoi se cristalizează din acetat dc etil- hexan, obținându-se în două scrii 0,299 g ester metilic al acidului 4-//4-(2naftalenil)-4-oxobutil./oxi/-rt//rt- oxobenzenacetic, punct de topire 86...87°C.
Analiză: calculat pentru C23H22O5: C=73,39; I-I =5,36; găsit: C= 73.49; 11 = 5,33,
Exemplul 282. Prepararea acidului
4- //4- (2-naftalenil)- 4- oxobutilloxil- alfaoxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul
19, o soluție, în agitare, de 0,299 g ester
194 metilic al acidului 4-//4-(2-naltalenil)-4oxobut.ii/oxi/-ii//rt-oxobenzenacetic în 2,5 ml metanol fierbinte, se tratează cu 1,75 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și se adaugă apoi, 25 ml apa. După ce se îndepărtează metanolul în vacuum, amestecul se acidulează cu 2.1 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x40 ml și 1 x20 ml diclormetan. Extractele uscate peste NagSCM se evaporă și reziduul se cristalizează din acetonăhexan, obținându-se 0,179g acid 4-//4-(2naftalenil) -4-oxobu til/oxi/- alfa -oxoben zenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 133...135C’C.
Analiză: calculat pentru C22H20CR: C= 72,92; H=5.01; găsit: C= 73,95: H=6,05.
Exemplul 283. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- (l-naftalenil)-2oxoetoxi/-alfa-oxobenzenacetic hidrat molar 4:1
Un amestec de 0,238 g hidrură de sodiu 55% și 0,978 g ester metilic al acidului 4-hidroxi-rt//rt-oxobenzenacetic in 12 ml dimetilformamidă. se agită la temperatura camerei timp de 30 min și apoi se adaugă 1 g 2-cloro-l-(1-naftalenilțetanonă în 6 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la 60°C, peste noapte și se prelucrează ca În exemplul 20. Produsul brut, obținut În cantitate de 1,7 g se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etilhexan- diclormetan 2.5:37,5:60) și rezultă 0,277 g ester metilic al acidului 4-/2-( 1-naltalenil)- 2-oxoetoxi/-rt//rt-oxobenzenacetic. Prin cristalizarea esterului dinacetatde etil- hexan se obține o probă analitică, punct dc topire 99... 100,5°C.
Analiză: calculat pentru C21H16O5. 4:1 II2O: C= 71,48; H=4.71; găsit: ( =71.4*6 11=4,74.
Exemplul 284. Prepararea acidului 4-/2- (l-naftalenil)-2- oxoetoxil-alfa-oxobenzenacetic
La o soluție fierbinte de 0.128 g ester metilic al acidului 4-/2- (l-naftalenil)-2oxoeloxi/-rt//rt-oxobenzenacetic în 3 ml metanol și 0,5 ml tetrahidrofuran, se
195 adaugă 0.8 ml soluție hidroxid de sodiu IN, urmată de 15 ml apă. Solvenții se îndepărtează sub presiune redusă, apoi soluția se acidulează cu 1 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x 20 ml și 1 x 10 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu apă. se usucă peste MgSOâ și se evaporă, rezultând 0,107 g produs solid galben, care se cristalizează din acetat de etil- hexan, obținându-se 0,063 g acid 4-/2-( 1-nalta Icnii)-2-oxoetoxi/- «//«-oxobenzenacetk. punct de topire 141...143°C.
Analiză: calculat pentru C20H14O5: C= 71,85; H=4,22: găsit: C= 72.01; 11=4,30.
Exemplul 285. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- /4-(1,1-dimctile tU)-fenil!-2-oxoet<>xiη alfa- oxobenzenacelic
Un amestec de 0,224 2 hidrură de sodiu 55% §i 0,918 g ester metilic al acidului 4 - h i d roxi-alfa -oxobenzenacetic în 12 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi se adaugă 1 g 2-cloro-1-/4-( 1,1-dimetiletil)- fenil/etanonă în 6 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la 60°O, peste noapte și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul brut obținut, în cantitate de 1,97 g se purifică inițial prin HPT.O (acetat de etil- hexan 1:3), rezultând 0,79 g produs, care se purifică mai departe prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil- hexan- diclormetan 3:37:60) și se obțin 0,535 g ester metilic al acidului 4-/2-/4-( 1,1-dimetile til)-feni I/- 2- oxoetoxi/-alfa-oxobenzen acetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C21H22O5: 0=71,17; H=6,36; găsit: 0= 70,89; 11=6,36.
Exemplul 286. Prepararea acidului 4-/2-/4- (1, l-dimetilefd)- fenil/-2-oxoetoxi/alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0.354 g ester metilic al acidului 4-/2 /4-(1,1- dimetiletilț-fenil/2-oxoetoxi/-tf//w-oxobenzenacetic în 10 ml metanol fierbinte, se tratează cu 2,2 ml soluție hidroxid de sodiu IN și apoi
196 se diluează cu 30 ml apă. După ce metanolul s a îndepărtat sub vacuum, soluția se acidulează cu 2.7 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x 70 ml și 1 x 15 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu apă, se usucă peste MgSOt și se evaporă, după care produsul rezidual, rezultat în cantitate de 0.29() g se cristalizează din acetat de etil- hexan și se obțin 0,217 g acid 4-/2-/4-( 1,1 - dimctiletil)-fenil/-2-oxoetoKM-alfa-oxobenzenacetic, punct de topire
I32..J34°C.
Analiză: calculat pentru C20H20O5: 0=70.58; 11 = 2,92; găsit: C= 71,12: II = 2,92.
Exemplul 287. Prepararea esterului metilic al acidului 4-/2- HI, l '-bifenill-2-ill2-oxoetoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,721 g ester metilic al acidului 4-hidroxi- alfa-oxobenzenacetic în 8 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,175 g hidrură de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și apoi se adaugă 1,1 g 1-/1,Γbifenil/- 2-il-2-bromoetanonă în 4 ml dimetilformamidă. /Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte, și se prelucrează ca în exemplul
20. Se obțin 1.5 g ulei rezidual, care se purifică prin cromatografie peste silicagel (diclormetan), după care rezultă 0,62 g ester metilic al acidului 4-/2-//1, Γ- bife1111/-2-i 1/-2-oxoeloxi/-alfa- oxobenzenacetic, sub lormp de ulei.
Analiză: calculat pentru C23II18O5: c= 73.79; H = 4.85; găsit: C= 74.04; H=4.82.
Exemplul 288. Prepararea acidului 4-/2-//1, l ’-bifenill-2-ill- 2-oxoetoxi/-alfaoxobenzenacetic
O sol uție de 0,563 g ester metilic al acidului 4-/2-//1, Γ- bifenil/-2-il/-2-oxoetoxi/-a//w-oxobenzenacetic în 5 ml metanol, se tratează cu 3,3 ml soluție de hidroxid de sodiu IN. Se adaugă, timp de 5 min, 30 ml apă. apoi după ce metanolul se îndepărtează sub vacuum, amestecul se acidulează cu 4,1 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x 60 m
197 și 2 x 10 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu apă. apoi se usucă peste MgSCM și se evaporă. Rezultă o spumă de culoare galbenă, care se reia în dietileter, după care amestecul se filt rează pentru a îndepărta produsele insolubile și filtratul se evaporă, iar reziduul se liofilizează din benzen, obținându-se astfel 0.36 g acid 4-/2-//1,1’bifenil/- 2-il/- 2-oxoetoxi/- «//«-oxobenzenacetic.
Analiză: calculat pentru C22H16O5: 0=73,33: 11=4.48: găsit: 0=73,54; 11 = 4,53.
Exemplul 289. Prepararea esterului etilic al acidului 4- (2- ciclooctil-2-o.wetoxi) - alfa - oxobenzenacetic
Se agită 0.14 g hidrura de sodiu 55% cu 0,622 g ester etilic al acidului 4-hidroxi-«//«-oxobenzenacetic în 8 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, timp de 30 min și apoi soluția se tratează cu 0,53 g 2-cloro-l-ciclooct.iletanonă în 3 ml dimetilformamidă. Amestecul, agitat la temperai ura camerei, peste noapte și apoi la 60°C, timp de 1 h. se prelucrează ca în exemplul 20. Uleiul rezidual obținut se purifică prin cromatografie peste silicagel (acetat de etil 3% în diclormetanhexan 1:1) și se obțin 0,399 g ester etilic al acidului 4 (2- ciclooctil-2-oxoetoxi)-«//«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru G20H26O5: C=69,34; H=7,57; găsit: 0= 69.02; H=7,60.
Exemplul 290. Prepararea acidului 4-(2-ciclooctil)-2-oxoetoxii- alfa-oxobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 19, o soluție. în agitare, de 0.319 g ester etilical acidului 4-(2-ciclooctil-2-oxoetoxi)-«//«-oxobenzenacetic în 5 ml metanol cald, se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu 1N. în timp de 5 min se adaugă apă, apoi, după ce metanolul se îndepărtează sub vacuum, amestecul se acidulează cu 2,5 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x 40 ml și 1 x 10 ml diclormetan. Extractele uscate peste MgSOg se evaporă și produsul solid
1Μ8 rezultat, în cantitate de 0,255 g, se cristalizează din dietileter- hexan și se obțin 0,178 g acid 4-2-(ciclooctil)-2-oxoetoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub forma de solid incolor, punct de topire 109...110°C.
Analiză: calculat pentru C18H22O5: C= 67.91: H = 6.97: găsit: 0= 67.75: 11=6.97.
Exemplul 291. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/2- oxo-2-(2,4,t>-trimetilfenil)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
Un amestec de 0,583 g ester etilic al acidului 4-hidroxi- «//«-oxobenzenacetic în 6 ml dimetilformamidă, sub atmosferă de argon, se tratează cu 0,131 g hidrura de sodiu 55%, se agită timp de 30 min și apoi se adaugă 0,72.3 g 2-bromo-(2,4,6trifenil)etanonă în 2 ml dimetilformamidă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, peste noapte, și se prelucrează ca în exemplul 20. Produsul solid izolat, în cantitate de 1,15 g, se purifică prin cromatografie peste silicagel (diclormetan) și sc obțin 0,468 g ester etilical acidului 4-/2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfeni 1)-etoxi/-«//«-oxobenzenacetic, sub formă de ulei care se solidifică în timp, punct de topire 68,5...70°C.
Analiză: calculat pentru C21H22O5: C= 71,17; 11=6.26: găsit: C= 70,88: H=6,17.
Exemplul 292. Prepararea acidului 4-12-0X0-2- (2,4,6- trimetilfenil)-etoxi/-alfa-oxobenzenacetic
O soluție de 0,357 g ester etilic al acidului 4-/2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etoxi/'-«Z/«-oxobenzenacetic în 5 ml metanol fierbinte, se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu. Se adaugă 20 ml apă, apoi, după ce metanolul este îndepărtat sub vacuum, soluție se acidulează cu 2,5 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x40 ml și 1x7 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu saramură, apoi se usucă peste MgSO4 și se evaporă. Reziduul rezultat se cristalizează din dietileter- hexan și se obțin 0,242 g acid 4- /2-oxo-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etoxi/-«/f«-oxobenzen acetic. punct de topire 144...145°C.
L99
Analiză: calculat pentru C10H18O5: 0 = 69.93: H=5.56; găsit: 0=70,01; 11 = 5.66.
Exemplul 293. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3-/4- (2-clorofenil)-9metil-6H-tieno/3,2-fl /1.2,4/triazolo /4,3alH,4/diazepin-2-ill-2-propiniloxil-alfaoxobenzenacetic hidrat 4:1 în aceleași condiții ca în exemplul 15. 0,369 g 4-(2-clorofenil)- 2-(3-hidroxi-1 -propinil)-9-met îl-611 -tieno/3,2f/.Z1,2.4/triazolo/4.3-a//1,1/diazepină reacționează cu 0,195 gester etilic al acidului 4- hidroxifenilglioxilic, în prezență de 0,175 g azodicarboxilat de dietil și 0,263 g trifenilfosfină în 30 nil diclormetan. Produsul de reacție brut, izolat în mod cunoscut, se purifică prin cromatografie pestesilicagel, 120g. (etanol- diclormetan 35:96,5) și se obțin 0.398 g ester etilic al acidului 4-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil6H- ticne,'3.2- f//l,2,4/triazolo/4,3-a/ ! 1.4/diazepin -2-i 1/ -2-propiniloxi/- alfaoxobenzenaceîicsub formă de hidrat 4:1, ca o spumă albă.
Analiză: calculat pentru
C18H-1CIN4O4S. 4:1 H?O; 0=61.20; H=3,94; 01=6,45: N = 10,20; S=5,83; găsit: 0=61.13; 11 = 3,94: 01=6,66; N = 10,24; S=5,65.
Exemplul 294. Prepararea 4-/3-/4(2 - clor oferi ii)-9- m etil- 611 - tien o/3,2fill.2,4/triazolol4,3-al / l,4/diazepin-2-il/2- propiniloxil-alfa-oxobenzenacetic solvat cu diclormetan 20:9
O soluție de 0,306 g ester etilic al acidului 4-/3-/4-(2- clorofenil)-9-metil6II-tieno/3,2-f/ /1,2,4/triazolo /4,3-a/ /l,4/diazepin-2-il/ -2-propiniloxi/- alfaoxobenzenacetic hidrat 4:1 în 4 ml metanol fierbinte, se tratează cu 1,8 ml soluție de hidroxid de sodiu IN și apoi se diluează cu 18 ml apă. După ce metanolul este îndepărtat sub vacuum, soluția se acidulează cu 2,2 ml soluție de acid clorhidric IN și se extrage cu 1 x 40 ml și 1 x 10 mî diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu saramură, se usucă peste MgSCM și se evaporă, obținându-se 0,276 g acid 4-/3-/4-(2-clo200 rofenil)-9- metil- 6H-tieno/3.2-17 /1,2,4/1 riazoIo /4,3-a/ /1.4/dia zepin -2-i 1/2- propiniloxi/-<7/w-oxobenzenacetic solvat cu diclormetan 20:9. sub formă de pulbere galben pal.
