SI9200271A - Substituirani derivati karboksilnih kislin - Google Patents

Substituirani derivati karboksilnih kislin Download PDF

Info

Publication number
SI9200271A
SI9200271A SI9200271A SI9200271A SI9200271A SI 9200271 A SI9200271 A SI 9200271A SI 9200271 A SI9200271 A SI 9200271A SI 9200271 A SI9200271 A SI 9200271A SI 9200271 A SI9200271 A SI 9200271A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alpha
acid
oxy
ethyl
oxo
Prior art date
Application number
SI9200271A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Guthrie
Guy Philip Heathers
Alan John Higgins
David Francis Kachensky
Richard Wightman Kierstead
Ronald Andrew Lemahieu
John Guilfoyle Mullin Jr
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to SI9200271A priority Critical patent/SI9200271A/sl
Publication of SI9200271A publication Critical patent/SI9200271A/sl

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Spojine s formulo: A----(CH;,)n-B-Q kjer imajo A, B, Q, Ri, R2, R2’, X, Y, Z in n v zahtevku 1 navedeni pomen, in po potrebi v obliki enantiomerov, racematov, diastereomerov ali njihovih zmesi, ali geometričnih izomerov ali njihovih zmesi, in v prisotnosti bazične ali kisle skupine njihove farmacevtsko sprejemljive soli, inhibirajo encim kamitin aciltransferazo 1 (CAT-1) in so zato koristni pri preventivi poškodb ishemičnega tkiva in zato lahko omejijo velikost infarkta, izboljšajo delovanje srca in preprečijo aritmije med in po miokardialnem infarktu. Da se jih pripraviti po raznih metodah, ki so same po sebi znane.

Description

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG
SUBSTITUIRANI DERIVATI KARBOKSILNIH KISLIN
Predloženi izum se nanaša na spojine s splošno formulo
A—(CH^-S-O v kateri pomenijo
R4 /
R| hidroksi, OR3 ali-N , kjer je eden izmed R4 in R5 vodik, nižji alkil ali R5 hidroksi-nižji alkil, drugi pa je vodik, hidroksi, nižji-alkil ali nižji-alkoksi, in je R3 -(CH2CH2O)mH, —ch2
R?
OH \
OH
-ch2ch2n
Rs’ kjer so R4, R5 in Rg neodvisno vodik, nižji-alkil ali hidroksi nižji-alkil, m pa je celo število od 1 do 4;
R2 in R2 sta neodvisno vodik, nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, nižji-alkoksi, hidroksi, amino, nižji-alkil-amino, di-nižji-alkil-amino, ciano, halogen, merkapto, nižji-alkiltio, nižji-alkil-sulfinil, nižji-alkil-sulfonil, trihalo-nižji-alkil, acil ali nitro;
A je vez,
O O
I II — O , — NR7-, S , S—,—S—, — C=C— , — HC= CH-,-CH2CH2-, O
O
II
N-C— ali
O
II — C- N— 1 r , kjer je R7 vodik, nižji-alkil ali acil in sta
Rg in R9 neodvisno vodik ali nižji alkil; n je celo število od 0 do 10; B je vez, O O d 11 —o—. —nr7 . —s—, —S—, —S— —CSC — , — II o
HC=CH-.
O
II
-N-CO OS
C- N— ^OCHiCH^feO- , — C—. — CRa
OH 1
OH R s ✓ — CH- CH2O— ali — c— , kjer imajo R7, Rg, R9 in m zgoraj navedeni pomen in je R|q vodik ali nižji alkil;
je —O—, —S—, -CR2 - CK.2>_) —N = CR2~ .
Ί.\ _Cr2 =N-ali N—Rn kjer je R]j vodik ali nižji-alkil;
X in Υ skupaj sta 0= , S= , hidroksiimino, alkiloksiimino, alkeniloksiimino, arilalkoksiimino, hidrazono, mono-nižji-alkil hidrazono, di-nižji-alkil hidrazono ali semikarbazono, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik, halogen, nižji-alkil ali aril-nižji-alkil; če pa je eden izmed X ali Y amino, nižji-alkil -amino ali di-nižji-alkil-amino, je drugi vodik, nižji-alkil ali aril-nižji-alkil; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, alkoksi ali aril-nižji-alkoksi, je drugi vodik, hidroksi, nižji-alkil, nižji-alkoksi ali aril-nižji-alkoksi; Q je cikloalkilni, arilni ali heterociklični ostanek; s pridržkom, da kadar je A kisik (O) in B vez, žveplo (S) ali kisik (O), je n 2 do 10; in po potrebi v obliki njihovih enantiomerov, racematov, diastereomerov ali njihovih zmesi, ali njihovih geometričnih izomerov ali zmesi, in v primeru prisotnosti bazične ali kislinske skupine, na njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Te spojine inhibirajo encim karnitin aciltransferazo 1 (CAT-1) in so zato koristne pri preventivi poškodbe ishemičnega tkiva in lahko omejijo velikost infarkta, izboljšajo delovanje srca ter preprečijo aritmije med in po miokardialnem infarktu.
Predmeti predloženega izuma so spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli same in za uporabo kot terapevtsko učinkovite snovi, priprava teh spojin, zdravila, ki le-te vsebujejo, ter priprava takih zdravil, kot tudi uporaba spojin s formulo I in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli pri kontroli ali preventivi bolezni ali pri izboljšanju zdravja, zlasti pri kontroli ali preventivi poškodbe ishemičnega tkiva in aritmij med in po miokardialnem infarktu.
Naslednje definicije splošnih izrazov, uporabljenih pri predloženemu opisu, veljajo ne glede na to, ali se dotični izrazi pojavljajo sami ali v kombinaciji.
Kot ga tukaj uporabljamo, označuje izraz alkil raven ali razvejen, nasičen ogljikovodik z 1 do 16 atomi ogljika, prednostno 1 do 10 atomi ogljika, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, terc.butil, neopentil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil ipd. Izraz nižjialkil označuje raven ali razvejen, nasičen ogljikovodik z 1 do 7 atomi ogljika. V izrazu hidroksialkil ima alkilna skupina zgoraj opisani pomen. Izraz alkoksi označuje alkiletrsko skupino, v kateri ima alkilna skupina zgoraj opisani pomen, npr. metoksi, etoksi, propoksi, pentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi, nonoksi, dekoksi, undekoksi, tridekoksi, tetradekoksi, heksadekoksi in ipd. Izraz nižjialkoksi označuje alkil etrsko skupino, v kateri alkilna skupina vsebuje 1 do 7 atomov ogljika. V izrazu hidroksialkoksi ima alkoksi skupina zgoraj navedeni pomen. V izrazu alkoksialkil imata alkoksi in alkilna skupina zgoraj opisani pomen. Izraz nižji-alkiltio označuje nižjo alkiltioetrsko skupino, v kateri ima nižja alkilna skupina opisani pomen, npr. metiltio, etiltio, izopropiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, heptiltio ipd. Izraz alkenil označuje raven ali razvejen olefinski ogljikovodik z 2 do 12 atomi ogljika, prednostno 2 do 6 atomi ogljika, npr. vinil, alil, butenil, pentenil, nonenil, dodecenil ipd. Izraz alkeniloksi označuje alkenil etrsko skupino, kjer ima alkenilna skupina prej navedeni pomen, npr. aliloksi, penteniloksi, okteniloksi ipd. Izraz aril prednostno označuje mono-, bi- ali tricikličen aromatski ogljikovodični ostanek, npr. fenil, naftil, Ι,Γ-bifenil, antracenil, fenantrenil, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2naftalenil, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil, ipd., pri čemer je ta ostanek lahko nesubstituiran ali mono-, di- ali tri-substituiran, neodvisno z ostankom, izbranim izmed, alkila, alkoksi, aciloksi, halogena, aciloksialkila, alkoksialkila, arilalkila, arilalkoksi, ariloksialkila, ariloksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksi, hidroksialkila, hidroksialkoksi, amino, nižji-alkilamino ali di-nižji-alkilamino, ciano, nitro, merkapto, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, trihaloalkila, sulfamoila, N-alkilsulfamoila, N,N-dialkilsulfamoila, karboksikarbonila, alkoksialkila (ki ima formulo Ri2O-C(O)-C(O)-, kjer ima R12 pomen za alkil, kot je prej opisano), fenila ali mono-di-ali 3- substituiranega fenila, substituiranega neodvisno z ostankom, izbranim izmed nižjega alkila, nižjega alkoksi halogena in trifluorometila. Primeri za take arilne ostanke so nesubstituiran fenil, naftil ali 1,1’ bifenil, ali neodvisno mono-, di- ali trisubstituirani z ostankom, izbranim izmed halogena, alkila, alkoksi, aciloksialkila, fenila in substituiranega fenila, ter trihaloalkila. Izraz ariloksi označuje nesubstituiran ali substituiran aromatski ogljikovodični eter, v katerem ima arilna skupina zgoraj definirani pomen. V izrazih arilalkil, arilalkoksi, ariloksialkil in ariloksialkoksi imajo arilna, arilokosi, alkilna in alkoksi skupina zgoraj navedeni pomen. Izraz halogen označuje vse štiri halogene, t.j. brom, klor, fluor in jod.
Izraz acil označuje alkanoilno skupino, izvedeno iz alifatske karboksilne kisline z 1 do 7 atomi ogljika, npr. formil, acetil, propionil ipd; ali pa aroilno skupino, izvedeno iz aromatske karboksilne kisline, kot je npr. bezoil in ipd. Izraz aciloksi označuje alkanoiloksi skupino, izvedeno iz alifatske karboksilne kisline z 1 do 7 atomi ogljika, npr. formiloksi, acetiloksi, propioniloksi ipd. V izrazu aciloksialkil imata izraza aciloksi in alkil zgoraj opisani pomen. Izraz cikloalkil označuje cikličen ostanek s 3 do 10 atomi ogljika npr, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil ipd. Izraz heterocikličen ostanek označuje monocikličen 5-, 6- ali 7- členski heterocikličen ali bi- ali tricikličen hetrocikličen ostanek, ki vsebuje enega ali več hetero atomov, izbranih izmed dušika, kisika ali žvepla, pri čemer je ta ostanek lahko nesubstituiran ali neodvisno substituiran z eno ali več skupin, izbranih izmed alkila, alkoksi, aciloksi, halogena, aciloksialkila, alkoksialkila, arilalkila, arilalkoksi, ariloksialkila, ariloksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksi, hidroksialkila, hidroksialkoksi, amino, nižjega alikilamino ali di-nižjega alkilamino, ciano, nitro, merkapto, alkiltio, alkilsulfinila, alkilsulfonila, trihaloalkila, sulfamoila, N-alkilsulfamoila, N,N-dilakilsulfamoila, karboksikarbonila, alkoksalila, (ki ima formulo Ri2O-C(O)-C(O)-, kjer ima Rp2 pomen za alkil, kot je prej opisano), fenil ali mono-, di- ali tri-substituiran fenil, ki je neodvisno substituiran z ostankom, izbranim izmed nižjega-alkil-nižjegaalkoksi, halogena in trifluorometila ipd. Primeri za take heterociklične ostanke so piridinil, pirimidil, imidazolinil, piperidinil, morfolinil, tienil, furanil, kinolil, izokinolil, benzotienil, indolil, benzofuranil, karbazolil, kromanil, izokromanil, kromenil, izokromenil, naftotienil, fenotiazinil, ksantenil ipd.
Posebna skupina spojin s formulo I je tista, kjer je eden izmed R4 ali R5 vodik, nižji alkil ali hidroksi nižji alkil, drugi pa vodik ali nižji alkil, X in Y skupaj sta O=, S=, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik, halogen, nižji alkil ali aril-nižji alkil; če pa je eden izmed X ali Y amino, nižji-alkilamino ali dinižji-alkilamino, je drugi vodik, nižji-alkil ali aril-nižji alikil; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, alkoksi ali aril-nižji alkoksi, je drugi vodik, hidroksi, nižji alkil, nižji alkoksi ali aril-nižji alkoksi; preostali simboli pa imajo prej navedeni pomen.
Prednostna skupina spojin s formulo I je tista, kjer ima R j prej opisani pomen; R2 in R2’ sta neodvisno vodik, nižji-alkil, aril, nižji-alkoksi, hidroksi, halogen, acil ali nitro;
A je vez,
O O
II II — O—, — NR7-, —S—,—S—,—S—, — C=C—
II o
— HC= CH- , —CH2CH2—,
Ο Ο
II II — N-C— 311 — C- N— , kjer je R7 vodik, nižji-alkil ali acil in Rg in rJ r9
R9 sta neodvisno vodik ali nižji-alkil;
B je vez, —O— , —NR7· , —S—, —C=C— , —HC=CH-, — N-c— , —C-N— , -(OCHtCH^sO-, —C—- —C R* r9
Yn OH zR10 — CH- CH2O— ali — C— , kjer imajo R7, Rg, R9 in m prej opisani pomen in je R|q vodik;
nje celo število od 1 do 6, pri čemer je v primeru, da je A vez ali ena izmed naslednjih skupin
O O
II II — O— , — NR7—, —S—,—S — ,—S—,
II
O
O
II — N-C—
O
II — C-N— , 1
R9 in je B vez ali ena izmed naslednjih skupin
-O—
-nr7- —S—, o
-N-C — ali
O —C-NI je n različen od celega števila 1;
Z je -S-, -CR2 = CR’2“, -N = CR2- ali -CR2 = N-;
X in Y skupaj sta O=, hidroksiimino, alkoksiimino, alkeniloksiimino, arilalkoksiimino, hidrazono, mono-nižji alkil hidrazono, di-nižji alkil hidrazono ali semikarbazono, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik ali halogen; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik, če pa je eden izmed X ali Y hidroksi ali alkoksi, je drugi vodik ali hidroksi;
Q je cikloalkil, aril ali heterociklični ostanek, npr. fenil, cikloheksil, ciklooktil, piridinil, adamantil, 1,1’- bifenil, antracenil, fenantrenil, naftalenil, 5,6,7,8tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil, 1,2,3,4-terahidro-lnaftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil, kinolil ali izokinolil, pri čemer je ta ostanek lahko substituiran z eno ali več izmed naslednjih skupin: alkil, alkoksi, aciloksi, halogen, aciloksialkil, alkoksialkil, ariloksialkoksi, hidroksi, hidroksialkil, hidroksialkoksi, fenil, trihaloalkil, sulfamoil, karbokikarbonil ali alkoksalil.
Bolj prednostna skupina spojin s formulo I je tista, kjer ima prej opisani pomen; R2 ali R2’ sta neodvisno vodik, nižji-alkil, nižji-alkoksi, hidroksi ali halogen;
A je vez, 15 O O
II II ~°—> —NR7-, —s—, —S—,—s—, — CSC— , — HC= CH- , -CH2CH20
O O
I II — N-C—ali —C-N— r^ Rg , kjer je R7 vodik ali nižji alkil in sta
Rg in R9 vodik;
B je vez, —0—, —S—, —C=C— , —HC=CH-,
O O — N- C— , aii — c—
J , kjer je m 1 ali 2 in Rg vodik;
n je celo število od 1 do 6, pri čemer je v primeru, da je A vez ali ena izmed skupin
O O
II II — O— , —- NR7—, —S—,—S—, —S—, II
O
O O u 11 — N-C— ali — C-NR8 Rg in je B vez ali ena izmed naslednjih skupin
O
II —O— , —S— ali —N-C—, b!
n različen od celega števila 1;
Z je —S—, ali-CR2 = CR.2’-;
X in Y skupaj sta O=, hidroksiimino, alkiloksiimino ali alkeniloksiimino, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi halogen; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, je drugi vodik ali hidroksi;
Q je fenil, cikloheksil, ciklooktil, piridinil, adamantil, Ι,Γ-bifenil, antracenil, fenantrenil, naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2naftalenil, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil, kinolil ali izokinolil, pri čemer je ta ostanek lahko substituiran z eno ali več izmed naslednjih skupin: alkil, alkoksi, aciloksi, halogen, aciloksialkil, alkoksialkil, ariloksialkoksi, hidroksi hidroksialkil, hidroksialkoksi, fenil, trihaloalkil, sulfamoil, karboksikarbonil ali alkoksalil.
Še bolj prednostna skupina spojin s formulo I je tista, kjer je R^ hidroksi ali
—N , kjer je eden izmed R4 ali R5 vodik, nižji-alkil ali hidroksi-nižji-alkil, drugi XR5 pa je hidroksi;
, R2 in R2’ sta vodik;
A je -0-, -NR7- ali -S-, kjer je R7 vodik;
B je vez,
O
II —O— , —s—, —C=C— , —HC=CH-, —N-C— ali —C—.
kjer je Rg vodik;
n je celo število od 1 do 4, pri čemer je v primeru, da je B vez ali ena izmed nalednjih skupin tl θ > s ali “N—C n različen od celega števila 1;
Z je —S—, ali — CR2 = CR2’—;
X ali Y sta skupaj 0= , hidroksiimino, alkiloksiimino ali alkeniloksiimino, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y fluoro, je drugi fluoro; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, je drugi hidroksi; Q je fenil, cikloheksil, ciklooktil, adamantil, antracenil, fenantrenil, naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil, 1,2,3,4tetrahidro-1-naftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenii, kinolil ali izokinolil, izmed katerih sta fenil ali naftalenil lahko substituirana z enim ali več-izmed naslednjih skupin, nižjim alkilom, fenilom, aciloksi, aciloksialkilom ali hidroksialkilom.
Prednostne spojine s formulo I so:
hidroklorid (S)-alfa-amino-4-[[2-(cikiooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline;
3- fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4- [2-(l-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
2-(dimetilamino)etil ester 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline;
(1:1) morfolinska sol (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenilj2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline;
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4- [3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
N-hidroksi-N-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzen-acetamid; (Z)-alfa-(hidroksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2'tiofenocetna kislina;
5- [2-(2-naftaleniloksi)etil)oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina; alfa-okso-4-[[2-fenoksi)etil]oksijbenzenocetna kislina; (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-nafta-leniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina;
2,3-dihidroksipropil ester rac-5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline;
(S)-alfa-amino-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]-etoksi]benzenocetna kislina;
(E)-4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
(2:1) hidrat 4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline; in 4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
Primeri za druge spojine s formulo I v smislu izuma so: 4-[2-(6-hidroksi-2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[2-(8-hidroksi-2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
6-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina; 4-[2-[2,4-dikloro-6-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]fenoksi]etoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina;
4-[2-[2,4-dimetil-6-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]fenoksi]etoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina;
4- [2-[2-[[[4-fluorofenil)karbonil]oksijmetil]fenoksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; ‘
5- [2-[2-[[[4-fluorofenil)karboniljoksi]metil]fenoksi]etoksij-alfa-okso-2tiofenocetna kislina;
5-[2-[2-[(metoksikarbonil)-6-metil]fenoksi]etoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina.
Nadaljni primeri za druge spojine s formulo I v smislu izuma so:
(E)-4-[[3-(4-bromofenil)-2-propenil]oksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina; (E)-4-[[4-(4-fluorfenil)-2-butenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; (E)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil]oksi]tiofenocetna kislina; (S)-alfa-amino-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; hidroklorid (S)-alfa-amino-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline; (S)-alfa-amino-alfa-metil-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; (Z)-alfa-okso-5-[(3-fenil-2-propenil]oksi]-2-tiofenocetna kislina; (E)-4-[[3-(l-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; alfa-okso-5-[4-(3-piridinil)butoksi]-2-tiofenocetna kislina; alfa-okso-4-[2-(4-piridinil)etoksi]benzenocetna kislina;
alfa-okso-4-[[7-fenoksi)heptil]oksi]benzenocetna kislina;
alfa-okso-4-[[8-fenoksi)oktil]oksi]benzenocetna kislina;
alfa-okso-5-[[2-(4-fenoksifenoksi)etil]oksi]-2-furanocetna kislina;
alfa-okso-4-[[3-(4-kinoliloksi)propil]oksi]benzenocetna kislina;
2-[[4-(4-(l-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenacetil]oksi-N,N,Ntrimetiletanaminijev jodid; .
5-[3-(2-naftaleniloksi)propil]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina; 4-[[4-(l-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(2-klorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina;
4- [[2-(2-naftalenil)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
5- [[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenacetamid; 4-[3-(2-naftaleniloksi)propil]sulfonil]-alfa-okso-benzenocetna kislina;
4- [[3-(2-naftaleniltio)propil]oksij-alfa-oksobenzenocetna kislina;
5- [[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-furanocetna kislina; 4-[[2-(6-metoksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(3-nafto[2,3-b]tieniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(7-izokinolil)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4-[[3-(cikloheksil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4-[[3-(ciklooktiloksi)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-[2-(hidroksimetil)fenoksijetil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksi]-alfaoksobenzenocetna kislina;
4-[[2-(4-metilaminosulfonil)fenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-[8-[(2,2-dimetil-l-oksopropoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4- [[3-(2-dimetilaminofenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
5- [[4-(2-naftalenil)butil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
4-[[3-(4-cianofenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4-[[3-(4-nitrofenoksi)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4-[[3-[2-(trifJuormetil)fenil]propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[3-[4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[3-[4-(N-etilsulfamoil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; alfa-okso-4-[[4-(feniltio)butil]oksi]benzenocetna kislina;
alfa-okso-4-[[4-(2-pjrimidil)butil]oksi]benzenocetna kislina;
4-[[4-(3-fluorfenoksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4-[[5-(4-fluorfenoksi)pentil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
4- metil-5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina; (5-fenilmetil]oksi]-alfa-okso-2-furanocetna kislina;
2-(dimetilamino)etil ester 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline;
5- [[2-(3-karbazoliIoksi)etiI]tio]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
5-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
kalijeva sol 5-[[3-(cikloheptiloksi)propil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline; alfa, alfa-difluoro-4-[[2-(3-metilfenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa, alfa-difluoro-4-[[2-(3-nafto[2,3-b]tieniloksi]etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa, alfa-dimetoksi-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil]oksi]tiofenocetna kislina;
(1:1) dietanolaminska sol alfa-okso-4-[[2-(2-ksanteniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline;
alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]-2-furanocetna kislina; alfa-okso-4-[[6-(fenoksi)heksiljoksi]benzenocetna kislina; 4-[[2-(3-benzo[b]tieniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
2,3-dihidroksipropil ester rac-5-[[2-(3-indoliloksi)etil]oksij-aIfa-okso-2tiofenocetne kisline;
rac-alfa-kloro-alfa-metil-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina;
rac-alfa-etoksi-4-[[2-feniletil]oksi]benzenocetna kislina;
rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina in podobne.
V skladu s predloženim izumom se da pripraviti spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli s postopkom, ki obsega:
(a) za pripravo spojin s formulo I, kjer je Rj hidroksi in imajo preostali simboli prej opisani pomen, umiljenje spojine s splošno formulo
la kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z in n prej navedeni pomen in je Rj2 nižji alkil, ali (b) za pripravo spojin s formulo I, kjer R j pomeni OR3 in imajo preostali simboli prej opisani pomen, obdelavo spojine s splošno formulo
kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z in n prej navedeni pomen, z alkoholom s splošno formulo
HO-R3 IV kjer ima R3 prej navedeni pomen, /R4 (c) za pripravo spojin s formulo I, kjer R j pomeni-f^I
R5 .
in imajo preostali simboli prej opisani pomen, obdelavo spojine s splošno formulo
HA kjer imajo A, B, Q, R2, R2’» Y, Z in n prej navedeni pomen in je R kloro ali nižji alkoksi, z aminom s splošno formulo
H-N-R«
Rs m
kjer imata R4 in R5 prej navedeni pomen, ali (d) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -O - ali -S-, X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni -CR2 - CR2’- in imajo preostali simboli prej opisani pomen, reakcijo spojine s splošno formulo
kjer imata R2 in R2’prej navedeni pomen in A’ pomeni -O- ali -S - in Z’ pomeni -CR2 = CR2’—, s spojino s splošno formulo
L-(CH2)n-B-Q
VI kjer imajo B, Q in n prej navedeni pomen in je L odcepljiva skupina, ali (e) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -O - ali
-S-, X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli prej opisani pomen, oksidacijo spojine s splošno formulo
Ο
ch3
A'—(CH2)n-B-Q
IX kjer imajo A’, B, Q, R2, R2’, Z’ in n prej navedeni pomen, ali (f) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je O —N-C—
X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli prej opisani pomen, oksidacijo spojine s splošno formulo
O
N—C—(CH2)—B—Q
B/ S
XII kjer imajo B, Q, R2, R2’, &8> Z’ in n prej navedeni pomen, ali (g) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -0-,
X je amino in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli prej opisani pomen, odcepitev amino kislinske O - zaščitne skupine iz spojine s splošno formulo
Iv kjer imajo B, Q, R2> R2’> Y in n prej navedeni pomen, in je R^g aminokislinska O - zaščitna skupina, in po želji (h) pretvorbo dobljene spojine v farmacevtsko sprejemljivo sol.
Reakcijski pogoji za zgornje variante postopka so podrobneje opisani v
Reakcijskih Shemah I, III, IV, V in XII. Izhodne materiale se da pripraviti tako, kot je opisano v Reakcijskih Shemah I do XV, ali na analogen način. Spojine s formulami III, IV, XV, XVI, XVIII in XX so znane spojine ali pa se jih da pripraviti na anlogen način kot znane spojine.
Reakcijska Shema I
kjer imajo A, B, Q, R2, R2’> &3> R4> ^5> Rl2> Y, Z in n prej opisani pomen.
V Reakcijski Shemi I, stopnja (a), reagira ester s formulo la, ki je pripravljen po postopkih, opisanih v nadaljevanju, in kateri vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, s prebitkom hidroksida alkalijske kovine v zmesi topil, prednostno metanola - vode ali metanola - tetrahidrofurana - vode, pri temperaturi od 0 °C do refluksa. Nastalo karboksilno kislino s formulo Ib, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (b) raztopimo karboksilno kislino s formulo Ib, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, v primernem inertnem topilu, npr. diklorometanu ali toluenu, ki v danem primeru vsebuje katalitsko množino dimetilformamida, in obdelamo z reagentom za tvorbo halida karboksilne kisline, kot oksalil klorida, pri temperaturi od - 80 °C do temperature refluksa zmesi. Nastali klorid karboksilne kisline s formulo II, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (c) ester karboksilne kisline s formulo la, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, reagira s prebitkom amina s formulo III, v danem primeru v zmesi topil, prednostno nižjega alkanola - tetrahidrofurana kot metanol - tetrahidrofurana, pri temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa zmesi. Nastali amid karboksilne kisline s formulo Ic, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot destilacije, kristalizacije, ipd, vendar najprikladneje lahko uporabimo po odstranitvi reakcijskega topila surovi produkt s formulo II kot tak v naslednjih stopnjah.
Alternativno pri stopnji (d) dodamo raztopino klorida karboksilne kisline s formulo II, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njegve zmesi, v inertnem topilu, npr. kloriranem ogljikovodiku, kot diklorometanu, k raztopini prebitka amina s formulo III v inertnem topilu, npr. diklorometanu, v danem primeru v prisotnosti sprejemnika protonov, npr. trietilamina, pri temperaturi v območju od -78 °C do sobne temperature. Nastali amid karboksilne kisline s formulo Ic, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (e) dodamo raztopino klorida karboksilne kisline s formulo II, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, v inertnem topilu, npr. diklorometanu, k raztopini prebitka alkohola s formulo IV v inertnem topilu, npr. diklorometanu, v prisotnosti sprejemnika protonov, npr. trietilamina, pri temperaturi v območju od -78 °C do sobne temperature. Nastali ester karboksilne kisline s formulo Id, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema II
OR
L- (CH2)n-B-Q.
le kjer imajo n, B, Q, R2, R2’ in R12 Prej navedeni pomen, A’ je O ali S in Z’ je -CR2 = CR2’— in je L odcepljiva skupina, kot kloro, bromo, jodo, alkilsulfoniloksi ali arilsulfoniloksi.
Pri reakcijski shemi II, stopnja (f), reagira fenol ali tiofenol s formulo V, kije znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah, s spojino s formulo VI, ki je znana ali pa se da pripraviti po znanih metodah, in ki vključuje kot primerne njene enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali zmesi, v prisotnosti hidrida alkalijske kovine, npr. natrijevega hidrida v inertnem topilu, prednostno dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo le, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomeme izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema III
If kjer imajo n, R2, R2’, A’, Z’, B, Q in L prej navedeni pomen.
Pri reakcijski shemi III, stopnja (g), reagira fenol ali tiofenol s formulo VII, kije znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah, s spojino s formulo VI, v prisotnosti hidroksida alkalijske kovine, npr. natrijevega hidrioksida, v zmesi inertnih topil, npr. dimetilsulfoksida - vode, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo If, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema IV
kjer imajo A’, n, B, Q, R2, R2’, Z’ in L prej navedeni pomen.
Pri reakcijski shemi IV, stopnja (h), reagira fenol ali tiofenol s formulo VIII, kije znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah, z alkilirnim sredstvom s formulo VI, v prisotnosti hidrida alkalijske kovine, v inertnem topilu, npr. dimetil23 formamidu, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo IX, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomeme izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ah njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (i) reagira aril metil keton s formulo IX v prebitku oksidirnega sredstva, prednostno selenovega dioksida, v prisotnosti terciarnega amina, prednostno piridina, pri temperaturi od 60 do 100 °C, da dobimo alfaketokarboksilno kislino s formulo If, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomeme izomere ah njihove zmesi, ali geometrične izomere ah njihove zmesi. Spojino se da izolirati ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema V
N- C- (CH2)n-B-Q
Ig kjer imajo n, B, Q, R2, R2’, &8in PreJ navedeni pomen.
Pri reakcijski shemi V, stopnja (j), reagira amin s formulo X, ki je znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah, s prebitkom klorida karboksilne kisline s formulo XI, kije znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, v prisotnosti sprejemnika protonov, prednostno piridina ali trietilamina, v primernem inertnem topilu, kot dikloro metanu, pri temperaturi od —78 °C do sobne temperature. Nastali karboks-amid s formulo XII, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Spojino s formulo XII pretvorimo pri pogojih, prej opisanih pri stopnji (i) Reakcijske Sheme IV v alfa-ketokarboksilno kislino s formulo Ig. Nastalo spojino, s formulo Ig, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema VI
XIII
0)
—(CH2)n-B-Q.
fi
Cl—c-or12 o
XV
kjer imajo n, B, L, Q, R2, R2’, Rl2in Z’ Prej navedeni pomen, L’je kloro bromo, R7’je nižji alkil in R13 je vodik, nižji alkil ali arilalkil.
ali
Pri reakcijski shemi VI, stopnja (k), reagira N-acilirana spojina s formulo XIII, ki je znana ali pa se da pripraviti po znanih metodah, s spojino s formulo VI, v prisotnosti hidrida alkalijske kovine, v inertnem topilu, prednostno dimetilformamidu, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo XIV, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Spojino s formulo XIV pretvorimo pri pogojih, prej opisanih pri stopnji (i) Reakcijske Sheme IV, v alfa-ketokarboksilno kislino s formulo Ih. Nastalo spojino s formulo Ih, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd. V danem primeru lahko obdelamo reakcijsko zmes, ki vsebuje alfa-ketokarboksilno kislino s formulo Ih, pri stopnji (1) direktno z aril ali alkil kloroformiatom (XV), npr. metil kloroformiatom. Nastali ester alfaketokarboksilne kisline s formulo 1, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (m) deaciliramo spojino s formulo Ii, z obdelavo s prebitkom vodne mineralne kisline, npr. klorovodikove kisline ali žveplove kisline, v danem primeru v prisotnosti inertnega topila, kot metanola ali glyme, pri temperaturi od 50 do 100 °C. Nastali amin s formulo Ij, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (n) reagira sekundarni amin s formulo Ij z alkilirnim sredstvom XVI, npr. metil jodidom, v prisotnosti inertnega topila, kot dietil etra ali metanola, pri temperaturi od sobne temperature do refluksa. Nastale terciarne amine s formulo Ik, ki vključuje kot primerne njihove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema VII
R2
HO(CH2)n-B-Q xvm (o)
ORU
ΧΥΠ
O- (CH2)n-B-o.
XIX
kjer imajo n, B, Q, R2, R2’ in Rl2 Prej navedeni pomen, R14 je metil ali etil in Z” je O ali S.
Pri reakcijski shemi VII, stopnja (o), reagira v položaju 5 nesubstituiran 2-furanil ali 2-tienil eter s formulo XVII, ki je znan ali pa se da pripraviti po znanih metodah, z alkoholom s formulo XVIII, ki je znan ali se da pripraviti po znanih metodah in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, v inertnem topilu, kot diklorometanu ali benzenu v prisotnosti katalitske množine aril- ali alkilsulfonske kisline, npr. p-toluensulfonske kisline, in v prisotnosti sredstva, ki .
o o bo absorbiralo nižje alkanole iz reakcijske zmesi ob njihovi tvorbi, npr. 4A ali 5A molekulskih sit, pri temperaturi od sobne temperature do refluksa. Nastali eter s formulo XIX, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (p) reagira spojina s formulo XIX, s prebitkom oksalil klorid estra s formulo XX, v prisotnosti terciarne aminske baze, prednostno piridina, v primernem inertnem topilu, kot diklorometanu, pri temperaturi od 0 °C do refluksa. Nastalo spojino s formulo II, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema VIII
kjer imajo n, Q, R2, R2’, Rj23n Z’ PreJ navedeni pomen, B’je drugačen od C C- ali -HC = CH- in je W bromo, jodo ali perfluoroalkilsulfonat.
Pri Reakcijski Shemi VIII, stopnja (q), reagira spojina s formulo XXI, kije znana ali pa se da pripraviti po znanih metodah, z acetilenom s formulo XXII, ki je znan ali se da pripraviti po znanih metodah, in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, v prisotnosti prebitka sprejemnika protonov, npr. trietilamina, in primernega paladijevega katalizatorja, npr. bis(trifenilfosfin)paladijevega diklorida, v danem primeru v inertnem topilu, kot diklorometanu ali dimetilformamidu, pri temperaturi od sobne temperature do 100 °C. Nastalo spojino s formulo Im, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (r) raztopimo acetilen s formulo Im v inertnem topilu, npr. benzenu ali tetrahidrofuranu, in hidrogeniramo nad primerno deaktiviranim paladijevim katalizatorjem, npr. Lindlarjevem katalizatorjem ipd., pri sobni temperaturi in pri tlaku od 1 do 3 bar, dokler se ne absorbira 1 ekvivalent vodika. Nastali olefin s formulo In, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (s) raztopimo acetilen s formulo Im v inertnem topilu, npr. metanolu ali tetrahidrofuranu, in hidrogeniramo nad primernim katalizatorjem, npr. paladijem na oglju ali platinovem oksidu, pri tlaku od 1 do 5 bar, prednostno pri sobni temperaturi, dokler ne preneha navzem vodika. Nastalo spojino s formulo lo, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (t) raztopimo olefin s formulo In, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, v . inertnem topilu, npr. metanolu ali tetrahidrofuranu, in hidrogeniramo nad primernim katalizatorjem, npr. paladijem na oglju ali platinovim oksidom, pri tlaku od 1 do 5 bar, prednostno pri sobni temperaturi, dokler ne preneha navzem vodika. Nastalo spojino s formulo Io lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema IX
kjer imajo A’, B, Q, R2> ^2*, &12 *n PreJ navedeni pomen in B” je O, S ali NR7, kjer ima R7 prej navedeni pomen.
Pri Reakcijski Shemi IX, stopnja (u), reagira fenol ali tiofenol s formulo V s spojino s formulo XXIII, epiklorhidrinom, ki vključuje kot primerne njegove enantiomere in/ali njihove zmesi, v prisotnosti hidrida alkalijske kovine, npr. natrijevega hidrida v inertnem topilu, npr. dimetilformamidu, pri temperaturi od sobne temperature do 100 °C. Nastali epoksid s formulo XXIV, ki vključuje njegove enantiomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (v) raztopimo spojino s formulo XXIV, v danem primeru v inertnem topilu in reagira s spojino s formulo XXV, kije znana ali se da pripraviti po znanih metodah, in ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, v prisotnosti sprejemnika protonov, prednostno terciarnega amina, npr.
piridina, pri temperaturi od 40 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo Ip, ki vključuje njene enantiomere, in kot primerne njene diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Alternativno v stopnji (w) reagira fenol ali tiofenol s formulo V, z epoksidom s formulo XXVI, ki je znan ali se da pripraviti po znanih metodah in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi,v prisotnosti katalitske množine hidroksida alkalijske kovine, npr. kalijevega hidrioksida, ali alkoksida alkalijske kovine, npr. natrijevega metilata, v inertnem topilu, npr. dimetilformamidu, pri temperaturi od sobne temperature do 100 °C. Nastalo spojino s formulo Ip, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema X
kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, Rl2 > Z in n prej navedeni pomen.
Pri Reakcijski Shemi X, stopnja (x), reagira ester alfa - ketokarboksilne kisline s formulo Iq, ki je ali ki se ga da pripraviti po eni izmed metod, opisanih npr. v Reakcijski Shemi II, VI, VII, VIII ali IX, in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, s prebitkom dietilamino-žveplovega trifluorida v inertnem topilu, npr. 1,2dikloroetanu, pri temperaturi od sobne temperature do refluksa. Spojino s formulo Ir, ki vključuje njene diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema XI
kjer imajo B, Q, R2, R2’, R12, 2’ in n prej navedeni pomen.
Pri Reakcijski Shemi XI, stopnja (y), reagira sulfid s formulo Is, kije ali ki se ga da pripraviti po eni izmed metod, opisanih npr. v Reakcijski Shemi II, in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, z enim ekvivalentom perkisline, prednostno m-kloroperbenzojske kisline v inertnem topilu, npr. diklorometanu, pri temperaturi od - 20 do 0 °C. Nastali sulfoksid s formulo It, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (z) reagira sulfid s formulo Is, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ah geometrične izomere in/ali njihove zmesi, s prebitkom t.j. >2 dvema ekvivalentoma perkisline, prednostno m-kloroperbenzojske kisline v inertnem topilu, npr. diklorometanu, pri temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Nastali sulfon s formulo Iu, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Alternativno pri stopnji (aa) reagira sulfoksid s formulo It s prebitkom perkisline, prednostno m-kloroperbenzojske kisline, v inertnem topilu, npr. diklorometanu, pri temperaturi od 0 °C do sobne temperature, da dobimo sulfon s formulo Iu.