Analiză: calculat pentru
C26H17CIN4O4S. 20:9 CH2CI2: 0=57,22; 11=3.43: 01 = 12.13; N= 10,09; S=5.77: găsit: 0=56,97: H = 3,37: 01=11,84; N=9.95; S=5,24.
Exemplul 295. Prepararea esterului etilic al acidului 4-/3-/4- (2-clorofenil’)-9metil- 6H- tieno/3,2-flll,2,4ltriazolol4,3a[/l,4/diazepin-2-il/-2-propoxi/-alfa- <>xobenzenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 15, 0.322 g 4-(2-clorofenil)- 2-(3-hidroxi-1 -propil)- 9-metil- 6H-tieno/3,2- 17 /l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepină, se tratează cu 0,168 g ester etilic al acidului 4hidroxifenilglioxiltc, în prezență de 0,155 g azodicarboxilat de dietil și 0,227 g trifenilfosfină în 23 ml diclormetan. Esterul brut, izolat în mod cunoscut, se purifică prin cromatografie peste 150 g silicagel (etanol- diclormetan 3.5:96,5) și se obțin 0,354 g ester etilic al acidului 473-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno /3,2- f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1.4/diazepin2-il/propoxi/-o//h- oxobenzenacetic, sub formă de spumă albă.
Analiză: calculat pentru
C28H25CIN4O4S: 0=61,25; H=4,59; Cl=6,46; N= 10,20; S= 5,84; găsit: 0=61.04; H=4.63: Cl=6.18: N=10,01; S=5,63.
Exemplul 296. Prepararea acidului 4-/3-/4-(2-clorofenil)-9- metil- 6H- tieno/3,2-fi /1,2,4/triazolo /4,3- a/ll,4/diazepin-2- il/-2-propoxi/-alfa-oxobenzenacetic hidrat 10:7, solvat cu diclormetan 25:2
O soluție de 0,3 g ester etilic al acidului 4-/3-/4-(2- clorofenii)-9-metil-6H-tieno/3,2-f/ /l,2,4/triazolo/4,3- a//1,4/diazepin-2-il/-2-propoxi/-«//h- oxobenzenacetic în 3 ml metanol fierbinte, se tratează cu 1,1 ml hidroxid de sodiu IN și apoi se diluează cu 30 ml apă. După ce metanolul se îndepărtează sub vacuum, soluția se acidulează cu 1,2 ml acid
201 clorhidric IN și se extrage cu 3 x 15 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu saramură, se usucă peste MgSO4 și se evaporă, obținându-se 0,2 g acid 4-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil- 6H -tieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/dia zepin-2-il/-2-propoxi/- it/fa-oxobenzenacetic 10:7 hidrat. solvat cu diclormetan 25:2, sub formă de pulbere galben deschis.
Analiză: calculat pentru
C26H21CIN4O4S. 4:1 H2O. 25:2 CH2CI2: C=57.97; H=4.21; Cl=7,61; N=10,37; S= 5,93; găsit: C= 57,76; H = 4,17; 01=7,81; N=10,13; S=5,83,
Exemplul 297. Prepararea esterului benzilic al acidului (S)- alfa-//(l,l-dimetiletoxi)carbonillaminol-4-l2-/2-l (2.2- dirnelil- 1-oxobutoxi )-metill-6-metilfenoxiletoxi/benzenacetic
In aceleași condiții ca în exemplul 15, o soluție de 1.79 g azodicarboxilat de dietil în 15 ml tetrahidrofuran uscat, se adaugă la o soluție răcită de la 0 la 5°C, 2,93 g ester benzilic al acidului (S)-alfaamino-N-//(l, 1- dimetiletilloxi/carbonil/4-hidroxibenzenacetic, 2,3 g 2-/2-/(2,2dimetil-1 -oxobutoxi)metil/-6-metilfeno xi/etanol și 2,69 g trifenilfosfină în 50 ml tetrahidrofuran uscat. După ce amestecul de reacție se agită de la 0 la 5°C, timp de 4 h, apoi la temperatura camerei, peste noapte, amestecul de reacție se prelucrează așa cum s-a descris mai înainte. Prin purificarea produsului brut folosind HPLC (acetat de etil- hexan 3:17) se obțin 3.56 g ester benzilic al acidului (S)-«//a-//(l,l- dimetiletoxilcarbonil/amino/-4-/2-/2-/(2,2-dimetil-l-ox obutoxi)- metil/-6-metilfenoxi/etoxi/benzenacetic, sub formă de ulei incolor, /a/D +31,52° (c, 1.21. metanol).
Exemplul 298. Prepararea acidului (S)-alfa-amino-4-/2- /2-/(2,2-dimetil-1 oxobutoxi)metil/-6- metilfenoxi/etoxi/benzenacetic
In aceleași condiții ca în exemplul
17. o soluție de 2,59 g ester benzilic al acidului (S)-alfa-//( 1.1- dimet.iletoxi)carbonil/- amino/-4-/2-/2/ (2,2-dimetil-loxobutoxi)-metil/-6-metilfenoxi/etoxi/202 benzenacetic în 8 ml diclormetan. care conține 8 ml acid trifluoracetic. se agită la temperatura camerei, timp de 45 min. Produsul brut care se izolează în modul descris mai înainte, se purifică prin HPLC (acetat de etil- hexan 1:1) și se obțin 1,97 g ester benzilic al acidului (SȚalfaamino-4-/2-/2- /(2.2-dimetil-l- oxobutoxi)metil/-6-metiifenoxi/eloxi/benzenacetic, sub formă de ulei.
O soluție de 1,48 g esterbenzilic în 50 ml metanol, care conține o picătură de acid acetic, se hidrogenează peste 0.15 g paladiu pe cărbune 10' <. temperatura ambiantă si presiune ambiantă, timp de 1 li. Masa de reacție se diluează cu 100 ml metanol pentru a dizolva produsele solide precipitate, apoi catalizatorul se îndepărtează prin filtrare printr-un pat de celit. Filtratele se evaporă și produsul solid, rezultat, alb, se amestecă cu câteva porțiuni de dietileter, apoi se filtrează și se usucă sub vacuum, obținându-se astfel 0.9 g acid (S)-alfa- amino-4-/2-/2/(2.2-dimetil- l-oxobutoxi)mctil/-6- metilfenoxi/etoxi/benzenacetic. sub formă de produs solid alb. punct de topire
17O...172°C. /a/D +36,26° (c, 0.95, metanol).
Exemplul 299. Prepararea N-hidroxiN-metil-4-/2- (2- naftaleniloxi)etoxi/-alfaoxobenzenacetamidei
O soluție în diclormetan de 0,312 g clorură de 4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/«/frt-oxobenzenacetii, derivată din acidul 4-/2-(2-naftiileniloxi)etoxi/-«//'iî- oxobenzenacetic, în modul descris mai înainte în exemplul 6, se tratează cu o soluție de 0,094 g clorhidrat de N-metilhidroxilamină în 1,5 ml piridină. După ce soluția de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 18 h, se concentrează sub vacuum și se diluează cu apă. Rezultă un precipitat galben-fin, care se separă prin filtrare, se usucă și se cristalizează din metanol- apă, obținându-se 0,129 g N-hidroxi-N-metil-4-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-u//<7-oxobenzenacetamidă, punct de topire 161,..165°C.
Analiză: calculat pentru C21H19NO5:
203
0=69,03: 14=5.24: N=3.83; găsii: 0=69.26; 14=5,14; Ν=3,62.
Exemplul 300. Prepararea N-hidroxi5-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-alfa-oxo-2t iofenacet amidei
O soluție de 1,48 g ester etilic al acidului (E)-5-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/«//«-oxo-2-tiofenacetic într-un amestec de 20 ml etanol și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează, prin agitare, cu 0,77 g clorhidrat de hidroxilamină și 1.825 ml trietilamină. După ce soluția de reacție se agită la 50°C. timp de 18 h, aceasta se concentrează sub vacuum și se reia în 100 ml diclormetan și 120 ml soluție de acid clorhidric 0.1 N. Rezultă un precipitat dens care se separă prin filtrare, apoi se spală, prin agitare, cu diclormetan si apă. obținându-se 1,1 g N- hidroxi-5-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/- alfa-oxo-2- tiofen-acetamidă. sub formă de solid alb murdar. O porțiune de 0.1 g se cristalizează din tetrahidrofuran-2-propanol pentru a se obține o probă analitică, punct de topire 165... 167°C.
Analiză: calculat pentru
CisHisNOsS: C= 60.49; H=4,23; N=3,92: S=8,97; găsit: C= 60,59; 14=4.53: N=3,74; S=8,38.
Exemplul 301. Prepararea acidului (Z)-alfa- (hidroxi imino )-4-/2- (2-naftaleniloxi)etoxi/benzenacetic
O soluție de 0,089 g clorhidrat de hidroxilamină în 1,3 ml soluție hidroxid de sodiu IN se adaugă la o soluție de 0,291 g acid 4-/2- (2-naftaleniloxi)etoxi/alfa-oxobenzenacetic în dimetilformamidă §i amestecul se încălzește pe o baie de abur până când toate produsele solide sc dizolvă. Reactanții se mențin în soluție cu încălzire intermitentă timp de peste 2 h. apoi amestecul se agită la temperatura camerei, peste noapte. Precipitatul format se separă prin filtrare, apoi filtratul se diluează cu apă și se aduce la/?H = 2 prin adăugare de soluție diluată de acid clorhidric. Produsul solid rezultat se recuperează prin filtrare și se usucă sub vacuum, obținându-se 0,164 g acid (Z)-«//h-(hidroxiimino)-4-/2-(2204 naftaleniloxi )-etoxi/benzenacetic. punct de topire 178... 179(
Analiză: calculat pentru C20H17NO5:
C= 68.37: 14 = 4.88: N=3,99: găsit:
C=68.09: H=4,85: N=3.95.
Exemplul 302. Prepararea acidului (Z)-alfa- (hidroxiimino)-5-/2- (2-naftaleniloxi)etoxi/-2-tiofenacetic
O soluție de 0,637 g acid (E)-5-/'2-(2naft alen i loxi )c to xi/- alfa - oxo -2-tiofen acetic în 10 ml dimetilformamidă, se tratează, prin agitare, cu 0,17 g clorhidrat de hidroxilamină și 0,675 g trietilamină. După ce soluția de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 18 h, se adaugă o a doua porțiune de 0.17 g clorhidrat de hidroxilamină și 0.675 ml trietilamină și reacția se iasă să decurgă la temperatura ambiantă. După 22 h. solventul se îndepărtează sub vacuum și produsul rezidual se reia în 50 ml diclormetan și 25 ml soluție acid clorhidric 0.25N. Stratul apos separat se extrage cu 3 x 50 ml diclormetan. apoi faza de diclormetan și extractele sc spală, din nou. cu agitare, cu 25 mi saramură. Prin concentrarea straturilor organice combinate ș i uscate peste MgSOa. se obțin 0,625 g ulei de culoare închisă, care se cristalizează de două ori din cloroform, obținându-se astfel acid (Z)-alfa-(hidroxiimino)-572- (2-naftaleniloxi)etoxi/- 2-tiofenacetic, sub formă de solid alb murdar, punct de topire
138...140°C; MS (C48H15NO5S), m/z 358 (M +1).
Exemplul 303. Prepararea esterului metilic al acidului (Z)-4- /2-/2-/(2,2-dimetil-1 -oxobutoxifmetil 1-6-metilfenoxi/etoxi /- alfa-metoxi-iminobenzenacetic
In aceleași condiții ca în exemplul 15,0,56 gester /2-(2- hrdroxietoxi)-3-metilfenil/metilical acidului (E)-2.2-dirnetilbutanoic. reacționează cu 0,42 g ester metilic al acidului 4-hidroxi-alfa-metoxiiminobenzenacetic, în prezență de 0.44 g azodicarboxilat de dietil și 0,655 g trifenilfosfină în 20 ml tetrahidrofuran. După prelucrare, așa cum s-a descris mai înainte, metoxima se purifică prin
205 cromatografie peste 75 g silicagel (dietileter- hexan 1:4) și se obțin 0.405 g ester metilic al acidului (Z)-4-/2-/2-/(2,2-dimetil-1 -oxobutoxi)metil/-6- metilfenoxi/etoxi/-«//h-metoxiiminobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C26H33NO7: C = 66.62: H = 7.05: N=2,97: găsit: 0=66.30: H=7.04: N=2.79.
Exemplul 304. Prepararea acidului (Z)-4-12-/2-/(2,2-dimetil-1 - oxobutoxi)metill-6-metilfenoxiietoxil-alfa- metoxi- imin oberizeu acelic
In aceleași condiții ca în exemplul 19. 0,231 g ester metilic al acidului (Z) -4 -/2-/2-/( 2,2-dimetil -1 -oxobu toxi) met i 1/-6- metilfenoxi/etoxi/-«/f«-metoxi iminobenzenacetic în 5 ml metanol se tratează cu 0.54 ml soluție hidroxid de sodiu IN și amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei. Prin prelucrare uzuală se obțin 0.188 g ulei, care se purifică prin cromatografie peste silicagel (acid formic- dietileter 1:49) și se obțin 0,07 g ester inițial recuperat împreună cu 0,055 g acid (Z)-4-/2-/2/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6- metilfenoxi/-etoxi/- alfa- metoxiiminobenzenacetic, sub formă de ulei.
Analiză: calculat pentru C25H31NO7: 0=65.63: H=6,83: N=3.06; găsit: 0=65.89; H=7,12; N=2.82.
Exemplul 305. Prepararea esterului etilic al acidului (E)- alfa-(metoxiimino)5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxil-2- tiofenacetic și a esterului metilic al acidului (Z)-alfa- (metoxiimino )-5-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-liofenacetic
Se amestecă 0.741 g acid 5-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/-«/f«- oxo-2-tiofenacetic cu 0,2 g clorhidrat de metoxilamină în 10 ml piridină și se agită timp de 48 h la temperatura camerei, se adaugă peste acest amestec încă 0,2 g clorhidrat de metoxilamină și amestecul se agită încă 72 h. După ce solventul se îndepărtează sub presiune redusă, reziduul se împarte între diclormetan și apă și faza apoasă separată se extrage cu diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu apă,
206 se usucă peste MgSO4 și se evaporă, obținându-se 0,7 g produs solid galben. Prin cromatografierea produsului solid peste 75 g silicagel (diclormetan- hexan 4:1) se izolează cei doi compuși izomerici.
Izomerul mai puțin polar se cristalizează din diclormetan- hexan și se obțin 0,265 g ester etilic al acidului (Z)-alfa(metoxi imino )-5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic, sub formă de cristale galben pal, punct de topire 152... 153,5°C.
Analiză: calculat pentru
C21H21NO5S: C= 63.14; H=5,30; N=3.51; S = 8,03: găsit: C= 62,91; H=5.36: N=3,48; S=7,89.
Produsul mai polar. în cantitate de 0.3 g, se cristalizează din diclormetanhexan și sc obțin 0,248 g ester etilic al acid ului (E (-alfa - (metoxiimino) -5-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/-2- tiofenacetic. sub forma de cristale galbene, punct de topire
132.. .133.5°C.
Analiză: calculat pentru
C21H21NOSS: C = 63.14: II = 5,30; N=3,51: S=8,03: găsit: 0=62.92: H=5,24: N=3,31; S=8.06,
Exemplul 306. Prepararea acidului (Z)-alfa- (metoxiimino)-5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic hidrat 2:1
Un amestec de 0,2 g ester etilic al acidului (Z)-a!fa- (metoxiimino)-5-/2-(2naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic în 2 ml metanol și 2 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0.5 ml soluție hidroxid de sodiu 3N și amestecul, în agitare, se încălzește la 50°C, timp de 30 min. După ce solvenții se îndepărtează sub vacuum, concentratul obținut se diluează cu 10 ml apă, se acidulează cu 3 ml soluție acid clorhidric IN și se extrage cu 2 x 10 ml diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu saramură, se usucă peste MgSO4 și se evaporă. Produsul solid rezultat se cristalizează din diclormetan- hexan și se obțin 0.157 g acid (Z) -alfa -(m et oxii m in o) - 5 -/2- (2-n af ta lenilp.xi)-etoyi/72-tiofenacetsub forma hemihidratului său. punct de topire
118.. .120°Q
207
Analiză: calculat pentru CjoHnNOsS. H2O: C= 59,99; H = 4,77; N = 3,68: S=8,43; găsit: C= 60,18; H=4,57; N=3,50; S=8,52.
Exemplul 307. Prepararea acidului (E)-alfa- (metoxiimino) -5- /2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 306. o soluție de 0,2 g ester etilic al acidului (E)-tf//a-(metoxiimino)-5 -/2-(2- naftaleni!oxi)-etoxi/-2-tiofenaceticîn 2 ml metanol și 1 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu 3N și amestecul, agitat, se încălzește la 53°C, timp de 30 min. După o prelucrare normală, produsul se cristalizează din diclormetan- hexan și se obțin 0,142 g acid (\*}-alfa- (metoxiimino)-5-/2-(2-naftaleniloxi) etoxi/-2-t.iofenacctic. punct de topire 118... 120°C.
Analiză: calculat pentru
C19H17NO5S: C= 61,44; 11=4.61: N=3,77: S=8,63: găsit: C= 61.17: 11=4.56: N=3,62: S=8,41.
Exemplul 308. Prepararea esterului etilic al acidului (E)-alfa- (etoxiimino )-5/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic a esterului etilic al acidului (Z)-alfa-(etoxiimino )-5-/2- (2-naftaleniloxi)- etoxi/-2-tiofen-acetic
Așa cum s-a descris în exemplul 305,0,34 g acid 5-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-iz//fl-oxo-2-tiofenacetic se combină cu 0,130 g clorhidrat de etoxilamină în 5 ml piridina și se agită timp de 10 zile la temperatura camerei. Amestecul de izomeri, obținut după prelucrarea masei de reacție, în mod uzual, se separă prin cromatografie peste 70 g silicagel (diclormetan- hexan 4:1). Fracțiunile care conțin izomerul mai puțin polar se evaporă și se obțin 0,151 g ester etilic al acidului (Z)-«//a-(etoxiimino)-5-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic. punct de topire
114...115,5 C,
Analiză: calculat pentru
C22H 23NO5S: C = 6 3,9 1; 11=5,61:
N=3,39; S= 7.75: găsit: C= 63.81;
H=5,30; N=3,37; S=7,82.
Fracțiunile care conțin izomerul mai
208 polar se evaporă și se obțin 0,158 g ester etilic al acidului (E)-alfa- (etoxiimino)5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-2- tiofenacetic. punct de topire 102,5... 104°C.
Analiză: calculat pentru
C22H23NO5S: C= 63,91; H= 5,61; N=3.39: S= 7.75: găsit: C= 63.66: H=5.29; N=3,12; S=7.79.
Exemplul 309. Prepararea acidului (Z)-alfa- (etoxiimino)-5-/2- (2-naftaleniloxi) -etoxi'- 2- tiofenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 306, o soluție de 0,141 g ester etilic al ac id u lu i (Z) -alfa-(etoxiimino)-5-./2-(2iiaftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic în 2 ml metanol și 1 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu 4N și amestecul, agitat, se încălzește la 55°C, timp de 30 min. După o prelucrare obișnuită, produsul se cristalizează din acetat de etil- hexan și se obțin 0.07 g acid (Zj-alfa- (etoxiimino)-
5-/2-( 2-naftaleniloxi) -etoxi/-2- tiofenacetic, punct de topire 114°C (cu descompunere).
Analiză: calculat pentru
C20H19NO5S: C = 62,32; H=4.97; N=3,65: S= 8.32; găsit: C-= 62,05: H=4.82; N=3,45: S=8,25.
Exemplul 310. Prepararea acidului (E)-alfa-(etoxiimino )-5-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 306, o soluție de 0,131 g ester etilic al acidului (E) -alfa - (etoxiim in o) -5 -/2- (2naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic în 2 ml metanol și 2 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu 4N și amestecul, agitat, se încălzește la 55°C, timp de 45 min. După o prelucrare uzuală, produsul solid se cristalizează din acetat de etil- hexan și se obțin 0,062 g (Ffi-alfa- (etoxiimino)-
5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-2- tiofenacetic. punct de topire 1O7..1O8°C (cu descompunere). Analiză: calculat pentru C20H19NO5S: C= 62,32: H=4,97; N=3.65; S= 8,32; găsit: 0=63,23; H=4,39: N=3,62; S=8.55.
Exemplul 311. Prepararea esterului '209 etilic al acidului (E)-5- /2- (2-naftaleniloxi )-etoxi/- alfa-/(2-propeniloxi)-imino/-2tiofenacetic și a esterului etilic al acidului (Z)-5-/2- (2- naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-/(2propeniloxi)-imino/-2- tiofenacetic
Așa cum s-a descris în exemplul 305, 0,34 g acid 5-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-«//«-oxo-2-tiofenacetic se combină cu 0.145 gclorhidrat de O-(2-propenil)hidroxilamină în 5 ml piridină și se agită, timp de 72 h, la temperatura camerei. Amestecul de izomeri, obținut după prelucrarea masei de reacție, se separă prin cromatografie peste 70 g silicagel (diclormetan- hexan 4:1). Fracțiunile care conțin izomerul mai puțin polar se evaporă și se obțin 0,114 g ester etilic al acidului (7.)-5-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-iî//h/(2-propeniloxi)-imino/-2 tiofenacetic, punct de topire IO4...1O5°C.
Analiză: calculat pentru
C23II23NO5S: C = 6 4,9 2; H = 5,4 5: N=3,29; S=7.53: găsit: C= 65,79: H=5.67: H=Z99: S=7,00.
Fracțiunile care conțin izomerul mai polar se evaporă și se obțin 0.075 g ester etilic al acidului (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/-«//’«-/(2-propeniloxi) -imiuo/2-tiofenacetic, punct de topire 75...77°C.
Analiză: calculat pentru
C23H23NO5S: C= 64,92; H=5,45; N=3,29; S=7,53: găsit: C = 64.78; 11=5.42; N=3,54; S=7,37.
Exemplul 312. Prepararea acidului (Z)-5-/2- (2-naftaleniloxi)- etoxiI-alfa-/(2propeniloxi) - imino/- 2- tiofenacetic
L.a fel ca în exemplul 306. o soluție de 0,102 g ester etilic al acidului (Z)-/2(2-naftaleniloxi)-etoxi/-oZ/h-/(2- propeniloxi)-imino/-2-tiofenaceticîn 2 ml metanol și 1 ml tetrahidrofuran. se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu 4N și amestecul, sub agitare, se încălzește la 50°C, timp de 30 min. După o prelucrare normală, produsul se cristalizează din acetat de etil- hexan și se obțin 0,057 g acid (Z)-5-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-<7//h-/(2-propeniloxi)-imino/'-2 tiofenacetic, punct de topire 114...115°C.
Analiză: calculat pentru
210
C21H19NO5S: ('=63.46: H = 4,8 2:
N=3,52; S=8,07: găsit: C= 63.26;
H=4,65; N=3,43; S=7,76.
Exemplul 313. Prepararea acidului (E)-5-/2- (2-naftaleniloxi)- etoxi/-alfa-/ (2propeniloxi)-imino/-2-tiofenaceiic
La fel ca în exemplul 306, o soluție de 0,064 g ester etilic al acidului (E)-5/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/-alfa -/( 2- propeniloxi)-imino/-2-tiofenacetic în 2 ml metanol și 2 ml tetrahidrofuran se tratează cu 0,5 ml soluție de hidroxid de sodiu 4N și amestecul, sub agitare, se încălzește la 55°C, timp de 45 min. După o prelucrare normală, produsul se cristalizează din acetat de etil- hexan și se obțin 0,038 g acid (E)-5-/2-(2-naftalen iloxi)-etoxi/-a//’i?-/(2-propeniloxi)- imino/-2-tiofenacetic, punct de topire
106...108°C.
Analiză: calculat pentru
C21H19NO5S: C= 63,46; H = 4,82; N=3,52; S=8,07; găsit: C= 63,72; H=4,64; N=3,49; S=8,13.
Exemplul 314. Prepararea esterului etilic al acidului (E)-5- /2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/- alfa- /(fenUrneioxi)-imino/-2tiofenacetic și a esterului etilic al acidului (Z)-5 -/2- (2- naftaleniloxi)-etoxi/-alfa-/(feti ilmetoxi)-imino/-2- tiofenacetic
Așa cum este descris în exemplul 305, 0,34 g acid 5-/2-(2- naftaleniloxi)etoxi/-alfa-oxo-2-tiofenacet ic se combină cu 0,214 g clorhidrat de O-benzilhidroxilamină în 5 ml piridină și se agită, timp de 72 h, la temperatura camerei. Amestecul de izomeri, obținui prin prelucrare uzuală, se separă prin cromatografie peste 75 g silicagel (diclormetanhexan 4:1). Fracțiunile care conțin izomerul mai puțin polar se evaporă și se obțin 0,197 g ester etilic al acidului (Z)-5-/2-(2- naftaleniloxi)-eioxi/-<r//«/(f e n i I m c t oxi) - i m i n o/- 2 - tiofenacetic. punct de topire 140...14l 'C.
Analiză: calculat pentru
C27H25NO5S: C = 6 8,18; H = 5,3 0:
N=2,95; S=6,74; găsit: C=67,07;
H=5.03; N=2,78; S=6,70.
Fracțiunile care conțin izomerul mai
211 polar se evaporă și se obțin 0,152 g ester etilic al acidului (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/- «/f«-/(fenilmetoxi)-imino/-2tiofenacetic, punct de topire 111...112°C.
Analiză: calculat pentru
C27H25NO5S: C = 6 8,18; H = 5,3 0; N=2.95; S=6,74; găsit: C= 67,35; H=5,22: N=2,81; S=6,71.
Exemplul 315. Prepararea acidului (Z)-5-/2- (2-naftaleniloxi)- etoxi/-alfa- /(fenilmetoxi)-imino/-2-tiofenacetic în aceleași condiții ca în exemplul 306, o soluție de 0,163 g ester etilic al acidului (Z)-5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/- alfa -/(t en ilmetoxi)-i mi n o/-2-tiofenacetic în 2 ml metanol și 1 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid dc sodiu 4N, și amestecul, sub agitare, se încălzește la 50°C, timp de 30 min. După o prelucrare normală, produsul se cristalizează din dietileter și se obțin 0,11 g acid (Z)-5-/2-(2nafta Icni loxi) -etoxi/- alfa -/(fenilm etoxi) imino,/-2 tiofenacetic, punct de topire
117.. .118°C.