Reakcijska Shema XII
HO- (CH2)n-B-Q χνιπ
--1 (bb)
OR
O-iCHž)«—B-Q .
O-(CH2)n—B-O
Iw
Iv kjer imajo B, Q, R2, R/, Z’ in n prej navedeni pomen, R15 je primerna aminokislinska N-zaščitna skupina in R]g je primerna aminokislinska Ozaščitna skupina.
Pri Reakcijski Shemi XII, stopnja (bb), reagira primerna O, N-di-zaščitena aminokislina s formulo XXVII, ki je znana ali pa se jo da pripraviti po znanih metodah in ki vključuje kot primerne njene enantiomere in/ali njihove zmesi, z alkoholom s formulo XVIII, v prisotnosti triaril- ali trialkil-fosfina, npr. trifenilfosfina in pripajalnega sredstva, npr. dietil azodikarboksilata, v inertnem topilu, npr. tetrahidrofuranu, pri temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Nastalo spojino s formulo XXVIII, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne, diastereoizomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Pri stopnji (cc) obdelamo ester N-zaščitene amino-karboksilne kisline s formulo XXVIII, prednostno ester N-terc.butiloksikarbonilamino karboksilne kisline, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, z močno kislino, npr. trifluoro-ocetno kislino, v primernem inertnem topilu, npr. diklorometanu, da dobimo ester N-nezaščitene aminokarboksilne kisline s formulo Iv, ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne, diastereomerne ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi. Spojino s formulo Iv lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kromatografije ipd., vendar jo na splošno uporabljamo brez nadaljnjega čiščenja pri naslednji stopnji.
V stopnji (dd) raztopimo ester aminokarboksilne kisline s formulo Iv, prednostno benzil ester amino karboksilne kisline, v topilu, prednostno nižjem alkoholu, ki v danem primeru vsebuje kislino, prednostno ocetno kislino, in hidrogenoliziramo pri sobni temperaturi in tlaku vodika od 1 do 5 bar nad katalizatorjem žlahtne kovine, npr. paladijem na oglju. Nastalo aminokislino s formulo Iw, ki vključuje kot primerne njene enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, kristalizacije kislinskih adicijskih soli ipd.
Reakcijska Shema XIII
Ix kjer imajo m, n, A’, L, R2, R2’ in Z’ prej navedeni pomen, R17 je vodik ali nižji alkil in G pomeni O, S ali vez.
Pri reakcijski shemi XIII, stopnja (ee), reagira ester fenol- ali tiofenol-karboksilne kisline s formulo XXIX, ki je znan ali pa se ga da pripraviti po znanih metodah in ki vključuje kot primerne njegove enantiomere in/ali njihove zmesi, z dialkilirnim sredstvom s formulo XXX, ki je znano ali se ga da pripraviti po znanih metodah, v prisotnosti hidrida alkalijske kovine, npr. natrijevega hidrida, v inertnem topilu, prednostno dimetilformamidu, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Alternativno pa lahko reagira fenol- ali tiofenol-karboksilna kislina s formulo XXIX z dialkilirnim sredstvom s formulo XXX, v prisotnosti hidroksida alkalijske kovine, npr. natri37 jevega hidroksida, v zmesi inertnih topil, prednostno dimetilsulfoksida - vode, pri temperaturi od 0 do 100 °C. Nastalo spojino s formulo Ix, ki vključuje kot primerne njene diastereoizomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema XIV
HO—(CH2)—B—Q xvm (ff)
kjer imajo A’, B, Q, R2, R2’, Rl2> in n prej navedeni pomen in je V hidroksiimino, alkiloksiimino, alkeniloksiimino, ariloksiimino, hidrazono, mono-nižji alkil hidrazono, di-nižji alkil hidrazono ali semikarbazono.
Pri reakcijski shemi XIV, stopnja (ff), reagira ester fenol- ali tiofenol-karboksilne kisline s formulo XXXI, ki vključuje kot primerne vse geometrične oblike in/ali njihove zmesi, z alkoholom s formulo XVIII, ki vključuje kot primerne vse njegove enantiomerne ali diastereomerne izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, v prisotnosti triaril- ali trialkilfosfina, npr. trifenil-fosfina, in pripajalnega reagenta, npr. dietil azodikarboksilata, v inertnem topilu, npr. tetrahidrofuranu, pri temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Nastalo spojino s formulo Iy, ki vključuje vse diastereoizomere ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristali-zacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Reakcijska Shema XV
Iz (gg)
kjer imajo A’, B”, Q, R2, R2’, R17, V, Z in n prej navedeni pomen in je B”’ različen od — Gn o
in
-C- .
II s
Pri Reakcijski Shemi XV, stopnja (gg), reagira ester alfa-keto karboksilne kisline s formulo Iz, kije ali se ga da pripraviti po eni izmed tukaj opisanih metod, npr. v Reakcijskih Shemah II, VI, VII, VIII ali IX, in ki vključuje kot primerne njegove enantiomerne ali diastereomeme izomere ali njihove zmesi, ali geometrične izomere ali njihove zmesi, s prebitkom O-alkiloksi- ali O-alkeniloksi- ali Oarilalkiloksiamin hidroklorida, ali alternativno semikarbazid hidroklorida, v inertnem bazičnem topilu, npr. piridinu, pri temperaturi od sobne temperature do 50 °C. Spojino s formulo laa, ki vključuje njene diastereoizomere ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Alternativno reagira pri stopnji (gg) ester alfa-keto karboksilne kisline s formulo Iz s prebitkom Ν-aJkil- ali Ν,Ν-dialkilhidrazina in katalitske množine kisline, prednostno ocetne kisline, v inertnem topilu, npr. metanolu, ki v danem primeru vsebuje tetrahidrofuran, pri temperaturi od sobne temperature do refluksa. Spojino s formulo laa, ki vključuje njene diastereoizomere ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Alternativno reagira pri stopnji (gg) alfa-keto karboksilna kislina s formulo Iz s hidroksilaminom v inertnem topilu, npr. dimetilformamidu, pri temperaturi od sobne temperature do 100 °C. Spojino s formulo laa, ki vključuje njene diastereoizomere ali geometrične izomere in/ali njihove zmesi, lahko izoliramo ob uporabi običajnih metod, kot kristalizacije, solne kristalizacije, kromatografije ipd.
Predloženi izum se nanaša tudi na soli spojin s formulo I, če vsebujejo bazično ali kislo funkcijo, ki je primerna za tvorbo soli, bodisi s kislino ali bazo. Soli spojin s formulo I, ki imajo karboksi skupino, se da pripraviti z reakcijo z bazo, ki ima netoksičen, farmakološko sprejemljiv kation. Na splošno spada v okvir predloženega izuma vsaka baza, ki bi tvorila sol s karboksilno kislino in katere farmakološke lastnosti ne bi izzvale škodljivega fiziološkega učinka.
Primerne baze, ki vključujejo npr. hidrokside, karbonate ipd. alkalijskih kovin in zemljoalkalijskih kovin, so npr. kalcijev hidroksid, natrijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat ipd., amoniak, primarne, sekundarne in terciarna amine, kot mono-alkilamine, di-alkilamine, tri-alkilamine, npr. metilamin, dietilamin, trietilamin ipd., dušik vsebujoče heterociklične amine npr. piperidin ipd. Tako proizvedena sol je funkcionalni ekvivalent ustrezne spojine s formulo I, kjer je R vodik, strokovnjak pa bo razumel, da je raznovrstnost soli, ki jih zajema predloženi izum, omejena samo s kriterijem, da mora biti baza, uporabljena pri tvorbi ustreznih soli, tako netoksična kot tudi fiziološko sprejemljiva.
Soli spojin s formulo I, ki imajo bazično funkcijo, npr. amino piridil amino nižji alkil, ipd., pripravimo z reakcijo primerne spojine s formulo I z netoksično, farmakološko ali farmacevtsko sprejemljivo kislino. Na splošno tvorijo omenjene spojine s formulo I farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, npr. z farmacevtsko sprejemljivimi organskimi in anorganskimi kislinami kot ocetno, jantarno, mravljinčno, metansulfonsko, p-toluensulfonsko, klorovodikovo, solitrno, fosforovo in žveplovo kislino ter podobnimi.
Spojine s formulo I imajo inhibitorsko aktivnost na karnitin acil transferazo 1 (CAT-1) in so zato koristne pri bolezenskih stanjih, značilnih po prekomerni tvorbi reakcijskega produkta, kataliziranega s CAT-1. CAT-1 se nahaja na notranji strani zunanje mitohondrijske membrane in je odgovorna za tvorbo dolgoverižnih acil karnitinov iz karnitina in ustreznih acil CoA estrov. Ti acil karnitini lahko prečkajo notranjo mitohondrijsko membrano, kjer se pretvorijo nazaj v CoA estre pod učinkom druge karnitin acil transferaze (CAT-2). Menijo, da CAT-1 predstavlja stopnjo, ki omejuje hitrost pri oksidaciji mitohondrijske maščobne kisline. Miokardialna ishemija in spremljajoče zmanjšanje oksidativnega metabolizma vodi do povečanja citozoličnih dolgoverižnih acil karnitinov, kar lahko povzroči elektrofiziološke motnje in aritmije, ki vodijo do nenadne smrti. Tako bi močni in kardioselektivni inhibitorji za CAT-1 preprečili to povečanje dolgoverižnih acil karnitinov in bi bili zato koristni pri izboljšanju delovanja srca, zmanjšanju velikosti infarkta in preventivi aritmij med in po infarktu.
Koristno učinkovitost spojin s formulo I lahko prikažemo z naslednjimi postopki:
1. Primarni skrining (screening)- inhibitorji CAT-1 v mitohonrijih (a) Priprava mitohondrijev
Srce smo hitro odstranili iz anestetizirane podgane (natrijev pentabarbitol) in namestili v ledenomrzel homogenizacijski pufer (sahroza, 250 mM; Tris, 10 mM; EDTA, lmM; BSA, 0.01%; pH = 7.4). Odstranili smo atrije in zunanje tkivo ter preostanek zrezali s škarjami. Kose smo splaknili v homogenizacijskem pufru pred homogenizacijo v 10 ml istega pufra v teku 5 do 7 sekund. Homogenizat smo nato razredčili s homogenizacijskim pufrom ( 40 ml celokupnega volumna) in centrifugirali 20 minut pri 200 g. Vrhnji sloj (supernatant) smo odtegnili in centrifugirali pri 7000 g 20 minut ter nastalo peletko izolirali, ponovno suspendirali v 40 ml homogenizacijskega pufra in še enkrat centrifugirali 20 minut pri 7000 g. Izolirano peletko smo ponovno suspendirali v 10 ml homogenizacijskega pufra in shranili pri 4 °C do uporabe. Ta pripravek smo uporabili kot izoliran mitohondrijski pripravek.
(b) Poskus inhibicije CAT-1
Izolirane mitohodrije (20 pl) smo inkubirali s 60 pl Tris/sahroznega pufra (saharoza, 500 mM; Tris, 20 mM; KCl, 100 mM; EDTA, 2 mM; pH = 7.0) plus 83 pM palmitoil CoA, in BSA, 0.8 mg/ml in 10 * 4 do 10 ‘ 1θ M testiranega zdravila. Po 10 minutah pri 30 °C smo sprožili reakcijo z dodatkom 10 pl 3Hkarnitina (končna koncentracija = 250 pM). Po 5 minutah smo reakcijo končali z dodatkom ledenomrzle 70% perklorove kisline (PCA). Tako tvorjeno oborjeno trdno snov, kije vsebovala netopni produkt encim palmitoil karnitin, smo ujeli na filtrni papir. Filtrni papir smo izprali s 7% PCA, nato sušili in dali v scintilacijske epruvetke z 10 ml scintilacijskega sredstva (Aquasol, New England Nuclear) in prešteli na radioaktivnost. Hitrost reakcije smo ocenili iz razlike radioaktivnosti med časom nič in 5 minut v odsotnosti testne spojine. Sposobnost testnih spojin pri izbranih koncentracijah, da inhibirajo CAT-1, je določena z njihovo sposobnostjo, da zmanjšajo tvorbo radioaktivnega produkta. IC5Q testne spojine je tista njena koncentracija, ki zmanjša tvorbo radioaktivnega produkta za 50%.
Rezultati tega poizkusa so zapisani v Tabeli I pod naslovom Primarni skrining.
2. Sekundarni skrining - inhibicija CAT-1 pri intaktnih kardialnih miocitih (a) Priprava izoliranih kardialnih miocitov podgane
Štiri srca smo izrezali iz anesteziranih podgan in retrogradno perfundirali po Langendorfovi tehniki. Vsako srce je dobilo 100 ml Krebs (ovega) reagenta (NaCl, 118.4 mM; KCL, 4.6 mM; NaH2PO4,1.0 mM; NaHCO3, 20 mM; MgSO4, 2 mM; CaCl2, 50 μΜ; glukoza, 11.0 mM;), 100 ml Krebs brez Ca++ in končno 100 ml 0.5% kolagenaze (Boehringer Mannheim, tip 1) v Hepes (NaCl, 115 mM; KC1, 5 mM; saharoza, 35 mM; glukoza, 10 mM; Hepes, 10 μΜ; Tavrin, 4 mM; MgSO4, 2 mM; CaCl2, 50 μΜ). Po teh perfuzijah smo srca nasekljali na približno 0.5 cm X 0.5 cm in namestili v štiri 125 ml - ske plastenke skupaj s 25 ml kolagenaze/Hepes, nameščene na vodni kopeli, vzdrževani pri 35 °C. Koščke srčnega tkiva v vsaki plastenki smo stresali z uporabo Harvard respiratorja, priključenega na 4 steklene sesalke, ki so sesale tkivo gor in dol po vsaki cevki med vsakim respiratornim ciklom. Po 15 minutah smo odstranili kolagenazo/Hepes, nadomestili s svežo kolagenazo/Hepes in postopek ponovili. Kolagenazo/Hepes iz sledečih 15-minutnih spravil smo centrifugirali pri 500 g, da smo peletirali celice, ki smo jih nato ponovno suspendirali v Hepes pufru. Po 6 spravilih smo vse celice peletirali, ponovno suspendirali v 2 X 26.5 ml Hepes + BSA (350 mg) in nanesli na vrh 2 x percoll gradientov (21.15 ml percolla, 2.35 ml NaCl, 6 kapljic ocetne kisline). Le-to smo centrifugirali pri 3000 g v teku 8 minut ob tvorbi percoll gradienta, ki je povzročil separacijo vitalnih celic od poškodovanih celic. Vitalne celice smo odstranili, izprali s Hepes in končno ponovno suspendirali v 25 ml Hepes. Koncentracija kalcija seje počasi povečala na 500 μΜ z majhnimi dodatki CaCl2 v teku 2 ur.
(b) Celični poizkus
Izolirane kardialne miocite (2 ml; približno 1 X 10^ celic) smo separirali v 6 steklenih centrifugirk. V 4 izmed njih smo namestili izbrane koncentracije testirane spojine in celice inkubirali za 20 minut, nakar smo centrifugirke centrifugirali pri 300 g 3 minute. 300 μΐ normoksičnega Hepes smo namestili v eno izmed centrifugirk, ki niso vsebovale spojine, nakar smo vse centrifugirke namestili v hipoksično komoro (N2 atmosfera). Kisik smo uvajali skozi jeklene cevke z majhno izvrtino v centrifugirko, ki je vsebovala normoksični pufer, medtem ko je drugih 5 centrifugirk dobilo predhodno očiščen argon (čistoče 99.998%). Po 2 minutah smo Hepes (predhodno prepihavan z argonom v teku najmanj 12 ur) vodili v pet hipoksičnih centrifugirk. To hipoksično okolje (pC>2 <
mM Hg) smo vzdrževali 20 minut, nakar smo celice in centrifugirke zamrznili s stikom s kovinskim blokom, predhlajenim v tekočem N2· Centifugirke smo nato odstranili iz komore in shranili pri - 70 °C. Izvedli smo poskus s karnitinom, kot je opisano spodaj pri (c), da smo določili množino dolgo-verižnega acil karnitina v celicah iz normoksičnih in hipoksičnih vzorcev ter hipoksičnih+ spojina vzorcev. Hipoksični pogoji so povzročili trikratno povečanje dolgoverižnih acil karnitinov.
Prisotnost CAT-1 inhibitorjev je inhibirala to povečaje, če penetrirajo celično membrano. Tako je IC50 pri tem skriningu koncentracija testne spojine, ki povzroči 50% inhibicijo s hipoksijo izzvanega povečanja dolgoverižnih acil karnitinov.
Rezultati tega poizkusa so zapisani v Tabeli 1 pod naslovom Sekundarni skrining.
(c) Poizkus z dolgoverižnim acil karnitinom.
Zamrznjene celične vzorce smo odtajali, mešali in homogenizirali s 40 μΐ 70% PCA. Homogenizat smo prenesli v Eppendorfove epruvetke, medtem ko smo homogenizacijsko epruvetko in stekleno centrifugirko splaknili s 500 μΐ 7% PCA, ispirek pa dodali v Eppendorfovo epruvetko. To smo nato centrifugirali pri 1000 g 2 minuti, da seje oborila peletka ( kije vsebovala dolgoverižni acil karnitin), vrhnji sloj pa smo zavrgli. Peletko smo dvakrat izprali s 500 μΐ 7% PCA, vrhnji sloj pa zavrgli. Nato smo peletko hidrolizirali (da smo ločili acilno enoto od karnitina in dobili prost karnitin) z dodatkom 200 μ] deionizirane H2O in 50 μ] 5N KOH in inkubirali 90 minut pri 70 °C. Po hidrolizi smo vzorce nevtralizirali z dodatkom 500 μΐ 0.83 M Hepes (pH = 7.4) in 10 μΐ 70% PCA. Po centrifugiranju epruvetk smo vrhnje sloje prenesli v Eppendorfove epruvetke. Peletke smo izprali z 250 μ\ 0.83 M Hepes in izpirke vnesli v Eppendorfovo epruvetko. Za izmerjenje nivoja karnitina v vzorcih smo 300 μϊ vrhnjega sloja v Eppendorfovih epruvetkah inkubirali s 300 ml deionizirane H2O, 400 μϊ (0.83 M Hepes; 50 mM EDTA;
10 mM N-etilmaleimida, 10 mM, 3H-acetil CoA; 10 μϊ karnitin acil transferaze,
Sigma, 45 enot). Epruvetke smo obdelali v Vortex-u in inkubirali 90 minut pri 35 °C. Inkubirali smo tudi standarde, ki so vsebovali znane množine karnitina (od 5 do 500 pmolov). Tako tvorjenj 3H-acetil karnitin smo ločili od 3H-acetil CoA tako, da smo vodili vzorce skozi Dowex l-8x anionsko izmenjalno smolo ( 100 - 200 mesh, kloridna oblika) in eluat (ki je vseboval 3H- acetil karnitin) ujeli v mini stekleničke. Smolo smo izprali s 300 μϊ deionizirane H2O in eluat ponovno ujeli v stekleničko, dodali 5 ml scintilacijskega sredstva (Aquasol 2, New England Nuclear) ter določili množino radioaktivnosti. Množino karnitina v vsakem vzorcu in s tem LCA smo določili s primerjavo s standardno krivuljo.
Inhibicija CAT-1
Primer Sekundaren Ime ί^5θ(/χΜ) Primaren Skrining IC50(mM)
4 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]- oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina 0.05
5 2,3-dihidroksipropil ester rac5-[[2-(2-naftaleniIoksi)etiIoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline 0.04
6 2-(dimetilamino)etil ester 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]- oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline 0.04
7 2-[[5-[[2-(2-naftaleniloksi)etiI]- oksi]-alfa-okso-2-tiofenacetil]oksi]Ν,Ν,Ν-trimetilaminijev jodid 0.03
9 (5:3) hidrat 5-[[2-(ciklooktiIoksi)etilj- oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline 1.8
11 alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(fenoksi)etiljoksijbenzenocetna kislina 18
13 alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(2- naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina 1.75
18 hidroklorid (S)-alfa-amino-4[[2-(ciklookti!-oksi)etil]oksi]benzenocetne kisline 37.4
Skrining
0.25
0.3
0.1
3.8
19 4-[(fenilmetil)oksi]-alfaoksobenzenocetna kislina 90
4-[(2-feniletil)oksi]-alfa- 12
21 oksobenzenocetna kislina
4-[(3-fenilpropil)oksi]-alfa- 0.5
23 oksobenzenocetna kislina
4-[(4-fenilbutil)oksi]-alfa- 2
25 oksobenzenocetna kislina
4-[[3-(4-fluorfenil)propil]oksi] 3
27 alfa-oksobenzenocetna kislina (E)-4-[[3-(4-fluorfenil)-2-propenil]-
29 oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 0.25
(E)-alfa-okso-4-[(3-fenil)-2- 0.1
31 propenil]oksi]]benzenocetna kislina (Z)-alfa-okso-4-[(3-fenil)-2-
33 propenil]oksi]]benzenocetna 1.0
kislina
a!fa-okso-4-[(3-fenil)-2- 0.4
35 propinil]oksi]]benzenocetna kislina
alfa-okso-4-[[2-fenoksi) 2
37 etil)oksi]]benzenocetna kislina
4-[[2-(2-fluorfenoksi)etil]- 0.6
39 oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(3-fluorfenoksi)etil]- 1
41 oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(4-fluorfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(4-klorfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(4-nitrofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-{[2-(4-metilfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[2-(4-trifluometilfenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina (4:1) molski hidrat
4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)bis(alfaoksobenzenocetna kislina) (4:1) molski hidrat
0.8
0.3
0.8
4-[[2-[4-(l,r-bifenil)oksi]etil]oksi] alfa-oksobenzenocetna kislina (4:1) molski hidrat alfa-okso-4-[[2-(4-fenoksifenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina
4-[[2-(4-metoksifenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(3,4-dimetoksifenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[(fenoksi)metiloksijbenzenocetna kislina (5:1) molski hidrat alfa-okso-4-[[(3-fenoksi)propil]oksijbenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[(4-fenoksi)butil]oksijbenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]oksijbenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[(6-fenoksi)heksil]oksijbenzenocetna kislina
4-[[2-[[2-fenoksi)etil]oksijo etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4,4’-[oksibis(2,l-etandieniloksi)]bis(alfa-oksobenzenocetna) kislina rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)O propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina °·3 17.5
0.08 4.0 kislina alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etiljoksijbenzenocetna kislina
4-[[2-(l-naftaleniloksi)etil]oksil-alfa-oksobenzenocetna
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[4-(2-naftaleniJoksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[4-(2-naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[3-(2-naftalenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina (E)-4[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]96 oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(metoksi)etil]oksi]97 alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]99 alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksij101 alfa-oksobenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[2-(triciklo(3.3.1.13,7)dec-l-jloksi)etil]oksi]103 benzenocetna kislina
2,3-dihidroksipropil ester rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)104 etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
0.08 3
0.17 3.5
0.27 28
3.5
0.08 12
0.065 7
0.9 20
0.9 50
1.5 40
0.04 1.2
105
106
108
110
112
2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etil ester 4-[[2-(2naftaleniloksi)-etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (2-dimetilamino)etil ester 4-[[2(2-naftaleniloksi)-etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline 4-[[2-(2-antraceniloksi)etil]oksi]alfa-oksobenzenocetna kislina alfa-okso-4-[[2-(9-fenantreniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8-tetrahidro2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro 114 2-naftaleniloksi)etil]oksi] benzenocetna kislina alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi116 2-naftaleniloksi)etil]oksi] benzenocetna kislina
4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi1 j g 2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetna kislina
4-[[2-(3-hidroksi-2-naftalenil121 oksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
123 alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)but0.04
0.09
0.2
0.1
0.2
2.8
0.65
0.25
0.3
1.5 oksi]benzenocetna kislina alfa-okso-4-[4-(4-piridinil)butJ25 oksi]benzenocetna kislina monohidrat alfa-okso-4-[[2-(7127 kinoliloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (5:2) molski hidrat 4-[[2-(7129 izokinoliloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
131 alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etil]oksijbenzenocetna kislina metil ester 4-[[2-[8-(2,2-dimetil-1133 oksobutoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
4-[[2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2134 naftaleniloksi]etil]oksi]-alfaoksobenzenocetna kislina (2:1) hidrat 4-[[2-[2-(2,2-dimetil-l136 oksobutoksi)-metil]-6-metilfenoksijetil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline metil ester 4-[[2-[6-(acetiloksi)-2-naftalen 138 iloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
140 4-[[3-(2-naftoilamino]propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
141 4-[(2-benzofuranil)metoksi2.0
0.26
0.44
0.96
0.6
7.7
8.9
0.15
0.7
0.4
0.9
1.8
142 alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-(2-naftaleniloksi)-l-propinilalfa-oksobenzenocetna kislina
143
146
147
149
151
153
155
4-[3-(2-naftaleniloksi)propilalfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]propil]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetna kislina rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfinil]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]-alfa-oksobenzenocetna kislina , 4-[(2-naftalenil)metoksi]alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[2-(2-naftalenil)-2-oksoetoksi]alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[(2-kinolinil)metoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina
2.7
5.5
6.2
0.08
5.5
0.93
0.22
0.05
5.1
0.3
157
159
N,N-bis-(2-hidroksietil)-4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa163 oksobenzenacetamid
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa164 oksobenzenacetamid
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]aminoj168 alfa-oksobenzenocetna kislina (2.2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)-metil ester rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)169 etiloksi]-alfa-oksobenzenoeetne kisline
171
4-[[2-(2-naftaleniioksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetna kislina
28% @ lOmM
4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]173 alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi)etil]tio]175 alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[[2-(2-naftaleniloksi)etil]amino]karbonil]-alfa-oksobenzen177 ocetna kislina
4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3179 nitro-alfa-oksobenzenocetna kislina
3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)55 181 etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
0.8
0.5
0.4
0.2
0.4
0.3
0.2
7.5
0.08 (4:1) hidrat 2-metil-4-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
185
187
189
191
195
197
199
201
203
3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetna kislina
3.5- dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2.6- dikloro~4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2.6- dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2- fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
3- fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2.6- difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
2.3.5.6- tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
0.3
28% @ lOmM
6.7
24% @ 10mM
0.16
0.17
0.83
37% @ lOmM
7.2 3
0.6
5% @ 25μΜ
205
212 (1:1) morfolinska sol 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil)-2-propiniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline 0.47 47% @ 25mM
215 (1:1) morfolinska sol (Z)-4-[3-[2[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil)-2-propeniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline 2 9
220 (1:1) morfolinska sol (B)-4-[3-[2[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil)-2-propeniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline 1.6 0.09
223 (1:1) morfolinska sol 4-[3-[2[(2,2-dimetil- 1-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil)propoksi]- alfa-oksobenzenocetne kisline 1.1 0.09
229 (E)-4-[3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[1,1 ’-bifeniI]-2-iI]-2-propeniloksi]- alfa-oksobenzenocetna kislina 9 1
234 4-[2-[4’-iluoro-3-(l-metiletil)[l,r*bifenil]-2-iloksi]etoksi]aifa-oksobenzenocetna kislina - 90% @ 25mM
241 (1:1) morfolinska sol (E)-4-[3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)lH-indol-2-il]-2-propeniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline 38% @ lOmM 12
243 (1:1) morfolinska sol (E)-4-[3-[l(4-fluorofeniI)-4(l-
35% @ 10mM
metiletil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperidinil)- 0.06 33% @ 25mM
245 etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 4-[2-(ciklooktilamino)-2-okso- 0.4 30
247 · etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperazinil)- 10
249 etoksi]-alfa-oksobenzenocetna
kislina
251 4-[2-okso-2-(l ,2.3.4-tetrahidro-2izokinolinil)etoksi]-alfa-oksobenzen- ocetna kislina 0.4
hidrokloridna sol alfa-okso-4[2-okso-2-[4-[2-(2-(trifluorometil)- 0.5
253 fenil]etil]-l-piperazinil)etoksi]benzenocetne kisline
4-[2-(4-morfolinil)-2-okso- 12
255 etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfe- noksi)propoksi]-alfa-oksobenzen- 0.38 0.1
257 ocetna kislina
4-[6-[2,3-bis(fenilmetoksi)fenil]- 1.2
259 heksiloksi]-alfa-oksobenzen- ocetna kislina
260 4-[6-[2,3-dihidroksifenil]- heksiloksi]-alfa-oksobenzen- ocetna kislina 4-[3-[5,6-dihidro-6-okso-5]- 4 94% @ 25mM
262 fenantridinil)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 1 99% @ 25mM
4-[3-il,2-dihidro-2-okso-l264 1 1 kinolinil)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina 4-[5-[3,5-bis( 1, l-dimetiletil)-45 266 hidroksifenil]-5-oksopentiloksi]alfa-oksobenzenocetna kislina
48% @ ΙΟμΜ
268
4-[3-[3-hidroksi-4-)metoksikarbonil)2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
0.23
269
271
273
275
4-[3-[4-karboksi-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-[4-acetil-3-hidroksifenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4hidroksifenil]tio]propoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina
1.8
0.46
0.73
0.57
280 rac-4-[4-hidroksi-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[[4-(2-naftalenil)-4-oksobutil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina
4-[2-(l-nal‘talenil)-2-oksoetoksi]alfa-oksobenzenocetna kislina
0.2 2
0.4 8
0.03
0.8
282
284
4-[2-[4-( 1,1 -dime tiletil)fenil-2286 okso]etoksi]-alfa-oksobenzen- θ 3 ocetna kislina
4-[2-[[ 1,1 ’-bifenil]-2-il]-2-okso288 etoksi]-alfa-oksobenzen- 14 ocetna kislina
4-[2-(ciklooktil)-2-oksoetoksi]290 alfa-oksobenzenocetna kislina j
4-[2-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)292 etoksi]-alfa-oksobenzen- 4 5 ocetna kislina (20:9) diklorometan solvat 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil294 6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo- q 3 [4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline (10:7) hidrat (25:2) diklorometan solvat
4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6Htieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]{l,4]296 diazepin-2-il]-2-propoksi]-alfa-okso- ^0 benzenocetne kisline (S)-alfa-amino-4-[2-[2-(2,2-dimetill-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]298 etoksijbenzenocetna kislina 2.5
N-hidroksi-N-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzen299 acetamid 1 9
N-hidroksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)eto300 ksi]-alfa-okso-2-tiofenacetamid 2 1
37% @ 25mM
0.58
301 (Z)-alfa-(hidroksiimino)-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetna kislina (Z)-alfa-(hidroksiimino)-5-[2-(2-nafta- θ
302 leniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina (Z)-4-[2-[2-(2,2-dimetil-l-okso- 3
304 butoksi)metil]-6-metilfeniloksi]etoksi]-alfa-metoksiiminobenzenocetna kislina hemihidrat (Z)-alfa-(metoksiimino)- θ
306 5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetne kisline
0.9 (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2307 naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2309 naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina (E)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2310 naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetna kislina (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]312 alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2tiofenocetna kislina
313 (E)-5-[2-(2-naftaIeniloksi)etoksi]alfa-[(2-propeniJoksi)imino]-2tiofenocetna kislina
1.5
0.02
0.24
0.1
0.27 (Z)-5-[2-(2-naftaleniIoksi)etoksij315 alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2tiofenocetna kislina (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]316 alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2tiofenocetna kislina (E)-alfa-(dimetilhidrazono)-4-[2-(2320 naftaleniloksi)etoksi]-benzenocetna kislina (Z)-alfa-(dimetilhidrazono)-4-[2-(2321 naftaleniloksi)etoksi]-benzenocetna kislina
Spojino s formulo I, njen enantiomer ali njeno sol, ali sestavek, ki vsebuje terapevtsko učinkovito množino spojine s formulo I, ali njene soli, lahko dajemo po metodah, dobro znanih v stroki. Tako lahko dajemo spojino s formulo I ali njeno sol bodisi posamič ali z drugimi farmacevtskimi sredstvi oralno, parenteralno, rektalno, ali z inhalacijo, npr. v obliki aerosola, mikrouprašenega praška ali raztopine v obliki megle. Za oralno dajanje lahko dajemo opisano spojino v obliki tablet, kapsul, npr. v zmesi s smukcem, škrobom, mlečnim sladkorjem ali drugimi inertnimi sestavinami, t.j. farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, v obliki vodnih raztopin, suspenzij, eliksirov ali vodnih alkoholnih raztopin, npr. v zmesi s sladkorjem ali drugimi sladili, aromami, barvili, zgoščevali in drugimi običajnimi farmacevtskimi dodatki (osnovami), ali granulami za oralno dajanje. Za paranteralno dajanje lahko dajemo želeno spojino v raztopinah ali suspenzijah, npr. v raztopini ali suspenziji v vodi, olju zemeljskih oreškov, ob uporabi dodatkov in nosilcev, običajnih za ta način dajajnja. Za dajanja kot aerosoli se dajo raztopiti v primernem farmacevtsko sprejemljivem topilu, npr. etil alkoholu ali kombinacijah topil, ki se z njimi mešajo,' ter pomešati s farmacevtsko sprejemljivim pogonskim sredstvom. Take aerosolne sestavke se embalira za uporabo v tlačni vsebnik opremljen z aerosolnim ventilom, primernim za sproščanje sestavka pod tlakom. Prednostno je aerosolni ventil umerjen ventil t.j. tak, ki pri aktiviranju sprošča vnaprej določeno, učinkovito dozo aerosolnega sestavka. Za rektalno dajanje pa se da uporabiti želeno spojino v obliki supozitorijev ob uporabi kakavovega masla ipd. kot inertnega nosilca. Za zunanje dajanje se da spojine s formulo I vdelati v mazila, kreme, losione, gele ipd. Na splošno vključujejo raztopine, mazila in kreme, ki so koristni v skladu s predloženim izumom, formulacije z osnovami, ki se dajo absorbirati, so vodotopnega ali emulzijskega tipa, kot so petrolatum, lanolin, polietilen glikoli ipd.
Primerni sestavki lahko vsebujejo spojine s formulo I raztopljene v farmacevtsko sprejemljivem topilu, kot polietilenglikolu ipd.
Primerni losioni vključujejo od pravih raztopin do vodnih ali vodno-alkoholnih formulacij ki vsebujejo fino porazdeljene delce. Losioni lahko vsebujejo suspendirna ali dispergirna sredstva, kot derivate celuloze, npr. metil celulozo, etil celulozo ipd. Geli bodo značilno poltrdni pripravki, narejeni z geliranjem raztopine ali suspenzije spojine s formulo I v primernem vodnem ali brezvodnem mediju, ob uporabi gelirnega sredstva kot karboksi polimetilena ipd., kar zatem nevtraliziramo do primerne konzistence s hidroksidom alkalijske kovine, npr. natrijevim hidroksidom in aminom, npr. polietilen-kokosovim aminom. Farmacevtski sestavki za zunanje dajanje, ki vsebujejo spojino s formulo I se dajo formulirati tudi tako, da vključujejo običajne sestavine, kot konzervima, stabilizima, omočilna, emulgima sredstva, pufre ipd., v običajnih množinah, prirejenih specifičnim zahtevam in ki jih bo strokovnjak zlahka določil.
Pri realizaciji izuma bo doza spojine s formulo I ali njene soli, namenjena za dajanje, ter pogostost dajanja odvisno od moči in trajanja učinka posamezne spojine s formulo I ali njene soli, namenjenih za dajanje ter od načina dajanja, kot tudi od resnosti stanja, starosti zdravljenega sesalca ipd. Oralne doze spojine s formulo I ali njene soli, namenje za uporabo pri izvedbi izuma, so v območju od okoli 1 do okoli 2000 mg dnevno, prednostno okoli 25 do okoli 500 mg, bodisi v eni sami dozi ali v porazdeljenih dozah.
Spojine s formulo I v smislu izuma imajo lahko enega ali več asimetričnih atomov ogljika, torej se jih da dobiti kot enantiomere ali kot racemne zmesi. Ločbo racematov na optično aktivne izomere se da izvesti po znanih postopkih. Nekatere racemne zmesi se da oboriti kot evtektike in se jih da zatem ločiti. Kemična ločba izhodnega materiala pa je prednostna, če naj pripravimo enantiomer s formulo I. Po tej metodi se tvorijo diastereomeme soli iz racemne zmesi, npr. prekursorja spojine s formulo VI, z optično aktivnim ločilnim sredstvom, npr. optično aktivno bazo kot R-(+)-a-metilbenzilaminom, ki lahko reagira s karboksilno skupino. Tvorjene diastereomere ločimo s selektivno kristalizacijo in pretvorimo v ustrezni optični izomer. Tako obsega izum racemate spojin s formulo I kot tudi njihove optično aktivne izomere (enantiomere).
Naslednji primeri nadalje pojasnjujejo izum. Tališča spojin so bila določena na Thomas-Hoover kapilarnem aparatu za merjenje tališča in niso korigirana. Protonske NMR spektre smo beležili na Varian XL-100, XL-200 ali XL-400 spektrometru, IR spektre pa smo dobili na Beckman IR-9 ali IR-12 spektrometru. NMR in IR spektre smo zabeležili za vsako tukaj opisano novo spojino in so se ujemali s pripisanimi strukturami. Preparativno visokotlačno tekočinsko kromatografijo (HPLC) smo izvedli na silikagelnih Prep-Pak 500 patronah z instrumentom Waters Associates Prep LC 500A. Flash kromatografijo smo izvedli s polnilnim razmerjem najpogosteje v območju 50 - 100 g sorbenta na 1 g spojine, ob uporabi tlaka v koloni 0.24 do 0.4 bar na Kieselgel 60, z 230 - 400 mesh, dobljenega pri istem dobavitelju. Kolonsko kromatografijo smo izvedli na Kieselgel 60 s 35 - 70 mesh od E.Merck Darmstadt. Za TLC smo uporabili Kieselgel 60 F254 plošče od E.Merck ter evidentirali spojine z UV svetlobo ali
O jodovo paro. Dimetilformamid smo sušili nad Linde 3A siti.
Primer 1
Priprava
2-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]tiofena
Raztopino 2-metoksitiofena (2.28 g) in 2-(2-naftaleniloksi)etanola (4.0 g) v benzenu (35 ml), ki je vseboval p-toluensulfonsko kislino (0.02 g), smo mešali pod refluksom 3 dni v bučki, opremljeni s Soxhletovim ekstraktorjem, polnjenim s 4 A molekulskimi siti. Zmes smo ohladili, izprali z 0.5N raztopino natrijevega hidroksida, sušili nad brezvodnim magnezijevim sulfatom (MgSC>4) in uparili. Kristalizacija preostalega materiala iz etanola (30 ml) je dala 2.68 g 2-((2-(2naftaleniloksi)etil]oksi]tiofena kot brezbarvne kosmiče, tal. 129 do 130 °C. Analiza za C15H24O2S:
Izrač.: C 71.09 H 5.22 S 11.86
Ugot.: C 70.85 H 5.14 S 11.73
Primer 2
Priprava
2-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]tiofena
Kot v Primeru 1 smo raztopino 2-metoksitiofena (11.4 g) in 2-(ciklooktiloksi)etanola (13.78 g) v benzenu (200 ml), kije vseboval p-toluensulfonsko kislino (0.1 g), mešali pod refluksom 3 dni v bučki, opremljeni s Soxhletovim ekstraktorjem, polnjenim s 4 A siti. Po obdelavi reakcijskega materiala na običajen način smo surovi produkt očistili s HPLC (heksan-dietileter , 24 : 1), da smo dobili
12.6 g 2-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksijtiofena kot brezbarvno olje. Majhne deleže smo destilirali v aparaturi s krogelno cevjo (Kugelrohr) (okoli 130 °C/2.7 Pa), da smo dobili analitski vzorec.
Analiza za C j 4^2^2^ ·'
Izrač.: C 66.10 H 8.72 S 12.60
Ugot.: C 66.30 H 8.72 S 12.40
Primer 3
Priprava etil estra 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline
Etil oksalil klorid (3 ml) smo dokapavali ob mešanju k ledeno mrzli raztopini
2-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]tiofena (2.027 g) v diklorometanu (15 ml), ki je vsebovala piridin (0.75 ml). Po 5-urnem mešanju raztopine pri 35 °C smo jo ohladili in izlili v nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Zmes smo mešali 10 minut, nato ločili fazi in organski sloj zapored izprali s slanico, 0.5N klorovodikovo kislino in slanico. Vodni sloj in izpirke smo re-ekstrahirali z diklorometanom, nato pa sušili združene ekstrakte (MgSC>4) in uparili. Preostali material smo kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da smo dobili etil ester 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline kot rumeno kristalno trdno snov; tal. 98 do 100 °C. Vzorec smo prekristalizirali iz enakih topil, da smo dobili analitski vzorec, tal. 98 do 100 °C.
Analiza za C2oHig05S:
Izrač.: C 64.85 H 4.90 S 8.65
Ugot.: C 65.50 H 4.83 S 8.46
Primer 4
Priprava
5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline
IN raztopino kalijevega hidroksida (3.1 ml) smo dokapavali ob mešanju k ledeno mrzli raztopini etil estra 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline (1.13 g) v metanolu (7 ml). Skoraj trenutno seje oborila kalijeva sol iz raztopine kot brezbarvna trdna snov, ki smo jo odfiltrirali in izprali z metanolom. Trdno snov smo porazdelili med diklorometanom (100 ml) in 0.1N klorovodikovo kislino (35 ml) in ko so se vse trdne snovi raztopile, smo organski sloj izprali z vodo, sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom (Na2SC>4) in uparili, da smo dobili 0.94 g 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline kot rumeno - oranžno trdno snov. Kristalizacija kisline iz benzena - heksana je dala naslovno spojino kot rumeno trdno snov, tal. 152 do 154 °C.
Primer 5
Analiza za C48H14O5S:
Izrač.: C 63.15 H 4.12
Ugot.: C 63.18 H 4.11
S 9.36 S 9.09
Priprava
2,3-dihidroksipropil estra rac-5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline
Raztopino kislinskega klorida, pripravljenega iz 1.027 g 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline, kot je opisano v Primeru 6, v tetrahidrofuranu - dimetilformamidu (3 : 1; 35 ml) smo dokapavali ob mešanju k zelo mrzli raztopini (- 70 °C) glicerola (1.824 g) in trietilamina (0.47 ml) v tetrahidrofuranu - dimetilformamidu (3 :1; 60 ml). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko maso mešali pri sobni temperaturi 2 uri, nato razredčili z diklorometanom in zapored izprali z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in s slanico. Vodne sloje smo ponovno izprali z diklorometanom, nato pa sušili združene ekstrakte (Na2SO4) in uparili. Nastalo trdno snov smo kristalizirali iz diklorometana, da smo dobili 0.67 g 2,3-dihidroksipropil estra rac-5-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline; tal. 113 do 115 °C. Analiza za C21H20O7S:
Izrač.: C 60.57 H 4.84 S 7.70
Ugot: C 60.29 H 4.80 S 7.57
Primer 6
Priprava
2-(dimetilamino)etil estra 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline
Oksalil klorid (1 ml) smo dokapavali ob mešanju k zelo mrzli (- 70 °C) raztopini
2-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline (1.027 g) v diklorometanu (20 ml), ki je vsebovala katalitsko množino dimetilformamida. Po popolnem dodatku smo hladilno kopel odstranili in zmes mešali pri sobni temperaturi eno uro. Nato smo topilo odstranili v vakuumu in dobili surovi kislinski klorid kot rumeno - oranžno trdno snov.
Raztopino zgornjega kislinskega klorida v diklorometanu( 15 ml) smo dokapavali ob mešanju k zelo mrzli raztopini (- 70 °C) 2-(dimetilamino)etanola (0.357 g) in trietilamina (0.47 ml) v diklorometanu (10 ml). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko maso mešali pri sobni temperaturi 2 uri, nato razredčili z diklorometanom in zapored izprali z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in dvakrat s slanico. Ko smo uparili sušeni (Na2SC>4) organski sloj, smo gumasti preostanek triturirali z dietiletrom, filtrirali, da smo odstranili nekaj netopnega in filtrat koncentrirali do suhega. Nastalo trdno snov smo kristalizirali iz etil acetata heksana, da smo dobili 0.7 g 2-(dimetilamino)etil estra 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline kot umazano belo kristalno trdno snov; tal. 76 do 77 °C.
Analiza za C22H23NO5S:
Izrač.: C 63.91 H 5.61 N 3.39 S 7.75
Ugot.: C 63.62 H 5.57 N 3.46 S 7.58
Primer 7
Priprava
2-[[5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenacetil]oksi]-N,N,Ntrimetiletanaminijevega jodida
Raztopino 2-(dimetilamino)etil estra 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]-oksi]-alfa-okso2-tiofenocetne kisline (0.4 g) in metil jodida (0.15 g) v acetonu (7 ml) smo mešali čez noč pri sobni temperaturi. Nastalo rumeno kristalno trdno snov smo odfiltrirali, izprali z acetonom in kristalizirali iz metanola, da smo dobili 0.36 g
2-[[5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-okso-2-tiofenacetil]oksi]-N,N,Ntrimetiletanaminijevega jodida, tal. 169 do 170°C.
Analiza za C23H26JNO5S:
Izrač.: C 49.74 H 4.72 J 22.85 N 2.52 S 5.77
Ugot.: C 49.68 H 4.607 J 22.67 N 2.57 S 6.06
Primer 8
Priprava etil estra 5-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline
Kot je opisano v Primeru 3 smo etil oksalil klorid (16 ml) dokapavali ob mešanju k zelo hlajeni raztopini [[2-(2-ciklooktiloksi)etil]oksi]tiofena (10.18 g) v diklorometanu (80 ml), ki je vsebovala piridin (4.0 ml). Po 5-umem mešanju raztopine pri 35 °C smo produkt izolirali na običajen način in očistili s HPLC (heksandietileter, 3 :1), da smo dobili 9.7 g etil estra 5-[[2-(ciklooktiloksi)-etil]oksi]-alfaokso-2-tiofenocetne kisline kot rumeno tekočino. Vzorec smo destilirali v aparaturi s krogelno cevjo (Kugelrohr) (okoli 210 °C/2.7 Pa), da smo dobili analitski vzorec.
Analiza za CigH26O5S:
Izrač.: C 60.99 H 7.39 S 9.05
Ugot.: C 60.80 H 7.40 S 8.86
Primer 9
Priprava (5:3) hidrata 5-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline
IN raztopino kalijevega hidroksida (10 ml) smo dokapavali ob mešanju k zelo mrzli raztopini etil estra 5-[[-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline (4.43 g) v metanolu (50 ml). Ko smo reakcijsko maso mešali 15 minut pri 0 do 5 °C, smo produkt izolirali, kot je opisanov Primeru 6, da smo dobili 3.9 g 5[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline kot rumeno - oranžno olje. Kristalizacija produkta iz mokrega benzena - heksana je dala 3.1 g hidratne kisline kot bledo rumeno kristalno trdno snov, tal. 60 do 62 °C.
Analiza za C16H22O5S · 0.6 H2O:
Izrač.: C 56.99 H 6.93 S 9.50 H2O 3.20
Ugot.: C 58.73 H 6.89 S 9.45 H2O 3>11
Primer 10
Priprava metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Raztopini metil estra alfa-okso-4-[(2-fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.7 g) v 1,2-dikloroetanu (30 ml) smo dokapavali dietilamino-žveplov trifluorid (3.08 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali na vodni kopeli na 60 do 65 °C 18 ur in ohladili na ledeni kopeli. Zmes smo skrbno izlili v zmes ledu in vode (40 ml) in sloja ločili. Vodni sloj smo ekstrahirali z diklorometanom (3 x 20 ml), združene organske sloje izprali s slanico (2 x 25 ml) in sušili (MgSC>4). Koncentriranje ekstraktov je dalo 0.99 g surovega produkta, ki smo ga očistili s kromatografijo nad 100 g silikagela (heksan - diklorometan) 3 : 7), čemur je sledila kristalizacija, da smo dobili 0.39 g metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline, tal. 76 do 78 °C.
Analiza za C17H16F2O4:
Izrač.: C 63.35 H 5.00 F 11.79
Ugot.: C 63.19 H 5.02 F 11.73
Primer 11
Priprava alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(fenoksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Raztopino metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[(2-fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.35 g) v metanolu (8 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.5 ml) in segrevali na parni kopeli 10 minut. Zmes smo pustili ohladiti, nato pa nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske sloje ismo zprali z vodo in s slanico. Koncentriranje sušenih (MgSO4) ekstraktov je dalo 0.39 g trdne snovi, ki smo jo kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.26 g alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(fenoksi)etil]oksijbenzenocetne kisline, tal. 143 do 144 °C.
Analiza za C15H14F2O4:
Izrač.: C 62.33 H 4.58 F 12.33
Ugot.: C 62.12 H 4.55 F 12.27
Primer 12
Priprava metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Raztopini metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline (1.0 g) v 1.2-dikloroetanu (35 ml) smo dokapavali dietilaminožveplov trifluorid (3.77 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali na temperaturi kopeli do 65 °C 18 ur. Ko smo ohlajeno zmes skrbno izlili v 40 ml ledu in vode, smo sloja ločili in vodni sloj ekstrahirali s 3 deleži diklorometana.Združene organske sloje smo izprali s slanico, sušili (MgSO4) in uparili, da smo dobili 1.26 g svetloijave trdne snovi. Surovi produkt smo očistili s kromatografijo nad silikagelom (100 g; heksan - diklorometan, 1:3), čemur je sledila kristalizacija iz etil acetata, da smo dobili 0.59 g metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]5 oksijbenzenocetne kisline tal. 123 do 125 °C. Matične lužnice smo razredčili s heksanom, da smo dobili dodatnih 0.16 g s tal. 123 do 124.5 °C.
Analiza za C21H18F2O4:
Izrač.: C 67.73 H 4.87 F 10.21
Ugot.: C 67.64 H 5.11 F 10.50
Primer 13
Priprava alfa,alfa-difluoro-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Suspenzijo metil estra alfa,alfa-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi-benzen15 ocetne kisline (0.65 g) v metanolu (4 ml) in IN natrijevega hidroksida (4 ml)smo segrevali na parni kopeli, nato pa dodali metanol (150 ml), čemur je sledil aceton (350 ml), nato pa smo zmes vroče filtrirali. Nastalo trdno snov smo prevzeli v 2N klorovodikovi kislini in ekstrahirali z etil acetatom. Oganske sloje smo izprali s slanico in sušili nad MgSO4· Metanol - acetonski filtrat iz reakcijske zmesi smo koncentrirali, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom kot zgoraj. Združene organske sloje iz obeh ekstrakcij smo koncentrirali in preostanek kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.45 g alfa,alfadifluoro-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline, tal. 173 do 175 °C. Analiza za C20H16F2O4:
Izrač.: Ugot.: C 67.03 C 66.87 H 4.50 H 4.47 F 10.60 F 10.80 Primer 14
Priprava benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-
hidroksibenzenocetne kisline
Di-terc.butil dikarboksilat (31.44 g) smo dokapavali k mešani raztopini (S)-4hidroksifenilglicina (24 g) in trietilamina (19.92 ml) v tetrahidrofuranu - vodi (1:1, 720 ml). Po tem ko smo zmes mešali čez noč pri sobni temperaturi, smo dodali etil acetat (600 ml) in fazi ločili. Vodni sloj smo uravnali na pH 3.0 do 3.5 z dodatkom 6N klorovodikove kisline, nato pa ekstrahirali z etil acetatom (6 x 250 ml). Združene ekstrakte smo izprali s slanico, sušili (MgSC>4), uparili in preostalo olje triturirali s heksanom. Nastalo trdno snov smo odfiltrirali, da smo dobili 35.9g (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-hidroksibenzenocetne kisline. Del zgornje kisline (10 g) in benzil bromida (6.4 g) smo raztopili v suhem dimetilformamidu (150 ml). Po dodatku kalijevega hidrogen karbonata (3.75 g) smo heterogeno zmes mešali čez noč pri sobni temperaturi in nato odstranili topilo v vakuumu. Preostanek smo porazdelili med etil acetatom in vodo in ločeni organski sloj nato izprali z raztopino nasičenega natrijevega hidrogen karbonata, vodo (dvakrat) in slanico. Uparjenje sušenega (MgSOzj.) ekstrakta in trituriranje nastalega preostanka s heksanom je dalo 11.7 g benzil estra (S)-alfa-amino-N[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-hidroksibenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 104 do 106 °C. Kristalizacija deleža iz dietiletra - heksana je dala analitski vzorec, tal. 105 do 106 °C, +65.09° (c, 0.994, metanol).
Analiza za C20H23NO5:
Izrač.: C 67.21 H 6.49 N 3.92
Ugot.: C 67.35 H 6.39 N 3.74
Primer 15
Priprava benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-[[2(cikloheksiloksi)etiljoksijbenzenocetne kisline
Raztopino dietil azodikarboksilata (1.37 g) v suhem tetrahidrofuranu (10 ml) smo dokapavali ob mešanju k ledeni (0 do 5 °C) raztopini benzil estra (S)-alfa-aminoN-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-hidroksibenzenocetne kisline (2.25 g), 2(cikloheksiloksi)etanola (1 g) in trifenilfosfina (2.07 g) v suhem tetrahidrofuranu (25 ml). Po tem, ko smo reakcijsko zmes mešali 4 ure pri 0 do 5 °C, nato pa čez noč pri sobni temperaturi, smo topila odstranili ob zmanjšanem tlaku in preostanek triturirali z etil acetatom - heksanom (1:3). Trdno snov (trifenilfosfin oksid) smo odfiltrirali in filtrat uparili. Očiščenje preostanka s HPLC (etil acetat heksan; 1:7) je dalo 2.15 g benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline kot olje, [α]θ +48.07° (c, 1.19, metanol).
Primer 16
Priprava benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-[[2(ciklooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Kot je opisano v Primeru 15, smo raztopino dietil azodikarboksilata (2.057 g) v suhem tetrahidrofuranu (10 ml) dokapavali ob mešanju k ledeni (0 do 5 °C) raztopini benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4hidroksi-benzenocetne kisline (3.37 g), 2-(ciklooktiloksi)etanola (1.77 g) in trifenilfosfina (3.105 g) v suhem tetrahidrofuranu (30 ml). Po tem, ko smo reakcijsko zmes mešali 4 ure pri 0 do 5 °C, nato pa čez noč pri sobni temperaturi, smo reakcijsko zmes obdelali na običajen način. Očiščenje surovega preostanka s HPLC (etil acetat - heksan; 1:7), čemur je sledila kristalizacija iz heksana, je dalo 3.56 g benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]-karbonil]-4-[[2(ciklooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov; tal. 71 do 73 °C, [a]D +48.94° (c, 0.993, etanol).
Analiza za C30H4 jNOg:
Izrač.: C 70.42 H 8.08 N 2.74
Ugot.: C 70.33 H 8.12 N 2.82
Primer 17
Priprava (S)-alfa-amino-4-[[2-(eikloheksiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Raztopino benzil estra (S)-alfa-amino-N-([(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-[[2(cikloheksil-ksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (2.15 g) v diklorometanu (15 ml), ki je vsebovala trifluorocetno kislino (15 ml), smo mešali pri sobni temperaturi eno uro. Po tem, ko smo topila odstranili ob zmanjšanem tlaku, smo preostanek raztopili v etil acetatu in zmes naalkalili na okoli pH 9.5 s koncentriranim amonijevim hidroksidom. Organski sloj smo izprali zapored z raztopino amonijevega hidrogen karbonata in slanico, nato sušili nad brezvodnim kalijevim karbonatom (K2CO3) in uparili, da smo dobili 1.3 g benzil estra (S)-alfa-amino-4[[2-(cikloheksiloksi)-etil]oksijbenzenocetne kisline. Raztopino surovega estra (1.25 g) v metanolu (50 ml) smo hidrogenirali nad 10% paladijem na oglju pri sobni temperaturi in tlaku, dokler navzem vodika ni prenehal. Reakcijsko maso smo razredčili z metanolom (100 ml), segrevali pet minut ob refluksu, nato pa smo katalizator odfiltrirali skozi sloj Celite ter izprali z vročim metanolom (3 x 30 ml). Združene filtrate smo koncentrirali ob refluksu na okoli 50 ml, nato ohladili in trdno snov zbrali s filtracijo, da smo dobili 0.65 g (S)-alfa-amino-4-[[2(cikloheksiloksi)etil]-oksi]benzenocetne kisline, tal. 219 do 220 °C.
Primer 18
Priprava hidroklorida (S)-alfa-amino-4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Kot v Primeru 17, smo raztopino benzil estra (S)-alfa-amino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksi]karbonil]-4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (3.5 g) v diklorometanu (12 ml), kije vsebovala trifluorocetno kislino (12 ml), mešali pri sobni temperaturi 45 minut. Surovi produkt smo izolirali na predhodno opisani način, ga očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:1), da smo dobili 1.97 g benzil estra (S)-alfa-amino-4-[[2-(ciklookti]oksi)etil]oksi]benzenocetne kisline kot olje. Raztopino benzil estra (1.9 g) v metanolu (50 ml), ki je vseboval eno kapljico ocetne kisline, smo hidroge-nirali nad 10% paladijem na oglju (0.2 g) pri sobni temperaturi in tlaku 16 ur. Reakcijsko maso smo razredčili z metanolom (100 ml), segrevali pet minut ob refluksu, nato pa smo katalizator odfiltrirali skozi sloj Celite ter izprali z vročim metanolom (3 x 30 ml). Združene filtrate smo uparili, da smo dobili 1.4 g (S)-alfa-amino-4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]enzenocetne kisline kot umazano belo trdno snov. Mešano goščo amino kisline (0.35 g) v dietil etru (6 ml) smo obdelali s 3.5M etanolno HC1 (0.25 ml), da smo dobili 0.28 g hidroklorida (S)-alfa-amino-4-[[2-(cikiooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov; tal. 210 °C, [a]p) +83.21° (c, 1.092, metanol). Analiza za C^gH2gNO4. HC1:
Izrač.:
Ugot.:
C 60.41 H 7.89 C 60.16 H 7.71
C19.91 N 3.91
Cl 9.68 N 3.70
Primer 19
Priprava
4-[(fenilmetil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[(fenilmetil)oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.53 g) v metanolu (5 ml) in 0.5N natrijevega hidroksida (8 ml) smo segrevali na parni kopeli pol ure ob oddestiliranju metanola. Nastalo zmes, ki je vsebovala trdno natrijevo sol, smo ohladili, koncentrirali za odstranitev organskih topil, nakisali z IN klorovodikovo kislino (4 ml) in ekstrahirali z dietiletrorn (3 x 25 ml). Organske sloje smo izprali zapored z vodo (2 x 10 ml) in združene organske sloje sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili 0.5 g surovega produkta. Kristalizacija iz benzena - heksana je dala 0.45 g 4-[(fenilmetil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 97 do 98 °C.
Analiza za C15H12O4:
Izrač.: C 70.31 H 4.72
Ugot.: C 70.44 H 4.64
Primer 20
Priprava metil estra 4-[(2-feniletil)oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% disperzijo natrijevega hidrida v mineralnem olju (0.175 g) ter mešali 15 minut. Dodali smo mezilat fenetilalkohola (1.28 g) in zmes mešali in segrevali pod argonom pri 60 °C čez noč. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (3 kapljice) in hlapne deleže odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo, produkt ekstrahirali z dietiletrorn (3 x 50 ml) in organske sloje zapored izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1), da smo dobili 0.4 g metil estra 4-[(2-feniletil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C17H16O4:
Izrač.: C 71.82 H 5.67
Ugot.: C 72.12 H 5.93
Primer 21
Priprava
4-[(2-feniletil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[(2-feniletil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.4 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19 in surovi produkt kristalizirali iz benzena - heksana, da smo dobili 0.37 g 4-[(2feniletil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 72 do 73 °C.
Analiza za C16H14O4:
Izrač.: C 71.10 H 5.22
Ugot.: C 70.86 H 5.12
Primer 22
Priprava metil estra 4-[(3-fenilpropil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s 3-bromo-l-fenilpropanom. Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1), da smo dobili 0.65 g metil estra 4-[(3fenilpropil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C18H18O4:
Izrač.: C 72.47 H 6.08
Ugot.: C 72.19 H 6.23
Primer 23
Priprava
4-[(3-fenilpropil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[(3-fenilpropil)oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.65 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19.
Ekstrakcija je dala 0.6 g, ki so se strdili in smo jih kristalizirali iz benzena heksana, da smo dobili 0.45 g brezbarvne 4-[(3-fenilpropil)oksi]-alfa-oksobenzen ocetne kisline, tal. 58 do 59 °C.
Primer 24
Analiza za C17H16O4:
Izrač.: C 71.82 H 5.67
Ugot.: C 71.66 H 5.78
Priprava metil estra 4-[(4-fenilbutil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 4-fenilbutanola (1.37 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 2:1), da smo dobili 0.64 g metil estra 4-[(4-fenilbutil)oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za Ci9H2o04:
Izrač.: C 73.06 H 6.45
Ugot.: C 72.93 H 6.55
Primer 25
Priprava
4-[(4-fenilbutil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes analitsko čistega metil estra 4-[(4-fenilbutil)oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.575 g ) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala 0.53 g analitsko čiste 4-[(4-fenilbutil)oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, ki se ni hotela strditi.
Analiza za C ^gH 13()4:
Izrač.: C 72.47 H 6.08
Ugot.: C 72.50 H 6.00
Primer 26
Priprava metil estra 4-[[3-(4-fluorfenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.63 g) v dimetilformamidu (20 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.394 g), mešali 15 minut in obdelali s 4-fluorofenilpropil bromidom (1.25 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1) in kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.67 g metil estra 4-[[3-(4-flnorfenil)propil]oksi]-alfaoksobenzen-ocetne kisline, tal. 42 do 43 °C.
Analiza za CigHpFOzp
Izrač.: Ugot.: C 68.35 C 68.22 H 5.42 H 5.52 F 6.01 F 6.31 Primer 27
Priprava 4-[[3-(4-fluorfenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[3-(4-fluorfenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.58 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala 0.55 g, ki so se strdili in smo jih kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.43 g brezbarvne 4-[[3-(4-fluorfenil)propiljoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 77 do 78 °C.
Analiza za C17H15FO4:
Izrač.: C 67.54 H 5.00 F 6.28
Ugot.: C 67.32 H 5.07 F 6.53
Primer 28
Priprava metil estra (E)-4-[[3-(4-fiuorfenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z l-(3-kloro-l-propenil)-4-fluorobenzenom (0.85 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Kristalizacija iz dietil etra - heksana je dala 0.9 g metil estra (E)-4-[[3-(4fluorfenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzen-ocetne kisline, tal. 84 do 85 °C.
Analiza za (48H15FO4:
Izrač.: C 68.78 H 4.81 F 6.04
Ugot.: C 68.70 H 5.08 F 6.09
Primer 29
Priprava (E)-4-[[3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra (E)-4-[[3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.43 g brezbarvne (E)-4-[[3-(4-fluorfenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 132 do 133 °C.
Analiza za C17H13FO4:
Izrač.: C 68.00 H 4.36 F 6.33
Ugot.: C 67.92 H 4.39 F 6.03
Primer 30
Priprava metil estra (0.1 molskega hidrata) (E)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z E-(3-kloro-l-propenil)benzenom (0.763 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.8 g metil estra (0.1 molskega hidrata) (E)-alfaokso-4-[(3-fenil-2-propenil)-2-propenil]oksi]benzenocetne kisline, tal. 80 do 82 OC.
Analiza za C^H^C^. 0.1 H2O Izrač.: C 72.52
Ugot.: C 72.44
H 5.48 H 5.46
Primer 31
Priprava (E)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra (0.1 molskega hidrata) (E)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksijbenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.55 g brezbarvne (E)-alfa-okso4-[(3-fenil-2-propenil)oksi]benzenocetne kisline, tal. 111 do 112 °C.
Analiza za C17H14O4:
Izrač.: C 72.33 H 5.00
Ugot.: C 72.16 H 5.12
Primer 32
Priprava metil estra (Z)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.79 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.432 g), mešali 15 minut in obdelali z (Z)-(3-kloro-l-propenil)benzenom (1.9 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri primeru 20. Surovi diklorometanski ekstrakt smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1) in je dal 1.9 g analitsko čistega metil estra (Z)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)propiljoksijbenzenocetne kisline, ki ni kristaliziral.
Analiza za CigH^jC^:
Izrač.: C 72.96 H 5.44
Ugot.: C 72.87 H 5.47
Primer 33
Priprava (Z)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksi]benzenocetne kisline pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.8 g brezbarvne (Z)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil)oksijbenzenocetne kisline, tal. 103 do 105 °C.
Analiza za C j7 H j 4O4:
Izrač.: C 72.33 H 5.00
Ugot.: C 72.59 H 4.88
Primer 34
Priprava metil estra alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil)oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s (3-kloro-l-propinil)benzenom (0.754 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi diklorometanski ekstrakt smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1), nastalo trdno snov smo kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dala 0.8 g metil estra alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil)oksi]benzenocetne kisline, tal. 57 do 59 °C. Analiza za C48H14O4:
Izrač.: C 73.46 H 4.79
Ugot.: C 73.13 H 4.82
Primer 35
Priprava alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil)oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil)-oksi]benzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu (10 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.55 g brezbarvne alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil)oksijbenzenocetne kisline, tal. 97 do 99 °C.
Analiza za
Izrač.: C 72.85 H 4.32
Ugot.: C 72.83 H 4.41
Primer 36
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.81 g) v dimetilformamidu (25 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.437 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-fenoksietanola (2.38 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi diklorometanski ostanek smo vodili skozi čep iz silikagela (5 g) in uparili ter nastalo trdno snov kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dala 1.85 g metil estra alfaokso-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline, tal. 79 do 81 °C.
Analiza za CpHjgOg:
Izrač.: C 67.99 H 5.37
Ugot.: C 67.84 H 5.30
Primer 37
Priprava alfa-okso-4-[[2-(fenoksi)etil)oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-(2-fenoksietoksi)benzenocetne kisline (1.6 g) v metanolu (10 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (30 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 1.4 g brezbarvne alfa-okso-4-[[2-(fenoksi)etil)oksi]benzenocetne kisline, tal. 102 do 103 °C.
Analiza za C16H14O5:
Izrač.: C 67.13 H 4.93
Ugot.: C 66.90 H 4.90
Primer 38
Priprava metil estra 4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(2-fluorfenoksi)etanola (1.17 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Diklorometanski ekstrakt smo uparili in preostanek očistili s HPLC (diklorometan - heksan; 4:1) in nastalo trdno snov kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da je dala 0.8 g metil estra 4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi}-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 112 do 113 °C.
Analiza za C17H15FO5:
Izrač.: C 64.15 H 4.75 F 5.97
Ugot.: C 63.87 H 4.84 F 6.23
Primer 39
Priprava
4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g) v metanolu (20 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.55 g brezbarvne 4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa. oksobenzenocetne kisline, tal. 108 do 110 °C.
Analiza za C16H13FO5:
Izrač.: C 63.16 H 4.31 F 6.24
Ugot.: C 63.07 H 4.42 F 6.20
Primer 40
Priprava metil estra 4-[[2-(3-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(3-fluorfenoksi)etanola (1.17 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Diklorometanski ekstrakt smo uparili in preostanek očistili s HPLC (diklorometan - heksan; 4:1) in nastalo trdno snov kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dala 0.84 g metil estra 4-[[2-(3-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 68 do 69 °C.
Analiza za C17H15FO5:
Izrač.: C 64.15 H 4.75 F 5.97
Ugot.: C 63.79 H 4.76 F 6.06
Primer 41
Priprava
4-[[2-(3-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(3-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.62 g) v metanolu (5 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (6 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.5 g brezbarvne 4-[[2-(3-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 108 do 109 °C.
Analiza za C16H13FO5:
Izrač.: C 63.16 H 4.31 F 6.24
Ugot.: C 62.90 H 4.30 F 6.22
Primer 42
Priprava metil estra 4-[[2-(4-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom etilenglokol monoparafluorofenil etra (1.4 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru
20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan - etil acetat; 25:25:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dala 0.77 g metil estra 4-[[2-(4fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 77 do 79 °C.
Analiza za C17H15FO5:
Izrač.: C 64.15 H 4.75 F 5.97
Ugot.: C 63.90 H 4.77 F 5.70
Primer 43
Priprava
4-[[2-(4-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(4-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.65 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo Obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom - dietil etrom je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 0.53 g brezbarvne 4[[2-(4-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 97 do 98 °C. Analiza za (46H13FO5:
Izrač.: C 63.16 H 4.31 F 6.24
Ugot.: C 62.86 H 4.24 F 6.21
Primer 44
Priprava metil estra 4-[[2-(4-klorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(4-klorofenoksi)etanola (1.25 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan heksan; 4:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.815 g metil estra 4-[[2-(4-klorofenoksi)etil]oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 103 do 105 °C.
Analiza za C17H15CIO5:
Izrač.: C 61.00 H 4.52 Cl 10.59
Ugot.: C 60.65 H 4.62 Cl 10.32
Primer 45
Priprava
4-[[2-(4-klorofenoksi)etiljoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(4-klorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.72 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.63 g brezbarvne 4-[[2-(4-klorofenoksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 121 do 122 °C.
Analiza za C^gH^ClOg:
Izrač.: C 59.92 H 4.09 Cl 11.05
Ugot.: C 59.82 H 4.18 Cl 10.89
Primer 46
Priprava metil estra (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-(4-nitrofenoksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(4-nitrofenoksi)etanola (1.56 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan; 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.75 g metil estra (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-(4-nitrofenoksi)-etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 122 do 123 °C. Analiza za C17H15NO7.4:1 H2O
Izrač.: C 58.37 H 4.47 Cl 4.00
Ugot.: C 58.55 H 4.43 Cl 3.93
Primer 47
Priprava 4-[[2-(4-nitrofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-(4-nitrofenoksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.65 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala 0.6 g surovega produkta, ki se je strdil in smo ga kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 0.55 g brezbarvne 4-[[2-(4-nitrofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 129 do 130 °C.
Analiza za C16H13NO7:
Izrač.: C 58.01 H 3.96 N 4.23
Ugot.: C 58.19 H 3.93 N 4.18
Primer 48
Priprava metil estra 4-[[2-(4-metilfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzeiiocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(4-metilfenoksi)etanola (1.15 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan; 4:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dal 0.83 g metil estra 4-[[2-(4-metilfenoksi)-etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 105 do 107 °C.
Analiza za CjgH|gO5
Izrač.: C 68.78 H 5.77
Ugot.: C 68.78 H 5.89 Primer 49
Priprava
4-[[2-(4-metilfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(4-metilfenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.68 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.6 g brezbarvne 4-[[2-(4-metilfenoksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 135 do 136 °C.
Analiza za C17H15NO5:
Izrač.: C 67.99 H 5.37
Ugot.: C 67.79 H 5.33
Primer 50
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s tozilatom 2-(4-trifluormetilfenoksi)etanola (1.8 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru
20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan; 4:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 1 g metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline, tal. 96 do 98 °C.
Analiza za C^gH^FgOg
Izrač.: C 58.70 H 4.11 F 15.47
Ugot.: C 58.45 H 4.17 F 15.17
Primer 51
Priprava alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.55 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala 0.5 g materiala, ki se je strdil in smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.45 g brezbarvne alfa-okso-4[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline, tal. 121 do 123 °C. Analiza za Cp7Hj3F3O5:
Izrač.: C 57.63 H 3.70 F 16.09
Ugot.: C 57.53 H 3.76 F 16.00
Primer 52
Priprava metil estra 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.905 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.218 g), mešali 15 minut in obdelali s tozilatom 2-(4-aminosulfonilfenoksi)etanola (1.67 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz ekstrakcije z etil acetatom smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat; 4:1) in kristalizirali iz diklorometana- heksana, daje dal 0.9g metil estra 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 136 do 137 °C.
Analiza za C17H17NO7S:
IzraČ.:
Ugot.:
C 53.82 H 4.52 C 53.65 H 4.63
N 3.69 S 8.45
N 3.66 S 8.26
Primer 53
Priprava (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3g) in 0.5N natrijevega hidroksida (6 ml) smo segrevali na parni kopeli 5 minut in pustili hladiti 10 minut. Bistro raztopino smo nakisali z IN klorovodikovo kislino (4 ml) in nastalo zmes močno ohladili, filtrirali in trdno snov izprali z vodo. Trdno snov smo sušili nad fosforovim pentoksidom pri 70 °C in
13.3 Pa, da smo dobili 0.27 g brezbarvne 4-[[2-[4-(aminosulfonil)fenoksi]etil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline kisline kot 4:1 molskega hidrata, tal. 178 do 179 °C ob razpadu.
Analiza za C16H15NO7S . 0.25 H2O:
Izrač.: Ugot.: C 51.96 C 51.62 H 4.22 H 4.01 N 3.79 S 8.67 N 3.72 S 8.73 Primer 54 h2o h20 1.22 1.37
Priprava dimetil estra (4:1 molskega hidrata) 4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)]bis-
(alfa-oksobenzenocetne) kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfaoksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z etilen glikol di-p-tozilatom (0.74 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Ekstrakcija z diklorometanom in kristalizacija iz diklorometana- heksana je dala 0.46 g dimetil estra 4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)]bis-(alfa-oksobenzenocetne) kisline kot 0.25 molski hidrat, tal. 144 do 145 °C.
Analiza za C2QH],gOg · 4:1 H2O Izrač.: C 61.45 H 4.77
Ugot.: C 61.66 H 4.78
Primer 55
Priprava (4:1 molskega hidrata) 4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)]bis(alfa-oksobenzenocetne) kisline
Zmes dimetil estra (4:1 molskega hidrata) 4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)]bis(alfa-oksobenzenocetne) kisline (0.385 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija s tetrahidrofuranom je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 0.315 g brezbarvne 4,4’-[l,2-etandiilbis(oksi)]bis-(alfa-oksobenzenocetne) kisline kot 0.25 molski hidrat, tal. 212 do 213 °C.
Analiza za C^gH^Og . 0.25 H2O:
Izrač.: C 59.59 H 4.03
Ugot.: C 59.42 H 4.09
Primer 56
Priprava metil estra (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-[4-(l,r-bifenil)oksi]etil]oksi)jalfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(4-fenilfenoksi)etanola (1.4 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi diklorometanski ekstrakt smo očistili s HPLC (diklorometan- heksan; 4:1) in nastalo trdno snov smo kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da je dala 0.45 g metil estra 4-[[2-[4-(l,l’-bifenil)oksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot 0.25 molski hidrat, tal. 143 do 145 °C.
Analiza za C23H2qO5.0.25 H2O:
Izrač.: C 72.52 H 5.42
Ugot.: C 72.84 H 5.46
Primer 57
Priprava (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-[4-( 1, l’-bifenil)oksi]etil]oksi)]-alfaoksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra (4:1 molskega hidrata) 4-[[2-[4-(l,l’-bifenil)oksijetil]oksi)]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.35 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala 0.3 g kisline, ki se je strdila in ki smo jo kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da smo dobili 0.25 g brezbarvne 4-[[2-[4-(l,r-bifenil)oksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot 0.25 molski hidrat, tal. 179 do 180 °C.