Ana liză: ca leu la t pentru
C25H21NO5S: C = 6 7.10: H = 4,7 3: N=3,13; S=7,16; găsit: C= 67,03; H=4.46: N = 3,28: S=7,33.
Exemplul 316. Prepararea acidului (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/-alfa-/(fenilmetoxi)-imino/-2-tiofenacetic
Așa cum s-a descris în exemplul 306, o soluție de 0,102 g ester etilic al acidului (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxx/-alfa- /(fenilmetoxi)-imino/-2-tiofcnacetic în 2 ml metanol și 2 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,5 ml soluție hidroxid de sodiu 4N și amestecul, sub agitare, se încălzește la 55'C. timp de 55 min. După o prelucrare normală, produsul se cristalizează din dietileterhexan și se obțin 0,063 g acid (E)-5-/2-(2naftaleni 1 oxi) -etoxi/- alfa-/{fen i 1 m etoxi) imino/-2- tiofenacetic, punct de topire
103.. .104°C.
Analiză: calculat pentru
C 251121NO5S: C = 6 7,10; H = 4,7 3;
N=3,13; S=7,16; găsit; C=67,01;
11=4.59; N=3,17; S=7,32.
21.2.
Exemplul 317. Prepararea esterului metilic al acidului (E)- alfa-/(aminocarbonil)-hidrazono/-4- /2- (2-naftaleniloxi)etoxi/benzenacetic și a esterului metilic al acidului (Z)- alfa-/(aminocarbonil)-hidrazono/-4-/2- (2-naftaleniloxi)- etoxi/benzenacetic
Un amestec de 1,75 g ester metilic ai acidului 4-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/«Z/fr-oxobenzenacetic în 25 ml piridină se încălzește pentru dizolvare și se adaugă 0,7 g clorhidrat de semicarbazidă. Amestecul, sub agitare, se încălzește la 50°C, timp de 4 h, se răcește, se acidulează cu acid clorhidric și se extrage de două ori cu diclormetan. Straturile organice se spală cu acid clorhidric diluat, se amestecă, se usucă peste Na2SO-t, se filtrează și se evaporă, obținându-se un produs brut de amestec de izomeri (E) și (Z). Produsul brut se separă prin HPLC (diclormetan- tetrahidrofuran 9:1) și componentul mai polar se cristalizează din diclormetan- metanol si se obțin 0,6 g component (E). care se cristalizează din diclormetan- metanol și se obțin 0,6 g ester metilic al acidului (E)-«//«-/(aminocarbonil)-hidrazono/-4- /2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/benzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire 180,..181°C.
Analiză: calculat pentru
C22H21N3O5: C= 64,86: H=5.20; N= 10,31; găsit: C= 64,72; H=5.21; N = 10,20.
Componentul mai puțin polar se cristalizează din diclormetan- metanol și se obțin 0,75 g ester metilic al acidului (Z) - alfa -/(a mi n oca rbon il) -hi d razono/-4/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/ benzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
132... 134°C.
Analiză: calculat pentru
C22H21N3OS: C = 6 4,8 6: H = 5.20; N= 10,31; găsit: C= 64.60; 11=5.14; N=10,13.
Exemplul 318. Prepararea acidului (E)-alfa- /(aminocarbonil)-hidrazono/-4/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/benzenacetic
Un amestec de 0,45 g ester metilic al acidului (JE)-alfa-/(aminocarbonil)-hi109938
213 drazono/-4-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi/benzenacetic în 3 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 1,25 ml soluție hidroxid de sodiu IN și după 30 min amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu un amestec de diclormetan- tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin triturare din diclormetan se obțin 0,242 g acid (E)-«//h-/(aminocarbonil)hidrazono/-4-/2-(2- nalta leni loxi) -etoxi/ benzenacetic pur, sub formă de solid incolor, punct de topire 204 C, cu descompunere.
Analiză: calculat pentru
C21H19N3O5: C=64,12; 11 = 4,8 7; N = 10.68; găsit; C = 64,11; H = 4.80; N= 10,67.
Exemplul 319. Prepararea esterului metilic al acidului (E)- alfa- (dimetilhidrazono)-4- /2- (2-naftaleniloxi)- etoxi! benzenacetic și a esterului metilic al acidului (Z)- alfa- (dimetilhidrazono)-4-l2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/benzenacetic
Un amestec de 3,5 g ester metilic al acidului 4-/2-(2- na ttalen iloxi )et<'»xi,«/ /«-oxobenzenacetic, 2,28 ml 1,1- dimetilhidrazină în 40 ml metanol, 20 ml tetrahidrofuran și o picătură de acid acetic glacial, se menține la reflux timp de 48 h și se evaporă până la sec. Produsul brut se separă prin cromatografie (diclormetan- eter 49:1) și componentul mai polar se cristalizează din diclormetan- metanol, obținându-se0,9gester metilical acidului (E) -alfa -(dimeti lhid razono) -4-/2- (2-na ftaleniloxi)-etoxi/benzenacetic, sub formă de solid incolor, punct de topire
137...138°C.
Analiză: calculat pentru
C23H24N2O4: C = 7 0,3 9; 11=6,16;
N=7.14; găsit: C= 70.27; H=6.16;
N = 7,19.
Componentul mai puțin polar se cristalizează din diclormetan- metanol și se obțin 0,75 g ester metilic al acidului
214 (Z)-«/fi7-(dimetilhidrazono)-4-/2-(2-naftaleniloxi)- etoxi,/benzenacetic, sub formă de solid galben, punct de topire
109...111 °C.
Analiză; calculat pentru C23H24N2O4: C= 70,39; H=6.16: N=7,14: găsit: C= 70,27; H=6,17; N=7,18.
Exemplul 320. Prepararea acidului (E)-alfa- (dimetilhidrazono)-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi[benzenacetic
Un amestec de 0,45 g ester metilic al acidului (\i)-alfa- (dimetiIhidrazono)4-/2-(2-naftalen iloxi) -etoxi/benzen acetic în 3 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2 ml soluție hidroxid de sodiu IN. se încălzește pe baia de abur, timp de 1 h, după care amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan, care conține prin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,38 g acid (E)-«//«-(dimetilhidrazono)-4- /2-(2-naftaleniloxi) -etoxi/ benzenacetic pur, sub formă de solid incolor, punct de topire 135°C, cu descompunere.
Analiză; calculat pentru C22H22N2O4: C= 69,83; H=5.86; N=7,40; găsit: C= 69,55: H=5.90: N=7,35.
Exemplul 321. Prepararea acidului (Z)-alfa- (dimetilhidrazono)-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi!benzenacetic
Un amestec de 0,45 g ester metilic al acidului (Zf-alfa- (dimetilhidrazono)4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/benzenacetic în 3 ml metanol cald și 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 2 ml soluție de hidroxid de sodiu IN, se încălzește pe baie de abur, timp de 2 h și amestecul se diluează cu apă și se concentrează pentru a îndepărta solvenții organici. Reziduul se acidulează cu acid clorhidric în exces și se extrage cu diclormetan.
215 care conține puțin tetrahidrofuran. Stratul organic se spală cu apă, se usucă peste Na2SO-4. se filtrează și se evaporă, rezultând un produs brut. Prin cristalizare din diclormetan- hexan se obțin 0,3 g acid (Z)-«//’«-(dimetilhidrazono)-4-/2- (2-naftaleniloxi)-etoxi/benzenacetic pur, sub formă de solid incolor, punct de topire 136°C. cu descompunere.
Analiză: calculat pentru
C22H22N2O1: C = 69,83; H = 5,86; N=7,40: găsit: C= 69,84; H=5,74; N=7,13.
Compușii cu formula generală I, prezintă activitate inhibitoare față de carnitin-acil-transferaza 1 (CAT-1) și astfel sunt folosiți în stările de îmbolnăvire caracterizate printr-o producere excesivă a produsului de reacție catalizată de CAT-1. Aflându-se pe partea internă a membranei mitocondricc, CAT-1 este responsabilă de formarea unui lanț lung deacil-carnitine din carnitină și gruparea acil corespunzătoare esterilor CoA. Aceste acilcarnitine pot străpunge membrana mitocondrică interioară, unde sunt reconvertiți la esterii CoA prin acțiunea unei a doua carnitin-acil-transferază (CAT-Π). CAT-1 se consideră că reprezintă faza limită a vitezei reacției de oxidare a acidului gras mitocondric.
Ischemia miocardică și efectele adiacente modificărilor metabolismului oxidativ, duce la o creștere în acil-carnitine citosolice. cu lanț lung care, în plus, pot cauza tulburări electrofiziologice și aritmii, ducând chiar la deces. Astfel, inhibitorii cardioselectivi și potențiali ai CAT-1 pot preveni această creștere în acil-carnitine cu lanț lung și pot fi astfel folosiți în ameliorarea funcțiunii cardiace, în limitarea numărului de inlarcturi și, de asemenea. în prevenirea aritmiilor în timpul și în perioada de după infarct.
Activitatea eficientă a compușilor, cu formula generală I, poate fi demonstrată prin următoarele proceduri:
1. Membrană primară - Inhibitori
CAT-1 în mitocondrii
216 (a) Prepararea rnitocondriilor
Inima unui șobolan anesteziat cu pentabarbitol de sodiu este scoasă rapid și plasată într-o compoziție tampon de omogenizare, răcită cu gheață și formată din zaharoză 250 mM; tris 10 mM; EDTA 1 mM; BSA, 0,01%; pH=7,4. Țesutul exterior și cel de legătură sunt îndepărtate, și resturile sunt tăiate cu foarfecile. Piesele sunt spălate în soluția tampon de omogenizare înainte de a fi omogenizate în 10 ml din aceeași soluție tampon, timp de 5...7 s. Masa omogenizată este apoi dilută cu 40 ml în volum total de tampon de omogenizare și este centrifugată până la 200 g, timp de 20 min. Supernatantul este îndepărtate și centrifugat la 7000 g, timp de 20 min și granula rezultată se izolează, se resuspendă în 40 ml tampon de omogenizare și se ccntrifughează încă o dată la 7000 g, timp de 20 min. Granula izolată, de data aceasta, se resuspendă în 10 ml soluție tampon de omogenizare și se păstrează la 4°C până la utilizare. Acest produs este folosit ca preparat mitocondrial izolt.
(b) Testul de inhibare a CAT-1
Preparatul izolat mitocondrial, în volum dc 20 pl este incubat cu 60 /zl im/tampon de zaharoză (zaharoză 500 mM; tris 20 mM; KCI. 100 mM; EDTA 2mM;/?H=7,0) plus 83/zlCoApalmitoil și BSA 0,8 mg/ml și 10 până la 10’ din medicamentul ce urmează a fi testat. După 10 min, la 30°C, reacția^este pornită prin adăugare de 10 pl de H-carnitină (concentrație finală de 250 /zM). După 5 min reacția este terminată prin adăugare de acid percloric 70%, răcit cu gheață (PCA). Produsul solid precipitat, astfel format, conține produsul insolubil de enzimă palmitoil-carnitină și se obține pe hârtie de filtru. Hârtia de filtru se spală cu PCA 7%, se usucă și se plasează într-un recipient cu 10 ml scintilat (Aquasol) și se calculează radioactiv. Viteza de reacție este determinată prin diferența de radioactivitate între timpul zero și după 5 min, Î11 absența compusului de
217 testat. Abilitatea compușilor de testare la concentrații selectate pentru a inhiba CAT-1 este determinată prin abilitatea lor de a reduce formarea produsului radioactiv. Valoarea IC50 a compusului de testat este concentrația compusului de testare care reduce formarea produsului radioactiv cu 50%.
Rezultate acestui test sunt prezentate în tabelul 1 în coloana Membrană primară.
2. Membrană secundară - Inhibarea CAT-1 în miocite cardiace intacte (a) Prepararea miocitelor cardiace izolate de la șobolan
Se extrag 4 inimi de la șobolani anesteziați și se perl'uzează gradat prin metoda Langedorf. Fiecare inimă primește 100 ml amestec Krebs (NaCl 118,4 mM; KC1 4,6 mM; NaHîPOq 1.0 mM; NaHCO3 20 mM; MgSOi 2 mM; CaC12 50 μΜ; glucoza 11,0 mM), 100 ml amestec Krebs fără Ca + și în final 100 ml colagenază (tip I) în amestec Hepes (NaCl 115 mM; KC1 5 mM; zaharoză 35 mM; glucoza 10 mM; taurine 4 mM; MgSCM 2 mM; CaClz 50 μΜ). După aceste perfuzii, inimile sunt tăiate în bucăți de aproximativ 0,5 cm x 0,5 cm și plasate în 4 borcane de plastic de 125 ml împreună cu 25 ml colagenază/Hepes, care se află într-o baie de apă menținută la 35°C. Fiecare borcan, cu bucățile de țesut cardiac, se agită folosind aparatul respirator Harvard conectat la 4 seringi dc sticlă, care trag prin sugere țesutul și sugerează un ciclu respirator. După 15 min colagenaza/Hepes este îndepărtată și înlocuită cu colagenază/Hepes proaspătă și procesul se repetă. Soluția colagenază/Hepes de la fiecare probă de 15 min se centrifughează până la 500 g când apar aglomerări de celule, care apoi se resuspendă în soluția tampon Hepes. După 6 repetări, toate celulele sunt aglomerate, se resuspendă în 2 x 26.5 ml soluție Hepes plus 350 g BSA și se stratifică în partea de sus a 2 x gradiente percoll (21,15 ml percoll, 2,35 ml NaCl, 6 picături acid acetic), zkcest amestec este
218 centrifugat la 3000 g timp de 8 min. formând un extract (în interiorul soluției), separat de celulele deteriorate. Celulele viabile se separă se spală cu soluție Hepes și în final se resuspendă în 25 ml soluție Hepes. Concentrația în calciu crește ușor până la 500 μΜ prin adăugare de mici cantități de CaC12, timp de 2 h.
(b) Testul celular
Se separă 2 ml miocite cardiace izolate, aproximativ 1 x 10° celule, împărțindu-se în 6 plăci de sticlă. In 4 din acestea se introduce compusul de testat Î11 diferite concentrații și celulele sunt incubate timp de 10 min, după care produsul se centrifughează la 300 g, timp de 3 min. Pe una din plăci, care nu conține compus, se plasează 300μ! soluție Hepes standard și apoi toate plăcile se introduc într-o cameră hipoxică. sub atmosferă de azot Se alimentează cu oxigen printrun tub subțire de oțel la vasul care conține soluția standard, pe când celelalte 5 primesc argon prepurificat (99,998% pur). După 2 min, se introduce soluția Hepes (pregazată cu argon timp de cel puțin 12 h) în cele 5 vase ținute în atmosferă lipsită de oxigen (presiunea O2 <10 mmHg). Această atmosferă hipooxigenată se menține timp de 20 min, după care celulele tisulare și vasele sunt răcite prin contactul cu un bloc metalic prerăcit în N2 lichid. Vasele sunt apoi schimbate din cameră și menținute la -70°C.
Testul cu carnitină este realizat așa cum se prezintă mai jos, la(c), pentru a determina cantitatea de acil-carnitină cu lanț lung în celulele din probele de la atmosferă normală, atmosferă hipooxigenată și hipooxigenată + compus. Condițiile hipoxice determină creșterea acilcarnitinelor cu lanț lung de 3 ori. Prezența inhibitorilor pentru CAT-1 inhibă această creștere, dacă aceste substanțe penetrează membrana celulară. Astfel valoarea IC50 în această membrană reprezintă concentrația compusului de testat, care provoacă o inhibare cu 50% a creșterii inductive datorată hipooxi
219
220 genării asupra formațiunilor de acilcarnitină cu lanț lung.
Rezultatele acestei testări sunt prezentate în tabelul 1. în coloana Membrană secundară.
(c) Testul acilcamitină cu lanț lung
Probele celulare înghețate se dezgheață. se amestecă și se omogenizează cu 40 μ\ PCA 70%. Amestecul omogenizat se transferă în tuburi speciale (Eppendorf) în timp ce tuburile de omogenizare și vasele se spală cu 500 //1 PCA 7%, iar soluția de spălare se adaugă în tuburi. Se centrifughează apoi la 1000 g, timp de 2 min, pentru a se granula precipitatul (care conține acilcamitină cu lanț lung) și supematantul este înlăturat. Granulatul sc spală de 2 ori cu 500 /îl PCA 7%, supernatantele fiind înlăturate. Granulatul este apoi hidrolizat (pentru a separa unitatea acil de carnitină și a se obține carnitină liberă) prin adăugare 200μΐ apă deionizată și 50 /zl soluție KOH 5N și sc incubează la 70°C. timp de 90 min. După hidroliză, probele sunt neutralizate prin adăugare de 500 «1 de soluție Hepes 0,83 M (pH=7,4) și 10 μΐ PCA 70%. După ce tuburile au fost centrifugate.
supernatanții se transeferă în tuburi Ependorf'. Peletele se spală cu 250 /zl soluție Hepes 0,83 M și soluțiile de spălare se adaugă în tubul Eppendorf.
Pentru a determina nivelul de carnitină în probe, 300 μ\ de supematant din tuburile Eppendorf1' este incubat cu 300 μΐ apa deionizată, 400 /zl soluție Hepes 0,83 M; 50 mM EDTA; 10 mM N-etil10 maleimidă; 10/zl camitin - aciltransferază,
Sigma 45 unități. Tuburile sunt agitate puternic și sunt incubate timp de 90 min la 35°C. Soluțiile standard sunt, de asemenea, incubate și conțin cantități cu15 noscute de carnitină jde la 5 la 500 p moli). Compusul ^H-^cetilcarnitină, astfel format, se separă de H-acetii CoA, trecând probele prin rășină schimbătoare de anioni Dowex, sub fprmă de clorură 20 și eluatul care conține * H-acilcamitină este captat în mini- flacoane. Rășina este spălată cu 300 μΐ apă deionizată și eluatul este din nou captat în flacon, se adaugă 5 ml scintilant (Aquasol 2) și se 25 determină radioactivitatea. Cantitatea de carnitină în fiecare probă și din LCA este determinată prin comparație cu o curbă standard.
Inhibarea pentru CAT-1
Tabelul 1
1 a b c d
Membrană Membrană
j Ex.nr. Denumire compus secundară primară
IC50 (AM) IC50 (zzM)
1 4 Acid 5-//2-( 2- naftaleniloxi )etil/oxi/-<î//a-oxo-2-tiofenacetic 0,05 1
5 Ester 2,3-dihidroxipropilic al acidului rac.-5-//2-(2-naf- taleniloxi)etil/oxi/fl//fl-oxo-2-tiofenacetic 0,04 0,25
1 6 Ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 5-//2-(2naftaleniloxi)etil/oxi/-fl//«-oxo-2-tiofenacetic 0,04 0,3
1 7 Iodură de 2-//5-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/-rt//zî-oxo- tiofenacetic/oxo/-N,N,N-trimetiletanaminiu 0,03 0,1
1 9 Acid 5-//2-(ciclooctiloxi)etil/oxi/-i7//h-oxo-tiofenacetic hidrat 5:3 1,8 8
1 11 Acid alfa, alfa -di fluoro-4-//2-('tenoxi )eti 1/oxi/benzen acetic 18 -
221 (continuare tabel 1)
a b c d
13 Acid alla.alfa-difluoro-4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/benzen- 1,75 Λ Q
18 acetic Clorhidrat de acid (S)-alfa-arnino-4-//2-(ciclooctiloxi)- 3,o
etil/oxi/benzenacetic 37,4 5
19 Acid 4-/(fenilmetil)oxil-alfa-oxobenzenacetic 90 -
21 Ac i d 4 -/(2- fe ni le ti 1) oxi/-« Ifa -oxobenzenace tic 12 -
23 Acid 4-/(3-fenilpropil)oxi/-«//«-oxobenzenacetic 0.5 37
25 Acid 47(fenilbutil)oxi/-a/f«-oxobenzenacetic 7 12
27 Acid 4-//3-(4-fluorofenil)propil/-«Z/a-oxobenzenacetic 3 -
29 Acid (E)-4-//3-(4-fluorofenil)-2-propenil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic 0.25
| 31 Acid (E)-«Z/«-oxo-4-/(3-fenii-2-propenil)oxi/benzenacetic 0.1 -
33 Acid (Z)-«//’rt-oxo-4-/(3-fenil-2-propenil)/oxi/benzenacetic 1.0 -
35 Acid «Zf«-oxo-4-/(3-fenil-2-propiniI')oxi/benzenacetic 0,4 -
37 Acid alfa -oxo-4-//2-( fenoxi jetil/oxi./benzenacetic 2 37
39 Acid 4-//2-(2-fluorofenoxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic 0.6 -
141 Acid 47/2-(3-fluorofenoxi)etil/oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic' 1 -
43 Acid 4-//2-(4-fluorofenoxi)etil/oxi/-«Zf«-oxobenzenacetic 0.8 -
45 Acid 4-//2-(4-clorofenoxi)etil/oxi/-«Z/h-oxobenzenacet.ic 0,3 -
47 Acid 4-/7'2-(4-nitrofenoxi)etil/oxi/-«/f«-oxobenzenacetic 3 -
49 Acid 4-/72-(4-metilfenoxi)etil/oxi/-«/f«-oxobenzenacetic 4 -
51 Acid «Z/«-oxo-4-//2-(4-trifluormetilfenoxi)etil/oxi/benzenacetic 0.8
53 Acid 4-//2-/4-(aminosulfonil)fenoxi/etil/oxi/-«//h-oxobenzenacetic hidrat molar 4:1 4 -
55 Acid 4.4’-/l,2-etandiil-6Î5-(oxi)/-hz5-(«//«-oxobenzenacetic) hidrat molar 4:1 6
57 Acid 4-//2-/4-(1,1 ’-bifenil)oxi/etil/oxi/-i7/f«-oxobenzenacetic hidrat molar 4:1 5
59 Acid alfa-oxo-4-//2-(4-fenoxifenoxi)etil/oxi/benzenacetic 10 -
61 Acid 4-/72-(4-metoxifenoxi)etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic 2 -
63 Acid 4-//2-(3,4-dimetoxifenoxi)etil/oxi/-ii//i7 -oxobenzenacetic ’Ύ 3 -
65 Acid 4-//2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)etil/oxi/-«/frt-oxobenzenacetic a -
67 Acid «/fa-oxo-4-//(fenoxi)metil/oxi/benzenacetic hidrat molar 5-1 15
69 Acid alfa -oxo-4-//(3-fenoxi)propil/oxi/benzenacetic 2 -
71 Acid alfa -oxo-4-//(4-fenoxi)butil/oxi/benzenacetic 0.4 20
1 Acid alfa -oxo-4-//(5-fenoxi)pentil/oxi/benzenacetic 5 10 -
75 Acid alfa -oxo-4-//(6-fenoxi)hexil/oxi/benzenacetic -
77 Acid 4-//2-///2-(fenoxi)etil/oxi/etil/oxi/-«//i7-oxobenzenacetic 7 -
78 Acid 4,4’-/oxi-6z5-(2,l-etandieniloxi)/-6z5-(«Z/«-oxobenzenacetic 7 -
80 Acid rac.-4-//(2-hidroxi-3-fenoxi)propil/oxi/-«Z/«-oxobenzen- acetic 8 0.3 -
82 Acid alfa -oxo-4-//2-(feniltio)etil/oxi/benzenacetic 17.5
224 (continuare tabel 1)
μ- b c d
84 Acid 4-//2-(l-naftaleniloxi)etil/oxi/'-iiZ/i/-oxobenzenacetic 0.08 4,0
86 Acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/-iî//«-oxobenzenacetic 0.08 3
88 Acid 4-//4-(2-naftaleniloxi)butil/oxi/-iîZ/h-oxobenzenacetic 0.17 3.5
ί 90 Acid 4-//2-(2-naftaleniltio)etil/oxi/-iz//«-oxobenzenacetic 0.27 28
92 Acid 4-//4-(2-naftaleniltio)butil/oxi/-«Z/«-oxobenzenacetic 3,5 -
94 Acid 4-//3-(2-naftalenil)propil/oxi/-iz//a-oxobenzenacetic 0.08 12
96 Acid (E)-4-//3-(2-naftalenir)-2-propenil/oxi/-iî//«-oxobenzen- acetic 0.0657
97 Acid 4-//2-( metoxi )etil/oxi/-«//«-oxobenzenacetic 30 -
99 Acid 4-//2-(ciclohexiloxi)etil/oxi/-i2Z/«-oxobenzenacetic 0.9 20
101 Acid 4-//2-(ciclooctiloxi)-etil/oxi/-G//«-oxobenzenacetic 0.9 50
103 Acid «Z/tt-oxo-4-//2-/triciclo(3,3,1, l-3.7)dec-l-iloxi/etil/oxi/benzenacetic 1.5 40
104 Ester 2.3-dihidroxipropilic la acidului rac.-4-//2-(2-naftaleniIoxi)etil/oxi/-i?//a-oxobenzenacetic 0.04 1.2
105 Ester 2-/2-(2-hidroxietoxi)etoxi/etilic al acidului 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/-«Zf«-oxobenzenacetic 0,04 75
106 Ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 4-//2-(2-naftaleniloxi)et il/oxi/-rtZ/h -oxobenzenacetic 0,09 1
108 Acid 4-//2-(2-an t racen i loxi)etil/oxi/-«Z/h -oxobenzenaceti c 0,2 -
110 Acid flZfa-oxo-4-//2-(9-fenantreniloxi)eti!/oxi/benzenacetic 0.1 -
1112 Acid iîZf<î-oxo-4-//2-(5.6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniIoxi)etil/- oxi/benzenacetic 0.2
114 Acid rac.-i7//iî-oxo-4-//2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaIeniloxi)etil/oxi/benzenacetic 2.8
116 Acid «Zfi7-oxo-4-//2-/3-(fenoxietoxi)-2-naltaleniIoxi/etiI/oxi/benzenacetic 0.65
118 Acid 4-,//2-/3-(2-hidroxietoxi)-2-naftalenilox]7etiI/oxi/-«//«oxobenzenacetic 0,25
121 Acid 4-//2-(3-hidroxi-2-naftaleniloxi)etil/oxi/-i7Z/tf-oxobenzenacetic 0.3
123 Acid alfa -oxo-4-/4-(3-piridiniI)butoxi/benzenacetic 1.5 -
125 Acid alfa-oxo-4-/4-(4-piridinil)butoxVbenzenacetic 2.0 -
127 Acid alfa -oxo-4-//2-(7-chinoIiloxi)etil/oxi/benzenacetic monohidrat 0.26
129 Acid 4-//2-(7-izochinoliloxi)etil/oxi/-ii//â-oxobenzenacetic hidrat molar 5:2 0,44
1 131 Acid alfa-oxo-4-//2-(4-chinolifc>xi)etil/oxi/benzenacetic 0.96 -
133 Ester metilic al acidului 4-/72-/8-(2.2-dimetil-l-oxobutoxi)- 2-na ftaieni Ioxi/etil/oxiZ-uZ/h -oxobenzenacetic 35
134 Acid 4-//2-/8-(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)-2-naftaleniloxi/etil/oxi/-uZfiî-oxobenzenacetic 0,6 0.4
136 Acid 4-//2-/2 -/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenoxi/etil/oxi/-tf//h-oxobenzenacetic hidrat 2:1 7,7 0,9