Analiza za C22HjgO5 · θ·25 H2O:
Izrač.: C 72.02 H 5.08
Ugot.: C 72.25 H 5.20
Primer 58
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-fenoksifenoksijetil]oksi)]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(4-fenoksifenoksi)etanola (1.5 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometanheksan; 4:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dala 1.1 g metil estra alfa okso-4-[[2-(4-fenoksifenoksi]etil]oksi)]-benzenocetne kisline , tal. 97 do 98 °C. Analiza za C23H20O6 :
Izrač.: C 70.40 H 5.14
Ugot.: C 70.02 H 5.30
Primer 59
Priprava alfa-okso-4-[[2-(4-fenoksifenoksi]etil]oksi)]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-[4-(l,l’-bifenil)oksijetil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.8 g) v metanolu (20 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.55 g brezbarvne alfa-okso4-[[2-(4-fenoksifenoksi]-etil]oksi)]benzenocetne kisline , tal. 124 do 126 °C. Analiza za θ22Ηΐ8θ6:
Izrač.: C 69.84 H 4.79
Ugot.: C 69.83 H 4.93
Primer 60
Priprava metil estra 4-[[2-(4-metoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom etilenglikol monoparametoksifenil etra (1.5 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan- etilacetat; 50:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.875 g metil estra 4-[[2-(4-metoksifenoksi]etil]oksi)j-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 114 do 115 °C.
Analiza za CjgHjgOb '
Izrač.: C 65.45 H 5.49
Ugot.: C 65.84 H 5.56
Primer 61
Priprava
4-[[2-(4-metoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(4-metoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.77g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material,ki seje strdil in smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.65 g brezbarvne 4-[[2(4-metoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 138 do 139 °C. Analiza za CpH^Og:
Izrač.: C 64.55 H 5.10
Ugot.: C 64.45 H 5.04
Primer 62
Priprava metil estra 4-[[2-(3,4-dimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(3,4-dimetoksifenoksi)etanola (1.65 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan- dietil eter; 99:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.9 g metil estra 4-[[2-(3,4dimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 93 do 94 °C. Analiza za C19H20O7:
Izrač.: C 63.33 H 5.59
Ugot.: C 63.05 H 5.51
Primer 63
Priprava
4-[[2-(3,4-dimetoksifenoksi]etiljoksi)j-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(3,4-dimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo segrevali na parni kopeli 0.5 ur in ohladili. Dodali smo 2N klorovodikovo kislino (5 ml), nastalo trdno snov filtrirali in izprali z vodo. Trdno snov smo sušili z vretjem v benzenu, (20 ml), filtrirali, dodali heksan (5 ml) in nastalo zmes zelo ohladili, da smo dobili 0.63 g brezbarvne 4-[[2-(3,4-dimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 140 do 141 °C.
Analiza za C18H18O7:
Izrač.: C 62.42 H 5.24
Ugot.: C 62.70 H 4.90
Primer 64
Priprava metil estra 4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(3,4,5-trimetoksifenoksi)etanola (1.8 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan dietil eter; 50:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 1 g metil estra 4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 82 do 83 °C.
Analiza za C20H22O8 :
Izrač.: C 61.53 H 5.68
Ugot.: C 60.82 H 5.71
Primer 65
Priprava
4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.9 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo segrevali na parni kopeli 0.5 ur, močno ohladili in dodali 2N klorovodikovo kislino (5 ml). Nastalo trdno snov smo filtrirali, izprali z vodo in nato vreli v benzenu, da se je osušila. Filtracija, uparjenje in kristalizacija iz dietil etra - heksana je dala 0.625 g brezbarvne 4-[[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi]etil]oksi)]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 118 do 119 °C.
Analiza za C|9H2qO8:
Izrač.: C 60.64 H 5.36
Ugot.: C 60.53 H 5.30
Primer 66
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(fenoksi]metil]oksi)]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.0 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.262 g), mešali 15 minut in obdelali s klorometoksibenzenom (1.1 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo 1.5 ur kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dal 1 g metil estra alfa-okso-4[[(fenoksi]metil]oksi)]benzenocetne kisline, tal. 52 do 54 °C.
Analiza za C46H44O5 :
Izrač.: C 67.13 H 4.93
Ugot.: C 67.20 H 4.90
Primer 67
Priprava (5:1 molskega hidrata) alfa-okso-4-[[(fenoksi]metil]oksi)]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[(fenoksi]metil]oksi)]benzenocetne kisline (0.43 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (4 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala 0.415 g materiala, ki seje strdil in smo ga kristalizirali iz benzena - heksana, da je dal 0.32 g brezbarvne alfa-okso-4-[[(fenoksi]metiljoksi)]benzenocetne kisline kot 0.2 molski hidrat, tal. 72 do 74 °C.
Analiza za C45H42O5 · 0.2 H2O:
Izrač.: C 65.31 H 4.53 H2° 1-31
Ugot.: C 65.28 H 4.74 H2° !·24
Primer 68
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(3-fenoksi]propil]oksi)]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s (3-bromopropoksi)benzenom (1.3 g).
Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.7 g metil estra alfa-okso-4[[(3-fenoksi]propiljoksi)]benzenocetne kisline, tal. 61 do 62 °C.
Analiza za C^gHigC^ :
Izrač.: C 68.78 H 5.77
Ugot.: C 68.83 H 5.73
Primer 69
Priprava alfa-okso-4-[[(3-fenoksi]propil]oksi)]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[(3-fenoksi]propil]oksi)]benzenocetne kisline (0.63 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 0.34 g brezbarvne alfa-okso-4-[[(3fenoksi]propil]-oksi)]benzenocetne kisline, tal. 50 do 52 °C.
Analiza za C47H16O5 :
Izrač.: C 67.99 H 5.37
Ugot.: C 67.92 H 5.35
Primer 70
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(4-fenoksi)butil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s (4-bromobutoksi)benzenom (1.37 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.85 g metil estra alfa-okso-4[[(4-fenoksi)util]boksi]benzenocetne kisline, tal. 57 do 59 °C.
Analiza za <2ΐ9Η20θ5 '·
Izrač.: C 69.50 H 6.14
Ugot.: C 69.38 H 6.00
Primer 71
Priprava alfa-okso-4-[[(4-fenoksi)butil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[(4-fenoksi)butil]oksi]benzenocetne kisline (0.85 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra heksana, daje dal 0.7 g brezbarvne alfa-okso-4-[[(4-fenoksi)butil]-oksi]benzenocetne kisline, tal. 103 do 105 °C.
Analiza za C^gH^gC^ :
Izrač.: C 68.78 H 5.77
Ugot.: C 68.95 H 5.91
Primer 72
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s (5-bromopentoksi)benzenom (1.4 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1), da je dal 0.9 g analitsko čistega metil estra alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]oksi]benzenocetne kisline, ki ni kristaliziral.
Analiza za C20H22O5 :
Izrač.: C 70.16 H 6.48
Ugot.: C 70.01 H 6.24
Primer 73
Priprava alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]oksi]benzenocetne kisline (0.9 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (10 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala material, ki smo ga kristalizirali iz benzena heksana, daje dal 0.77 g brezbarvne alfa-okso-4-[[(5-fenoksi)pentil]-oksijbenzenocetne kisline, tal. 69 do 70 °C.
Analiza za C ΐ9Η20θ5 :
Izrač.: C 69.50 H 6.14
Ugot.: C 69.49 H 6.12
Primer 74
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(6-fenoksi)heksil]oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s (6-bromoheksiloksi)benzenom (1.5 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 5:1), in kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 0.95 g metil estra alfa-okso-4-[[(6fenoksi)heksil]-oksi]benzenocetne kisline, tal. 50 do 52 °C.
Analiza za C21H24O5 :
Izrač.: C 70.77 H 6.79
Ugot.: C 71.01 H 6.62
Primer 75
Priprava alfa-okso-4-[[(6-fenoksi)heksil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[(6-fenoksi)heksil]oksi]benzenocetne kisline (0.75 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz dietil etra heksana, da je dal 0.5 g brezbarvne alfa-okso-4-[[(6-fenoksi)heksil]-oksi]benzenocetne kisline, tal. 121 do 122 °C.
Analiza za C20H22O5 :
Izrač.: C 70.16 H 6.48
Ugot.: C 70.29 H 6.43
Primer 76
Priprava metil estra 4-[[2-[[2-(fenoksi)etil]oksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom dietilenglikol monofenil etra (1.56 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 50 :1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.9 g metil estra 4-[[2-[[2-(fenoksi)etil]oksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 75 do 76 °C.
Analiza za ^9Η20θ6 :
Izrač.: C 66.27 H 5.85
Ugot.: C 66.09 H 5.75
Primer 77
Priprava
4-[[2-[[2-(fenoksi)etil]oksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-[[2-(fenoksi)etil]oksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala trdno snov, ki smo jo kristalizirali iz benzena heksana, daje dala 0.6 g brezbarvne 4-[[2-[[2-(fenoksi)etil]oksi]etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 58 do 59 °C.
Primer 78
Analiza za :
Izrač.: C 65.45 H 5.49
Ugot.: C 65.32 H 5.47
Priprava
4,4’-[oksibis(2,l-etandieniloksi)]bis(alfa-oksobenzenocetne) kisline
Mešano zmes natrijeve soli 4-hidroksibenzoilmravljinčne kisline (1.13 g) v dimetilsulfoksidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (1.5 g), mešali 15 minut in obdelali z bis-mezilatom dietilenglikola (0.786 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in izlili v prebitno klorovodikovo kislino. Produkt smo ekstrahirali z etil acetatom, izprali z vodo, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili 1.1 g surove trdne snovi. Kristalizacija iz etil acetata heksana in prekristalizacija iz acetonitrila je dala 0.2 g 4,4’-[oksibis(2,l-etandieniloksi)jbis(alfa-oksobenzenocetne) kisline kot rumeno trdno snov, tal. 158 do 160 °C.
Analiza za C2()HigC)9 '
Izrač.: C 59.70 H 4.51
Ugot.: C 59.55 H 4.59
Primer 79
Priprava metil estra rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (2.71 g) v dimetilformamidu (20 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.65 g), mešali 15 minut in obdelali z epiklorhidrinom (12 ml). Zmes smo segrevali pri 60 °C 4 ure in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - dietil eter, 50 :1), da je dal 2.4 g metil estra 4-(oksiranilmetoksi)-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C42H12O5 ·'
Izrač.: C 61.02 H 5.12
Ugot.: C 60.84 H 5.29
Zmes metil estra 4-(oksiranilmetoksi)-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.944 g), fenola (0.94 g) in piridina (1 kapljico) smo segrevali pri 100 °C pod argonom 3 ure in ohladili. Produkt smo očistili s HPLC (diklorometan - dietil eter, 20 :1), daje dal 1 g analitsko čistega metil estra rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)propiljoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, kot olje.
Analiza za CjgHigOč :
Izrač.: C 65.45 H 5.49
Ugot.: C 65.19 H 5.32
Primer 80
Priprava rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)propil]-oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)propil]-oksi]-alfa-oksobenzencetne kisline (0.8 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (8 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga vreli v benzenu za sušenje ter kristalizirali iz diklorometana, da je dal 0.52 g brezbarvne rac-4-[[(2-hidroksi-3-fenoksi)propil]-oksi]-alfa-oksobenzen ocetne kisline, tal. 132 do 133 °C.
Analiza za CpH^Og:
Izrač.: C 64.55 H 5.10
Ugot.: C 63.84 H 4.65
Primer 81
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etil]oksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-feniltioetanolom (1.16 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C 5 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4 :1) in kristalizirali iz dietil etra heksana, da smo dobili 0.5 g metil estra alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etil]oksijbenzenocetne kisline, tal. 49 do 51 °C.
Analiza za C17H16O4S:
Izrač.: C 64.54 H 5.10
Ugot.: C 64.58 H 5.33
S 10.13 S 9.99
Primer 82
Priprava alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.5 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (6 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija je dala material, ki smo ga kristalizirali iz benzena - heksana, daje dal 0.43 g brezbarvne alfa-okso-4-[[2-(feniltio)etil]oksi]benzenocetne kisline, tal. 72 do 73 °C.
Analiza za (46H14O4S:
Izrač.: C 63.56 H 4.67 S 10.60
Ugot.: C 63.39 H 4.69 S 10.50
Primer 83
Priprava metil estra 4-[[2-(l-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(l-naftiloksi)etanola (1.37 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4 : 1) in kristalizirali iz dietil etra heksana da smo dobili 0.8 g metil estra 4-[[2-(l-naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 87 do 91 °C.
Analiza za C21H13O5:
Izrač.:
Ugot.:
C 71.99 H 5.18 C 72.05 H 5.25
100
Primer 84
Priprava
4-[[2-(l-naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(l-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (6 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 0.54 g brezbarvne 4-[[2-(lnaftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 124 do 125°C, po sušenju nad fosforovim pentoksidom pri 60 °C in 13.3 Pa.
Analiza za C20H16O5 :
Izrač.: C 71.42 H 4.79
Ugot.: C 71.45 H 4.98
Primer 85
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (3.62 g) v dimetilformamidu (40 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.875 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(2-naftiloksi)etanola (5.48 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo kristalizirali iz diklorometanaheksana, da smo dobili 4.2 g metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso benzenocetne kisline, tal. 155 do 157 °C.
Analiza za C21H 13()5:
Izrač.: C 71.99 H 5.18
Ugot.: C 71.75 H 5.32
Primer 86
Priprava
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline
101
Zmes metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline (3.2 g) v 95% etanolu ( 700 ml) smo segrevali ob refluksu in dokapavali IN natrijev hidroksid (15 ml). S segrevanjem smo nadaljevali 5 minut in nastalo zmes ohladili na ledu, filtrirali, izprali z vodo in sušili pri 80 °C nad fosforovim pentoksidom pri 13.3 Pa, da smo dobili 3.2 g brezbarvne natrijeve soli 4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. >295 °C ob razpadu. Analiza za C2()Hi5O5Na;
Izrač.: C 67.04 H 4.22 Na 6.42
Ugot.: C 66.76 H 4.35 Na 6.71
Zmes natrijeve soli 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline (3.0 g), diklorometana (500 ml) in IN klorovodikove kisline (25 ml) smo mešali 1 uro, dokler se vsa trdna snov ni raztopila. Sloja smo ločili, vodni sloj smo ekstrahirali z 2 x 100 ml diklorometana in organske sloje zapored izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da so dali 2.8 g surovega produkta. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 2.6 g 4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 170 do 171 °C. Analiza za C20H46O5 :
Izrač.: C 71.42 H 4.79
Ugot.: C 71.08 H 4.94
Trdno 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetno kislino (1.5 g) smo dodali k mešani raztopini dietanolamina (0.53 g) v brezvodnem etanolu (30 ml) in zmes segrevali, dokler se vsa trdna snov ni raztopila. Nastalo raztopino smo hladili z ledom in trdno snov odfiltrirali, izprali s hladnim etanolom in sušili, da smo dobili 1.8 g (1:1) 2,2’-aminobis(etanolne)soli 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksij-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 144 do 145 °C ob razpadu.
Analiza za C20H36O5 .1:1 C4H11NO2 :
Izrač.: C 65.29 H 6.16 N 3.17
Ugot: C 64.99 H 6.31 N 3.11
Primer 87
Priprava metil estra 4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
102
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(4-bromobutoksi)naftalenom (1.12 g). Zmes smo mešali in segrevali pod argonom pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo kristalizirali iz diklorometana- dietil etra, daje dal 1.1 g metil estra 4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 93 do 95 °C.
Analiza za C23H22O5'·
Izrač.: C 73.00 H 5.86
Ugot.: C 72.98 H 5.94
Primer 88
Priprava
4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.9 g) v metanolu (15 ml), acetonu (5 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (10 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dal 0.43 g brezbarvne 4-[[4-(2naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 133 do 135°C. Analiza za C22H20O5 :
Izrač.: C 72.51 H 5.53
Ugot.: C 72.31 H 5.52
Primer 89
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(2-naftiltio)etanola (1.4 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometana 103 heksana, 4:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.55 g metil estra 4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 63 do 65 °C.
Analiza za C2iHigO4S:
Izrač.: C 68.83 H 4.95 S 8.75
Ugot.: C 68.66 H 5.12 S 8.88
Primer 90
Priprava
4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.495 g) v metanolu in 0.5N natrijevem hidroksidu (5 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dal 0.4 g brezbarvne 4-[[2-(2naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 121 do 123°C. Analiza za C20H16O4S:
Izrač.: C 68.17 H 4.58 S 9.10
Ugot.: C 67.87 H 4.41 S 9.36
Primer 91
Priprava metil estra 4-[[4-(2-naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 4-(2-naftiltio)butanola (1.55 g). Zmes smo mešali in segrevali pod argonom pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan- heksan, 3:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.625 g metil estra 4-[[4-(2-naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 64 do 65 °C.
104
Analiza za C23H22O4S:
Izrač.: C 70.03 H 5.62 S 8.13
Ugot.: C 69.77 H 5.59 S 8.04
Primer 92
Priprava 4-[[4-(2-naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[4-(2-naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.53 g) v metanolu (5 ml), acetonu (2 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (4 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 0.48 g brezbarvne 4-[[4-(2naftaleniltio)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 113 do 115°C.
Analiza za C22H2()O4S '
Izrač.: Ugot.: C 69.45 H 5.30 S 8.43 C 69.24 H 5.24 S 8.13
15 Primer 93
Priprava metil estra 4-[[3-(2-naftalenil)propil]oksi]-alfa-okso-
benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.01 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.262 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(3-bromopropil)naftalenom (1.7 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz 25 diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.4 g metil estra 4-[[3-(2naftalenil)propil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline, tal. 97 do 99 °C.
Analiza za C22H2qO4:
Izrač.:
Ugot.:
C 75.84 H 5.79 C 75.84 H 5.80
105
Primer 94
Priprava
4-[[3-(2-naftalenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[3-(2-naftalenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g) v metanolu (10 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (4 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz diklormetana - heksana, da je dal 0.5 g brezbarvne 4-[[3-(2naftalenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 123 do 124°C.
Analiza za C2iH|gO4:
Izrač.: C 75.43 H 5.43
Ugot.: C 75.43 H 5.37
Primer 95
Priprava metil estra (E)-4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.01 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.262 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(3-bromo-l-propenil)naftalenom (1.7 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometanheksan, 4:1) in kristalizirali iz diklormetana - dietil etra, da smo dobili 0.95 g metil estra (E)-4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 100 do 102 °C.
Analiza za C22HigO4:
Izrač.: C 76.29 H 5.24
Ugot.: C 76.24 H 5.19
Primer 96
Priprava (E)4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
106
Zmes metil estra 4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.85 g) v metanolu (20 ml), acetonu (5 ml) in 0.5N natrijevem hidroksidu (6 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz diklormetana - heksana, daje dal 0.75 g brezbarvne (E)-4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 142 do 143°C.
Analiza za C21H16O4:
Izrač.: C 75.89 H 4.85
Ugot.: C 75.95 H 4.89
Primer 97
Priprava
4-[[2-(metoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.498 g) v dimetilsulfoksidu (5 ml) pod argonom smo obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (1,5 ml), mešali 5 minut in obdelali z mezilatom 2-metoksietanola (0.462 g).
Zmes smo segrevali pri 60 °C 3 ure in izlili v prebitno IN klorovodikovo kislino. Produkt smo ekstrahirali z dietil etrom (3 x 50 ml) in organske sloje zapored izprali z vodo (2 x 25 ml). Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili 0.56 g surovega produkta kot trdno snov. Kristalizacija iz etil acetata - heksana je dala 0.3 g 4-[[2-(metoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 129 do 130 °C.
Analiza za C41H12O5:
Izrač.: C 58.93 H 5.39
Ugot.: C 58.69 H 5.32
Primer 98
Priprava
4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline metil estra
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s tozilatom 2-(cikloheksiloksi)etanola
107 (1.49 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot v Primeru 20. Material iz diklormetanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (dietil eter-heksan;
1: 1) daje dal 0.9 g čistega metil estra 4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za ^γΗ22θ5:
Izrač.: C 66.65 H 7.24
Ugot.: C 66.50 H 6.93
Primer 99
Priprava
4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(cikloheksiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu (10 ml) in 0.5N natrijevega hidroksida (7 ml) smo obdelali kot v Primeru 19. Ekstrakcija z dietil etrom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 0.6 g brezbarvne 4-[[2-(cikloheksil-oksi)etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline tal. 96 do 98 °C.
Analiza za θ16Η20θ5:
Izrač.: C 65.74 H 6.90
Ugot.: C 65.83 H 6.97
Primer 100
Priprava metil estra 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.27 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.303 g), mešali 15 minut in obdelali s tozilatom 2-(ciklooktil-oksi)etanola (2.18 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot v Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklormetan - heksan - etil acetat; 80:20:2), da smo dobili 1.0 g čistega metil estra 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C19H26O5:
Izrač.: C 68.24 H 7.84
Ugot.: C 68.28 H 7.86
108
Primer 101
Priprava
4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v metanolu (10 ml) in 0.5N natrijevega hidroksida ( 4 ml) smo obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklormetanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz detil etra - heksana, da smo dobili 0.22 g brezbarvne 4-[[2(ciklooktiloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 64 - 65 °C.
Analiza za C 13^405:
Izrač.: C 67.48 H 7.55
Ugot.: C 67.30 H 7.69
Primer 102
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-[triciklo(3.3.1.1-3,7)dec-l-iloksi]etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali s tozilatom 2-(l-adamantiloksi)etanola (1.5 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot v Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan heksan - etil acetat; 80:20:2) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.77 g metil estra alfa-okso-4-[[2-[triciklo(3.3.1.1-3,7)dec-l-iloksi]etil]oksijbenzenocetne kisline, tal. 107 do 109 °C.
Analiza za C21H26O5:
Izrač.:
Ugot.:
C 70.37 H 7.31 C 70.29 H 7.31
109
Primer 103
Priprava alfa-okso-4-[[2-[triciklo(3.3.1.1-3,7)dec-l-iloksi]etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-[tricikIo(3.3.1.1-3,7)dec-l-iloksijetil]oksijbenzenocetne kisline (0.685 g) v metanolu (10 ml) smo segrevali na parni kopeli in dodali dovolj acetona, da smo raztopili trdno snov. Nato smo dodali 0.5N natrijevega hidroksida (8 ml) in zmes obdelali kot pri Primeru 19. Ekstrakcija z diklorometanom je dala material, ki smo ga kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.524 g brezbarvne alfa-okso-4-[[2-[triciklo(3.3.1.1-3,7)dec-l-iloksi]etiljoksij-benzenocetne kisline, tal. 155 - 156 °C.
Analiza za C20H24O5:
Izrač.: C 69.75 H 7.02
Ugot.: C 69.81 H 7.12
Primer 104
Priprava
2,3-dihidroksipropil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksijalfa-okso benzenocetne kisline
Kislinski klorid, pripravljen iz 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso benzenocetne kisline (0.5g), kot je opisano v Primeru 6, smo raztopili v diklorometanu (10 ml) in dokapavali k mešani, mrzli (< - 50°C) zmesi glicerina (0.9 ml) v tetrahidrofuranu (10 ml). Hladilno kopel smo odstranili in zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z diklorometanom in enkrat izprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, enkrat z vodo, organsko raztopino sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt.
Material smo očistili s HPLC (etil acetat), da je dal po kristalizaciji iz etil acetata heksana 0.25 g 2,3-dihidroksipropil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 124 do 125 °C.
Analiza za ¢23^2^7:
Izrač.:
Ugot.:
C 67.31 H 5.40 C 67.11 H 5.36
110
Primer 105
Priprava
2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kislinski klorid, pripravljen iz 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5g), kot je opisano v Primeru 6, smo raztopili v diklorometanu (10 ml) in dokapavali k mešani, mrzli (< - 50°C) zmesi trietilen glikola (0.9 g) v diklorometanu (10 ml). Hladilno kopel smo odstranili in zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z diklorometanom in enkrat izprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, enkrat z vodo, organsko raztopino sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 2:1), daje dal po kristalizaciji iz etil acetata - heksana 0.36 g 2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]etil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 70 do 71 °C.
Analiza za C26H2gOg:
Izrač.: C 66.66 H 6.02
Ugot.: C 66.35 H 6.01
Primer 106
Priprava (2-dimetilamino)etil estra 4-{[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kislinski klorid, pripravljen iz 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5g), kot je opisano v Primeru 6, smo raztopili v diklorometanu (10 ml) in dokapavali k mešani, mrzli (< - 50°C) zmesi 2-(dimetilamino)etanola (0.178 g) v diklorometanu (10 ml). Hladilno kopel smo odstranili in zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z diklorometanom in enkrat izprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, enkrat z vodo, organsko raztopino sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietil etra - heksana je dala čisti (2-dimetilamino)etil ester 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 93 do 94 °C.
Primer 107
111
Analiza za C24H25NO5: Izrač.: C 70.75 H 6.18
Ugot.: C 70.91 H 6.23
N 3.44 N 3.45
Priprava metil estra 4-[[2-(2-antraceniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g ) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(2-hidroksietoksi)antracena (1.26 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in trdne snovi odfiltrirali, raztopili v diklorometanu, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt.
Kristalizacija iz diklorometana - dietil etra je dala 0.75 g metil estra 4-[[2-(2antraceniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 188 do 189 °C.
Analiza za θ25Η20θ5'·
Izrač.: C 74.99 H 5.03
Ugot.: C 74.68 H 4.96 Primer 108
Priprava 4-[[2-(2-antraceniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(2-antraceniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.615 g ) v vročem terahidrofuranu (100 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom ( 4 ml) in razredčili z vodo. Nastale trdne snovi smo pridobili s filtracijo in mešali v zmesi diklorometana in prebitne 2N klorovodikove kisline, dokler se trdne snovi niso raztopile. Organski sloj smo ločili, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.45 g 4-[[2-(2-antraceniloksi)etil]oksi]-aifa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 213 do 214 °C.
Primer 109
112
Analiza za C24HjgO5:
Izrač.: C 74.60 H 4.70
Ugot.: C 74.25 H 4.63
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(9-fenantreniloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(9-fenantreniloksi)etil metansulfonatom (1.26 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in trdne snovi odfiltrirali, raztopili v diklorometanu, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt.
Kristalizacija iz diklorometana - dietil etra je dala 0.8 g metil estra alfa-okso-4-[[2(9-fenantreniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 147 do 148 °C.
Analiza za C25H20O5:
Izrač.: C 74.99 H 5.03
Ugot: C 74.81 H 5.00
Primer 110
Priprava alfa-okso-4-[[2-(9-fenantreniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(9-fenantreniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline (0.685 g) v vročem terahidrofuranu (100 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (4 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in vodno raztopino nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala
113
0.45 g alfa-okso-4-[[2-(9-fenantreniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 179 do 180 °C.
Analiza za C24H 13()5:
Izrač.: C 74.60 H 4.70
Ugot.: C 74.46 H 4.70
Primer 111
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-nafaleniloksi)etil metansulfonatom (1.08 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 4:1), daje dal po kristalizaciji iz dietil etra - heksana 0.86 g metil estra alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 95 do 99 °C.
Analiza za C21H22O5:
Izrač.: C 71.17 H 6.26
Ugot.: C 71.15 H 6.28 Primer 112
Priprava
alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksij-
benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.75 g) v vročem metanolu( 10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje vseh trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom ( 4 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v
114 vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietiletra - heksana je dala 0.56 g alfa-okso-4-[[2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 144 do 145 °C.
Analiza za 020^20^5:
Izrač.: C 70.58 H 5.92
Ugot.: C 70.42 H 5.92
Primer 113
Priprava metil estra rac-alfa-okso-4-[[2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 15 minut in obdelali z rac-2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil metansulfonata (1.08 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske sloje smo sušili ( Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 1:1 plus 2% etil acetata), da je dal po kristalizaciji iz dietil etra - heksana 0.79 g metil estra rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-benzen-ocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 86 do 87 °C.
Analiza za C21H22O5:
Izrač.: C 71.17 H 6.26
Ugot.: C 71.11 H 6.21
Primer 114
Priprava rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Zmes metil estra rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksij115 benzenocetne kisline (0.69 g) v vročem metanolu ( 10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (4 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietiletra - heksana je dala 0.575 grac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 119 do 120 °C.
Analiza za 020^20^5:
Izrač.: C 70.58 H 5.92
Ugot.: C 70.51 H 5.90
Primer 115
Priprava metil estra (2:1 hidrat)-alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi)-2naftaleniloksijetiljoksij-benzenocetne kisline
Zmes 2,3-dihidroksinaftalena (5.6 g) in uprašenega natrijevega hidrogen karbonata (2.9 g) v dimetil formamidu (50 ml) smo mešali in segrevali pri 135 °C 1 uro. Ko je razvijanje plina prenehalo, smo zmes ohladili na okoli 60 °C in dodali beta bromofenetol (7 g). Zmes smo mešali pri 60 °C čez noč, ohladili, razredčili z vodo in filtrirali. Trdno snov smo kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dala 3.9 g 3-(2-fenoksietoksi)-2-naftola kot brezbarvno trdno snov, tal. 141 do 142 °C.
Mešano zmes 3-(2-fenoksietoksi)-2-naftola (3.9 g), etilen karbonata (1.4 g) in tetraetilamonijevega bromida (0.8 g) smo segrevali pri 155 do 160 °C 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes smo razredčili z diklorometanom in izprali z IN natrijevim hidroksidom in vodo. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan etil acetat, 20:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietiletra, daje dal 3.3 g 2-[[3(2-fenoksietoksi)-2-naftalenil]oksi j etanola kot brezbarvno trdno snov, tal. 119 do 120 °C.
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.724 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.175 g), mešali 1.5 minut in obdelali z mezilatom 2-[[3-(2-fenoksietoksi)-2naftaleniloksijetanola (1.6 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri
116 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan heksan, 4:1 plus 2% etil acetata), daje dal po kristalizaciji iz diklorometana dietil etra 0.525 g metil estra (2:1 hidrat) alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi)-2naftaleniloksijetiljoksij-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 146 do 147 °C.
Analiza za C29H26O7.2:1 H2O:
Izrač.: C 70.29 H 5.49
Ugot.: C 70.45 H 5.24
Primer 116
Priprava alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline (0.50 g), v vročem metanolu (10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.45 g alfa-okso-4-[[2-[3-(2-fenoksietoksi)-2-naftaleniloksi)etiljoksijbenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 176 do 177 °C.
Analiza za C28H24O7:
Izrač.: C 71.18 H 5.12
Ugot.: C 71.27 H 5.09
Primer 117
Priprava metil estra 4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso benzenocetne kisline
117
Mešano zmes 2,3-dihidroksinaftalena (4.8 g) etilen karbonata (5.8 g) in tetraetilamonijevega bromida (2.1 g) smo segrevali pri 155 do 160 °C 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes smo razredčili z diklorometanom, filtrirali in surovi material kristalizirali iz toluena, da je dal 4.3 g 2,2-[2,3-naftalenbis(oksi)]bisetanola kot brezbarvno trdno snov, tal. 143 do 145 °C.
Mešano zmes 2,2-[2,3-naftalenbis(oksi)]bis-etanola (4.2 g), in piridina (40 ml) smo hladili na kopeli suhega ledu/acetona tik nad zmrziščem iri dokapavali metansulfonil klorid (1.3 ml). Zmes smo mešali pri 0 °C 1 uro in nato čez noč pri sobni temperaturi. Piridinsko raztopino smo razredčili z ledom in vodo in nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino. Zmes smo ekstrahirali z diklorometanom, izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 1:1), daje dal po kristalizaciji iz diklorometana dietiletra 2.6 g 2-[[3-(2-hidroksietoksi)'2-naftalenil]oksi]etil metansulfonata kot brezbarvno trdno snov, tal. 100 do 102 °C.
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.27 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.306 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi)]etil metansulfonatom (2.3 g). Zmes smo segrevali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 9:1), daje dal po kristalizaciji iz diklorometana - dietil etra 0.67 g metil estra 4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 130 do 135 °C, ki smo jo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
Primer 118
Priprava
4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g), v vročem metanolu (10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom
118 (4 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom - tetrahidrofuranom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.4 g 4-[[2-[3-(2-hidroksietoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 176 do 177 OC.
Analiza za C22H2qO7:
Izrač.: C 66.66 H 5.09
Ugot.: C 66.38 H 4.99
Primer 119
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-[3-(fenilmetoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksij benzenocetne kisline
Mešano zmes 3-(fenilmetoksi)-2-naftalenola (5 g), etilen karbonata (1.9 g) in tetraetilamonijevega bromida (1.5 g) smo segrevali pri 155 do 160 °C 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes smo razredčili z diklorometanom, izprali z IN natrijevim hidroksidom, vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 20:1), daje dal po kristalizaciji iz diklorometana - dietil etra 3.9 g 2-[3-(fenilmetoksi)-2-naftaleniloksi]etanola kot brezbarvno trdno snov, tal. 95 do 97 °C.
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (2.29 g) v dimetil-formamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.552 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom (4.3 g), pripravljenim iz 2-[3(fenilmetoksi)-2-naftaleniloksi]etanola. Zmes smo mešali pod argonom čez noč pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kaplijici) in hlapne snovi odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da je dal surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1 + 2% etilacetata), daje dal po kristalizaciji iz diklorometana - metanola 3.0 g metil estra alfa-okso-4-[[2-[3-(fenil-metoksi)-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 115 do 117 °C.
Primer 120
119
Analiza za C28H24O6:
Izrač.: C 73.67 H 5.30
Ugot.: C 73.32 H 5.20
Priprava metil estra 4-[[2-(3-hidroksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-[3-(fenilmetoksi)-2-naftaleniloksi]etil]-oksi]benzenocetne kisline (0.456 g) v tetrahidrofuranu (3 ml) smo dodali v bučko, ki je vsebovala 10% paladij na oglju kot katalizator in 5 ml tetrahidrofurana v atmosferi vodika. Zmes smo mešali, dokler se ni absorbiral en ekvivalent vodika, reakcijsko zmes smo filtrirali in organsko topilo odstranili z uparjenjem. Kromatografija na silikagelu in elucija z zmesmi diklorometana - heksana je dala očiščeni produkt. Kristalizacija iz diklorometana - dietil etra je dala 0.067 g čistega metil estra 4-[[2-(3-hidroksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 177 do 178 °C.
Primer 121
Priprava
4-[[2-(3-hidroksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(3-hidroksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.065 g) v vročem metanolu (2 ml) plus tetrahidrofuran (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom ( 5 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - dietil etra je dala 0.055 g 4-[[2-(3-hidroksi-2naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 191 do 192 °C,
Primer 122
120
Analiza za C20H16O6:
Izrač.: C 68.18 H 4.58
Ugot.: C 67.78 H 4.51
Priprava metil estra (4:1 molski hidrat) alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)butoksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-okso-benzenocetne kisline (1.14 g), 3piridinbutanola (1.04 g), trifenilfosfina (2.07 g) in tetrahidrofurana (25 ml) smo mešali pri 0 °C ob dokapavanju raztopine dietil azodikarboksilata (1.37 g) v tetrahidrofuranu (10 ml). Zmes smo mešali 2 uri pri 0 °C in uparili do suhega. Material smo očistili s HPLC (heksan - aceton, 2:1), daje dal 1.4 g metil estra (4:1 molski hidrat) alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)butoksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za CigH^NC^.4:1 H2O:
Izrač.: C 68.02 H 6.18 N 4.41
Ugot.: C 68.24 H 6.19 N 4.68
Primer 123
Priprava alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)butoksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra (4:1 molski hidrat) alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)butoksi]benzenocetne kisline (1.1 g ), v vročem metanolu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom ( 5 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek iz vode izprali z dietil etrom. Vodni sloj smo koncentrirali na okoli 25 ml in ohladili na ledu. Dokapavali smo hladno 2N klorovodikovo kislino (2.5 ml) in pustili produkt kristalizirati, ga filtrirali in sušili na zraku. Rekristalizacija iz acetona je dala 0.64 g alfa-okso-4-[4-(3-piridinil)butoksij-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 163 do 165 °C.
121
Analiza za C17H17NO4: Izrač.: C 68.22 H 5.72
Ugot.: C 67.83 H 5.73
N 4.68 N 5.02
Primer 124
Priprava metil estra alfa-okso-4-[4-(4-piridinil)butoksi]benzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.086 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.261 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom, pripravljenim iz 0.906 g 4-piridinbutanola. Zmes smo segrevali pod argonom 4 ure pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z diklorometanom in razreedčeno hladno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Diklorometanske ekstrakte smo sušili ( Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (heksan - aceton 2:1), daje dal 0.58 g metil estra alfa-okso-4-[4-(4piridinil)butoksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno olje, katerega NMR se je ujemal z želenim produktom.
Primer 125
Priprava alfa-okso-4-[4-(4-piridinil)butoksi]-benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[4-(4-piridinil)butoksi]-benzenocetne kisline (0.58 g) v vročem metanolu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (3.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek v vodi smo izprali z dietil etrom. Vodni sloj smo koncentrirali na okoli 25 ml in ohladili na ledu. Dokapavali smo hladno 2N klorovodikovo kislino (1.5 ml) in pustili produkt kristalizirati, ga filtrirali in sušili na zraku. Prekristalizacija iz vode je dala 0.55 g alfa-okso-4-[4-(4-piridinil)butoksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 198 do 199 °C.
122
Analiza za C17H17NO4: Izrač.: C 68.22 H 5.72
Ugot.: C 67.95 H 5.68
N 4.68 N 4.56
Primer 126
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(7-kinoliloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.267 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.305 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom, pripravljenim iz 1.135 g
2-(7-kinoliloksi)etanola. Zmes smo segrevali pod argonom 5 ur pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z diklorometanom in razredčeno hladno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Diklorometanske ekstrakte smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (etil acetat) in kristalizirali iz diklorometana heksana da je dal 0.93g metil estra alfa-okso-4-[[2-(7-kinoliloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 92 do 94 °C.
Analiza za C20H17NO5:
Izrač.: C 68.37 H 4.88 N 3.99
Ugot.: C 68.68 H 4.86 N 3.99
Primer 127
Priprava monohidrata alfa-okso-4-[[2-(7-kinoliloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(7-kinoliloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline (0.5 g) v vročem metanolu (5 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek raztopili v vroči vodi. Dokapavali smo hladno 2N klorovodikovo kislino (1.0 ml) in pustili produkt kristalizirati, ga filtrirali,
123 izprali z vodo in sušili, da je dal 0.45 g monohidrata alfa-okso-4-[[2-(7-kinoliloksi)etil]oksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 229 do 231 °C.
Analiza za C19H15NO5 . H2O:
Izrač.: C 64.22 H 4.82 N 3.94
Ugot.: C 64.30 H 4.50 N 3.94
Primer 128
Priprava metil estra 4-[[2-(7-izokinoliloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.267 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.305 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom, pripravljenim iz 1.135 g
2-(7-izokinoliloksi)etanola. Zmes smo segrevali pod argonom 5 ur pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo porazdelili med diklorometanom in razredčeno hladno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Diklorometanski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (etil acetat) in kristalizirali iz diklorometana - heksana da je dal 0.83g metil estra 4-[[2-(7-izokinoliloksi)etiljoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 144 do 145 °C.
Analiza za C20H17NO5:
Izrač.: C 68.37 H 4.88 N 3.99
Ugot.: C 68.25 H 4.82 N 3.88
Primer 129
Priprava (5:2 molski hidrat) 4-[[2-(7-izokinoliloksi)etil]oksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(7-izokinoliloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g), v vročem metanolu ( 5 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo
124 odstranili v vakuumu in preostanek raztopili v vroči vodi. Dokapavali smo hladno 2N klorovodikovo kislino (1.0 ml) in pustili produkt kristalizirati, ga filtrirali, izprali z vodo in sušili, daje dal 0.45 g 4-[[2-(7-izokinoliloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 260 °C ob razpadu.
Analiza za C49H15NO5.5:2 H2O:
Izrač.: C 66.23 H 4.62 N 4.06 H2° 2·09
Ugot.: C 66.04 H 4.49 N 4.03 H2° !·79
Primer 130
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etil]oksijbenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.267 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.305 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom, pripravljenim iz 1.135 g
2-(4-kinoliloksi)etanola. Zmes smo segrevali pod argonom 3 ure pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapni material odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z diklorometanom in razredčeno hladno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Diklorometanske ekstrakte smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (etil acetat metanol 20:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana daje dal 1.2gmetil estra alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etiljoksij-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 135 do 136 °C. Analiza za C2qHi7NO5:
Izrač.: C 68.37 H 4.88 N 3.99
Ugot.: C 68.35 H 4.87 N 4.01
Primer 131
Priprava alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline
125 (0.50 g), v vročem metanolu (10 ml)smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (4.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek raztopili v vodi in ohladili z ledom. Dokapavali smo hladno 2N klorovodikovo kislino (2.0 ml) in pustili produkt kristalizirati, ga filtrirali, izprali z vodo in sušili, daje dal 0.477 g alfa-okso-4-[[2-(4-kinoliloksi)etil]oksi]benzen-ocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 271 °C ob razpadu.
Analiza za (49Η15ΝΟ5 :
Izrač.: C 67.65 H 4.48 N 4.15
Ugot.: C 67.25 H 4.80 N 3.90
Primer 132
Priprava metil estra alfa-okso-4-[[(trifluorometil)sulfonil]oksi]benzenocetne kisline
Raztopino metil estra alfa-okso-4-hidroksibenzen ocetne kisline (2 g) in fenil-bis[(trifluorometil)sulfoniljamina (4.2 g) v diklorometanu (30 ml) smo ohladili na ledeni kopeli in dokapavali trietilamin (1.65 ml). Zmes smo vzdrževali 1 uro pri 0 °C in pustili ogreti na sobno temperaturo v teku 2 ur. Razredčili smo na 100 ml z dietil etrom in izprali zapored s 25 ml deleži vode (dvakrat), 0.5N natrijevim hidroksidom, 0.5N klorovodikovo kislino in nasičeno slanico. Koncentriranje sušenega (MgSO4) ekstrakta je dalo zmes olja in trdne snovi, iz katere smo dekantirali olje, da smo dobili 2.77 g metil estra alfa-okso-4-[(trifluorometil)sulfoniljoksijbenzenocetne kisline, primernega za uporabo pri naslednji stopnji. Analitski vzorec smo dobili kot brezbarvno olje s kromatografijo deleža nad silikagelom in z elucijo z etil acetatom - heksanom (9:1).
Analiza za C|QH7F30gS:
Izrač.: C 38.47 H 2.26 S 10.27 F 18.25
Ugot.: C 38.75 H 2.29 S 9.98 F 18.55
Primer 133
Priprava metil estra 4-[[2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline
126
Mešani suspenziji natrijevega hidrida (55% disperzija v mineralnem olju, 0.105 g), v dimetilformamidu (5 ml) smo dokapavali raztopino metil estra 4-hidroksi-alfaoksobenzenocetne kisline (0.432 g) v dimetilformamidu (5 ml) pod argonom. Zmes smo obdelali z dokapavanjem raztopine 2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2naftaleniloksijetilmetansulfonata (0.76 g) v dimetilformamidu (5 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali 18 ur pri 60 °C, razredčili s slanico in ekstrahirali z etil acetatom. Po uparjenju hlapnega materiala smo ostanek očistili s kromatografijo nad silikagelom (heksan - etil acetat 10:1), daje dal 0.375 g metil estra 4-[[2-[8(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot belo trdno snov, tal. 119 do 120 °C.
Analiza za C27H28O7:
Izrač.: C 69.80 H 6.07
Ugot.: C 68.48 H 5.90
Primer 134
Priprava
4-[[2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopini metil estra 4-[[2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2-naftaleniloksijetiljoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v metanolu (7 ml) smo dodali vodni IN natrijev hidroksid (1.35 ml). Po 15 minutah smo reakcijsko zmes nakisali z 2N klorovodikovo kislino (2 ml) in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo izprali s slanico in uparili, daje dal 4-[[2-[8-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-2naftaleniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetno kislino kot belo trdno snov, tal.
167 do 168 °C.
Analiza za 026Η26θ7 :
Izrač.: C 69.32 H 5.82
Ugot.: C 69.17 H 5.89
127
Primer 135
Priprava metil estra 4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešani suspenziji natrijevega hidrida (55% disperzija v mineralnem olju, 0.218 g), v dimetilformamidu (5 ml) smo dokapavali metil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.9 g) v dimetilformamidu (5 ml) pod argonom. Nastalo zmes smo obdelali z dokapavanjem raztopine 2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etilj 4-metilfenilsulfonata (1.4 g) v dimetilformamidu (5 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali 18 ur pri 60 °C, razredčili s slanico in ekstrahirali z etil acetatom. Po uparjenju ekstraktov smo ostanek očistili s kromatografijo nad silikagelom (heksan - etil acetat 10:1), da je dal 0.606 g metil estra 4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]-etil]oksi]-alfaokso-benzenocetne kisline kot bistro olje.
Analiza za C25H30O7:
Izrač.: C 67.86 H 6.83
Ugot.: C 67.42 H 6.18
Primer 136
Priprava
4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopini metil estra (2:1 hidrat) 4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6metilfenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.554 g) v metanolu (10 ml) smo dodali vodni IN natrijev hidroksid (2.5 ml). Po 30 minutah pri 50 °C smo reakcijsko zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (2 ml) in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo izprali s slanico in uparili, da je dala 0.47 g (2:1) hidrata 4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline kot bistro olje.
Analiza za C24H28O7 ·2:1 H2O:
Izrač.: C 65.83 H 6.40
Ugot.: C 65.64 H 6.53
128
Primer 137
Priprava
4-[[2-[2-(hidroksimetil)-6-metilfenoksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopini (2:1) hidrata 4-[[2-[2-[2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksijetil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.032 g), v metanolu (10 ml) smo dodali vodni IN natrijev hidroksid (1.0 ml). Po 18 urah pri 40 °C smo reakcijsko zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (2 ml) nato koncentrirali v vakuumu na približno 2 ml in ekstrahirali z diklorometanom. Organski ekstrakt smo uparili, da je dal 0.014 g 4-[[2-[2-(hidroksimetil)metil]-6-metilfenoksi]-til]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot belo trdno snov.
Analiza s (+)-FAB za [Ci8Hi8O6.H]+:
Izrač.: 331.1182
Ugot.: 331.1186
Za [C18Hi8O6-H]+:
Izrač.: 329.1025
Ugot.: 329.1002
Primer 138
Priprava metil estra 4-[[2-[6-(acetiloksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešani suspenziji natrijevega hidrida (55% disperzija v mineralnem olju, 0.393 g), v dimetilformamidu (20 ml) smo dokapavali metil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.6 g) v dimetilformamidu (15 ml) pod argonom. Nastalo zmes smo obdelali z dokapavanjem raztopine 2-[6-(acetiloksi)-2-naftaleniloksijetiljmetansulfonata (2.23 g) v dimetilformamidu (15 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali 18 ur pri 65 °C, razredčili s slanico in ekstrahirali z etil acetatom. Po uparjenju ekstraktov smo ostanek očistili s kromatografijo nad silikagelom (heksan - dietil eter 1:1, ki se povečuje na 1:2), daje dal 1.0 g metil estra 4-[[2-[6(acetiloksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzen-ocetne kisline kot belo trdno snov, tal. 120 do 122 °C.
Primer 139
129
Analiza za θ23Η20θ7
Izrač.: C 67.64 H 4.94
Ugot.: C 67.32 H 4.84
Priprava metil estra 4-[[3-(2-naftoilamino)propil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.27 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevega hidrida (0.306 g), mešali 10 minut in obdelali z N-(3-bromopropil)-2-naftalen karboksamidom (1.7 g). Zmes smo segrevali pod argonom 5 ur pri 60 °C. Ohlajeno zmes smo obdelali z ledoctom (2 kapljici) in hlapne snovi odstranili v vakuumu. Preostanek smo pomešali z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo izprali z vodo, sušili (Na2$O4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - etil etra, daje dal 0.9 g metil estra 4-[[3-(2naftoilamino)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brazbarvno trdno snov, tal. 143 do 144 °C.
Analiza za C23H21NO5:
Izrač.: C 70.58 H 5.41 N 3.58
Ugot.: C 70.24 H 5.55 N 3.49
Primer 140
Priprava
4-[[3-(2-naftoilamino)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[3-(2-naftoilamino)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.76 g) v vročem metanolu (10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje vseh trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (4.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom.
130
Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.43 g 4-[[3-(2-naftoilamino)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 169 do 170 °C.
Analiza za C22H19NO5 :
Izrač.: C 70.05 H 5.07 N 3.71
Ugot.: C 69.89 H 5.16 N 3.60
Primer 141
Priprava 4- [(2-benzofuranil)metoksij alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.52 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.405 g), mešali 10 minut in obdelali z 2-klorometilbenzofuranom (1.4 g). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi pod argonom 3 ure, razredčili z vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Uparjenje organskih ekstraktov je dalo surovi metil ester kot tekočino. Obdelava deleža tega estra (1.02 g) s kalijevim hidroksidom (0.18 g) v zmesi metanola - vode, čemur sledi nakisanje zmesi s klorovodikovo kislino in filtracija, je dalo 4-[(2-benzofuranil)metoksi]alfa-oksobenzenocetno kislino kot belo trdno snov, tal. 120 °C.
Analiza za (47H12O5:
Izrač.: C 68.92 H 4.05
Ugot.: C 68.64 H 4.26
Primer 142
Priprava
4-[3-(2-naftaleniloksi)-l-propinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Argon smo prepihavali skozi raztopino 2-(2-propinil)oksinaftalena (0.36 g), metil estra alfa-okso-4-[[(trifluorometil)sulfonil]oksi]benzenocetne kisline (0.51 g), trietilamina (2.0 ml) in litijevega klorida (0.2 g) v dimetilformamidu (5 ml) 15 minut, nato pa smo dodali bis(trifenilfosfin)paladijev diklorid (0.06 g). Temperaturo kopeli smo dvignili na 90 °C za 2 uri. Zmes smo ohladili, razredčili z
131 dietil etrom - etil acetatom (1:1; 50 ml) in ekstrahirali z vodo (2 x 50 ml). Dodatek nasičene raztopine natrijevega klorida h kombiniranim vodnim slojem je dal oborino, ki smo jo zbrali, raztopili v tetrahidrofuranu (25 ml) in nakisali z dodatkom prebitne 6N klorovodikove kisline plus nasičene slanice. Sloja smo ločili in organsko fazo sušili (MgSOz^), uparili in preostanek kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.216 g 4-[3-(2-naftaleniloksi)-l-propiniljalfa-oksobenzenocetne kisline tal. 120 do 124°C (ob razpadu).’
Analiza za C21H14O4:
Izrač.: C 76.36 H 4.27
Ugot.: C 76.07 H 4.18
Primer 143
Priprava
4-[3-(2-naftaleniloksi)propil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Suspenzijo 4-[3-(2-naftaleniloksi)-l-propinilj-alfa-oksobenzenocetno kislino (0.13 g) v diklorometanu (19 ml) smo hidrogenirali nad 10% paladijem na oglju (0.016 g) pri atmosferskem tlaku. Nastalo zmes smo dvakrat filtrirali skozi čep iz Celite, da smo odstranili netopne materiale, zatem uparili filtrat in ostanek kristalizirali iz etil acetata - heksana, da je dal 0.083g 4-[3-(2-naftalenil-oksi)propilj-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 151 do 154 °C.
Analiza za C21H 33()4:
Izrač.: C 75.43 H 5.43
Ugot.: C 74.92 H 5.35
Primer 144
Priprava
N-(2-propinil)-2-naftalenkarboksamida
Propargilamin (0.80 ml) in trietilamin (1.67 ml) smo dodali istočasno k raztopini
2-naftoil klorida (2.22 g) v diklorometanu (25 ml) ohlajeni na ledeni kopeli. Zmes smo vzdrževali 1 uro pri 0 °C in pustili ogreti na sobno temperaturo v teku 3 ur. Raztopino smo razredčili z etil acetatom, izprali zapored z vodo, IN klorovodikovo kislino IN natrijevim hidroksidom in nasičeno slanico. Uparjenje sušenega (K2CO3) organskega sloja je dala preostanek, ki smo ga kristalizirali iz dikloro132 metana - heksana, daje dal 2,06 g N-(2-propinil)-2-naftalenkarboksamida, tal.
163 do 165°C.
Analiza za C^H^NO:
Izrač.: C 80.36 H 5.30 N 6.69
Ugot.: C 80.09 H 5.27 N 6.65
Primer 145
Priprava metil ester 4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]alfa-oksobenzenocetne kisline
Argon smo prepihavali skozi raztopino N-(2-propinil)-2-naftalenkarboksamida (0.335 g), metil estra alfa-okso-4-[[(trifluorometil)sulfonil]oksi]benzenocetne kisline (0.5 g), trietilamina (0.44 ml) in litijevega klorida (0.1 g) v dimetilformamidu (4 ml)v teku 15 minut, nato pa smo dodali bis(trifenilfosfin)paladijev diklorid (0.07 g). Zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi, razredčili s 50 ml diklorometana in izprali z vodo (2 x 50 ml) in slanico (25 ml). Sušeno (MgSO4) organsko fazo smo koncentrirali, da smo dobili preostanek, ki smo ga kromatografirali nad 50 g silikagela (diklorometan - etilal acetat, 9:1), daje dal 0.33 g rumenega praška. Kristalizacija iz etil acetata - heksana je dala 0.25 g metil estra 4-[3-(2-naftaleniloksi)-l-propinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline tal. 113 do 114 °C.
Analiza za C23H17NO4:
Izrač.: C 74.38 H 4.61 N 3.77
Ugot.: C 74.20 H 4.56 H 3.82
Primer 146
Priprava
4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.225 g), v tetrahidrofuranu (2 ml) in metanolu (1 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1 ml). Po 5 minutah smo reakcijsko zmes koncentrirali in nastalo belo suspenzijo porazdelili med
133 in IN klorovodikovo kislino (2 ml). Vodni sloj smo razredčili z nasičenim natrijevim kloridom in ekstrahirali s tetrahidrofuranom (2 x 10 ml). Združene ekstrakte smo sušili (MgSO4) in koncentrirali, da smo dobili 0.2 g bele trdne snovi, tal. 153 do 155 °C. Kristalizacija iz diklormetana-etil acetata - heksana je dala 0.15 g 4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 156 do 158 °C.
Analiza za C22H15NO4:
Izrač.: C 73.94 H 4.23 N 3.92
Ugot.: C 73.76 H 4.21 N 3.80
Primer 147
Priprava
4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]propil]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino 4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]-l-propinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.1 g) v diklorometanu (5 ml) smo hidrogenirali nad 10% paladijem na oglju (0.021 g) pri atmosferskem tlaku 4 ure. Nastalo zmes smo filtrirali skozi čep iz Celite, in koncentrirali, da smo dobili 0.106 g trdne snovi. Kristalizacija iz etil acetata - heksana je dala 0.056g 4-[3-[[(2-naftalenil)karbonil]amino]propil]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 126 do 128 °C. Analiza za C22H19NO4:
Izrač.: C 72.67 H 5.39 N 3.78
Ugot.: C 72.41 H 5.41 H 3.79
Primer 148
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes l-(4-merkaptofenil)etanona (1.2 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.350 g), mešali 15 minut in obdelali z mezilatom 2-(2-naftiloksi)etanola (2.2 g). Zmes smo segrevali 2 uri pri 60 °C, razredčili z vodo in filtrirali. Trdne snovi smo raztopili v diklorometanu, enkrat izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Kristalizacija iz dikloro134 metana - heksana je dala 2.0 g l-[4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]fenil]-etanona, tal. 151 do 152°C.
Analiza za C20H18O2S:
Izrač.: C 74.51 H 5.63 S 9.94
Ugot.: C 74.73 H 5.64 S 9.70
Raztopino l-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]fenil]etanona (1.9 g) v piridinu (10 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.732 g) in segrevali čez noč pri 100 °C. Raztopino smo filtrirali, nakisali s 6N klorovodikovo kislino in trdne snovi zbrali s filtracijo. Trdne snovi smo raztoopili v diklorometanu, izprali z vodo, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili. Surovo 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfaoksobenzenocetno kislino smo očistili s pripravo metil estra.
Raztopino surove 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.6 g) v diklormetanu (500 ml) in trietilaminu (1 ml) smo obdelali z metil kloroformiatom (0.58 ml) in mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z vodo, ekstrahirali z diklorometanom, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 2:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da mo dobili 0.85 g metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 124 do 125 °C.
Analiza za C21H18O4S:
Izrač.: C 68.83 H 4.95 S 8.75
Ugot.: C 69.02 H 5.08 S 8.50
Primer 149
Priprava 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.72 g) v vročem metanolu (10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (4.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.6 g 4-[[2-(2-naftalenil-oksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline, kot brezbarvno trdno snov, tal. 161 do 162 °C.
Primer 150
135
Analiza za C20H16O4S.
Izrač.: C 68.17 H 4.58
Ugot.: C 68.14 H 4.47
S 9.10 S 8.91
Priprava metil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfinilalfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra (2.56 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline v diklormetanu (75 ml) smo ohladili na ledu in dodali 85% metakloroperbenzojske kisline (1.42 g). Zmes smo mešali v hladnem 1 uro, razredčili z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in ekstrahirali z diklorometanom. Sušeni (Na2SO4) material smo filtrirali, uparili in preostanek kristalizirali iz diklorometana - heksana, da mo dobili 2.2 g metil estra rac-4-[[2(2-naftalenil-oksi)etil]sulfinil-alfa-oksobenzenocetne kisline ,tal. 129 do 130°C. Analiza za C2]H|gO5S:
Izrač.: C 65.95 H 4.74 S 8.38
Ugot.: C 65.90 H 4.75 S 8.28
Primer 151
Priprava rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes metil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v vročem metanolu (5 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.0 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.35 g rac4-[[2-(2-naftalenil-oksi)etil]sulfinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline, kot rumeno trdno snov tal. 157 do 158 °C.
136
Analiza za C20H16O5S.
Izrač.: C 65.21 H 4.38
Ugot.: C 65.06 H 4.27
S 8.70 S 8.99
Primer 152
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes para-aminobenzofenona (6.75 g) v diklormetanu (75 ml) in trietilaminu (20 ml) smo ohladili na - 78 °C in obdelali s kislinskim kloridom, pripravljanim iz 2-naftoksiocetne kisline (10.1 g). Zmes smo mešali 30 minut pri - 78 °C in 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes smo razredčili z vodo in raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in trdne snovi pridobili s filtracijo ter izprali z vodo in diklorometanom, da smo dobili 13.3g N-(4-acetilfenil)-2-naftoksiacetamida, tal. 208 do 210 0 C.
Zmes N-(4-acetilfenil)-2-naftoksiacetamida (3.0 g) v piridinu (50 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (1.66 g) in segrevali čez noč pri 90 °C pod argonom. Zmes smo filtrirali, razredčili s 6N klorovodikovo kislino in trdne snovi pridobili s filtracijo, da smo dobili 3.0 g surove 4[[2-(2-naftaleniloksi)acetil aminoj-alfaoksobenzenocetne kisline.
Zmes 4[[2-(2-naftaleniloksi)acetil amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline (3.0 g) v diklormetanu (50 ml) in trietilaminu (2.1 g) smo mešali pri 0 °C in obdelali z metil kloroformiatom (1.16 ml). Zmes smo mešali 1 uro in razredčili z vodo, ekstrahirali z diklorometanom, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Preostanek smo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 2.2 g metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 175 do 176°C.
Analiza za C21H17NO5:
Izrač.: C 69.41 H 4.72 N 3.85
Ugot.: C 69.10 H 4.71 N 3.85
Primer 153
Priprava
4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline
137
Zmes metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v vročem metanolu (10 ml) plus dovolj tetrahidrofurana za raztapljanje trdnih snovi, smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.5 ml) in razredčili z vodo. Organsko topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek pomešali z vodo, nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.61 g 4-[[2-(2-naftaleniloksi)acetil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 215 do 216 °C.
Analiza za C20H15NO5.
Izrač.: C 68.76 H 4.33 N 4.01
Ugot.: C 68.68 H 4.35 N 3.91
Primer 154
Priprava metil estra 4-[(2-naftalenil)metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.50 g) v 5 ml dimetilformamida smo obdelali s 60% natrijevim hidridom (0.112 g) in po 15 minutah dodali 2-bromometilnaftalen (0.61 g). Reakcijsko zmes smo mešali 45 minut pri sobni temperaturi, ji na hitro dolili 0.1 ml ocetne kisline in razredčili z dietiletrom - etil acetatom (10:1; 50 ml). Zmes smo izprali z vodo ( 2 x 10 ml) in slanico (1 x 10 ml), sušili (MgSC>4) in kromatografirali nad 100 g silikagela z eluiranjem z diklorometanom - heksanom (1:1), daje dala 0.61 g, metil estra 4[(2-naftalenil)-metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 101 do 102°C. Analiza za C20H 15()4:
Izrač.: C 74.99 H 5.03
Ugot.: C 74.59 H 5.10
Primer 155
Priprava
4-[(2-naftalenil)-metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
138
Raztopino metil estra 4-[(2-naftalenil)-metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.58 g) v metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu (8 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.0 ml), pri čemer se je takoj tvorila bela oborina. Po 5 minutah smo reakcijsko zmes koncentrirali, preostanek nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in porazdelili med diklorometanom (100 ml) in vodo (10 ml). Organski sloj smo sušili (MgSO^ in koncentrirali. Nastali preostanek smo kristalizirali iz diklorometana - heksana - tetrahidrofurana, daje dal 0.315 g 4-[(2-naftalenil)-metoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 145 do 146 °C. Analiza za C19H34O4.
Izrač.: C 74.50 H 4.61
Ugot.: C 74.31 H 4.50
Primer 156
Priprava metil estra 4-[2-(2-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.50 g) v 5 ml dimetilformamida smo obdelali s 60% natrijevim hidridom (0.112 g) in po 20 minutah dodali bromometil -2- naftil keton (0.70 g). Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure pri sobni temperaturi, ji na hitro dolili 0.1 ml ocetne kisline in razredčili z etil acetatom (75 ml). Zmes smo izprali z vodo (1 x 25 ml) in slanico (1 x 25 ml), sušili (MgSO4) in kromatografirali nad 100 g silikagela z eluiranjem z diklorometanom - etil acetatom (50:1), daje dala 0.62 g, metil estra 4-[2-(2-naftalenil)-2oksoetoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 120 do 121°C.
Analiza za C21H16O5.0.33 H2O:
Izrač.: C 71.19 H 4.73
Ugot.: C 71.18 H 4.65
Primer 157
Priprava
4-[2-(2-naftalenil)-2-oksoetoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[2-(2-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.57 g) v metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu (8 ml) smo obdelali z IN
139 natrijevim hidroksidom (1.7 ml), pri čemer se je tvorila bela oborina po 1 minuti. Po 5 minutah smo reakcijsko zmes koncentrirali, preostanek nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in porazdelili med diklorometanom (100 ml) in vodo (10 ml). Organski sloj smo sušili (MgSOzj) in koncentrirali. Nastali preostanek smo kristalizirali iz etilacetata - heksana - tetrahidrofurana, daje dal 0.343 g 4-[2-(2naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 167 do 170 °C. Analiza za C20H14O5.
Izrač.: C 71.85 H 4.22
Ugot.: C 71.52 H 4.20 Primer 158
Priprava
metil estra 4-[(2-kinolinil)metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.50 g) in 2klorometilkinolin hidroklorida (0.60 g) smo suspendirali v 6 ml dimetilformamida in dodali 60% natrijev hidrid (0.224 g). Ko je razvijanje plina ponehalo, smo dvignili temperaturo kopeli na 50 °C za 2 uri. Reakcijski zmesi smo na hitro dolili 0.1 ml ocetne kisline in razredčili z etil acetatom (75 ml). Zmes smo izprali z vodo (2 x 25 ml) in slanico (1 x 25 ml), sušili (MgSC>4) in kromatografirali nad 100 g silikagela z eluiranjem z diklorometanom - etil acetatom (50:1), daje dal 0.39 g metil estra 4-[(2-kinolinil)metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 109 do 110°C.
Analiza za C19H15NO4.0.05 CH2CI2:
Izrač.: C 70.27 H 4.67 N 4.30
Ugot.: C 70.24 H 4.57 N 4.32
Primer 159
Priprava 4-[(2-kinolinil)metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[(2-kinolinil)metoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.34 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (8 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.1 ml), pri čemer seje tvorila bela oborina. Po 5
140 minutah smo reakcijsko zmes koncentrirali in preostanek nakisali s prebitno klorovodikovo kislino. Preostanek smo triturirali z vodo (25 ml) in diklorometanom - tetrahidrofuranom (150 ml, 9:1) in trdno snov dvakrat kristalizirali iz dimetilsulfoksida - acetonitrila - vode, da je dala 0.142 g 4-[(2-kinolinil)metoksijalfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 225 do 228 °C.
Analiza za C18H13NO4.0.1 H2O :
Izrač.: Ugot.: C 69.92 C 69.75 H 4.27 H 4.17 N 4.53 N 4.52 Primer 160
Priprava 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida
Raztopino metil estra (0.5 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline v metanolu (40 ml) in tetrahidrofuranu (40 ml) smo ohladili na ledeni kopeli in nasitili s plinastim amoniakom. Hladilno kopel smo odstranili in zmes mešali pri sobni temperaturi 4 ure in raztopino uparili do suhega. Kristalizacija iz tetrahidrofurana - etil alkohola je dala 0.4 g 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 194 do 196 °C.
Analiza za C20H47NO4:
Izrač.: C 71.63 H 5.11 N 4.18
Ugot.: C 71.60 H 5.14 N 4.14
Primer 161
Priprava
N,N-dimetil-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida
Raztopino metil estra (0.5 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline v metanolu (40 ml) in tetrahidrofuranu (40 ml) smo ohladili na ledeni kopeli in pihali skozi raztopino prebiten brezvodni plinasti dimetilamin. Hladilno kopel smo odstranili in zmes mešali pri sobni temperaturi 6 ur in zmes uparili do suhega. Kristalizacija iz tetrahidrofurana - etil alkohola je dala 0.5 g N,N-dimetil-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 170 do 172 °C.
141
Analiza za C22H21NO4:
Izrač.: C 72.71 H 5.82 N 3.85
Ugot.: C 72.67 H 5.88 N 3.78
Primer 162
Priprava
N-(2-hidroksietil)-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida
Raztopino metil estra (0.5 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline v metanolu (40 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z etanolaminom (0.094 g) in zmes vzdrževali 48 ur ob refluksu. Topila smo odstranili z uparjenjem in preostanek očistili s HPLC (etil acetat - metanol trietilamin, 95:5:2), čemur je sledila kristalizacija iz tetrahidrofurana - etil alkohola, kije dala 0.29 g N-(2-hidroksietil)-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenacetamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 138 do 140 °C.
Analiza za C22H21NO5:
Izrač.: C 69.65 H 5.58 N 3.69
Ugot.: C 69.36 H 5.52 N 3.54
Primer 163
Priprava N,N-bis(2-hidroksietil)-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-
oksobenzenacetamida
Raztopino metil estra (0.5 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline v metanolu (40 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z dietanolaminom (0.162 g) in zmes vzdrževali 18 ur ob refluksu. Topila smo odstranili z uparjenjem in preostanek kristalizirali iz acetona, daje dal 0.185 g N,N-bis(2-hidroksietil)-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenacetamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 128 do 133 °C.
Analiza za C24H25NO6:
Izrač.:
Ugot.:
C 68.07 H 5.95 N 3.31
C 68.10 H 5.87 N 3.28
142
Primer 164
Priprava
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenacetamida
Raztopino metil estra (0.5 g) 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline v metanolu (75 ml) smo obdelali z N,N-dimetiletilendiaminom (0.2 ml) in zmes vzdrževali 18 ur ob refluksu. Topila smo odstranili z uparjenjem in preostanek očistili s HPLC (etil acetat - metanol - trietilamin, 95:5:2), čemur je sledila kristalizacija iz etil acetata - heksana, kije dala 0.28g N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etiljoksi]-alfa-oksobenzenacetamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 102 do 104 °C.
Analiza za C24H26N2O4:
Izrač.: C 70.92 H 6.45 N 6.89
Ugot.: C 71.00 H 6.45 N 6.94
Primer 165
Priprava metil estra 4-[[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]formamidojalfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes N-(4-acetilfenil)formamida (4.9 g) v dimetilformamidu (50 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (1.31 g), mešali 15 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (7.6 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Material iz diklorometanske ekstrakcije smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 20:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 5.9 g N-(4-acetilfenil)-N-[2-(2-naftaleniloksi)etiljformamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 115 do 116 °C.
Analiza za C21H19NO3 :
Izrač.: C 75.66 H 5.74 N 4.20
Ugot.: C 75.38 H 5.72 N 4.16
Raztopino N-(4-acetilfenil)-N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]formamida (1.2 g) v piridinu (10 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.61 g) in segrevali pri 100 °C 5 ur. Raztopino smo hladili, razredčili z diklorometanom (40 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil
143 kloroformiatom (2 ml) in mešali 15 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 50:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 0.92 g metil estra 4-[[N-[2(2-naftaleniloksi)etil]formamido]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 103 do 104°C.
Analiza za C22H19NO5:
Izrač.: C 70.02 H 5.07 N 3.71
Ugot.: C 69.81 H 4.89 N 3.50
Primer 166
Priprava
4-[[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]formamido]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]formamido]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v toplem metanolu (5 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in zmes koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Preostanek smo kristalizirali iz acetona - heksana, daje dal 0.32 g 4-[[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]formamido]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 155 do 156 °C.
Analiza za C21H17NO5 :
Izrač.: C 69.41 H 4.72 N 3.85
Ugot.: C 69.25 H 4.61 N 3.80
Primer 167
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.13 g) v tetrahidrofuranu (30 ml) in IN klorovodikovi kislini (9 ml) smo vzdrževali 4 ure ob refluksu in ohladili. Zmes smo razredčili z diklorometanom (100 ml), izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega
144 hidrogen karbonata in vodo, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili 1 g surovega produkta. Kristalizacija iz acetona je dala 0.8 g očiščenega metil estra 4[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 177 do 179 °C.
Analiza za C21H19NO4:
Izrač.: C 72.19 H 5.48 N 4.01
Ugot.: C 71.95 H 5.32 N 3.90
Primer 168
Priprava
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]aminc]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[[N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v vročem metanolu (5 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (3.0 ml) in zmes koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek v vodi smo obdelali z 2N klorovodikovo kislino in zmes na hitro oh adili, filtrirali in izprali z vodo. Trdne snovi smo raztopili v zmesi tetrahidrofurana - diklorometana, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.4 g očiščene 4-[N-[2-(2-naftaleni]oksi)etil]amino]-alfa-oksobenzen20 ocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 172 °C ob razpadu.
Analiza za C20H17NO4 :
Izrač.: C 71.63 H 5.11 N 4.18
Ugot.: C 71.50 H 4.98 N 4.Π
Primer 169
Priprava (2,2-dimetil- l,3-dioksolan-4-il)metil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Oksalil klorid (1 ml) smo dokapavali ob mešanju k ledenomrzli (0 °C) raztopini 230 [[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1 g) v diklorometanu (20 ml), kije vsebovala katalitsko množino dimetil formamida. Po popolnem dodajanju smo hladilno kopel odstranili ter zmes mešali 1 uro pri sobni
145 temperaturi. Nato smo topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili surovi kislinski klorid.
Raztopino zgornjega kislinskega klorida v diklorometanu (15 ml) smo dokapavali ob mešanju k ledenomrzli (0 °C) raztopini solketala (0.529 g) in trietilamina (0.7 ml) v diklorometanu (20 ml) in reakcijsko zmes mešali v hladnem 1 uro. Zmes smo izprali z vodo, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan - etil acetat, 10:10:1) in nastalo trdno snov kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 1 g brezbarvnega (2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metil estra rac-4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 128 do 129 °C. Analiza za C26H26O7:
Izrač.: C 69.32 H 5.82
Ugot.: C 69.03 H 5.73
Primer 170
Priprava metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra rac-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfinil]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1 g) v diklorometanu (50 ml) smo obdelali s 85% metakloroperbenzojsko kislino (0.81 g) in mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Zmes smo izprali s nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata, sušili (Na2SO4), filtrirali in vodili skozi silikagel (5 g) ter produkt eluirali z diklorometanom. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.61 g metil estra 4-[[2-(2naftaleniloksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 110 do 111 °C. Analiza za C2iH|gOgS:
Izrač.: C 63.31 H 4.55 S 8.05
Ugot.: C 63.10 H 4.44 S 8.11
Primer 171
Priprava
4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.76 g) v toplem metanolu (5 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali
146 z IN natrijevim hidroksidom (2.1 ml) in po 10 minutah smo zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval malo tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietil etra - heksana je dala 0.39 g očiščene 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]sulfonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 135 do 136 °C.
Analiza za C^Hj^O^S:
Izrač.: C 62.49 H 4.20 S 8.34
Ugot.: C 62.18 H 4.25 S 8.26
Primer 172
Priprava metil estra 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes l-(4-merkaptofenil)etanona (0.76 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.218 g), mešali 20 minut in obdelali z 2-(ciklooktiloksi)etil metansulfonatom (1.25 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč, ohladili, razredčili z vodo, dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan - etil acetat, 48:48:4), daje dal 1.08 g l-[4-[[2ciklooktiloksi)etil]tio]fenil]etanona kot brezbarvno olje.
Zmes l-[4-[[2-ciklooktiloksi)etil]tio]fenil]etanona (1.08 g) v piridinu (10 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.78 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (3 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan), daje dal 1.04 g metil estra 4[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot bledo rumeno olje. Analiza za Ci[9H2gO4S:
Izrač.: C 65.11 H 7.48 S 9.15
Ugot.: C 65.01 H 7.48 S 8.91
147
Primer 173
Priprava
4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.96 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (3.5 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietil etra heksana je dala 0.86 g očiščene 4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 84 do 85 °C.
Analiza za C ^3^4048.
Izrač.: C 64.26 H 7.19 S 9.53
Ugot.: C 64.30 H 7.23 S 9.41
Primer 174
Priprava metil estra 4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]tio]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes l-(4-merkaptofenil)etanona (0.9 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.262 g), mešali 10 minut in obdelali z 2-[[6-metil-2-(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]fenoksi]etil metansulfonatom (2.15 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C 1 uro, ohladili, nakisali s 3 kapljicami ledocta in hlapne snovi odstranili z uparjenjem. Preostanek smo razredčili z vodo, dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan - dietil eter, 48:48:4), daje dal 1.97 g [2-[2-[(4-acetilfenil)tio]etoksi]-3-metilfenil]metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline kot rumeno olje.
Analiza za C24H3()O4S;
Izrač.: C 69.54 H 7.29 S 7.73
Ugot.: C 69.42 H 7.36 S 7.86
148
Zmes [2-[2-[(4-acetilfenil)tio]etoksi]-3-metilfenil]metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline (1.97 g) v piridinu (10 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (1.05 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloro-formiatom (3 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan - dietil eter, 49:49:2), daje dal 2.07 g 4-[[2-[2-[(2,2dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot bledorumeno olje.
Analiza za C25H3QOgS:
Izrač.: C 65.48 H 6.59 S 6.99
Ugot.: C 65.75 H 6.68 S 7.13
Primer 175
Priprava
4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]tio]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etiljtioj-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.9 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (5 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Očiščenje smo izvedli s kromatografijo na 60 g silikagela ob uporabi diklorometana - dietil etra - mravljinčne kisline (50:50:1) za elucijo nečistoč, čemur sledi elucija z dietil etrom - mravljinčno kislino (99:1), da smo dobili 1.1 g čiste 4-[[2-[2[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metilj-6-metilfenoksi]etil]tio]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno olje.
Analiza za C24H28O6S;
Izrač.: C 64.84 H 6.35 S 7.21
Ugot.: C 64.83 H 6.34 S 7.28
149
Primer 176
Priprava metil estra 4-[[[2-(2-naftaleniloksi]etil]amino]karbonil]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 2-(2-naftaleniloksi)etanamina (4.9 g) v diklorometanu (25 ml) in trietilaminu (5 ml) smo ohladili na 0 °C in obdelali s kislinskim kloridom, pripravljenim iz 4-acetil benzojske kisline (4.3 g) ter zmes mešali pri sobni temperaturi 10 minut. Zmes smo razredčili z vodo in nakisali s prebitno 2N klorovodikovo kislino, ekstrahirali z diklorometanom in organski sloj zapored izprali z raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (etil acetat - diklorometan, 1:9) in kristalizirali iz etil acetata, da je dal 4.7 g 4-acetil-N-[2-(2-naftaleniloksi)etiljbenzamida kot brezbarvno trdno snov, tal. 131 do 132 °C.