1 138 Ester metilic al acidului 4-//2-/6-(acetiloxi)-2-naftaleniloxi/etil/oxi/r/Z/ii -oxobenzenacetic 8.9
| 140 Acid 4-//3-( 2-naftoilamino)propil/oxi/-<7/fiZ-oxobenzenacetic 0,15 -
tcontinuare tabel 1)
a b c d
141 Acid 4-/(2-benzofuranil)metoxi/-aZ/a-oxobenzenacetic 0.7 -
142 Acid 4-/3-(2-naltaleniloxi)-l-propinil/-(7Z/i7-oxobcnzenacetic 1.8 20
143 Acid 4-/3-(2-naftaleniloxi)propil/-tf//b-oxobenzenacetic 2.7 12
146 Acid 4-/3-//( 2-naftalenil)carbonil/amino/-l-propinil/-«Z/«- oxobenzenacetic 5,5
147 Acid 4-/3-//(2-naftalenil)carbonil/amino/propil/-«/fa -oxobenzenacetic 6,2
149 Acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/tio/-aZ/fl-oxobenzenacetic 0,08 -
151 Acid rac.-4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/sulfinil/-alfa-oxobenzenacetic 5.5
153 Acid 4-//'2-(2-naftaleniloxi)acetil/amino/-ii//w-oxobenzenacetic Acid 4-/(2-naftalenil)metoxi/-«Zfrt-oxobenzcnacetic 0 93
155 0.22 -
157 Acid 4-/2-(2-naflalenil)-2-oxoeloxi/-i7//h-oxobenzenace1.ic 0.05 0,3
159 Acid 4-/( 2-chinolinil)metoxi/-«//«-oxobeiizenacetic 5.1 -
163 N.N-bis(2-hidroxietil) -4-//2-( 2-naftaleni loxi )etil/oxi/- alfa oxobenzenacetamida 3.5
164 N-/2-(dimetilamino)etil/-4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/oxi/-«//i7oxobenzenacetamida
168 Acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/amino/-«/^7-oxobenzenacetic 0.7 -
169 Ester (2.2-dimetil- 1.3-dioxolan-4-il)metilic al acidului rac.- 4-//2-( 2-naftaleniloxi)etil/oxi/-«Z/h-oxobenzenacetic 3.5
171 Acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)etil/sulfonil/-a//h-oxobenzenace- 28% a
tic 10 mM -
173 Acid (4-//2-(ciclooctiloxi)etil/tio/-<îZ/’a-oxobenzenacetic 0.8 0,3
175 Acid (4-//2-/2-/(2,2dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenoxi/- et il/tio/-alfa-oxobenzenacetic 0.5 0.2
177 Acid 4-///2-(2-naftaleniloxi)etil/amino/carbonil/-uZ/rt-oxobenzenacetic 0.4 25
179 Acid 4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-3-nitro-fl/fiî-oxobenzenacetic 0.2 8
181 Acid 3-metil-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-a//iî-oxobenzenacetic 0.4 7,5
183 Acid 2-metil-4-./2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-«//tf-oxobenzenace- tic hidrat 4:1 4.7
185 Acid 3-cloro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-a//i7-oxobenzenacetic 0,08 12
187 Acid 2-cloro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-<î//«-oxobenzenacetic 0.3 9
189 3,5-Dicloro-4-./2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-«/f<î-oxobenzen- 28% a
8 acetic 10 mM -
191 Acid 2,6-dicloro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-aZ/h-oxobenzenacetic 6.7
195 Acid 2,6-dimetoxi-4-/2-(2-naftalenil/oxi)etoxi/-«//h-oxoben- 24% a
zenacetic 10 mM -
(continuare tabel 1) •>7’7
IV b c d
197 Acid 2-fluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-rt//i?-oxobenzenacetic 0.16 6
199 Acid 3-fluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-rt/ffl-oxobenzenacetic 0.17 0.6
201 Acid 2,6-difluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-rt/fiî-oxoben- zenacetic 0.83 7
203 Acid 3.5-difluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-«/frt-oxoben- 37% a
zenacetic 10 mM -
205 Acid 2.3.5,6-tetrafluoro-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-£7//«-oxo- 5% a
benzenacetic 7.23 25 λΜ
212 Sarea de morfolină 1:1 a acidului 4-/3-/2-/( 2.2-dimetil-l-oxobutoxi)inetil/-6-metilfenil/-2-propinil-oxi/-tf//«-oxobenzenacetic 0.47 47% a 25 mM
215 Sarea de morfolină 1:1 a acidului (Z)-4-/3-/2-/(2,2-dimetill-oxobutoxi)metil/-6-metilfenil/-2-propeniloxi/-«//rt-oxobenzenacetic 9 9
220 Sarea de morfolină 1:1 a acidului (E)-4-/3-/2-/(2,2-dimetill-oxobutoxi)metil/-6-metilfenil/-2-piOpeniloxi/-rt//«-oxobenzenacetic 1,6 0,09
223 Sarea de morfolină 1:1a acidului 4-/3-/2-/(2.2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenil/propoxi/-rt/jfa-oxobenzenacetic 1.1 0,09
1 229 Acid (E)-4-/3-/4’-fluoro-3-( l-metiletil)/l, r-bifenil/-2-il/-2- propeniloxi/-rt//«-oxobenzenacetic 9 1
234 Acid 4-/2-/4’-fluoro-3-( 1 -metiletil)/l. 1 ’-bifenil/-2-iloxi/etoxi/- 90% a
j alfa -oxobenzenacetic - 25 mM
241 Sarea de morfolină a acidului (E)-4-/3-/3-(4-fluorofenil)-l(1 -metil etil) -1 H-indol-2-il/-2-propenil oxi /-alfa -oxobenzen acetic 1:1 38% a 10 mM 12
243 Sarea de morfolină 1:1 a acidului (E)-4-/3-/l-(4-fluorofenil)- 4-(l-metiletil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il/-2-propeniloxi/-rt//rtoxobenze n aceti c 35%’ a 10 mM 7
245 Acid 4-/2-oxo-2-(4-fenil-l-piperidinil)etoxi/-fl//rt-oxobenzen- 33% a
acetic 0,06 25 mM
247 Acid 4-/2-(ciciooctilamino)-2-oxo-etoxi/-i37/â,-oxobenzenace- tic 0.4 30
249 Acid4-/2-oxo-2-(4-fenil-l-piperazinil)etoxi/-i7//«-oxobenzenacetic 10
251 Acid 4-/2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinil)etoxi/alfa -oxobenzenacetic 0.4
253 Clorhidrat de acid rt//«-oxo-4-/2-oxo-2-/4-/2-(trifluorometil)fenil/etil/-1 -piperazinil/etoxi/benzenacetic 0,5 -
255 Acid 4-/2-(4-morfolinil)-2-oxo-etoxi/-<î//«-oxobenzenacetic 12 -
257 Acid 4-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi/-i7//rtoxobenzenacetic 0,38 0,1
259 Acid 4-/6-/2,3-Z>z5(fenilmetoxi)fenil/hexiloxi/-a//«-oxobenzenacetic 1,2 -
229
230 (continuare tabel 1)
a b c d
260 Acid 4-/6-(2.3-dihidroxofeiiii)hexiloxi/-«/fi7-oxobenzenacetic 4 94%a25mM
262 Acid 4-/3-(5,6-dihidro-6-oxo-5-fenantridinil)piopoxi/-i///i7- 99% a
oxobenzena ceti c 1 25 mM
264 Acid 4-/3-( l,2-dihidro-2-oxo-l-chinolinir)propoxi/-iî/fa-oxobenzenacetic 12
266 Acid 4-/5-/3,5-&Z$,(l,l-dirnetiletil)-4-hidroxifenil/-5-oxo- 48% a
pen ti loxi/-«//h -oxobenzenace tic 10 uM -
268 Acid 4-/3-/3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)-2-propilfenoxi)propoxi/-a//« -oxobenzenacetic 0,23
269 Acid 4-/3-/(4-carboxi-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi/alfa -oxobenzenacetic 1.8
| 271 Acid 4-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-piOpilfenoxi)propoxi/-«//hoxobenzenacetic 0.46
273 Acid 4-/3-(4-acetil-3-hidroxifenoxi)propoxi/-«//iî-oxobenzenacetic 0.73
275 Acid 4-/3-//3,5-6^( l,l-dimetiletil/-4-hidroxifenil/tio/propoxi/ alfa -oxobenzenacetic 0.57
280 Acid rac.-4-/4-hidroxi-4-(2-naftalenil)butoxi/-«/fiî-oxobenzenacetic 0.2 7
282 Acid 4-//4-(2-naftalenil)-4-oxobutil/oxi/-iî//«-oxobenzenacetic 0.4 8
I 284 Acid 4-,/2-(1-naftalenil)-2-oxo-etoxi/-«/f«-oxobenzenacetic 0,03 0.8
286 Acid 4-/2-/4-(1. l-dimetiletil)fenil/-2-oxoetoxi/-«//iî-oxobenzenacetic 0.3 1.2
288 Acid 4-/2-//1,l’-bifenil/-2-il/-2-oxoetoxi/-iî//â-oxobenzenace- tic 1.4
290 Acid 4-/2-(ciclooctil)-2-oxoetoxi/-iîZfiî-oxobenzenacetic 1 -
292 Acid 4-/2-oxo-2-(2,4.6-trimetilfenil)etoxi/-«//iî-oxobenzenace tic 4.5
294 Acid 4-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-17/1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-il/-2-piOpoxi/-«/fa-oxobenzenacetic solvat cu diclormetan 20:9 0.3 37% a 25 mM
296 Acid 4-/3-/4-(2-clorofeniI)-9-metil-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-il/-2-propoxi/-alfa-oxobenzenacetic hidrat 10:7, solvat cu diclormetan 25:2 10
298 Acid (S)-iz//«-amino-4-/2-/2-(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)metil/- 6-metilfenoxi/-etoxi/benzenacetic 2,5 30
299 N-hidroxi-N-metil-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-iî//tf-oxoben- zenacctamidă 1,9 8
300 N-hidroxi-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-alfa-oxo-2-tiofenacet- amidă 2,1 5
301 Acid (Z)-«/fa-(hidroxiimino)-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/benzenacetic 0,58 2
302 Acid (Z)-«/f«-(hidroxiimino)-5-/2-(2-nallaleniloxi)etoxi/- 2-tiofenacetic 0.24 0,9
304 Acid (Z)-4-/2-/2-(2,2-dimetil-l-oxo-butoxi)metil/-6-metil- 1 leniloxi/etoxi/-«//«-nie1oxiiminobenzenacetic 3,3 5
231
232 (continuare labei 1)
a b c d |
306 Acid (Z)-fl/f<7-(metoxiimino)-5-/2-(2-naflaleniloxi)etoxi/-2tiofenacetic hemihidrat 1.5 5 !
307 Acid (E)-flZ/tf-(metoxiimino)-5-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi-2tiofenacetic 0.02
309 Acid (Z)-i7Z/rt-(etoxiimino)-5-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi-2tiofenacetic 0,24
310 Acid (E)-aZ/«-(etoxiimino)-5-/2-(2-naftaleniloxi)eloxi-2tiofenacetic 0.1
312 Acid (Z)-5 /2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-aZ/â-/(2 propeniloxi )imino/-2-tiofenacet.ic 0,27
313 Acid (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-«Z/a-/(2-propeniloxi)- imi n o/- 2- tio tenace tic 0,14
315 Acid țZ)-5-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-flZffl-/(fenilmetoxi)imino/-2-tiofenacetic 0,5
316 Acid (E)-5-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-iîZ/«-/(fenilmetoxi)imino/-2-tiofenacetic 1.8
320 Acid (E)-rtZfiî-(dimetilhidrazono)-4-/2 (2-naftalcniloxi)et oxi/benzenacetic 6.5
321 Acid (Z)-tfZ/<7-(dimetilhidrazono)-4-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/benzenacetic
Un compus cu formula generală I, un enantiomer sau o sare sau o compoziție ce conține o cantitate de compus cu formula generală I. cu efect terapeutic sau o sare a acestuia, poate fi administrat 5 prin metode bine cunoscute în domeniu. Astfel, un compus cu formula generală I, sau o sare a acestuia, poate fi administra t ca atare sau cu alte produse farmaceutice oral, parenteral, rectal sau prin inhalație, 10 de exemplu, sub formă de aerosoli, pulbere micropulverizată sau microsoluțieceață.
Pentru administrare orală compusul descris mai sus. poate fi administrat sub 15 forma de tablete, capsule, de exemplu, în amestec cu talc, amidon, lapte, zahăr, sau alte ingrediente inerte, adică materiale de suport acceptabile farmaceutic, sub formă de soluții apoase, suspensii. 20 elixiruri sau soluții alcoolice apoase, de exemplu, în amestec cu zahăr sau alți agenți de îndulcire, agenți aromatizanți, coloranți, agenți de îngroșare și alți excipienți farmaceutici convenționali sau tablete pentru administrare orala.