Analiza za C21H19NO3.
Izrač.: C 75.66 H 5.74 N 4.20
Ugot.: C 75.41 H 5.75 N 4.09
Zmes 4-acetil-N-[2-(2-naftaleniloksi)etil]benzamida (1.2 g) v piridinu (10 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.61 g) in segrevali pri 100 °C 5 ur pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (30 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloro-formiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - etil acetat, 20:1) in kristalizirali iz diklorometana heksana, daje dal 0.815 g metil estra 4-[[[2-(2-naftaleniloksijetil]amino]karboniljalfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 114 do 115 °C.. Analiza za C22H19NO5:
Izrač.: C 70.02 H 5.07 N 3.71
Ugot.: C 70.09 H 4.98 N 3.51
Primer 177
Priprava
4-[[[2-(2-naftaleniloksi]etil]amino]karbonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline
150
Raztopino metil estra 4-[[[2-(2-naftaleniloksi]etil]amino]karbonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.35 g) v metanolu (5 ml) in tetrahidrofuranu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1 ml) in po 5 minutah zmes koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.275 g očiščene 4-[[[2-(2-naftaleniloksi]etil]amino]karbonil]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 173 do 175 °C.
Analiza za C21H17NO5:
Izrač.: C 69.41 H 4.72 N 3.85
Ugot.: C 69.35 H 4.56 N 3.64
Primer 178
Priprava metil estra 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3-nitro-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 4-hidroksi-3-nitroacetofenona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.48 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.75 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C 72 ur in uparili dimetilformamid. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 0.9 g l-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3nitrofeniljetanona kot rumeno trdno snov, tal. 158 do 160 °C.
Analiza za C20H17NO5:
Izrač.: C 68.37 H 4.88 N 3.99
Ugot.: C 68.40 H 4.90 N 4.21
Zmes l-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3-nitrofenil]etanona (0.875 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.416 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloro formiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega
151 klorida. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.65 g metil estra 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij3-nitro-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 127 do 129 °C. Analiza za C21H17NO7:
Izrač.: C 63.80 H 4.33 N 3.54
Ugot.: C 63.53 H 4.30 N 3.43
Primer 179
Priprava
4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3-nitro-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-3-nitro-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.55 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 5 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.42 g očiščene 4'[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-3-nitro-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 164 °C ob razpadu.
Analiza za C20H15NO7:
Izrač.: C 62.99 H 3.96 N 3.67
Ugot.: C 62.94 H 4.06 N 3.46
Primer 180
Priprava metil estra 3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 4-hidroksi-3-metilacetofenona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.58 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (3.65 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C 2 uri, ohladili, razredčili z vodo in filtrirali. Vlažno trdno snov smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene
152 organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 3.2 g l-[3-metil-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijfeniljetanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 129 do 131 °C.
Analiza za C21H20O3:
Izrač.: C 78.73 H 6.29
Ugot.: C 78.91 H 6.16
Zmes l-[3-metil-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.522 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.8 g metil estra 3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 118 do 119 °C.
Analiza za θ22Η20θ5:
Izrač.: C 72.51 H 5.53
Ugot.: C 72.56 H 5.44
Primer 181
Priprava
3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila.. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.5 g očiščene 3-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 167 do 169 °C.
153
Analiza za C21H 13()5:
Izrač.: C 71.99 H 5.18
Ugot.: C 72.04 H 5.21
Primer 182
Priprava metil estra 2-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 4-hidroksi-2-metilacetofenona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.58 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (3.65 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C 2 uri, ohladili, razredčili z vodo in filtrirali. Vlažno trdno snov smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 3.5 g l-[2metil-[4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 128 do 130 °C.
Analiza za C21H20O3:
Izrač.: C 78.73 H 6.29
Ugot.: C 78.81 H 6.25
Zmes l-[2-metil-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) vpiridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.522 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 0.8 g metil estra 2-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 118 do 120 °C.
Analiza za θ22Η20θ5:
Izrač.: C 72.51 H 5.53
Ugot.: C 72.72 H 5.57
154
Primer 183
Priprava (4:1) hidrata 2-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-benzenocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana heksana je dala 0.52 g očiščenega (4:1) hidrata 2-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-okso-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 129 do 131 °C.
Analiza za C21H18O5 . 4:1 H2O:
Izrač.: C 71.08 H 5.25 H201.27
Ugot.: C 71.17 H 5.21 H2° 1-15
Primer 184
Priprava metil estra 3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 3-kloro-hidroksiacetofenona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.524 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (3 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč, ohladili, razredčili z vodo in filtrirali. Vlažno trdno snov smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da je dal 2.9 g l-[3kloro-[4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]feniljetanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 164 do 166 °C.
Analiza za C20H17CIO3:
Izrač.: C 70.49 H 5.03 Cl 10.40
Ugot.: C 70.43 H 5.04 Cl 10.64
155
Zmes l-[3-kloro-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.488 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili.
Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.75 g metil estra 3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 133 do 134 °C.
Analiza za C21H17CIO5:
Izrač.: C 65.55 H 4.45 Cl 9.21
Ugot.: C 65.42 H 4.39 Cl 9.05
Primer 185
Priprava
3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.5 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, kije vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.63 g očiščene 3-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 167 do 168 °C.
Analiza za C2()Hi5C105:
Izrač.: C 64.79 H 4.08 Cl 9.56
Ugot.: C 64.78 H 3.98 Cl 9.79
Primer 186
Priprava metil estra 2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
156
Mešano zmes 2-kloro-4-hidroksiacetofenona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.524 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (3 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč, ohladili, razredčili z vodo in filtrirali. Vlažno trdno snov smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 3.2 g l-[2kloro-[4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 119 do 120 °C.
Analiza za C2qHi7C1C>3:
Izrač.: C 70.49 H 5.03 Cl 10.40
Ugot.: C 70.28 H 5.02 Cl 10.45
Zmes l-[2-kloro-[4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.482 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.7 g metil estra 2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 123 do 125 °C.
Analiza za O^HjjClOs:
Izrač.: C 65.55 H 4.45 Cl 9.21
Ugot.: C 65.48 H 4.45 Cl 9.51
Primer 187
Priprava
2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.56 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo
157 nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, kije vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.435 g očiščene 2-kloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijalfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 152 do 153 °C. Analiza za C20H15CIO5:
Izrač.: C 64.79 H 4.08 Cl 9.56
Ugot.: C 64.53 H 4.04 Cl 9.86
Primer 188
Priprava metil estra 3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 3,5-dikloro-4-hidroksiacetofenona (1.7 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.362 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2 g). Zmes smo segrevali pri 75 °C 48 ur in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 2.4 g l-[3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 110 do 111 °C.
Analiza za C20H16CI2O3:
Izrač.: C 64.02 H 4.30 Cl 18.90
Ugot.: C 63.77 H 4.32 Cl 18.63
Zmes l-[3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijfenil]etanona (1.5 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.665 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz
158 diklorometana - heksana, daje dal 0.9 g metil estra 3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 120 do 121 °C.
Analiza za C21H16CI2O5:
Izrač.: C 60.16 H 3.85 Cl 16.91
Ugot.: C 60.45 H 3.81 Cl 17.18
Primer 189
Priprava (6:1) molskega benzenskega solvata 3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3,5-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenz.enocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz benzena heksana je dala 0.575 g očiščenega (6:1) molskega benzenskega solvata 3,5dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 108 do 110 °C.
Analiza za C20H44CI2O5.6:1 CgHg:
Izrač.: C 60.31 H 3.61 Cl 16.95
Ugot.: C 60.62 H 3.49 Cl 17.25
Primer 190
Priprava metil estra 2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 4-bromo-3,5-diklorofenola (1.9 g) v dimetilformamidu (20 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.345 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.1 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in
159 prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da smo dobili 3.3 g 2-[2-(4-bromo-3,5-diklorofenoksi)etoksi]naftalena kot brezbarvno trdno snov, tal. 140 do 142 °C.
Analiza za CjgH^BrCbO?:
Izrač.: C 52.46 H 3.18 Br 19.39 Cl 17.21
Ugot.: C 52.40 H 3.08 Br 19.09 Cl 16.95
Zmes 2-[2-(4-bromo-3,5-diklorofenoksi)etoksi]naftalena (3.28 g) v dimetilformamidu (10 ml) in bakrovem(I) cianidu (0.833 g) smo segrevali pod argonom pri 155 °C štiri ure. Ohlajeno zmes smo razredčili z vodno 10% raztopino natrijevega cianida (100 ml) in dvakrat ekstrahirali z diklorometanom. Organske raztopine smo izprali zapored z vodno 10% raztopino natrijevega cianida in vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili 2.2 g surovega 2.6-dikloro-4-[2(2-naftaleniloksi)etoksi]benzonitrila. Iz diklorometana - dietil etra kristalizirani delež je dal čist brezbarven material, tal. 156 - 158 °C.
Analiza za C19H13CI2NO2:
Izrač.: C 63.71 H 3.66 N 3.91 Cl 19.79
Ugot.: C 63.46 H 3.71 N 3.88 Cl 19.61
Metil magnezijev bromid smo pripravili na običajen način iz kovinskega magnezija (0.634 g) in metil jodida (1.6 ml) v dietil etru. Večino dietil etra smo odstranili z destilacijo pred dodatkom raztopine 2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzonitrila (3.1 g) v benzenu (25 ml). Nadaljevali smo z destilacijo, da smo odstranili ves dietil eter in nastalo zmes vzdrževali 5 ur pri 80 °C ob refluksu ter pustili stati čez noč pri sobni temperaturi. Dodali smo vodno raztopino 2N klorovodikove kisline (20 ml) in benzen odstranili z destilacijo ter vodno zmes vreli 30 minut pri 100 °C, ohladili in razredčili z vodo. Surovi produkt smo ekstrahirali z diklorometanom (dvakrat), izprali zapored z razredčeno klorovodikovo kislino, razredčeno raztopino vodnega natrijevega hidrogen karbonata, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - dietil eter (20 :1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da smo dobili 1.85 g l-[2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 127 - 129 °C.
Analiza za C20H16CI2O3:
Izrač.: C 64.02 H 4.30 Cl 18.90
Ugot.: C 63.72 H 4.38 Cl 18.82
160
Zmes l-[2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona (1.5 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.665 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 1 g metil estra 2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 142 do 144 °C.
Analiza za C21H15CI2O5:
Izrač.: C 60.16 H 3.85 Cl 16.91
Ugot.: C 59.99 H 3.81 Cl 16.73
Primer 191
Priprava
2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.53 g očiščene 2,6-dikloro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 155 do 156 °C.
Analiza za C20H14CI2O5
Izrač.: C 59.28 H 3.48 Cl 17.50
Ugot.: C 59.94 H 3.41 Cl 17.22
161
Primer 192
Priprava metil estra 3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 3,5-dimetoksi-4-hidroksiacetofonona (2 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.445 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.7 g). Zmes smo segrevali pri 80 °C 48 ur in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - dietil eter, 49 : 1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 2.1 g l-[3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 76 do 77 °C.
Analiza za C22H22O5:
Izrač.: C 72.12 H 6.05
Ugot.: C 72.09 H 6.10
Zmes l-[3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1.5 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.682 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan dietil eter, 75:25:2) in kristalizirali iz dietil - etra, daje dal 1 g metil estra 3,5dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot bledo rumeno trdno snov, tal. 69 do 71 °C.
Analiza za C23H22O7:
Izrač.: C 67.31 H 5.40
Ugot.: C 67.17 H 5.45
162
Primer 193
Priprava
3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz dietil etra - heksana je dala 0.45 g očiščenega 3,5-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 114 do 116 °C. Analiza za C22H20O7 :
Izrač.: C 66.66 H 5.09
Ugot.: C 66.42 H 5.09
Primer 194
Priprava metil estra 2,6-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano zmes nečistega 2,6-dimetoksi-4-hidroksiacetofenona (3.6 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.803 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (4.9 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z dikloro-metanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili, daje dal surovi material, ki smo ga očistili s HPLC (diklorometan - heksan - dietil eter, 50:50:3) in kristalizirali, daje dal 1.8 g 1- [2,6-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijfeniljetanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 97 do 98 °C.
Analiza za C22H22O5:
Izrač.: C 72.12 H 6.05
Ugot.: C 72.08 H 6.04
163
Zmes l-[2,6-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1.5 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.682 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili-(Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - dietil eter, 49:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, daje dal 1.1 g metil estra 2,6dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot bledorumeno trdno snov, tal. 161 do 162 °C.
Analiza za C23H22O7:
Izrač.: C 67.31 H 5.40
Ugot.: C 67.00 H 5.53
Primer 195
Priprava
2,6-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2,6-dimetoksi-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.45 g očiščenega 2,6-dimetoksi-4-[2-(2naftaleniloksi)-etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 154 °C ob razpadu.
Analiza za θ22Η20θ7
Izrač.: C 66.66 H 5.09
Ugot.: C 66.39 H 5.17
164
Primer 196
Priprava metil estra 2-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes nečistega 2-fluoro-4-hidroksiacetofenona (1.85 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.524 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.9 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da so dali surovi material, ki smo ga kristalizirali iz dikloro-metana - dietil etra, da je dal 3,0 g l-[2-fluoro-4[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]-etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 144 do 146 °C.
Analiza za C20H17FO3.
Izrač.: C 74.06 H 5.28 F 5.86
Ugot.: C 74.11 H 5.34 F 6.03
Zmes l-[2,fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.5 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali z zaporednimi deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.55 g metil estra 2-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 135 do 136 °C.
Analiza za C21H17FO5:
Izrač.: C 68.47 H 4.65 F 5.16
Ugot.: C 68.39 H 4.63 F 5.06
Primer 197
Priprava
2-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
165
Raztopino metil estra 2-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzencetne kisline (0.5 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, kije vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iž diklorometana heksana je dala 0.425 g očiščene 2-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 155 do 156 °C.
Analiza za C20H15FO5 :
Izrač.: C 67.79 H 4.27 F 5.36
Ugot.: C 67.52 H 4.41 F 5.20
Primer 198
Priprava metil estra 3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano zmes nečistega 2-fluoro-4-hidroksiacetofenona (1.85 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.524 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.9 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi material, ki smo ga kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da je dal 2.8 g l-[3fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 171 do 173 °C.
Analiza za C20H17FO3:
Izrač.: C 74.06 H 5.28 F 5.86
Ugot.: C 74.01 H 5.28 F 5.58
Zmes l-[3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1 g) v piridinu (20 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.5 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega
166 hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.75 g metil estra 3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 136 do 138 °C.
Analiza za C21H17FO5:
Izrač.: C 68.47 H 4.65 F 5.16
Ugot.: C 68.44 H 4.60 F 4.94
Primer 199
Priprava
3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g), v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz acetona - heksana je dala 0.42 g očiščene 3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 168 do 169 °C.
Analiza za C20H15FO5 :
Izrač.: C 67.79 H 4.27 F 5.36
Ugot.: C 67.86 H 4.29 F 5.44
Primer 200
Priprava metil estra 2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 2,6-difluoro-4-hidroksibenzonitrila (3 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.842 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (5.1 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo
167 in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2$C)4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan 2:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal
4.3 g 2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzonitrila kot brezbarvno trdno snov, tal. 148 do 149 °C.
Analiza za C19H13F2NO2:
Izrač.: C 70.15 H 4.03 N 4.31 F 11.68
Ugot.: C 69.99 H 3.92 N 4.19 F 11.56
Metil magnezijev bromid smo pripravili na običajen način iz kovinskega magnezija (0.94g) in metil jodida (2.4ml) v dietil etru. Večino dietil etra smo odstranili z destilacijo pred dodatkom raztopine 2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzonitrila (4.2 g) v tetrahidrofuranu (35 ml). Nadaljevali smo z destilacijo, da smo odstranili ves dietil eter in nastalo zmes vzdrževali 2 uri pri 60 °C ob refluksu in ohladili na ledu. Dodali smo vodno raztopino 2N klorovodikove kisline (30 ml) in tetrahidrofuran odstranili z destilacijo ter vodno zmes vreli 45 minut pri 100 °C, ohladili in razredčili z vodo. Surovi produkt smo ekstrahirali z diklorometanom (dvakrat), izprali zapored z razredčeno klorovodikovo kislino, razredčeno raztopino vodnega natrijevega hidrogen karbonata, sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili. Preostanek smo očistili s HPLC (dikloro metan - heksan 3 :1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra, da smo dobili
2.5 g l-[2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 119 -120 °C.
Analiza za C20H16F2O3:
Izrač.: C 70.17 H 4.71 F 11.10
Ugot.: C 70.06 H 4.71 F 11.43
Zmes l-[2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (2,5 g) v piridinu (30 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (1.2 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (75 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2.5 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogm karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi preostanek smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 9:1) in kristalizirali iz diklorometana - metanola, da je dal 1.4 g metil estra 2,6-difluoro-4[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 130 do 131 °C.
168
Analiza za C21H15F2O5:
Izrač.: C 65.29 H 4.17 F 9.83
Ugot.: C 65.39 H 3.92 F 9.53
Primer 201
Priprava
2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.51 g 2,6-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 157 do 158 °C.
Analiza za C20H14F2O5 :
Izrač.: C 64.52 H 3.79 F 10.21
Ugot.: C 64.42 H 3.70 F 10.44
Primer 202
Priprava metil estra 3,5 difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano zmes 3,5-difluoro-4-hidroksibenzonitrila (2.07 g) v dimetilformamidu (30 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.524 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.9 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SC>4), filtrirali in uparili. Surovi material smo najprej očistili s HPLC (diklorometan - heksan 3:1) in nato kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje
169 dal 2.8 g l-[3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tal. 108 do 110 °C.
Analiza za 02()Ηΐ6Ρ2θ3:
Izrač.: C 70.17 H 4.71 F 11.10
Ugot.: C 70.20 H 4.53 F 11.28
Zmes l-[3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (1.5 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.732 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organski sloj smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili.
Izolirani material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan, 3:1) in kristalizirali iz diklorometana - heksana, daje dal 1.1 g metil estra 3,5-difluoro-4-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 114 do 115 °C.
Analiza za C21H16F2O5:
Izrač.: C 65.29 H 4.17 F 9.83
Ugot.: C 65.51 H 3.90 F 9.71
Primer 203
Priprava
3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.6 g) v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Kristalizacija preostanka iz diklorometana heksana je dala 5.25 g očiščene 3,5-difluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 129 do 130 °C.
Analiza za C20H14F2O5 :
Izrač.: C 64.52 H 3.79 F 10.21
Ugot.: C 64.19 H 3.82 F 10.23
170
Primer 204
Priprava metil estra 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Mešano ohlajeno zmes aluminijevega klorida (40 g) in ogljikovega disulfida (40 ml) smo vzdrževali pod 5 °C med zaporednim dokapavanjem raztopine, sestavljene iz 2,3,5,6-terafluorfenola (24.9 g) v ogljikovem disulfidu (15 ml), čemur sledi acetil klorid (21.3 ml). Nastalo zmes smo vzdrževali 4 dni ob refluksu in izlili v zmes ledu in klorovodikove kisline. Organski material smo ekstrahirali z dietil etrom (trikrat), izprali zatem z vodo, združili in uparili. Mokri preostanek smo pomešali z nekoliko metanola in 4N vodnim natrijevim hidroksidom (100 ml), segrevali pri 100 °C 30 minut, razredčili z vodo, ohladili in nakisali s klorovodikovo kislino. Zmes smo ekstrahirali z dietil etrom (trikrat), izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Kristalizacija izoliranega materiala iz dietil etra heksana je dala 3.4 g l-[(4-hidroksi-2,3,5,6-tetrafluoro)fenil]etanona, tal. 109 do 111 °C.
Mešano zmes l-[(-4-hidroksi-2,3,5,6-tetrafluoro)fenil]etanona (2.1 g) v dimetilformamidu (20 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.436 g), mešali 30 minut in obdelali z 2-(2-naftaleniloksi)etil metansulfonatom (2.7 g). Zmes smo segrevali pri 60 °C čez noč in uparili do suhega. Preostanek smo pomešali z vodo in prebitno raztopino natrijevega hidroksida, produkt dvakrat ekstrahirali z diklorometanom in organske sloje izprali z vodo. Združene organske sloje smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan 2:1) in kristalizirali iz diklorometana - dietil etra daje dal 2.25 g l-[2,3,5,6-terafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona kot brezbarvno trdno snov, tak 114 do 115 °C.
Analiza za C20H14F4O3:
Izrač.: C 63.50 H 3.73 F 20.09
Ugot.: C 63.70 H 3.69 F 20.27
Zmes l-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]fenil]etanona (2,1 g) v piridinu (25 ml) smo obdelali s selenovim dioksidom (0.932 g) in segrevali pri 100 °C čez noč pod argonom. Zmes smo ohladili, razredčili z diklorometanom (50 ml) in filtrirali skozi Celite. Filtrat smo ohladili na ledeni kopeli in obdelali z metil kloroformiatom (2 ml) in mešali 10 minut. Nastalo zmes smo izprali zapored
171 z deleži IN klorovodikove kisline (dvakrat) in nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Organske ekstrakte smo sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili. Surovi material smo očistili s HPLC (diklorometan - heksan,
9:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, daje dal 0.95 g metil estra 2,3,5,6tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 69 do 71 °C.
Analiza za C21H14F4O5:
Izrač.: C 59.72 H 3.34 F 17.99
Ugot.: C 59.75 H 3.25 F 18.27
Primer 205
Priprava
2,3,5,6-tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g), v toplem metanolu (10 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml) in po 10 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.185 g očiščene 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 146 do 148 °C.
Analiza za C20H12F4O5 :
Izrač.: C 58.83 H 2.96 F 18.61
Ugot.: C 58.87 H 2.97 F 18.82
Primer 206
Priprava metil estra 3-metil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)benzojske kisline
V inertni atmosferi smo mešano raztopino metil estra 3-metil salicilne kisline (9.96 g) v diklorometanu (150 ml), hlajeno na ledeni kopeli, obdelali po deležih s
172
55% disperzijo natrijevega hidrida v mineralnem olju (3.0 g). Zmes smo mešali pri 0° C 15 minut, nato pa dokapavali v teku 20 minut anhidrid trifluorometansulfonske kisline (triflic anhydride)( 18.65 ml). Odstranili smo hladilno kopel in pustili, da je reakcija potekala nadaljno uro. Dodali smo vodo (75 ml) in faze ločili. Organski sloj smo zapored izprali z 10% kalijevim karbonatom (75 ml) in s slanico. Sušeni (Na2SC>4) organski sloj smo uparili in nastalo jantarno olje očistili s HPLC (dietil eter - heksan, 1:4), da smo dobili 14,3 g metil estra 3-metil-2(trifluorometilsulfoniloksi)-benzojske kisline kot olje.
Analiza za Cj()H9F3O5S:
Izrač.: C 40.27 H 3.04 F 19.11 S 10.75
Ugot.: C 40.48 H 3.20 F 19.35 S 11.10
Primer 207
Priprava metil estra rac-3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]benzojske kisline
Argon smo prepihavali 30 minut skozi raztopino metil estra 3-metil-2-(trifluorometil-sulfoniloksi)benzojske kisline (18.7 g), rac-tetrahidro-2-(2-propiniloksi)-2Hpirana (13,2 g) in trietil amina (60 ml) v suhem dimetilformamidu (200 ml), nato smo dodali bis(trifenilfosfin)paladijev (Il)klorid (1.32 g) in zmes mešali 3 ure pri
85 do 90 °C. Reakcijo smo ohladili in topila odstranili v vakuumu, da smo dobili temno olje, ki smo ga očistili s HPLC, da je dalo metil ester 3-metilsalicilne kisline (3.04 g) kot nepolarno nečistočo, kot tudi 8.15 g želenega metil estra rac-3-metil2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]-benzojske kisline kot slamnato obarvano olje.
Analiza za CpH^C^ :
Izrač.: C 70.81 H 6.99
Ugot.: C 70.81 H 7.01
Primer 208
Priprava rac-3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]benzenmetanola
Raztopino diizobutilaluminijevega hidrida (1.5 M v heksanu; 39.3 ml) smo dodajali v teku 15 minut k raztopini metil estra rac-3-metii-2-[3-(2-tetrahidro 173 piraniloksi)-l-propinil]benzojske kisline (7.52 g) v toluenu (200 ml), vzdrževani pri - 40 °C ob uporabi kopeli suhega ledu - acetonitrila. Po 20 minutah smo dodali vodo (25 ml) in odstranili hladilno kopel. Ko se je zmes ogrela na 15 °C, smo jo razredčili z nasičeno raztopino natrijevega - kalijevega tartrata (150 ml) in toluena (100 ml). Po ločitvi faz smo vodni sloj izprali s toluenom (2 x 100 ml), nato pa izprali organske ekstrakte zapored z raztopino natrijevega - kalijevega tartrata (100 ml) in slanico, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili 6.75 g rac-3metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]benzenmetanola kot brezbarvno olje. Majhen delež (0.1 g) smo očistili s kromatografijo nad silikagelom (2 g; dietil eter - heksan) za analizo.
Analiza za Ci6H2qO3 :
Izrač.: C 73.82 H 7.74
Ugot.: C 74.19 H 8.12
Primer 209
Priprava [3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]fenil]metil estra 2,2dimetilbutanojske kisline
2,2-dimetilbutiril klorida (4.2 g) smo dokapavali k raztopini rac-3-metil-2-[3-(2tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]benzenmetanola (6.65 g), trietilamina (9 ml) in N,N-dimetilaminopiridina (0.002 g) v diklorometanu (100 ml). Po 22 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z diklorometanom (50 ml) in zatem zapored izprali z raztopino natrijevega hidrogen karbonata in s slanico. Uparjenje sušenega (Na2SC>4) organskega sloja je dalo 9 g olja, ki smo ga očistili s HPLC (dietileter-heksan; 1:9), daje dalo 7.6 g [3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]feniljmetil estra rac-2,2-dimetilbutanojske kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C22H3qC>4 :
Izrač.: C 73.71 H 8.44
Ugot.: C 73.91 H 8.56
Primer 210
Priprava [2-(3-hidroksi-l-propinil)-3-metilfenil]metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline
174
Raztopino [3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]fenil]metil estra rac2,2-dimetilbutanojske kisline (2 g) in piridinijevega p-toluensulfonata v etanolu (30 ml) smo mešali in segrevali 3.5 ur na oljni kopeli, vzdrževani pri 55 °C, nakar smo topilo uparili in ostanek triturirali z dietil etrom. Po odfiltriranju majhne množine piridinijevega p-toluensulfonata smo filtrat uparili in preostalo olje očistili s HPLC (dietileter-heksan; 1:3), daje dalo 1.38 g [2-(3-hidroksi-lpropinil)-3-metilfenil]metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C17H22O3 :
Izrač.: C 74.42 H 8.08
Ugot.: C 74.16 H 8.23
Primer 211
Priprava metil estra 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propiniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Mešano raztopino [2-(3-hidroksi-l-propinil)-3-metilfenil]metil estra 2,2dimetilbutanojske kisline (1.05 g), metil estra 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.693 g) in trifenilfosfina (1.26 g) v tetrahidrofuranu (30 ml) smo ohladili na 0 °C ter v teku 5 minut dodali raztopino dietil azodikarboksilata (0.76 ml) v tetrahidrofuranu (5 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0 °C eno uro, nato pa pri sobni temperaturi preko noči. Topilo smo uparili in ostanek triturirali z dietil etrom, da smo odstranili večino trifenilfosfin oksida. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu in nastalo olje kromatografirali na silikagelu (10 g ; dietil eter - heksan, 1:19), daje dalo 1.4 g metil estra 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-metil]-6metilfenil]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno olje. Analiza za C26H28O6
Izrač.: C 71.54 H 6.47
Ugot.: C 71.53 H 6.43
Primer 212
Priprava (1: l)morfolinske soli 4-[3-[2-[(2,2-dimetil- l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
175
Raztopino metil estra 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.25 g) v metanolu (5 ml) smo obdelali s 3N raztopino natrijevega hidroksida (1.25 ml) in zmes mešali 5 minut pri sobni temperaturi. Večino metanola smo odstranili ob znižanem tlaku in koncentrat porazdelili med dietiletrom (25 ml) in vodo (25 ml). Odločeni vodni sloj smo nakisali z IN klorovodikovo kislino (5 ml) in ekstrahirali z dietil etrom (2 x 50 ml). Združene organske faze smo izprali s slanico, sušili (Na2SO4) in uparili v vakuumu, da smo dobili 1.13 g 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metilj6-metilfenil]-2-propiniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno olje. Morfoiin (0.2 ml) smo dodali k raztopini surove kisline (0.97 g) v dietil etru (25 ml) in zmes mešali pri sobni temperaturi, dokler se ni pričela tvoriti kristalna trdna snov, nakar smo hladili 1 uro pri 0 °C. Trdno snov smo odfiltrirali in prekristalizirali iz etil acetata, daje dala 0.89 g (1:1) morfolinske soli 4-[3-[2-[(2,2dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal.lll do 112 °C.
Analiza za C25H26O5 . (1:1) C4H9NO :
Izrač.: C 68.35 H 6.92 N 2.75
Ugot.: C 68.45 H 6.75 N 2.79
Primer 213
Priprava [2-(3-hidroksi-l-propenil)-3-metilfenilj metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline
Raztopino [3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]fenil]metil estra racdimetilbutanojske kisline (2 g) v metanolu (50 ml) smo hidrogenirali nad 10% paladija na oglju (0.2 g) pri sobni temperaturi in tlaku. Reakcija seje v glavnem ustavila v 1 uri ob absorpciji (145 ml) vodika. Po odstranitvi katalizatorja s filtracijo skozi Celite smo metanol odstranili v vakuumu, da smo dobili (1,6 g) olja. Preiskava produkta z NMR je pokazala, da se je THP zaščitna skupina nepričakovano hidrolizirala in daje bilo olje pretežno cis-propenol [2-(3-hidroksil-propenil)-3-metilfenil] metil ester (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline. Manjši del smo kromatografirali nad silikagelom, da smo dobili analitsko čist material. Analiza za C17H24O3 :
Izrač.: C 73.88 H 8.75
Ugot.: C 73.63 H 8.87
Primer 214
176
Priprava metil estra (Z)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo [2-(3-hidroksi-l-propenil)-3-metilfenil]metil ester (Z)-2,2dimetilbutanojske kisline (0.649 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.430 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.47 g) in trifenilfosfina (0.776 g) v tetrahidrofuranu (20 ml). Po običajni obdelavi smo surovi produkt očistili s kromatografijo nad silikagelom (10 g; dietil eter - heksan; 1:9), da smo dobili 0.823 g metil estra (Z)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C26H30O6:
Izrač.: C 71.21 H 6.90
Ugot.: C 70.91 H 7.05
Primer 215
Priprava (l:l)morfolinske soli-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19, smo metil ester (Z)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metilj6-metilfenil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.718 g) v metanolu (5 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.8 ml). Običajna obdelava je dala (0.695 g) 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propiniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Kot smo prej opisali v Primeru 212 smo dodali morfolin (0.145 ml) k raztopini kisline (0.655 g) v dietil etru (25 ml). Zmes smo mešali hlajeno na ledeni kopeli za sproženje kristalizacije, nakar smo nastalo trdno snov (0.775 g) pridobili s filtracijo in prekristalizirali iz dietil etra, da smo dobili 0.65 g (1:1) morfolinske soli (Z)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propeniloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 77 do 79 °C.
Analiza za C25H28O6 · (LljC^tlpNO :
Izrač.: C 68.08 H 7.29 N 2.74
Ugot.: C 68.18 H 7.34 N 2.59
Primer 216
177
Priprava [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil]metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline
Zmes [2-(3-hidroksi-l-propenil)'3-metilfenil] metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline (0.81 g) in aktiviranega manganovega dioksida v diklorometanu (50 ml) smo krepko mešali 1 uro. Trdno snov smo odfiltrirali, izprali z vodo in združene filtrate uparili, da smo dobili (0.775 g) [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil]metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C^7H22O3:
Izrač.: C 74.42 H 8.08
Ugot.: C 74.94 H 8.46
Primer 217
Priprava [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil]metil estra (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline
Raztopino [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil] metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline (0.77 g) v kloroformu (40 ml) v 200 ml-ski Pyrex bučki z okroglim dnom smo namestili za 50 ur pod direktno sončno svetlobo. Fotoizomerizaciji je sledil NMR in reakcija je dosegla ravnotežje v teku 6 ur pri E/Z razmerju 2.7:1. Topilo smo uparili in izomere ločili s flash kromatografijo nad 75 g silikagela (dietil eter - heksan; 1:9), da smo dobil 0.22 g izhodnega [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil]metil estra (Z)-2,2-dimetilbutanojske kisline in 0.395 g izomernega [2-(2-formiletenil)-3-metilfenil]metil estra (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za Ci7H22O3:
Izrač.: C 74.42 H 8.08
Ugot.: C 74.33 H 8.12
Primer 218
178
Priprava [2-(3-hidroksi- l-propenil)-3-metilfenil]metil estra (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline
Raztopino [2-(2-formiletenil)-3-metilfenilj metil estra (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline (0.271 g) v metanolu (5 ml) smo obdelali z natrijevim borhidridom (0.06 g) in zmes mešali 10 minut pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topila ob zmanjšanem tlaku smo preostali material porazdelili med diklorometanom in vodo ter sušeno organsko fazo (MgSOzj) uparili, da smo dobili 0.24 g [2-(3hidroksi-l-propenil)-3-metilfenil]metil estra (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline kot brezbarvno olje.
Analiza za C47H24O3:
Izrač.: C 73.88 H 8.75
Ugot.: C 74.01 H 8.78
Primer 219
Priprava metil estra (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2propeniloksij -alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo [2-(3-hidroksi-l-propenil)-3-metilfenil]metil ester (E)-2,2dimetilbutanojske kisline (0.24g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.16 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.192 g) in trifenilfosfina (0.287 g) v tetrahidrofuranu (15 ml). Po predhodno opisani obdelavi smo surovi ester očistili s kromatografijo nad silikagelom (5 g; dietil eter - heksan; 1:9), da smo dobili 0.241 g metil estra (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-loksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C26H30O6:
Izrač.: C 71.21 H 6.90
Ugot.: C 71.05 H 6.83
Primer 220
179
Priprava (l:l)morfolinske soli (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]2-propineloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19, smo metil ester (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]6-metilfenil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.201 g) v metanolu (1 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (0.5 ml). Običajna obdelava je dala (0.187 g) (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Kot smo prej opisali v Primeru 212, smo dodali morfolin (0.04 ml) k raztopini kisline (0.187 g) v dietil etru (5 ml). Zmes smo mešali hlajeno na ledeni kopeli za sproženje kristalizacije, nakar smo nastalo trdno snov pridobili s filtracijo in prekristalizirali iz dietil etra, da smo dobili 0.205 g (1:1) morfolinske soli (E)-4-[3[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 71-73 °C.
Analiza za C25H28O6 · (E1)C4H9NO:
Izrač.: C 68.08 H 7.29 N 2.74
Ugot.: C 68.01 H 7.41 N 2.73
Primer 221
Priprava [2-(3-hidroksipropil)-3-metilfenilj metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline
Raztopino [3-metil-2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propinil]fenil]metil estra rac2,2-dimetilbutanojske kisline (1.2 g) v metanolu (50 ml) smo hidrogenirali nad 10% paladija na oglju (0.2 g) pri sobni temperaturi in tlaku 90 minut. Po odstranitvi katalizatorja s filtracijo skozi Celite smo metanol odstranili v vakuumu, da smo dobili (1.2 g) [2-[3-(2-tetrahidropiraniloksi)-l-propil]-3-metilfenil]metil estra rac-2,2-dimetilbutanojske kisline kot olje. Raztopino olja (1.2 g) in piridinijevega p-toluensulfonata (0.1 g) v etanolu (25 ml) smo mešali in segrevali na oljni kopeli, vzdrževani pri 55 °C. Po 6 urah smo topilo uparili in preostanek porazdelili med dietil etrom in vodo. Vodno fazo smo ekstrahirali z dietil etrom, nato pa sušili združene organske ekstrakte (Na2SC>4) in uparili, da smo dobili 1 g
180 olja. Material smo očistili s HPLC (dietil eter - heksan; 1:9), da smo dobili 0.72 g [2-(3-hidroksi-l-propil)-3-metilfenil] metil estra 2,2-dimetilbutanojske kisline. Analiza za C17H26O3 :
Izrač.: C 73.35 H 9.41
Ugot.: C 72.90 H 9.38
Primer 222
Priprava metil estra 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo [2-(3-hidroksi-l-propil)-3-metilfenil]metil ester 2,2dimetilbutanojske kisline (0.659 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.43 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.47 g) in trifenilfosfina (0.776 g) v tetrahidrofuranu (20 ml). Po predhodno opisani obdelavi smo surovi ester očistili s kromatografijo nad silikagelom (10 g ; dietil eter - heksan; 1:9), da smo dobili 0.95 g metil estra 4-[3-[2-((2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje. Analiza za C26H32O6 :
Izrač.: C 70.89 H 7.35
Ugot.: C 71.35 H 7.52
Primer 223
Priprava (l:l)morfolinske soli 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6metilfeniljpropoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6metilfenil]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.854 g) v metanolu (4 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.2 ml). Običajna obdelava je dala (0.685 g) 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenil]propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot olje.
Kot smo prej opisali v Primeru 212, smo dodali morfolin (0.134 ml) k raztopini kisline (0.655 g) v dietil etru (20 ml). Zmes smo mešali hlajeno v kopeli suhega ledu - acetona za sproženje kristalizacije, nakar smo odstranili kopel in zmes
181 mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Trdno snov smo odfiltrirali in prekristalizirali iz dietil etra, da smo dobili 0.415 g (1:1) morfolinske soli 4-[3-[2-[(2,2-dimetil-loksobutoksi)metil]-6-metilfenil]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 78 do 80 °C.