Pentru administrare parenterală. compusul dorit poate fi administrat în soluții sau suspensii, de exemplu, o soluție sau o suspensie în apă sau în ulei de arahide, folosind excipienții și materialele de suport convenționale pentru acest mod de administrare.
Pentru administrare ca aerosoli, compușii pot fi dizolvați într-un solvent corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, alcool etilic sau amestecuri de solvenți miscibili și cu agenți de pulverizare acceptabili farmaceutic. Astfel de compoziții de aerosoli sunt ambalate, în vederea utilizării lor, în conteinere presurizate, etanșe, prevăzute cu o valvă specială pentru aerosoli, corespunzătoare pentru eliberarea compoziției presurizate. De preferat, sunt valvele speciale- contor pentru aerosoli care permit eliberarea unei doze elective, predeterminate, pentru compo109938
233
234 ziția de aerosoli.
Pentru administrare rectală, compusul dorit poate fi administrat sub formă de supozitoare, utilizând un material suport inert, cum este untul de cacao și 5 altele asemenea.
Pentru administrare topică, compușii cu formula I, pot fi încorporați în unguente, creme, loțiuni, geluri și altele asemenea. în general, soluțiile, unguen- 10 tele și cremele, care se folosesc, conform prezentei invenții, includ formulări care au ca material de bază absorbail, solubil în apă sau de tip emulsie, cum sunt: petrolatul. lanolină, polietilenglicoli sau 15 altele asemenea.
Soluțiile convenabile vor conține compușii cu formula generală I, dizolvați într-un solvent farmaceutic acceptabil, cum este polietilenglicolul sau altele. 20
Loțiunile convenabile includ soluții cum sunt formulări apoase sau hidroalcoolic, care conțin particule fin divizate. Loțiunile pot conține agenți de suspendare sau de dispersie, cunt sunt derivații de 25 celuloză, de exemplu, metilceluloza, etilceluloza și altele. Gelurile sunt tipic preparate semisolide, realizate prin gelifierea unei soluții sau suspensii a unui compus cu formula 1, într-un agent vehicul 30 apos anhidru, folosind un agent de gelifiere. cum este carboxipolimetilen sau altele, precum și neutralizarea acestora pentru a realiza consistența dorită, cu un hidroxid de metal alcalin, de exemplu, hidroxid de sodiu și o amină, de exemplu, polietilencocoamina. Compoziții farmaceutice topice care conțin un compus cu formula I. pot fi, de asemenea, formulate, incluzând ingrediente convenționale, cum sunt agenții de conservare, de stabilizare, de umezire, dc emulsifiere. agenți tampon și altele. în cantități convenabile recomandărilor date și care sunt bine dozate și determinate prin metode cunoscute în domeniu.
Doza de compus cu formula I, sau sarea acestuia ce trebuie administrată bolnavului și frecvența de administrare vor fi dependente de potențialul și durata de acțiune a compusului cu formula I. sau a sării corespunzătoare, ca și de calea de administrare și totodată de alte restricții, cum ar fi vârsta etc. Dozele orale ale compusului cu formula I. sau ale sării corespunzătoare, stabilite pentru punerea în practică a acestei invenții, se plasează în domeniul dc la 1 până la 2000 mg pe zi, preferabile circa 25 până la circa 500 mg, fie într-o singură doză, fie în doze divizate.
Tabelul 2
Formulări pentru tablete (granula (ie umedă)
Nr. Ingredient 25 mg 100 mg 500 mg 1000 mg
1. Acid 4-/2-(2-naftiloxi)etoxi/-iî//i7 -oxobenzenacetic 25 100 500 1000
2 lactoză 143 132 - -
3. Amidon pregelatinizat 10 16 30 50
4. Amidon modificat 20 30 40 50
5. Stearat de magneziu 2 2 6 8
Total (mg) 200 280 576 1108
Procedeu de preparare:
1. Se amestecă nr.l, 2, 3 și 4 și se dispersează in apă.
2. Se usucă produsul granulat la 50°C
3. Se trec granulele prin echipament adecvat de mărunțire (măcinare).
4. Se adaugă nr.5 și se amestecă timp de 3 min; se presează pe o presă adecvată.
235
236
Tabelul 3
Formulare pentru capsule
Nr. Ingredient mg.... tabletă |
1. Acid 4-/2-( 2-naftiloxi)etoxi/-«/f«- oxobenzenacetic 25 50 100 500
2. Lactoză hidratată 143 168 148 -
3. Amidon de porumb 20 20 40 70
4. Talc 10 10 10 25
5, Stearat de magneziu 2 2 2 5
l otal (mg) 200 250 300 600
Procedeu de preparare:
1. Se amestecă nr.l, 2 și 3 într-un mixer adecvat, timp de 30 min.
2. Sc adaugă nr.4 și 5 și se amestecă timp de 3 min.
3. Se introduc în capsule adecvate.

Claims (33)

1. Derivați de acid carboxilic substituit, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
A - (CH2)n-B-Q în care: R] reprezintă hidroxil, OR3 sau
N-R5, în care, unul dintre R4 și R5 este hidrogen, alchil C1-C4 sau hidroxialchil Ci- C4. iar celălalt este hidrogen, hidroxil sau alchil C1-C4. R3 este (CH2CH2O)m-H. -CH2-π -CH2—r-v
OH OH O O
-CH2CH2NrR4’ /R4
Rs’ sau -CH2CH2N-R5’ XR6 în care: R4’, R5’ și R6 reprezintă alchil C1-C4 și în care m este un număr întreg având valori de la 1 până la 3; R2 și R2’ reprezintă independent unul de altul, hidrogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau nitro; A reprezintă o legătură chimică,
-O-,-NR7-,-S-,-Ș-, O,-C= C-, Q
O -Ș- -ZN-C
O Rs și în care R7 este hidrogen sau alcanoil, iarRs este hidrogen și n este un număr întreg având valori de la 0 până la 6; B reprezintă o legătură chimică. -O-, -S-. -C=C-, -CH+CIL,
6$. 6.9 (OCH2CH2)m-O-, O OH
-C-, -CH-CH2Osau -CHO R10 în care: R7,R8 și m sunt definiți anterior, iar R9 și R10 sunt hidrogen: Z este -Ssau - CR2=CR2’-; X și Y reprezintă luați împreună O=, hidroxiimino, alchiloxiimino. C2-C4 alcheniloxiimino. fenilCi-C4-alcoxiimino, di-Ci-C.4- alchilhidrazono sau semicarbazono sau în mod independent, sunt halogen sau unul din X și Y este hidrogen sau amino;
Qeste C6-C10cicloalchil. fenantrenil, 5,6-dihidro- 6-oxo-5-fenantridinil. antracenil, naftil care poate fi substituit cu fenoxi-Ci -C-4-alcoxi, hidroxi-Ci-C4-alcoxi, benziloxi. hidroxi, sau C2-C6- alcanoiloxi, 1,2,3,4-tetrahidronaflil, 5,6,7,8-tetrahidronaftil sau fenil care poate fi mono-, bi- sau tri- substituit cu halogen, nitro, Ci-C-4-alchil, trifluormetil, sulfonamido,
237
C1-C4- alcoxicarbonilcarbonil. carboxicarbonil, carboxil. fenil care poate fi substituit cu fluor. feniloxi. C]-C4-alcoxi, C?-Οό-a lca no il oxi. hidroxi -Ci-C4-a 1 chil, hidroxi, C2-C6-alcanoil benziloxi, C1-C4alcoxi-Ci-C4-alcoxi-C]-C4-alcoxi sau CiC4-alcoxicarboni! piridil, chinolinil, 1,2dihidrο-2-οχο-1 -ch inolinii, 2-izopropil 4-fluorfenil-3- chinolinil, 1,2,3.4-tetrahidroizochinolinil, l-izopropil-4- fluorfenil-lH-indol-2-il. benzofuranil, morfolind. fenilpiperidinil. (2-trifluormetilfenetil)piperazinil, l-(4- fluorfenil)-4-izopropil-2-fenil-lH-imidazol-5-il, sau 4-/3/4-(2- clorfenil)-9-metil-6H-tieno/3,2f//l,2.4/-triazolo/4,3- a//l,l/diazepin-2-il: cu condițiile că atunci când A este oxigen (O), iar B o punte de sulf (S) sau oxigen (O), atunci n este între 2 și 10; și atunci când este posibil, sub formă de enantiomeri. racemați, diastereomeri sau amestecuri din aceștia sau izomeri geometrici sau amestecuri ale acestora, și când este prezentă o grupare bazica sau acidă, sub formă de săruri ale acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic,
2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este clorhidrat al acidului (S)-a-amino-4-//2- (ciclooctiloxi)-etil/oxi/benzenacetic.
3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid
3- fluor-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/-<zoxoben zenacetic,
4. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid
4- /2-(l-naftalenil)-2- oxoetoxi/-^- oxobenzenacetic.
5. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ester 2-(dimetilamino)-etilic al acidului 4-//2(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/-«-oxobenzenacetic.
6. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este sarea de morfolin (1:1) a acidului (E)-4-/3-/2-/(2,2dimetil-l-oxobutoxi)metil/-6-metilfenil /-2-propeniloxi/- cc-oxobenzenacetic.
7. Compus, conform revendicării 1,
238 caracterizat prin aceea că este acid
4-//2-(2-naftaleniloxi)- etil/oxi/-a- oxobenzenacetic.
8. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea ca este acid 4-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/tio/-«- oxoben zenacetic.
9. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este acid 4-//2-(2-naftaleniltio)- etil/oxi/ -a- oxobenzenacetic.
10. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid 4-//2-(ciclooctiloxi) -etil/oxi/'-a- oxobenzenacetic.
11. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid
4- /3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propoxi/- a-oxobenzenacetic.
12. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că, este N -hidro xi-N-metiI-4-/2-(2-naftaleniloxi)-etoxi/a-oxobenzenacetic.
13. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că este acid (Z)-ct-(hidroxiimino)-5-/2-(2- naftaleniloxi)-etoxi/-2-tiofenacetic.
14. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid
5- //2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-a-oxo-2tiofenacetic.
15. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid a-oxo-4-//2-(fenoxi)-etil/ oxi/ benzenacetic.
16. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (Z)-cr-(etoxiimino)-5-/2- (2-naftaleniloxi)etoxi/-2-tiofenacetic.
17. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ester
2,3-dihidroxipropilic al acidului rac.-5//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/-a-oxo-2tiofenacetic.
18. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (S)-(i-amino-4-/2-/2-/(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)-metil/-6-metil-fenoxi/-etoxi/benzenacetic.
19. Compus, conform revendicării 1,
239 caracterizat prin aceea ca este acid (E)-4-//3-(2-naftaienil)-2-propenil/ oxi/cz-benzenacetic.
20. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este hidrat (2:1) al acidului 4-//2-/2-/(2,2-dimetil-1oxobutoxi)-metil/-6-metilfenoxi/etil/oxi/ -cx-oxobenzenacetic.
21. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că, este acid 4-//4-(2-naftaleniloxi) -butil/oxi'-«- oxobenzenacetic.
22. Compuși, conform revendicării
1. caracterizați prin aceea că sunt:
- acid 4-/2-(6-hidroxi-2-naftaleniloxi)etoxi/-a- oxobenzenacetic;
- acid 4-/2-(3-hidroxi-2-naftaleniloxi)etoxi/-a- oxobenzenacetic;
- acid 6-/2-(2-naftaleniloxi)etoxi/-aoxo-3- piridinacetic;
- acid 4-/2-/2,4-diclor-6-/(2,2-dimetil1 -oxobutoxi) - metil/fenoxi/et oxî/yz-oxobenzenacetic;
- acid 4-/2-/2,4-dimetil-6-/(2,2-dimetil-1 -oxobutoxi)- metil/fen oxi/etoxi/-<zoxobenzenacetic;
- acid 4-/2-/2-///(4-fluorfenil)carbonil/oxi/metil/fenoxi/- a -oxobenzenacetic;
- acid 5-/2-/2-///(4-fluorfenil)carbonil/oxi/metil/fenxoi/etoxil - «-oxo-2-tiofenacetic, sau
- acid 5-/2-/2-/(metoxicarbonil)-6mctil/fenoxi/etoxi/-a-oxo-2-tiofenacetic.