Analiza za C25H28O6 · (1:1)C4H9NO :
Izrač.: C 68.08 H 7.29 N 2.74
Ugot.: C 68.18 H 7.34 N 2.59
Primer 224
Priprava (4:1) molskega hidrata 2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-4,5-dihidro3,4,4-trimetiloksazolinijevega jodida
Raztopino 4-fluorobromobenzena (9.7 g) v suhem tetrahidrofuranu (20 ml) smo dokapavali k mešani zmesi magnezija (1.38 g) v suhem tetrahidrofuranu (5 ml) in po končanem dodajanju smo reakcijsko zmes mešali 2 uri pri 70 °C. Nastalo raztopino smo ohladili in nato v teku 10 minut dodali k raztopini 2-(2,6-dimetoksifenil)-4,5-dihidro-4,4-dimetilokazolina (10.92 g) v suhem tetrahidrofuranu (50 ml). Zmes smo mešali 40 ur pri 70 °C, nato pa po znižanju temperature reakcijske zmesi na 45 °C dodali raztopino iz propil magnezijevega bromida v dietil etru (2M; 34.8 ml) ter mešano reakcijsko zmes vzdrževali nadaljnjih 16 ur pri 45 °C. Zmes smo ohladili na ledeni kopeli in jo obdelali z nasičeno raztopino amonijevega klorida (100 ml). Odločeni vodni sloj smo ekstrasahirali z etil acetatom (3 x 100 ml), nato združili organsko fazo in ekstrakte ter zapored izprali z vodo, IN klorovodikovo kislino, vodo in slanico. Sušeni (Na2SO4) organski sloj smo uparili in preostalo olje (11.93 g) očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:13), daje dalo 5.2g 2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-4,5-dihidro-4,4dimetil-oksazolina kot olje. Raztopino zgornjega materiala (5.17 g) in metil jodida (9.6 ml) v nitrometanu (200 ml) smo segrevali 90 minut pri 70 °C, nato pa topilo odstranili ob zmanjšanem tlaku. Preostanek smo mešali z dietil etrom in nastalo oranžno trdno snov odfiltrirali, izprali z dietil etrom in sušili, da smo dobili 6,5 g 2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-4,5-dihidro-3,4,4-trimetil-oksazolinijevega jodida kot njegov (4:1) molski hidrat, tal. 188 do 189 °C.
Kristalizacija iz propanola je dala analitski vzorec, tal. 194 do 196 °C.
182
Analiza za C21H25FJNO . (4:1)^0:
Izrač.: C 55.09 H 5.61 F 4.15 N 3.06 H2O 1.02
Ugot.: C 54.88 H 5.96 F 3.77 N 2.94 Primer 225 Priprava H2O 1.05
4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-karboksaldehida
Natrijev borohidrid (0.76 g) smo po deležih dodajali k mešani raztopini 2-[4’fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-4,5-dihidro-3,4,4-trimetil-oksazolinijevega jodida [(4:1) molski hidrat] (6.4 g) v tetrahidrofuranu (110 ml), ki vsebuje etanol (50 ml), hlajeni na ledeni kopeli. Po 30 minutnem mešanju zmesi pri 0° C in nato 3 urah pri sobni temperaturi smo ponovno ohladili na ledeni kopeli in dokapavali 3N klorovodikovo kislino (60 ml). Reakcijsko zmes smo segrevali 16 ur pri 70 °C, nato ohladili in koncentrirali v vakuumu na približno polovični volumen. Po dodatku vode (100 ml) in diklorometana (100 ml) smo fazi ločili ter vodni sloj ekstrahirali z diklorometanom (2 x 100 ml). Združene organske sloje, izprane zapored s slanico, nasičeno raztopino natrijevega bisulfita in slanico, smo sušili (MgSO4) in uparili, da so dali 4.4 g surovega aldehida kot olje. Material smo očistili z destilacijo od bučke do bučke (130 - 140 °C; 6.7 Pa), da smo dobili 3.35 g
4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l-bifenil]-2-karboksaldehida.
Analiza za C^H^FO:
Izrač.: C 79.31 H 6.24 F 7.84
Ugot.: C 79.28 H 6.45 F 7.59
Primer 226
Priprava metil estra (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propenojske kisline
Raztopino (karbometoksimetilen)trifenilfosforana (3.18 g) in [4’-fluoro-3-(lmetiletil)[l,r-bifenil]-2-karboksaldehida (2.27 g) v metanolu (18 ml) smo mešali 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo prevzeli v dietiletru (50 ml) in zatem zmes mešali 20 minut pri sobni temperaturi, nato pa odfiltrirali oborjeni trifenilfosfin oksid. Upaijenje filtrata je dalo 3.9 g surovega estra, katerega smo po čiščenju s HPLC (etil acetat - heksan; 1:19)
183 kristalizirali iz etanola, daje dal 1.1 g metil estra (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-il]-2-propenojske kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 87 do 89 °C.
Analiza za C19H19FO2:
Izrač.: C 76.49 H 6.42 F 6.37
Ugot.: C 76.85 H 6.51 F 6.36
Primer 227
Priprava (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propen-l-ola
Raztopino metil estra (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propenojske kisline (1.37 g) v suhem diklorometanu (30 ml) smo ohladili na - 60 °C in v teku 5 minut dokapavali raztopino diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu (1.5M; 7.3 ml). Reakcijsko zmes smo vzdrževali 3 ure pri 60 °C, nato pa počasi dodajali nasičeno raztopino natrijevega sulfata (20 ml) v nekaj minutah. Tvorjeno trdno snov smo odstranili s filtracijo in izprali z diklorometanom. Organsko fazo filtrata smo ločili, nato izprali zapored z vodo in slanico, sušili (MgSOzj.) in uparili. Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etilacetat heksan; 3:7), da smo dobili olje (0.86 g), ki smo ga kristalizirali iz heksana, da smo dobili 0.62 g (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propen-l-ola kot brezbarvno trdno snov, tal. 71 do 72 °C.
Analiza za C^gH^FO:
Izrač.: C 79.97 H 7.08 F 7.03
Ugot.: C 80.03 H 7.11 F 6.95
Primer 228
Priprava metil estra (E)-4-[3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propeniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propenl-ol (0.58 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.387 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.448 g) in trifenilfosfina (0.68 g) v tetrahidrofuranu (25 ml). Običajna obdelava je dala 1.3 g surove zmesi, ki smo jo očistili s
184 flash kromatografijo nad silikagelom (130 g; etil acetat - heksan; 3:7), da smo dobili 0.55 g metil estra (E)-3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-il]-2-propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Primer 229
Priprava (E)-4-[3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-il]-2-propeniloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester (E)-4-[3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) obdelali v zmesi metanola (4 ml) in tetrahidrofurana (2 ml) z IN kalijevim hidroksidom (1.4 ml). Običajna obdelava je dala 0.4 g trdne snovi, ki je po kristalizaciji iz dietil etra - heksana dala 0.3 g (E)-4-[3-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-il]-2-propeniloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 142 do 143 °C.
Analiza za C26H23FO4:
Izrač.: C 74.63 H 5.54 F 4.54
Ugot.: C 74.63 H 5.50 F 4.63
Primer 230
Priprava
4’-fluoro-3-( 1-metiletil) [ 1, l’-bifenil]-2-ol formiata
3-kloroperbenzojsko kislino (4.73 g) smo dodali k raztopini 4’-fluoro-3-(lmetiletil)[l,r-bifenil]-2-karboksaldehida (3.55 g) v diklorometanu (100 ml) in reakcijsko zmes mešali čez noč pri sobni temperaturi. Oborjene trdne snovi smo odstranili s filtracijo in filtrat izprali zapored z vodo, nasičeno raztopino natrijevega bisulfita, raztopino natrijevega hidrogen karbonata in slanico. Po uparjenju sušenega (MgSO4) organskega sloja smo surovi produkt očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:49), da smo dobili 4’-fluoro-3-( 1-metiletil)[Ι,Γbifenil]-2-ol formiat kot olje.
Analiza za C36H35FO2:
Izrač.: C 74.40 H 5.85 F 7.36
Ugot.: C 74.36 H 5.83 F 7.38
Primer 231
185
Priprava
4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-ola
Raztopini 4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-ol formiata (2 g) v etanolu (5 ml) smo dodali 10% raztopino kalijevega hidroksida v etanolu (10 ml) in reakcijsko zmes mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo koncentrirali v vakuumu in ostanek porazdelili med diklorometanom (20 ml) in IN klorovodikovo kislino (20 ml). Odločeni vodni sloj smo ekstrahirali z diklorometanom (2 x 20 ml), nato pa združene organske sloje izprali z vodo, sušili (MgSOzi) in uparili, da smo dobili 1.9 g 4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-ola kot olje, ki se je strdilo pri stanju. Majhen vzorec smo sublimirali, da smo dobili analitski primerek, tal. 41 do 43 °C.
Analiza za C15H15FO:
Izrač.: Ugot.: C 78.24 C 78.11 H 6.57 H 6.56 F 8.25 F 8.17 Primer 232
Priprava 2-[4’-fluoro-3-( l-metiletil)[ 1, Γ-bifenil] [-2-iloksi]etanola
Zmes 4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-ola (1.84 g), etilen karbonata (0.78 g) in tetraetilamonijevega jodida (0.68 g) smo segrevali na oljni kopeli pri 155 °C 2 uri, nato ohladili in prevzeli v diklorometanu. Raztopino smo zapored izprali z vodo, IN natrijevim hidroksidom, IN klorovodikovo kislino in slanico, nato pa sušili (MgSO4) in uparili. Preostali material smo kromatografirali nad 70 g silikagela (etil acetat - heksan; 3:7), da smo dobili 0.57 g 2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[1, Γ-bifenil] [-2-iloksi]etanola. Spojino smo kristalizirali iz heksana, daje dala analitski vzorec, tal. 77 do 78 °C.
Analiza za C47H19FO2:
Izrač.: C 74.43 H 6.98 F 6.98
Ugot.: C 74.49 H 6.94 F 6.94
Primer 233
186
Priprava metil estra 4-[2-[4’-fluoro-3-( 1 -me tile til) (1,1 ’-bifenil]-2-iloksi] etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo (2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-iloksi]etanol (0.393 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.258 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.298 g) in trifenilfosfina (0.449 g) v tetrahidrofuranu (25 ml). Običajna obdelava je dala 0.6 g surovega produkta, ki smo ga očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (60 g; etil acetat - heksan; 3:7), da smo dobili 0.3 g metil estra 4-[2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2iloksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline. Kristalizacija estra iz etil acetata heksana je dala analitski vzorec, tal. 77 do 79 °C.
Analiza za C26H25FO5:
Izrač.: C 71.55 H 5.77 F 4.35
Ugot.: C 71.51 H 5.74 F 4.53
Primer 234
Priprava
4-[2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,r-bifenil]-2-iloksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester 4-[2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2iloksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.186 g) obdelali v zmesi metanola (2 ml) in tetrahidrofurana (1 ml) z IN kalijevim hidroksidom (0.52 ml). Običajna obdelava je dala 0.17 g trdne snovi, ki je po kristalizaciji iz dietil etra - heksana dala 0.12 g 4-[2-[4’-fluoro-3-(l-metiletil)[l,l’-bifenil]-2-iloksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 123 do 125 °C.
Analiza za C25H23FO5:
Izrač.: C 71.08 H 5.49
Ugot.: C 71.06 H 5.56
Primer 235
187
Priprava metil estra (E)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-3-kinolil]-2-propeniloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo (E)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-3-kinolil]-2propen-l-ol (1.0 g) pripajali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.565 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.683 g) in trifenilfosfina (1.02 g) v tetrahidrofuranu (30 ml). Običajna obdelava, ki ji sledi čiščenje surovega produkta s flash kromatografijo nad silikagelom (50 g; dietil eter - heksan; 1:4) in kristalizacija iz dietil etra, je dala 0.9 g metil estra (E)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-2(l-metiletil)-3-kinolil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 109 do 111 °C.
Analiza za C30H26FNO4:
Izrač.:
Ugot.:
C 74.52 H 5.42 F 3.93
C 74.33 H 5.35 F 3.75
N 2.90 N 2.82
Primer 236
Priprava (E)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-3-kinolinil]-2-propeniloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester (E)-4-[3-[4(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-3kinolinilj-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.84 g) obdelali v zmesi metanola (10 ml) in tetrahidrofurana (1.5 ml) z IN natrijevim hidroksidom (1.9 ml). Običajna obdelava je dala 0.82 g trdne snovi, ki je po kristalizaciji iz etil acetata dala 0.63 g (E)-4-[3-[4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-3-kinolmil]-2propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 232 do 234 °C.
Analiza za C29H24FNO4:
Izrač.: C 74.19 H 5.15 F 4.05 N 2.98
Ugot.: C 73.87 H 5.21 F 3.87 N 2.95
Primer 237
188
Priprava
3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil]-lH-indol-2-karboksaldehida
Fosforil oksiklorid (6.7 ml) smo dokapavali k dimetilformamidu (20 ml) s tako hitrostjo, da temperatura ni presegla 10 °C, nato smo zmes ogreli na 80 °C, ko smo dodali raztopino 3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil]-lH-indola (15.6 g) v dimetilformamidu (20 ml), nakar smo mešali 21 ur pri tej temperaturi. Reakcijsko zmes smo ohladili (10 °C) med dodajanjem 4N natrijevega hidroksida (85 ml), jo mešali 30 minut pri 40 °C, nato pa smo jo pustili uravnotežiti pri sobni temperaturi. Nastalo gumasto trdno snov smo odfiltrirali, raztopili v diklorometanu (150 ml), nato izprali z vodo, sušili (MgSC>4) in uparili. Preostalo trdno snov smo kromatografirali preko kratke kolone silikagela. Začetne frakcije so pri eluciji z dietiletrom - heksanom (1:9) dale 3.0 g zmesi izhodnega indola in želenega aldehida (3:1). Kristalizacija tega materiala iz vodnega etanola je dala 1.55 g pridobljenega izhodnega materiala in matično lužnico smo združili s kasnejšimi frakcijami, ki so bile eluirane s kolone z dietil etrom - heksanom (1:4), da smo dobili v celoti 11.3 g nečistega 3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil]-lH-indol-2karboksaldehida, kontaminiranega z izhodnim indolom (4:1). Večino tega materiala smo uporabili pri naslednjih reakcijah brez nadaljnega čiščenja, le en delež smo flash kromatografirali nad silikagelom, zatem pa kristalizirali iz etanola, da smo dobili analitsko čist aldehid, tal. 95 do 96 °C.
Analiza za CigH^FNO:
Izrač.: C 76.85 H 5.73 F 6.75 N 4.98
Ugot.: C 76.68 H 5.76 F 6.69 N 4.74
Primer 238
Priprava metil estra (E)-3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol-2-il]-2propenojske kisline
Kot v Primeru 226 smo nečisti 3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol-2karboksaldehid (5.56 g) iz prejšnjega Primera reagirali v metanolu (75 ml) s (karbometoksimetilen)trifenil fosforanom (6.2 g), ob mešanju pri sobni temperaturi v teku 1 ure. Bledorumeno trdno snov, ki se tvori, smo filtrirali in
189 izprali s hladnim metanolom, da smo dobili 4.58 g metil estra (E)-3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol-2-il]-2-propenojske kisline. Vzorec smo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili analitski vzorec, tal. 155 do 157 °C.
Analiza za C21H20FNO2: Izrač.: C 74.76 H 5.98
Ugot.: C 74.47 H 6.01
F 5.63 N 4.15
F 5.82 N 4.82
Primer 239
Priprava (E)-3-[3-(4-fluorofenil)-1-( 1-metiletil)- lH-indol-2-il]-2-propen- l-ol
Kot v Primeru 227 smo metil ester (E)-3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lHindol-2-ilj-2-propenojske kisline (4.43 g) v suhem diklorometanu (60 ml) obdelali z diizobutilaluminijevim hidridom v toluenu (1.5M; 30 ml) pri - 65 °C eno uro, nato pa obdelali, kot smo prej opisali, da smo dobili 4.15 g (E)-3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol-2-il]-2-propen-l-ola kot rumeno olje. Delež (0.2 g) smo očistili s kromatografijo nad silikagelom (dietil eter - heksan; 1:19), da smo dobili 0.175 g analitsko čistega alkohola kot olje.
Analiza za C20H20FNO:
Izrač.:
Ugot.:
C 77.64 H 6.52 C 77.42 H 6.69
F 6.14 N 4.53
F 6.42 N 4.35
Primer 240
Priprava metil estra (E)-4-[3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol]-2-il]-2propeniloksij-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo (E)-3-[3-(4-fluorofenil)4-( 1-metiletil)-lH-indol]-2-il]-2propen-l-ol (1.0 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.585 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.71 g) in trifenilfosfina (1.06 g) v tetrahidrofuranu (30 ml). Surovi reakcijski produkt, izoliran na običajen način, smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (130 g; etil acetat - heksan; 1:4), daje dal 0.61 g metil estra (E)-4-[3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lHindol-2-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot rumeno olje. Delež
190 (0.2 g) smo ponovno kromatografirali nad silikagelom (dietil eter - heksan; 1:19), da smo dobili 0.225 g analitsko čistega estra kot olje.
Analiza za C29H26FNO4:
Izrač.: C 73.87 H 5.56 F 4.03 N 2.97
Ugot.: C 73.49 H 5.93 F 3.78 N 2.88
Primer 241
Priprava (1:1) morfolinske soli (E)-4-[3’[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lH-indol-2-il]2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester (E)-4-[3-[3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-lHindol]-2-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.354 g) obdelali v metanolu (5 ml) z IN natrijevim hidroksidom (0.9 ml). Običajna obdelava je dala 0.4 g olja, ki smo ga raztopili v dietil etru in dodali morfolin (0.07 g). Sprožili smo kristalizacijo in pridobljeno trdno snov prekristalizirali iz dikloro-metana - etil acetata, daje dala 0.26 g (1:1) morfolinske soli (E)-4-[3-[3-(4-fluorofenil)-l-(lmetiletil)-lH-indol-2-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 151 do 152 °C.
Analiza za C28H24FNO4. C4H9NO:
Izrač.: C 70.57 H 6.11 F 3.49 N 5.14
Ugot.: C 69.88 H 6.22 F 3.79 N 4.90
Primer 242
Priprava metil estra (E)-4-[3-[l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo (E)-3-[l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)-2-fenil-lH-imidazol5-il]-2-propen-l-ol (0.773 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.378 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.418 g) in trifenilfosfina (0.63 g) v tetrahidrofuranu (20 ml). Surovi reakcijski produkt, izoliran na običajen način, smo očistili s flash kromatografijo nad siikagelom (90 g; etil acetat heksan; 1:3), daje dal 0.65 g metil estra (E)-4-[3-[l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)2-fenil-lH-imidazol-5-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot trdno snov. Delež smo kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dal analitski vzorec, tal. 132 do 133 °C.
Analiza za C30H27FN2O4:
191
Izrač.:
Ugot.:
C 72.28 H 5.46 F 3.81
C 71.97 H 5.44 F 3.75
N 5.62 N 5.36
Primer 243
Priprava monohidrata in (1:1) morfolinske soli metil estra (E)-4-[3-[l-(4-fluorofenil)-4-(lmetiletil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19 smo metil ester (E)-4-[3-[l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)-2fenil-lH-imidazol-5-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) obdelali v metanolu (5 ml) z IN natrijevim hidroksidom (1.1 ml). Običajna obdelava je dala 0.5 g trdne snovi, ki smo jo kristalizirali iz acetona - heksana, da je dala 0.42 g monohidrata (E)-4-[3-[l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)-2-fenil-lHimidazol-5-il]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 183 do 185 °C.
Analiza za C29H25FN2O4 . H2O:
Izrač.: C 69.31 H 5.42 F 3.78 N 5.57
Ugot.: C 69.63 H 5.10 F 3.36 N 5.36
Delež smo pretvorili kot v Primeru 212 v morfolinsko sol, ki smo jo kristalizirali iz etil acetata - cikloheksana, da smo dobili analitski vzorec, tal. 122 do 124 °C. Analiza za C29H25FN2O4. C4H9NO:
Izrač.: C 69.34 H 6.00 F 3.32 N 7.35
Ugot.: C 69.52 H 6.31 F 3.13 N 6.86
Primer 244
Priprava metil estra alfa-okso-4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperidinil)etoksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.611 g) v dimetil30 formamidu (6 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.148
g), mešali 30 minut na kopeli ledu-vode in nato dodali l-(bromoacetil)-4-fenil192 piperidin (0.8 g) v dimetilformamidu (5 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo (etil acetat - heksan; 3:7 spremenjeno na 2:5), daje dal 0.9 g metil estra 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperidinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C22H23NO5:
Izrač.: C 69.28 H 6.08 N 3.67
Ugot: C 68.75 H 5.99 N 3.75
Primer 245
Priprava alfa-okso-4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperidinil)etoksi]'benzenocetne kisline
Etil ester 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperidinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.9 g) v metanolu (80 ml) smo obdelali z IN raztopino natrijevega hidroksida (2.6 ml) in zmes mešali 25 minut pri sobni temperaturi. Po uparjenju metanola ob zmanjšanem tlaku smo dodali vodo (25 ml) ter raztopino nakisali s 3N klorovodikovo kislino, nato pa vodni sloj ekstrahirali z zmesjo diklorometana - tetrahidrofurana (35 ml; 5:2). Organski sloj smo sušili (MgSOzj.), uparili in preostalo trdno snov kristalizirali iz diklorometana - tertrahidrofurana - heksana, nato pa iz diklorometana - tetrahidrofurana, daje dala 0.25 g 4-[2-okso-2-(4-fenil-lpiperidinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 209 do 210 °C. Dodatnih 0.16 g kisline smo pridobili iz matične lužnice.
Analiza za C21H21NO5:
Izrač.: C 68.65 H 5.76 N 3.81
Ugot.: C 68.26 H 5.69 N 3.70
Primer 246
Priprava metil estra 4-[2-(ciklooktilamino)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Bromoacetil klorid (0.25 ml) smo počasi dodajali k hlajeni (kopel ledu - vode) raztopini ciklooktilamina (0.763 g) v diklorometanu (15 ml) in zmes mešali 45 minut ob hlajenju nato pa čez noč pri sobni temperaturi. Po dodatku vode (20 ml)
193 smo sloja ločili in sušeni organski sloj (MgSO4) uparili, daje dal 0.7 g N-ciklooktil-bromoacetamida.
Raztopino metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.605 g) v dimetilformamidu (8 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.147 g), mešali 30 minut in nato dodali N-ciklooktil-bromoacetamid (0.7 g) v dimetilformamidu (5 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi material smo očistili s flash kromatografijo (etil acetat - heksan; 3:7), da smo dobili 0.4 g metil estra 4-[2-(ciklooktilamino)-2oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C49H25NO5:
Izrač.: C 65.69 H 7.25 N 4.03
Ugot.: C 65.54 H 7.29 N 3.98
Primer 247
Priprava
4-[2-(ciklooktilamino)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[2-(ciklooktilamino)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.4 g) v metanolu (40 ml) smo obdelali z IN raztopino natrijevega hidroksida (1.3 ml) in zmes mešali 15 minut pri sobni temperaturi. Po uparjenju topil ob zmanjšanem tlaku smo dodali vodo (20 ml) ter raztopino nakisali s 3N klorovodikovo kislino, nato pa vodni sloj ekstrahirali z zmesjo diklorometana tetrahidrofurana (30 ml; 2:1). Organski sloj smo sušili (MgSO4), uparili in preostalo olje kristalizirali iz dietil etra - heksana, da je dalo 0.084 g 4-[2-(ciklooktilamino)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 139 do 140 °C.
Analiza za C48H23NO5:
Izrač.: C 64.85 H 6.95 N 4.20
Ugot.: C 64.63 H 6.84 N 4.02
Primer 248
Priprava etil estra 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperazinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
194
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.582 g) v dimetilformamidu (8 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.131 g), mešali 30 minut na kopeli ledu - vode in nato dodali l-(bromoacetil)-4-fenilpiperazin (1.0 g) v dimetilformamidu (5 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:1), da smo dobili 0.8 g etil estra 4-[2-okso-2-(4fenil-l-piperazinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C22H24N2O5:
Izrač.: C 66.65 H 6.10 N 7.07
Ugot.: C 66.71 H 6.34 N 7.09
Primer 249
Priprava
4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperazinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperazinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu (40 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.24 g) v vodi (6 ml) in zmes mešali 1.25 ur pri sobni temperaturi. Po upaijenju metanola ob zmanjšanem tlaku smo dodali vodo ter raztopino nakisali s 3N klorovodikovo kislino, nato pa vodni sloj ekstrahirali z zmesjo diklorometana - tetrahidrofurana (1:1). Organski sloj smo sušili (MgSO4), uparili in preostanek kristalizirali iz acetona, daje dal 0.3 g 4-[2-okso-2-(4-fenil-l-piperazinil)etoksi]-alfa-oksobenzen ocetne kisline, tal. 188 do 192 °C.
Analiza za C20H20N2O5:
Izrač.: C 65.21 H 5.47 N 7.60
Ugot.: C 65.08 H 5.39 N 7.41
Primer 250
Priprava etil estra 4-[2-okso-2-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)etoksij-alfaoksobenzenocetne kisline
Bromoacetil klorid (0.25 ml) smo počasi dodajali k mrzli (5 °C) raztopini 1,2,3,4tetrahidroizokinolina (0.8 g) v diklorometanu (25 ml) in zmes mešali na ledeni kopeli 45 minut, nato pa čez noč pri sobni temperaturi. Po dodatku vode (20 ml)
195 smo sloja ločili in organski sloj izprali zapored z 0.5N klorovodikovo kislino in raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Sušeni ekstrakt (MgSC>4) smo uparili, daje dal 0.762g 2-(2-bromo-l-oksoetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolina.
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.582 g) v dimetilformamidu (8 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.141 g), mešali 30 minut in nato dodali 2-(2-bromo-l-oksoetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (0.762 g) v dimetilformamidu (6 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 20 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 2:3 ), da smo dobili 0.3 g etil estra 4-[2-okso-2(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje. Analiza za C21H21NO5:
Izrač.: C 68.65 H 5.76 N 3.81
Ugot.: C 67.93 H 5.70 N 4.03
Primer 251
Priprava
4-[2-okso-2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)etoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-[2-okso-2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v metanolu (10 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.113 g) v vodi (3 ml) in zmes mešali 20 minut pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topil v vakuumu smo dodali vodo (10 ml) ter raztopino nakisali s 3N klorovodikovo kislino, nato pa vodni sloj ekstrahirali z diklorometanom - tetrahidrofuranom (1:1). Organski sloj smo sušili (MgSO4), uparili in preostalo trdno snov kristalizirali iz acetona - tetrahidrofurana - heksana, da je dala 0.078 g
4-[2-okso-2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 218 do 220 °C.
Analiza za C19H17NO5:
Izrač.: C 67.25 H 5.05 N 4.13
Ugot.: C 67.45 H 4.92 N 4.02
196
Primer 252
Priprava etil estra alfa-okso-4-[2-okso-2-[4-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]-1piperaziniljetoksij-benzenocetne kisline
Bromoacetil klorid (0.125 ml) smo počasi dodajali k mrzli (5 °C) raztopini l-[2-[2(trifluorometil)fenil]etil]piperazina (0.774 g) v diklorometanu (20 ml) in zmes mešali na ledeni kopeli 45 minut, nato pa 18 ur pri sobni temperaturi. Po dodatku vode (20 ml) smo organski sloj odločili in izprali zapored z 0.5N klorovodikovo kislino in raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Sušeni ekstrakt (MgSO4) smo uparili, daje dal 0.5 g l-(2-bromo-l-oksoetil)-4-[2-[2-(trifluorometil)feniljetiljpiperazina.
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.256 g) v dimetilformamidu (4 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.06 g), mešali 15 minut in nato dodali zgornji l-(2-bromo-l-oksoetil)-4-[2-[2(trifluorometil)fenil]etil]piperazin (0.5 g) v dimetilformamidu ( 2 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 23 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - toluen; 1:1 narašča na 4:1), da smo dobili 0.21 g etil estra alfa-okso-4-[2-okso-2-[4-[2-[2(trifluorometil)feniljetil]-l-piperazinil]etoksi]-benzenocetne kisline kot olje.
Primer 253
Priprava (1:1) hidroklorida alfa-okso-4-[2-okso-2-(4-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]-lpiperaziniljetoksij-benzenocetne kisline
Raztopino etil estra alfa-okso-4-[2-okso-2-[4-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]-lpiperaziniljetoksij-benzenocetne kisline (0.21 g) v metanolu (10 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.059 g) v vodi (3 ml) in zmes mešali 20 minut pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topil v vakuumu smo dodali vodo (10 ml) ter raztopino nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Nastalo trdno snov smo odfiltrirali, sušili in kristalizirali iz tetrahidrofurana - diklorometana - heksana, da je dala 0.1 g hidrokloridne soli alfa-okso-4-[2-okso-2-[4-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etil]-lpiperaziniljetoksij-benzenocetne kisline, tal. 196 do 199 °C.
197
Analiza za C23H23F3N2O5 . HC1:
Izrač.:
Ugot.:
C 55.14 C 55.76
H 4.83 H 4.83
F 11.38 F 12.00
N 5.59 N 5.60
Primer 254
Priprava etil estra 4-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.71 g) v dimetilformamidu (7 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.16 g), mešali 15 minut in nato dodali 4-(bromoacetil)morfolin (0.76 g) v dimetilformamidu (5 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt smo očistili s HPLC (toluen - heksan; 3:1) in nato dvakrat kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.76 g etil estra 4-[2(4-morfolinil)-2-oksoetoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 103 do 106 °C.
Analiza za Cj^H^NOg:
Izrač.: C 59.81 H 5.96 N 4.36
Ugot.: C 59.59 H 6.00 N 4.23
Primer 255
Priprava
4-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.4 g) v metanolu (70 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.158 g) v vodi (2 ml) in zmes mešali 1.5 ur pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topil v vakuumu smo dodali diklorometan (40 ml) in vodo (40 ml) ter zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Dodali smo tetrahidrofuran za raztapljanje trdne snovi, nato pa odločeni vodni sloj dvakrat ekstrahirali z diklorometanom - tetrahidrofuranom (1:1). Združene organske sloje smo sušili (MgSOzj), uparili in preostalo trdno snov kristalizirali iz diklorometana - tetrahidrofurana - heksana, daje dala 0.36 g 4-[2(4-morfolinil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 182 do 184 °C.
198
Analiza za C14H15NO6:
Izrač.: C 57.34 H 5.16
Ugot.: C 56.96 H 5.06
N 4.78 N 4.63
Primer 256
Priprava etil estra 4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.776 g) v dimetilformamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 15 minut in nato dodali l-[4-(3-bromopropoksi)-2-hidroksi-3propilfenil]etanon (0.26 g) in splaknili z nekoliko dimetilformamida. Zmes smo segrevali pri 50 °C 6 ur in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi material smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:4), da smo dobili 0.7 g etil estra 4-[3-(4-acetil-3hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje. Analiza za C24H28O7:
Izrač.: C 67.28 H 6.59
Ugot.: C 66.95 H 6.57
Primer 257
Priprava
4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu (50 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.38 g) v vodi (2,5 ml) in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topil v vakuumu smo dodali diklorometan (40 ml) in vodo (40 ml) ter zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Sušeni (Na2SO4) organski sloj smo uparili in preostanek kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili v dveh deležih 0.435 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 129 do 130 °C.
Analiza za C22H24O7:
Izrač.: C 65.99 H 6.04
Ugot.: C 66.14 H 6.10
199
Primer 258
Priprava etil estra 4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.97 g) v dimetilformamidu (12 ml) smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.22 g), mešali 15 minut, nato dodali l,2-bis-(fenilmetoksi)-3-(6-bromoheksil)benzen (2.27 g) in splaknili z dimetilformamidom (3 ml). Zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 1:9) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 1.7 g etil estra 4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 39 do 42 °C.
Analiza za C3gH3gO5:
Izrač.: C 76.30 H 6.76
Ugot.: C 76.53 H 6.72
Primer 259
Priprava
4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v metanolu (50 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.121 g) v vodi (2 ml) in reakcijsko zmes mešali 3 ure pri sobni temperaturi. Po odstranitvi topil v vakuumu smo dodali diklorometan in vodo ter zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Sušeni (Na2SO4) organski sloj smo uparili, da smo dobili 0.4 g 4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C34H34O6:
Izrač.: C 75.82 H 6.36
Ugot.: C 75.30 H 6.47
200
Primer 260
Priprava
4-[6-(2,3-dihidroksifenil)heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes 4-[6-[2,3-bis-(fenilmetoksi)fenil]heksiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v ocetni kislini (20 ml), ki vsebuje koncentrirano klorovodikovo kislino (5 ml) smo mešali 2.5 ur pri 80 °C. Ohlajeno raztopino smo razredčili z vodo (100 ml) in ekstrahirali s’ tremi deleži etil acetata, nato pa združene ekstrakte sušili (Na2SO4) in uparili v vakuumu. Preostalo olje smo triturirali zapored s cikloheksanom in ogljikovim tetrakloridom, da smo odstranili nepolame nečistoče, nato pa kristalizirali iz diklorometana ter prekristalizirali iz diklorometana - ogljikovega tetraklorida, da smo dobili 4-[6-(2,3-dihidroksifenil)heksiloksij-alfa-oksobenzenocetno kislino kot brezbarvno trdno snov, tal. 127 do 130 °C.
Analiza za Ε2θΗ22θ7:
Izrač.: C 67.03 H 6.19
Ugot.: C 66.38 H 6.27
Primer 261
Priprava etil estra 4-[3-(5,6-dihidro-6-okso-5-fenantridinil)propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.376 g) v dimetilformamidu (5 ml) smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.085 g), mešali 15 minut, nato dodali 5-(3-bromopropil)-5,6-dihidro-6-oksofenantridin (0.613 g) v dimetilformamidu (5 ml). Zmes smo mešali 22 ur pri sobni temperaturi in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s HPLC (etil acetat heksan; 7:13) in kristalizirali nastalo trdno snov iz etil acetata - tetrahidrofurana, da smo dobili 0.4 g etil estra 4-[3-(5,6-dihidro-6-okso-5-fenantridinil)propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 95 do 97 °C. Drugi delež naslovne spojine (0.16 g, tal. 95 do 97 °C) smo pridobili iz matične lužnice.
Analiza za C26H23NO5.
Izrač.: C 72.71 H 5.40 N 3.26
Ugot.: C 72.37 H 5.41 N 3.13
201
Primer 262
Priprava
4-[3-(5,6-dihidro-6-okso-5-fenantridinil)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-[3-(5,6-dihidro-6-okso-5-fenantridinil)prbpoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.4 g) v vročem metanolu (80 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.118 g) v vodi (1.5 ml) in reakcijsko zmes mešali 4 ure pri sobni temperaturi. Po odstranitvi metanola v vakuumu smo dodali diklorometan in vodo ter zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Nastalo trdno snov smo odfiltrirali, sušili in kristalizirali iz etil acetata - tetrahidrofurana, da smo dobili v dveh deležih 0.321 g 4-[3-(5,6-dihidro-6-okso-5-fenantridinil)propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 202 do 204 °C.
Analiza za C24H19NO5.
Izrač.: C 71.81 H 4.77 N 3.49
Ugot.: C 71.36 H 4.64 N 3.25
Primer 263
Priprava etil estra 4-[3-(l,2-dihidro-2-okso-l-kinolinil)propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.73 g) v dimetilformamidu (10 ml) smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.164 g), mešali 15 minut, nato dodali l-(3-bromopropil)-l,2-dihidro-2-oksokinolina (1 g) in splaknili z dimetilformamidom (4 ml). Zmes smo mešali 22 ur pri sobni temperaturi in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo trdno snov smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - heksan, 1:4). Kristalizacija preostale trdne snovi je dala 1.0 g etil estra 4-[3-(l,2-dihidro-2-okso-l-kinolinil)-propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 108 do 109 °C.
Analiza za C22H21NO5.
Izrač.: C 69.69 H 5.58 N 3.69
Ugot.: C 69.78 H 5.54 N 3.63
202
Primer 264
Priprava
4-[3-( l,2-dihidro-2-okso-l-kinolinil)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-[3-(l,2-dihidro-2-okso-l-kinolinil)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.5 g) v vročem metanolu (50 ml) smo obdelali z natrijevim karbonatom (0.14 g) v vodi (1.5 ml) in reakcijsko zmes mešali 5 ur pri sobni temperaturi. Po odstranitvi metanola v vakuumu smo dodali diklorometan in vodo ter zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino. Oborjeno trdno snov smo odfiltrirali, sušili in kristalizirali iz etil acetata - tetrahidrofurana, da smo dobili 0.337 g 4-(3-(1,2-dihidro-2-okso-l-kinolinil)propoksi]-alfa-oksobenzen-ocetne kisline, tal. 183 do 186 °C.
Analiza za C20H17NO5 .
Izrač.: C 68.37 H 4.88 N 3.39
Ugot.: C 68.11 H 4.88 N 3.74
Primer 265
Priprava etil estra 4-(5-(3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-5-oksopentiloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.44 g) in 55% natrijev hidrid (0.36 g) v dimetilformamidu (30 ml) smo mešali 20 minut in nato obdelali s 5bromo-l-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenil]pentanonom (3.4 g) v dimetilformamidu (6 ml). Zmes smo mešali 20 ur pri sobni temperaturi in nato dodatne 4 ure pri 50 °C ter obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s HPLC (etil acetat - toluen; 1:17), daje dalo 2.7 g etil estra 4-(5-(3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenil]-5-oksopentiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje. Raztopino zgornjega etil estra 4-(5-(3,5-bis(l,ldimetiletil)-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenil]-5-oksopentiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (2.1 g) smo raztopili v diklorometanu (20 ml), ki je vseboval trifluorocetno kislino (1.1 ml) ter mešali 31 ur pri sobni temperaturi, nato pa dodali nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata (25 ml). Odločeni organski sloj smo sušili (MgSOzj) in uparili ter surovi produkt očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 4:21). Trituriranje nastalega materiala s heksanom je dalo 1.4 g
203 etil estra 4-[5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-5-oksopentiloksi]-alfaoksobenzenocetne kisline, tal. 95 do 96 °C.