23. Compuși, conform revendicării
1, caracterizați prin aceea că sunt:
- acid (E)-4-//3-(4-bromfenil)-2-propenil/oxi/'-a-oxo- piridinacetic:
- acid (E)-4-//4-(4-fluorfenil)-2-butenil/oxi/-ci- oxobenzenacetic;
-acid (E)-«-oxo-4-/(3-fenil-2- propenil)oxi/tiofenacetic;
- acid (S)-tz-amino-4-//2-(2-naftaleniloxi)- etil/oxi/benzenacetic:
- clorhidratul acidului (S)-<z-amino4-//2- (fenoxi)etil/oxi/benzenacetic;
- acid (S)-a-amino-ci'-metil-4-//2-(2naftaleniloxi)-etil/oxi/benzenacetic;
- acid (Z)-a-oxo-5-/(3-fenil-2-propenil)oxi/-2- tiofenacetic;
- acid (E)-4-//3-(l-naftalenil)-2-pro240 penil/oxi/-«- oxobenzenacetic:
- acid cz-oxo-5-/4-(3-piridinil)butoxi/2-tiofenacetic:
- acid ct-oxo-4-/2-(4-piridinil)etoxi/benzenacetic;
- acid a-oxo-4-//7-(fenoxi)heptiVoxi/benzenacetic;
- acid a-oxo-4-//3-(fenoxi)octil/oxi/benzenacetic;
- acid a-oxo-5-//2-(4-fenoxifenoxi)etil/oxi/-2- furanacetic:
- acid «-oxo-4-//3-(4-chinoliloxi)propil/oxi/benzenacetic;
- iodură de 2-//4-//4-( 1-naftaleniloxi)butil/oxi/-iz- oxobenzenacetil/oxi/Ν,Ν,Ν-trimetiletanaminiu;
- acid 5-/3-(2-naftaleniloxi)-propil/a-0X0-2- tiofenacetic;
- acid 4-//4-(1- naftaleniloxi)butii/oxi/-a-oxobenzenacetic;
- acid 4-//2-(2-clorfenoxi)etil/oxi/-«oxobenzenacetic;
- acid 4-//2-(2-fluorfenoxi)etil/oxi/-aοχο-3-piridinacetic;
- acid 4-//2-(2-naftaleml)etil/amino/«-oxobenzenacetic;
- 5-//2-(2-naftaleniloxi)-etil/oxi/-aoxo-2- tiofenacetamidă;
- acid 4-//3-(2-naftaIeniloxi)-propil/sulfonil/-tî- oxobenzenacetic;
- acid 4-//3-(2-naftaleniloxi)-propil/oxi/-a-oxobenzenacetic;
- acid 5-//2-(3,4,5-trimetoxifenoxi)etil/oxi/-<z-oxo- 2-furanacetic;
- acid 4-//2-(6-metoxi-2-naftaleniloxi)etil/oxi/-a-oxobenzenacetic,·
- acid 4-//2-(3-nafto/2,3-b/tieniloxi)etil/oxi/-a- oxobenzenacetic;
- acid 4-//2-(7-izochinolil)etil/oxi/-cioxobenzenacetic;
- acid 4-//3-(ciclohexil)propil/oxi/-aoxobenzenacetic;
- acid 4-//3-(ciclooctil)propil/oxi/-aoxobenzenacetic;
- acid 4-//2-(hidroxietii)fenoxi/etil/oxi/-«- oxobenzenacetic;
- acid 4-//2-/2-/(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metil/-6- metil fenoxi/etil/oxi/-aoxobenzenacetic;
- acid 4-//2-/8-(2,2-dimetil-l-oxopro109938
241 poxi)-2- naftaleniloxi/etil/oxi/-«-oxobenzenacetic;
- acid 4-//3-(2-dimetilaminofenil)propil/oxi/-a- oxobenzenacetic;
- acid 5-//4-(2-naftalenil)butil/oxi/-<zoxo-2-tiofenacetic;
- acid 4-//3-(4-cianofenil)propil/oxi/a-oxobenzenacetic:
- acid 4-//3-(4-nitrofenoxi)propil/oxi/a-oxobenzenacetic;
- acid 4-//3-/2-(trifluormetil)fenil/propil/oxi/-a-oxobenzenacetic;
- acid 4-//3-/4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenoxi/etil/oxi/- a-oxobenzenacetic;
- acid 4-//3-/4-(N-etilsulfamoil)fenoxi/etil/oxi/-a-oxobenzenacetic;
acid a-oxo-4-//4-(feniltio)butil/oxi/benzenacetic:
- acid a-oxo-4-//4-(2- pirimidil)butil/oxi/benzenacetic;
- acid 4-//4-(3-fluorfenoxi)butiI/oxi/a-oxobenzenacetic;
- acid 4-//5-(4-fluorfenoxi)pentil/oxi/«-oxobenzenacetic;
- acid 4-metil-5-//2-(2-naftaleniloxi)eti l/oxi/-tz-oxo-2-tiofenacetic;
- acid 5-/(fenilmetil)oxi/-<î-oxo-2-tiofuranacetic;
- ester 2-(dimetilamino)etilic al acidului 5-//2-(2- naftaleniloxi)-etil/oxi/-aoxo-2-tiofenacetic;
- acid 5-//2-(3-carbazoliloxi)etil/oxi/iZ-oxo-2-tiofenacetic;
- acid 5-//2-(ciclooctiloxi)etil/tio/-aoxo-2-tiofenacetic;
- sarea de potasiu a acidului 5-//3-(cicloheptiloxi)propil/oxi/- a-oxo-2-tiofenacetic;
- acid a,cr-difluor-4-//2-(3- metilfenoxi)etil/oxi/benzenacetic;
- acid a,<z-difluor-4-//2-(3-nafto/2,3b/tieniloxi)etil/oxi/benzenacetic;
- acid a,a-dimetoxi-4-//2- (fenoxi )etil/oxi/benzenacetic;
acid a-oxo-4-/3-fenil-2-propinil)oxi/tiofenacetic;
- sarea de dietanolamină (1:1) a acidului a-oxo-4- //2-(2-xanteniloxi)etil/oxi/benzenacetic;
-acid«-oxo-4-//2-(4-trifluormetilfen242 oxi)etil/oxi/- 2-furanacetic;
acid a-oxo-4-//6-(fenoxi)hexil/oxi/benzenacetic;
- acid 4-//2-(3-benzo/b/tieniloxi/etil/oxi/-a-oxobenz.enacetic:
- ester 2,3-dihidroxipropilic al acidului rac.-5-//2-(3- indoliloxi)etil/oxi/-a-oxo-2tiofenacetic;
- acid rac.-a-clor-cc-metil-4-//2- (fenoxi )etil/oxi/benzenacetic;
acid rac. -a-etoxi-4-/(2-feniletil)oxi/benzenacetic, sau
- acid rac.-«-oxo-4-//2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2- naftaleniloxi)etil/oxi/benzenacetic.
24. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este hidroxil, iar restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se saponifică, în condiții cunoscute pentru astfel de reacții, un compus cu formula Ia:
În care: A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar R12 este alchil inferior.
25. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este OR?, restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea ca se tratează compușii cu formula generală II:
în care: A, B, Q, R2, R2’. X, Y, Z și n au semnificațiile din revendicarea 1, cu un alcool, având formula generală IV:
243
HO - R3 (IV) în care: R3 are semnificațiile din revendicarea 1.
26. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este N-R4 restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se tratează compușii cu formula generală IIA:
°2 A—(CH2)n-B-Q în care: A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar R este clor sau alcoxi inferior, cu o amină având formula generală III:
N - N - R4 i (III)
R5 în care: R4 și R5 au semnificațiile din revendicarea 1.
27. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este hidroxi, A este -O- sau -S-, X și Y formează împreună O—, iar Z este -CR2=CR2’-, restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se tra tează compușii cu formula generală VII:
în care: R2 și R2’ sunt cei prezentați în revendicarea 1, iar A’ este -O- sau -Sși Z’ este - CR2=CR2’-, cu un compus având formula generală VI:
L-(CH2)n-B-Q (VI)
244 în care: B, Q și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar L este o grupare labilă.
28. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este hidroxi, A este -O-, sau -S-, X și Y formează împreună O=. iar Z este -CR2= CR2’-, restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se oxidează compușii cu formula generală IX:
în care: B. Q, R2.R2' și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar A’ și Z’ au semnificațiile din revendicarea 27.
29. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este hidroxil, A este O
LI.
-^-CR8
X și Y formează împreună O=, iar Z este -CR2= CR2’-, restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se oxidează compușii cu formula generală XII:
N— C- (CH2)n-B-Q / ·· Re o în care: B, Q, R2, R2’, R8 și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar Z’ are semnificațiile din revendicarea 27.
30. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), în care, R1 este hidroxil, A este -O-, X este o grupă amino, iar Z este -CR2=CR2’-, restul radicalilor având semnificațiile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se scindează o grupare protejată la oxigen a unui aminoacid cu formula generală Iv:
în care: B. Q, R2,R2’ și n au semnificațiile din revendicarea 1, iar R16 este o grupă de protecție la oxigen a aminoacidului.
31. Procedeu, pentru obținerea compușilor cu formula generală (I), sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că se transformă compusul cu formula generală (I), care
246 are grupă acidă sau bazică, prin reacție de neutralizare corespunzătoare, cunoscută, în sarea acceptabilă farmaceutic.
32. Compoziție farmaceutică, carac5 terizatâ prin aceea că este constituită din
5 până la 95% în greutate compus, conform revendicărilor 1...23 împreună cu un excipient inert farmaceutic.
33. Compoziție farmaceutică, con10 form revendicării 32, caracterizată prin aceea că se administrează oral, parenteral, rectal sau prin inhalare, dozele orale fiind de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 1000 mg/zi, fie ca doze unice, fie 15 ca doze divizate.
RO92-200622A 1991-05-09 1992-05-08 Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin RO109938B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69801491A 1991-05-09 1991-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109938B1 true RO109938B1 (ro) 1995-07-28

Family

ID=24803558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200622A RO109938B1 (ro) 1991-05-09 1992-05-08 Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5344843A (ro)
AU (1) AU653398B2 (ro)
CA (1) CA2068076A1 (ro)
CZ (1) CZ138592A3 (ro)
FI (1) FI922095A (ro)
HU (1) HUT63602A (ro)
IE (1) IE921489A1 (ro)
IL (1) IL101771A0 (ro)
IS (1) IS3857A (ro)
MX (1) MX9202153A (ro)
MY (1) MY130005A (ro)
NO (1) NO921840L (ro)
NZ (1) NZ242626A (ro)
RO (1) RO109938B1 (ro)
RU (1) RU2059603C1 (ro)
TW (1) TW219931B (ro)
UY (1) UY23412A1 (ro)
YU (1) YU49192A (ro)
ZA (1) ZA923279B (ro)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2706456B1 (fr) * 1993-06-18 1996-06-28 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés optiquement actifs de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
WO1994001430A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Cytomed, Inc. 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6201016B1 (en) 1994-06-27 2001-03-13 Cytomed Incorporated Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5916922A (en) * 1996-12-03 1999-06-29 Eli Lilly And Company Phenyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CA2404002A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2003230727A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-13 Triad Therapeutics, Inc. Common ligand mimics: naphtoates
EP2518066B1 (en) * 2009-12-18 2016-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel anti-platelet agent
NL1038343C2 (nl) 2010-10-29 2012-05-02 Bozo B V Fytotherapeutisch preparaat met stimulerend effect op libido, spermatogenese en lichaamshygiëne.
WO2012096824A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-19 Transtech Pharma, Inc. Phenylglyoxylic acid derivatives and their preparation and use
CN102285912A (zh) * 2011-06-30 2011-12-21 上海景峰制药有限公司 N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969119A (en) * 1972-06-29 1976-07-13 The Richardson Company Photoreactive compositions comprising polymers containing alkoxyaromaticglyoxy groups
US4018921A (en) * 1973-08-01 1977-04-19 Smithkline Corporation Substituted phenylglycylcephalosporins
DE2950608A1 (de) * 1978-12-29 1980-07-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure
WO1985003933A1 (en) * 1984-03-05 1985-09-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Process for preparing n-acylphenylalanines
US4814339A (en) * 1986-02-11 1989-03-21 Advanced Biologics, Inc. Treatment for Alzheimer's disease
IT1216473B (it) * 1988-02-29 1990-03-08 Montefibre Spa Derivati poliossialchilen_etere_terminati di acidi organici, loro esteri alchilici e loro sali alcalini e alcalino terrosi.
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
DE3933891A1 (de) * 1989-10-11 1991-04-18 Basf Ag Phenylessigsaeure-derivate und diese enthaltende fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
UY23412A1 (es) 1992-11-05
US5344843A (en) 1994-09-06
FI922095A0 (fi) 1992-05-08
HUT63602A (en) 1993-09-28
IS3857A (is) 1992-11-10
MX9202153A (es) 1992-11-01
MY130005A (en) 2007-05-31
FI922095A (fi) 1992-11-10
YU49192A (sh) 1995-03-27
CZ138592A3 (en) 1993-02-17
AU1600392A (en) 1992-11-12
HU9201538D0 (en) 1992-07-28
ZA923279B (en) 1993-01-27
NO921840L (no) 1992-11-10
CA2068076A1 (en) 1992-11-10
AU653398B2 (en) 1994-09-29
NZ242626A (en) 1995-01-27
TW219931B (ro) 1994-02-01
NO921840D0 (no) 1992-05-08
RU2059603C1 (ru) 1996-05-10
IL101771A0 (en) 1992-12-30
IE921489A1 (en) 1992-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109938B1 (ro) Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin
US5220050A (en) Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CA2157412A1 (en) Balanoids
JP2000507975A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
JPH04154737A (ja) 神経細胞変性修復又は保護剤
NO148290B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser
WO1995029152A1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
EP0512352B1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
CA2146261A1 (en) Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds
JPS60132935A (ja) フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JP2000507220A (ja) アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
US4851586A (en) 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
JPH0559117B2 (ro)
JPH01305078A (ja) 新規なヘテロアロチノイド誘導体
EP0964851A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
US4939169A (en) 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
US5032606A (en) Novel fluorinated resorcinol ethers and their use as anti-allergics and anti-inflammatories
US20020132852A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (ADP-ribose) glycohydrolase, and methods for their use
RU2184730C1 (ru) Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты
PT95362B (pt) Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA1265148A (en) Process for the manufacture of fluorinated recorcinol ethers
SU707519A3 (ru) Способ получени производных дифенилметана
SI9200271A (sl) Substituirani derivati karboksilnih kislin