Analiza za C29H38O6:
Izrač.: C 72.17 H 7.94
Ugot.: C 72.01 H 8.05
Primer 266
Priprava
4-[5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-5-oksopentiloksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 10, smo raztopino etil estra 4-[5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4hidroksifenil]-5-oksopentiloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.8 g) v vročem metanolu (80 ml) obdelali z 2N natrijevim hidroksidom (1.75 ml) in mešali 75 minut pri sobni temperaturi. Metanol smo odstranili v vakuumu, zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom - tetrahidro-furanom (2:1). Sušene ekstrakte (MgSO4) smo uparili in trdni preostanek triturirali iz heksana, nato pa kristalizirali iz acetona - heksana, da smo dobili 0.7 g 4-[5-[3,5bis (1,1 -dimetiletil) -4-hidroksifenil] -5 -oksopentiloksi] -alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 144 do 145 °C.
Analiza za C27H34O6:
Izrač.: C 71.34 H 7.54
Ugot.: C 71.56 H 7.61
Primer 267
Priprava etil estra 4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)-2-(propilfenoksi)]propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.47 g) in 55% natrijevega hidrida (0.116 g) v dimetilformamidu (10 ml) smo mešali 15 minut, nato obdelali z metil estrom 4-(3-bromopropoksi)-2-hidroksi-3-propilbenzojske kisline (0.8 g) v dimetilformamidu (5 ml). Zmes smo segrevali 20 ur pri 50 °C in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s flash kromatografijo nad
204 silikagelom (etil acetat - heksan, 3:17) in nato kristalizirali iz heksana, daje dalo 0.6 g etil estra 4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)-2-(propilfenoksi)]propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 62 do 64 °C.
Analiza za C24H28O8:
Izrač.: C 64.85 H 6.35
Ugot.: C 64.90 H 6.10
Primer 268
Priprava
4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)-2-(propilfenoksi)]propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 19, smo raztopino etil estra 4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)2-(propilfenoksi)]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v metanolu (30 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.53 ml) in mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Večino topil smo odstranili v vakuumu, nato pa zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom. Sušene ekstrakte (MgSO4) smo uparili in surovo kislino kristalizirali iz zmesi ogljikovega tetraklorida heksana, ki je vsebovala majhno množino diklorometana, da smo dobili 0.164 g 4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)-2-(propilfenoksi)]propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 86 do 87 °C. Analiza za C22H24O8 '
Izrač.: C 63.45 H 5.81
Ugot.: C 63.45 H 5.68
Primer 269
Priprava
4-[3-[4-karboksi-3-hidroksi-2-(propilfenoksi)]propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino 4-[3-[3-hidroksi-4-(metoksikarbonil)-2-(propilfenoksi)]propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.3 g) v metanolu (30 ml) smo obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.58 ml) in nato mešali 46 ur ob refluksu. Metanol smo odstranili v vakuumu, nato pa zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom - tetrahidrofuranom (1:1). Sušene ekstrakte (MgSO4) smo
205 uparili in trdni preostanek kristalizirali iz diklorometana - heksana in nato iz acetona - heksana, da smo dobili 4-[3-[4-karboksi-3-hidroksi-2-(propilfenoksi)jpropoksi]-alfa-oksobenzenocetno kislino, tal. 182 do 185 °C.
Analiza za C21H22O8 ·
Izrač.: C 62.68 H 5.51
Ugot.: C 62.46 H 5.27
Primer 270
Priprava etil estra 4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-(propilfenoksi)jpropoksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.471 g) v dimetil formamidu (10 ml) smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.117 g), mešali 15 minut, nato pa dodali raztopino l-[4-(3-bromopropoksi)-2-metoksi-3-propilfeniljetanona (0.8 g) v dimetilformamidu (5 ml). Zmes smo segrevali 17 ur pri 50 °C in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s HPLC (etil acetat heksan, 1:4), čemur je sledila flash kromatografija nad silikagelom (etil acetat toluen; 1:19), da smo dobili 0.4 g etil estra 4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-(propilfenoksi)jpropoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C25H30O7:
Izrač.: C 67.86 H 6.83
Ugot.: C 67.81 H 7.00
Primer 271
Priprava
4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-(propilfenoksi)]propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 10, smo raztopino etil estra 4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-(propilfenoksi)]propoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.4 g) v metanolu (30 ml) obdelali z 2N natrijevim hidroksidom (0.25 ml) in mešali 4 ure pri sobni temperaturi. Večino topil smo odstranili v vakuumu, dodali vodo, nato pa zmes nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom -tetrahidrofuranom (1:1). Sušene ekstrakte (MgSOzj.) smo uparili in surovo olje očistili s flash
206 kromatografijo nad silikagelom (toluen - etil acetat - ocetna kislina; 75:25:0.5 naraščajoče na 74:25:1) in kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.13 g 4-[3-[4-acetil-3-metoksi-2-(propilfenoksi)]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 94 do 96 °C.
Analiza za C23H26O7 :
Izrač.: C 66.65 H 6.32
Ugot.: C 66.45 H 6.42
Primer 272
Priprava etil estra 4-[3-(4-acetil-3-hidroksifenoksi)propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.2 g) v dimetil formamidu (20 ml) pod argonom smo mešali s 55% natrijevim hidridom (0.299 g) 15 minut, nato pa obdelali z l-[4-(3-bromopropoksi)-2-hidroksifenil]-etanonom (1.7 g) v dimetilformamidu (4 ml). Zmes smo segrevali 5 ur pri 50 °C in obdelali kot pri Primeru 20. Material smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan, 1:39), da smo dobili 0.8 g olja, ki smo ga triturirali s heksanom, da je dal 0.7 g etil estra 4-(3-(4acetil-3-hidroksifenoksi)propoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 63 do 65 °C.
Analiza za C2]H22O7:
Izrač.: C 65.28 H 5.74
Ugot.: C 65.23 H 5.68
Primer 273
Priprava
4-[3-(4-acetil-3-hidroksifenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 10, smo etil ester 4-[3-(4-acetil-3-hidroksifenoksi)propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline (0.7 g) v metanolu (70 ml) obdelali z raztopino natrijevega karbonata (0.42 g) v vodi in spravili ravno na temperaturo refluksa, nato pa pustili ohladiti na sobno temperaturo. Po 1 uri smo večino metanola odstranili v vakuumu, nato zmes razredčili z vodo, nakisali s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali dvakrat z diklorometanom -tetrahidrofuranom (1:1).
207
Uparjenje sušenih ekstraktov (MgSO4) in kristalizacija trdnega preostanka iz diklorometana - heksana je dala 0.58 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroksifenoksi)propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 133 do 135 °C.
Analiza za C19H18O7:
Izrač.: C 63.68 H 5.06
Ugot.: C 63.11 H 5.03
Primer 274
Priprava etil estra 4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]tio]propoksijalfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes etil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.33 g) v dimetil formamidu (6 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.082 g) mešali 15 minut, nato pa dodali 3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-[(3-bromopropil)tiojfenol (0.61 g). Zmes smo segrevali 20 ur pri 50 °C in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat heksan, 1:19), da smo dobili 0.8 g olja, ki smo ga triturirali s heksanom, daje dal 0.331 g etil estra 4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]tio]propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline.
Primer 275
Priprava
4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]tio]propoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 19, smo raztopino etil estra 4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4hidroksifenil]tio]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.32 g) v metanolu (15 ml) obdelali z 2N natrijevim hidroksidom (0.75 ml) in mešali pri sobni temperaturi. Po 3 urah smo večino metanola odstranili v vakuumu, nakisali zmes s 3N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom -tetrahidrofuranom (1:1). Sušene ekstrakte (MgSC>4) smo uparili in surovi produkt očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (toluen - etil acetat - ocetna kislina; 80:20:0.25 naraščajoče na 74:25:1), da smo dobili 4-[3-[[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroksifenil]tio]propoksi]-alfa-oksobenzenocetno kislino kot olje.
208
Analiza za C25H32O5S: Izrač.: C 67.54 H 7.25
Ugot.: C 67.32 H 7.09
S 7.21 S 7.31
Primer 276
Priprava rac-delta-hidroksi-2-naftalenbutanola
Raztopino diborana v tetrahidrofuranu (IM; 120 ml) smo dokapavali ob mešanju k hlajeni (-10 °C) raztopini gama-okso-2- naftalenbutanojske kisline (10 g) v suhem tetrahidrofuranu (120 ml). Mešano zmes smo vzdrževali na temperaturi ledene kopeli 3 ure pred počasnim dodajanjem 10% raztopine ocetne kisline v etil acetatu (100 ml). Topila smo odstraniki v vakuumu in ostanek porazdelili med etil acetatom (150 ml) in IN klorovodikovo kislino (100 ml). Odločeni vodni sloj smo ekstrahirali z etil acetatom (50 ml), nato pa organske sloje izprali zapored z IN klorovodikovo kislino (2 x 100 ml) in slanico. Uparjenje združenih, sušenih (MgSOzj) ekstraktov je dalo 7.3 g surovega diola, ki smo ga najprej očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 4:1) in nato kristalizirali iz etil acetata - heksana, daje dal 4.11 g rac-delta-hidroksi-2-naftalenbutanola kot brezbarvno trdno snov.
Primer 277
Priprava rac-alfa-(3-meziloksipropil)-2-naftalenmetanoIa
Metansulfonil klorid (0.77 g) smo dodajali počasi ob mešanju k hlajeni ( - 40 °C) raztopini rac-delta-hidroksi-2-naftalenbutanola (1.45 g) v suhem piridinu (6 ml). Zmes smo mešali 5 ur pri - 40 °C, jo nato izlili v vodo (20 ml) in ekstrahirali z etil acetatom (3 x 10 ml). Združene organske sloje smo izprali zapored z vodo (2 x 10 ml), nasičeno raztopino magnezijevega sulfata (3 x 15 ml) in slanico nato sušili (MgSOzi) in uparili. Nastalo olje smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan; 2:3), daje dalo 1.25 g rac-alfa-(3-meziloksipropil)-2-naftalenmetanola kot olje.
209
Primer 278
Priprava metil estra rac-4-[4-[[( 1, l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-4-(2-naftalenil)butoksi]alfa-oksobenzenocetne kisline
Zmes rac-alfa-(meziloksipropil)-2-naftalenmetanola (1.25 g), t-butildimetilsilil klorida (0.768 g) in imidazola (0.723 g) v suhem dimetilformamidu (14 ml) smo mešali čez noč pri sobni temperaturi. Topila smo uparili in preostanek prevzeli v vodi (30 ml) in ekstrahirali z dietiletrom (3x8 ml). Združene organske sloje smo izprali s slanico (1x5 ml), nato sušili (MgSOzf) in uparili, da smo dobili 1.5 g surovega produkta. Čiščenje materiala s HPLC (etil acetat - heksan; 3:17) je dalo 1.25 g rac-alfa-(3-meziloksipropil)-2-naftalenmetanola, zaščitenega kot njegov tbutildimetilsilil etrski derivat.
Metil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.611 g) v dimetil formamidu (10 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.149 g) mešali 30 minut, nato dodali zgornji t-butildimetilsilil etrski derivat (1.25 g) v dimetilformamidu (5 ml). Zmes smo mešali čez noč pri 60 °C in obdelali kot pri Primeru 20. Izolirani material (1.25 g) smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - heksan, 1:9), da smo dobili 1.11 g metil estra rac-4-[4[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C29H36O5S1:
Izrač.: C 70.70 H 7.37
Ugot.: C 70.69 H 7.23
Primer 279
Priprava metil estra rac-4-[4-hidroksi-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra rac-4-[4-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-4-(2-naftalenilbutoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.0 g) v acetonitrilu (22.5 ml), ki vsebuje
48% vodno raztopino fluorovodikove kisline (2.5 ml) smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smolili v nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in ekstrahirali z etil acetatom (3 x 10 ml). Združene organske ekstrakte
210 smo sušili (MgSC>4) in uparili, da smo dobili 0.76 g surovega produkta, ki smo ga očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - heksan; 7:13) je dal 0.554 g metil estra rac-4-[4-hidroksi-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C23H22O5 :
Izrač.: C 73.00 H 5.86
Ugot.: C 72.89 H 5.70
Primer 280
Priprava rac-4-[4-hidroksi-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 19, smo mešano raztopino metil estra rac-4-[4-hidroksi-4-(2naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.172 g) v toplem metanolu (2.5 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1 ml) in nato dodali vodo (25 ml). Po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (1.2 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 50 ml, 1 x 10 ml). Sušene ekstrakte (MgSO4) smo koncentrirali in preostalo gumasto trdno snov (približno 0.17 g) kristalizirali iz acetona - heksana, da smo dobili 0.06 g rac-4-[4hidroksi-4-(2-naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 108 do 110 °C .
Analiza za £22^20^5 :
Izrač.: C 72.51 H 5.53
Ugot.: C 73.21 H 6.09
Primer 281
Priprava metil estra 4-[[4-(2-naftalenil)-4-oksobutiljoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino dimetilsulfoksida (0.079 g) v diklorometanu (2 ml) smo dodajali v teku 20 minut k mešani raztopini oksalil klorida (0.123 g) v suhem diklorometanu (4 ml), vzdrževani ves čas pri — 78 °C ob uporabi kopeli acetona - suhega ledu. Po 30 minutah pri - 78 °C smo dodali raztopino metil estra rac-4-[4-hidroksi-4-(2naftalenil)butoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.356 g) v diklorometanu
211 (3 ml) v teku 30 minut, zatem mešali reakcijsko zmes 30 minut na kopeli acetona suhega ledu, zatem pa dodali trietilamin (0.144 ml). Hladilno kopel smo odstranili in pustili reakcijo uravnotežiti na sobno temperaturo, zatem dodali vodo in ločili fazi. Po ekstrakciji vodnega sloja z diklorometanom (2x7 ml) smo združene organske sloje izprali s slanico, nato sušili (MgSO^ in uparili. Preostanek smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - heksan, 1:3) in kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili v dveh deležih 0.299 g metil estra 4-[[4-(2-naftalenil)-4-oksobutil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 86 do 87 °C.
Analiza za C23H22O5 ·
Izrač.: C 73.39 H 5.36
Ugot: C 73.49 H 5.33
Primer 282
Priprava
4-[[4-(2-naftalenil)-4-oksobutil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot pri Primeru 19, smo mešano raztopino metil estra 4-[[4-(2-naftalenil)-4oksobutil]oksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.299 g) v vročem metanolu (2.5 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.75 ml) in nato dodali vodo (25 ml). Po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (2.1 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 40 ml, x 20 ml). Sušene ekstrakte (Na2SO4) smo uparili in preostanek kristalizirali iz acetona - heksana, da smo dobili 0.179 g 4-[[4-(2-naftalenil)-4-oksobutil]oksijalfa-oksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 133 do 135 °C. Analiza za C22H2o05
Izrač.: C 72.92 H 5.01
Ugot: C 73.95 H 6.05
Primer 283
Priprava (4:1) molski hidrat metil estra 4-[2-(l-naftalenil)-2-oksoetoksij-alfaoksobenzenocetne kisline
212
Natrijev hidrid (55%, 0.238 g) in metil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.978 g) v dimetilformamidu (12 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut in nato dodali 2-kloro-l-(l-naftalenil)etanon (1 g) v dimetilformamidu (6 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt (1.7 g) smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (etil acetat - heksan - diklorometan; 2.5 : 37.5 : 60), da smo dobili 0.277 g metil estra 4-[2-( l-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline.
Kristalizacija estra iz etil acetata - heksana je dala analitski vzorec, tal. 99 do 100.5 °C .
Analiza za C21H16O5 .(4:1) H2O:
Izrač.: C 71.48 H 4.71
Ugot.: C 71.49 H 4.74
Primer 284
Priprava
4-[2-( l-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Vroči raztopini metil estra 4-[2-(l-naftalenil)-2-oksoetoksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.128 g) v metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu (0.5 ml) smo dodali IN natrijev hidroksid (0.8 ml) in nato vodo (15 ml). Po tem, ko smo topila odstranili ob zmanjšanem tlaku, smo raztopino nakisali z IN klorovodikovo kislino (1 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 20 ml, 1 x 10 ml). Združene organske sloje smo izprali z vodo, sušili (MgSOzj), uparili in nastalo rumeno trdno snov (0.107 g) kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.063 g 4-[2-(lnaftalenil)-2-oksoetoksi-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 141 do 143 °C . Analiza za C20H14O5 :
Izrač.: C 71.85 H 4.22
Ugot.: C 72.01 H 4.30
Primer 285
Priprava metil estra 4-[2-{4-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-oksoetoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
213
Zmes natrijevega hidrida (55%, 0.224 g) in metil estra 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.918 g) v dimetilformamidu (12 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut in nato dodali 2-kloro-l-[4-(l,l-dimetiletil)fenil]-etanon (1 g) v dimetilformamidu (6 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri 60 °C čez noč in obdelali kot pri Primeru 20. Surovi produkt (1.97 g) smo očistili s HPLC (etil acetat - heksan, 1:3), daje dal 0.79 g materiala, ki smo ga nadalje čistili s flash kromatografijo nad silikagelom, (etil acetat - heksan - dikloro-metan; 3:37:60), da smo dobili 0.535 g metil estra 4-[2-[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-2-oksoetoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C2iH22O5 :
Izrač.: C 71.17 H 6.36
Ugot.: C 70.89 H 6.36
Primer 286
Priprava
4-[2-(4-( 1, l-dimetiletil)fenil]-2-oksoetoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[2-[4-(l,l-dimetiletil)fenil]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.354 g) v vročem metanolu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2.2 ml) in nato razredčili z vodo (30 ml). Po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo raztopino nakisali z IN klorovodikovo kislino (2.7 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 70 ml, 1 x 15 ml). Združene organske sloje smo izprali z vodo, sušili (MgSO4), uparili in preostali material (0.296 g) kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.217 g 4-[2-[4-(l,ldimetiletil)fenil]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 132 do 134 °C Analiza za C2oH2()05 :
Izrač.: C 70.58 H 5.92
Ugot.: C 71.12 H 5.92
Primer 287
Priprava metil estra 4-[2-[[l,l’-bifenil]-2-il]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
214
Metil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.721 g) v dimetilformamidu (8 ml) pod argonom smo obdelali s 55% natrijevim hidridom (0.175 g), mešali 30 minut, nato dodali l-[l,r-bifenil]-2-il-2-bromoetanon (1.1 g) v dimetilformamidu (4 ml). Zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje (1.5 g) smo očistili s flash kromato-grafijo nad silikagelom (diklorometan), da smo dobili 0.62 g metil estra 4-[2-[[l,l’-bifenil]-2il]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C23HigO5 :
Izrač.: C 73.79 H 4.85
Ugot.: C 74.04 H 4.82
Primer 288
Priprava
4-[2-[[l,r-bifenil]-2-il]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino metil estra 4-[2-[[l,l’-bifenilj-2-ilj-2-oksoetoksij-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.563 g) v toplem metanolu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (3.3 ml). V teku 5 minut smo dodali vodo (30 ml), in po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (4.1 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 60 ml, 2 x 10 ml). Združene organske sloje smo izprali z vodo, sušili (MgSOzj) in uparili. Nastalo rumeno peno smo prevzeli v dietil etru in zmes filtrirali, da smo odstranili nekoliko netopnega materiala, filtrat uparili in preostanek liofilizirali iz benzena, da smo dobili 0.36 g 4-[2-[[l,r-bifenil]-2-il]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline.
Analiza za C22H16O5 :
Izrač.: C 73.33 H 4.48
Ugot.: C 73.54 H 4.53
Primer 289
Priprava etil estra 4-(2-ciklooktil-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
55% Natrijev hidrid (0.14 g) smo mešali 30 minut z etil estrom 4-hidroksi-alfaokso-benzenocetne kisline (0.622 g) v dimetil formamidu (8 ml) pod argonom in nato raztopino obdelali z 2-kloro-l-ciklooktiletanonom (0.53 g) v dimetilforma215 midu (3 ml). Zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi in nato pri 60 °C v teku 1 ure in obdelali kot pri Primeru 20. Preostalo olje smo očistili s flash kromato-grafijo nad silikagelom (3 % etil acetat v diklorometanu - heksanu, 1:1), da smo dobili 0.399 g metil estra 4-[2-[[l,l’-bifenil]-2-il]-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C20H26O5 :
Izrač.: C 69.34 H 7.57
Ugot.: C 69.02 H 7.60
Primer 290
Priprava
4-[2-(ciklooktil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 19, smo mešano raztopino etil estra 4-(2-ciklooktil-2-oksoetoksi])alfa-oksobenzenocetne kisline (0.318 g) v toplem metanolu (5 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml). V teku 5 minut smo dodali vodo (20 ml) in po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo zmes nakisali z IN klorovodikovo kislino (2.5 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 40 ml, 1 x 10 ml). Sušene (MgSOzj.) ekstrakte smo uparili in nastalo trdno snov (0.255 g) kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.178 g 4-(2-ciklooktil-2-oksoetoksi])-alfaoksobenzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 109 do 110 °C.
Analiza za CigH^Os
Izrač.: C 67.91 H 6.97
Ugot.: C 67.75 H 6.97
Primer 291
Priprava etil estra 4-[2-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Etil ester 4-hidroksi-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.583 g) v dimetilformamidu (6 ml) pod argonom smo obdelali z 55% natrijevim hidridom (0.131 g), mešali 30 minut in nato dodali 2-bromo-(2,4,6-trifenil)etanon (0.723 g) v dimetilformamidu (2 ml). Reakcijsko zmes smo mešali čez noč pri sobni temperaturi in obdelali kot pri Primeru 20. Izolirani material (1.15 g) smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (diklorometan), da smo dobili 0.468 g etil estra 4-[2-okso-2-(2,4,6216 trimetilfenil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot olje, ki seje strdilo pri stanju, tal. 68.5 do 70 °C.
Analiza za C21H22O5 :
Izrač.: C 71.17 H 6.26
Ugot.: C 70.88 H 6.17
Primer 292
Priprava
4-[2-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-[2-okso-2-(2,4,6-trimetilfenil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.357 g) v vročem metanolu (5 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml). Dodali smo vodo (20 ml) in po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo raztopino nakisali z IN klorovodikovo kislino (2.5 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 40 ml, 1x7 ml). Združene organske sloje smo izprali s slanico, nato pa sušili (MgSO4) in uparili. Dobljeni preostanek smo kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.242 g 4-[2-okso-2-(2,4,6trimetilfenil)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline, tal. 144 do 145 °C.
Analiza za C49H18O5 :
Izrač.: C 69.93 H 5.56
Ugot.: C 70.01 H 5.66
Primer 293
Priprava (4:1) hidrata etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo 4-(2-klorofenil)-2-(3-hidroksi-l-propinil)-9-metil-6H' tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (0.369 g) reagirali z etil estrom 4hidroksifenilglioksilne kisline (0.195 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.175 g) in trifenilfosfina (0.263 g) v diklorometanu (30 ml). Surovi reakcijski produkt, izoliran na običajen način, smo očistili s flash kromatografijo nad siikagelom (120 g; etanol - diklorometan, 3.5:96.5), daje dal 0.398 g (4:1) hidrata etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot belo peno.
217
Analiza za C28H71CIN4O4S . (4:1) H2O:
Izrač.: C 61.20 H 3.94
Ugot.: C 61.13 H 3.94
C16.45 N 10.20 S 5.83
Cl 6.66 N 10.24 S 5.65
Primer 294
Priprava (20:9) diklorometanskega solvata 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Raztopino (4:1) hidrata etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.306 g) v vročem metanolu (4 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.8 ml) in nato razredčili z vodo (18 ml). Po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo raztopino nakisali z IN klorovodikovo kislino (2.2 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (1 x 40 ml, 1 x 10 ml). Združene organske sloje smo izprali s slanico, nato pa sušili (MgSO4) in uparili, da smo dobili 0.276 g (20:9) diklorometanskega solvata 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4jtriazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propiniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot svetlorumen prah.
Analiza za C26H17CIN4O4S . (20:9) CH2CI2:
Izrač.: C 57.22 H 3.43 Cl 12.13 N 10.09 S 5.77
Ugot.: C 56.97 H 3.37 Cl 11.84 N 9.95 S 5.24
Primer 295
Priprava etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo 4-(2-klorofenil)-2-(3-hidroksi-l-propil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (0.322 g) obdelali z etil estrom 4-hidroksifenilglioksilne kisline (0.168 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.155 g) in trifenilfosfina (0.227 g) v diklorometanu (23 ml). Surovi ester, izoliran na običajen način, smo očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (150 g; etanol - diklorometan, 3.5:96.5), daje dal 0.354 g etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)218
9-metil-6H-tieno[3,2-f](l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot belo peno.
Analiza za C28H25CIN4O4S:
Izrač.: C 61.25 H 4.59
Ugot.: C 61.04 H 4.63
Cl 6.46 N 10.20 S 5.84 Cl 6.18 N 10.01 S 5.63
Primer 296
Priprava (10:7) hidrata (25:2) diklorometanskega solvata 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6Htieno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]-2-propoksi]-alfaoksobenzenocetne kisline
Raztopino etil estra 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metii-6H-tieno[3,2-f|[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-il]propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.3 g) v vročem metanolu (3 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.1 ml) in nato razredčili z vodo (30 ml). Po tem, ko smo metanol odstranili v vakuumu, smo raztopino nakisali z IN klorovodikovo kislino (1.2 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (3 x 15 ml). Združene organske sloje smo izprali s slanico, nato pa sušili (MgSC>4) in uparili, da smo dobili 0.2 g (10:7) hidrata (25:2) diklorometanskega solvata 4-[3-[4-(2-klorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4jdiazepin-2-ilj-2-propoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline kot svetlo rumen prah. Analiza za C26H21CIN4O4S . (4:1) H2O . (25:2) CH2CI2:
Izrač.: C 57.97 H 4.21 Cl 7.61 N 10.37 S 5.93
Ugot.: C 57.76 H 4.17 Cl 7.81 N 10.13 S 5.83
Primer 297
Priprava benzil estra (S)-alfa-[[(l,ldimetiletoksi)karbonil]amino]-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-loksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksijbenzenocetne kisline
Kot v Primeru 15 smo raztopino dietil azodikarboksilata (1.79 g) v suhem tetrahidrofuranu (15 ml) dodali k hlajeni (0 - 5 °C) raztopini benzil estra (S)-alfaamino-N-[[(l,l-dimetiletil)oksikarbonil]-4-hidroksibenzenocetne kisline (2.93 g),
2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etanola (2.3 g) in trifenilfosfina (2.69 g) v suhem tetrahidrofuranu (50 ml). Po 4 urah mešanja reakcijske
219 zmesi pri 0 do 5 °C, nato pa čez noč pri sobni temperaturi, smo reakcijsko zmes obdelali tako, kot smo prej opisali. Čiščenje surovega produkta z uporabo HPLC (etil acetat - heksan, 3:17) je dalo 3.56 g benzil estra (S)-alfa-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno olje, [a]p) + 31.52° (c, 1.21, metanol).
Primer 298
Priprava (S)-alfa-amino-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6metilfenoksijetoksijbenzenocetne kisline
Kot v Primeru 17 smo raztopino benzil estra (S)-alfa-[[(l,ldimetiletoksi)karbonil]amino]-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksijbenzenocetne kisline (2.59 g) v diklorometanu (8 ml), ki vsebuje trifluoroocetno kislino (8 ml), mešali 45 minut pri sobni temperaturi. Surovi produkt smo izolirali na prej opisani način, očistili z uporabo HPLC (etil acetat - heksan, 1:1), daje dal 1.97 g benzil estra (S)-alfa-amino-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksi]benzenocetne kisline kot olje.
Raztopino benzil estra (1.48 g) v metanolu (50 ml), ki vsebuje eno kapljico ocetne kisline, smo hidrogenirali nad 10% paladijem na oglju (0.15 g) pri sobni temperaturi in tlaku 1 uro. Reakcijsko zmes smo razredčili z metanolom (100 ml), da smo raztopili oborjene trdne snovi, nato pa katalizator odfiltrirali skozi sloj Celite. Filtrate smo uparili in nastalo umazanobelo trdno snov naplavili v več deležih dietil etra, nato filtrirali in sušili v vakuumu, da smo dobili 0.9 g (S)-alfa-amino-4[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksi]-benzenocetne kisline kot belo trdno snov, tal. 170 do 172 °C, [ajjj + 36.26° (c, 0.95, metanol). Analiza za C24H31NO6:
Izrač.: C 67.11 H 7.27 N 3.26
Ugot.: C 66.86 H 7.22 N 3.18
Primer 299
Priprava
N-hidroksi-N-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenacetamida
220
Raztopino 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenacetil klorida, izvedenega iz 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenaocetne kisline (0,312 g) na prej opisani način (Primer 6), v diklorometanu smo obdelali z raztopino N-metilhidroksilamin hidroklorida (0.094 g) v piridinu (1.5 ml). Po 18 urah mešanja reakcijske raztopine pri sobni temperaturi smo jo koncentrirali v vakuumu in nato razredčili z vodo. Nastalo fino rumeno oborino smo odfiltrirali, sušili in kristalizirali iz metanola - vode, da smo dobili 0.129 g N-hidroksi-N-metil4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenacetamida, tal. 161 do 165 °C. Analiza za C21H19NO5 :
Izrač.: C 69.03 H 5.24 N 3.83
Ugot.: C 69.26 H 5.14 N 3.62
Primer 300
Priprava
N-hidroksi-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2-tiofenacetamida
Raztopino etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline (1.48 g) v zmesi etanola (20 ml) in tetrahidrofurana (10 ml) smo obdelali zapored s hidroksilamin hidrokloridom (0.77 g) in trietilaminom (1.825 ml). Po 18 urah mešanja reakcijske raztopine pri 50 °C smo jo koncentrirali v vakuumu in nato prevzeli v diklorometanu (100 ml) in 0.1N klorovodikovi kislini (120 ml). Dobljeno gosto oborino smo odfiltrirali, nato pa izprali zapored z diklorometanom in vodo, da smo dobili 1.1 g N-hidroksi-5-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksijalfa-okso-2-tiofenacetamida kot umazanobelo trdno snov. Delež (0.1 g) smo kristalizirali iz tetrahidrofurana - 2-propanola, da smo dobili analitski vzorec, tal. 165 do 167 °C.
Analiza za C48H15NO5S :
Izrač.:
Ugot.:
C 60.49 H 4.23 C 60.59 H 4.53
N 3.92 S 8.97
N 3.74 S 8.38
Primer 301
Priprava (Z)-alfa-(hidroksiimino)-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijbenzenocetne kisline
221
Raztopino hidroksilamin hidroklorida (0.089 g) v IN raztopini natrijevega hidroksida (1.3 ml) smo dodali raztopini 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (0.291 g) v dimetilformamidu in zmes segrevali na parni kopeli, dokler se trdne snovi niso raztopile. Reagente smo vzdrževali v raztopini z občasnim segrevanjem v teku 2 ur, nato pa zmes mešali čez noč pri sobni emperaturi. Dobljeno oborino smo odfiltrirali, nato pa filtrat razredčili z vodo in uravnali na pH 2 z dodatkom razredčene raztopine klorovodikove kisline. Nastalo trdno snov smo pridobili s filtracijo in sušili v vakuumu, da smo dobili 0.164 g (Z)-alfa(hidroksiimino)-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline, tal. 178 do 179 °C.
Analiza za C20H17NO5:
Izrač.: C 68.37 H 4883 N 3.99
Ugot.: C 68.09 H 4.85 N 3.95
Primer 302
Priprava (Z)-alfa-(hidroksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetnekisline
Raztopino (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline (0.637 g) v dimetilformamidu (10 ml) smo obdelali zapored s hidroksilamin hidrokloridom (0.17 g) in trietilaminom (0.675 ml). Po 18 urah mešanja reakcijske raztopine pri sobni temperaturi smo dodali drugi delež hidroksilamin hidroklorida (0.17 g) in trietilamina (0.675 ml) ter pustili, da seje reakcija nadaljevala pri sobni temperaturi. Po 22 urah smo topilo odstranili v vakuumu in nato prevzeli preostali material v diklorometanu (50 ml) in 0.25N klorovodikovi kislini (25 ml). Odločeni vodni sloj smo ekstrahirali z diklorometanom (3 x 50 ml), nato pa diklorometansko fazo in ekstrakte ponovno izprali s slanico (25 ml). Koncentriranje združenih, sušenih (MgSO4) organskih slojev je dalo 0.625 g temnega olja, ki smo ga dvakrat kristalizirali iz kloroforma, da smo dobili (Z)alfa-(hidroksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetno kislino kot umazanobelo trdno snov, tal. 138 do 140 °C.
MS (C18H15NO5S), m/z 358 (M+l).
Primer 303
Priprava
222 metil estra (Z)-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfeniloksi]etoksi] alfa-metoksiimino-benzenocetne kisline
Kot smo opisali v Primeru 15 smo [2-(2-hidroksietoksi)-3-metilfenil]metil ester (E)-2,2-dimetilbutanojske kisline (0.56 g) reagirali z metil estrom 4-hidroksi-alfametoksiimino benzenocetne kisline (0.42 g) v prisotnosti dietil azodikarboksilata (0.44 g) in trifenilfosfina (0.655 g) v tetrahidrofuranu (20 ml). Po predhodno opisani obdelavi smo metoksim očistili s kromatografijo nad silikagelom (75 g; dietil eter - heksan, 1:4), da smo dobili 0.405 g metil estra (Z)-4-[2-[2-[(2,2dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfeniloksi]etoksi]-alfa-metoksiimino-benzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C26H33NO7:
Izrač.: C 66.62 H 7.05 N 2.97
Ugot.: C 66.30 H 7.04 N 2.79
Primer 304
Priprava (Z)-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfeniloksi]etoksi]-alfametoksiimino-benzenocetne kisline
Kot smo opisali v Primeru 19 smo metil ester (Z)-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfeniloksi]etoksi]-alfa-metoksiimino-benzenocetne kisline (0.231 g) v metanolu (5 ml) obdelali z IN natrijevim hidroksidom (0.54 ml) in zmes mešali čez noč pri sobni temperaturi. Običajna obdelava je dala 0.188 g olj ki smo ga očistili s flash kromatografijo nad silikagelom (mravljinčna kislina dietil eter, 1:49), da smo dobili 0.07 g pridobljenega izhodnega estra skupaj z 0.055 g (Z)-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)-metil]-6-metilfeniloksi]etoksi]alfa-metoksiimino-benzenocetne kisline kot olje.
Analiza za C25H31NO7:
Izrač.: C 65.63 H 6.83 N 3.06
Ugot: C 65.89 H 7.12 N 2.82
223
Primer 305
Priprava etil estra (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline in etil estra (Z)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline
5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetno kislino (0.741 g) smo združili z metoksilamin hidro kloridom (0.2 g) v piridinu (10 ml) in mešali 48 ur pri sobni temperaturi, nakar smo dodali nadaljna (0.2 g) metoksilamin - hidroklorida ter zmes mešali nadaljnih 72 ur. Po odstranitvi topila ob zmanjšanem tlaku smo preostanek porazdelili med diklorometanom in vodo in odločeno vodno fazo ekstrahirali z diklorometanom. Združene organske sloje smo izprali z vodo, sušili (MgSO4) in uparili, da smo dobili 0.7 g rumene trdne snovi. Flash kromatografija trdne snovi preko silikagela (75 g; diklorometan - heksan, 4:1) je dala izolirani dve izomerni spojini.
Manj polarni izomer smo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dal 0.265 g etil estra (Z)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline kot bledorumene kristale, tal. 152 do 153.5 °C.
Analiza za C21H21NO5S:
Izrač.: C 63.14 H 5.30 N 3.51 S 8,03
Ugot.: C 62.91 H 5.36 N 3.48 S 7.89
Bolj polarno spojino (0.3 g) smo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da je dala 0.248 g etil estra (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetne kisline kot rumene kristale, tal. 132 do 133.5 °C.
Analiza za C2iH2iNO5S :
Izrač.:
Ugot.:
C 63.14 H 5.30 C 62.92 H 5.24
N 3.51 S 8,03
N 3.31 S 8.06
Primer 306
Priprava (2:1) hidrata (Z)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetne kisline
224
Etil ester (Z)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline (0.2 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (2 ml) smo obdelali s 3N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in pri 50 °C mešano zmes segrevali 30 minut. Po odstranitvi topil v vakuumu smo koncentrat razredčili z vodo (10 ml), nakisali z IN klorovodikovo kislino (3 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (2 x 10 ml). Združene organske sloje smo izprali s slanico, sušili (MgSO^ in uparili. Nastalo trdno snov smo kristalizirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 0.157 g (Z)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline kot njen hemihidrat, tal. 118 do 120 °C.
Analiza za C49H17NO5S . H2O:
Izrač.:
Ugot.:
C 59.99 H 4.77 C 60.18 H 4.57
N 3.68 S 8,43
N 3.50 S 8.52
Primer 307
Priprava (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline (0.2 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (1 ml) obdelali s 3N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 30 minut pri 53 °C. Po normalni obdelavi smo produkt kristali-zirali iz diklorometana - heksana, da smo dobili 0.142 g (E)-alfa-(metoksiimino)-5-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline, tal. 118 do 120 °C.
Analiza za C19H47NO5S:
Izrač.: C 61.44 H 4.61 N 3.77 S 8,63
Ugot.: C 61.17 H 4.56 N 3.62 S 8.41
Primer 308
Priprava etil estra (E)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetne kisline in etil estra (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2tiofenocetne kisline
225
Kot smo opisali v Primeru 305, smo 5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline (0.34 g) združili z etoksilamin hidro kloridom (0.130 g) v piridinu (5 ml) in mešali 10 dni pri sobni temperaturi. Zmes izomerov, dobljeno po obdelavi reakcijske zmesi na običajen način, smo ločili s flash kromatografijo nad silikagelom (70 g; diklorometan - heksan; 4:1). Frakcije, ki so vsebovale manj polarni izomer, smo uparili, da smo dobili 0.151 g etil estra (Z)-alfa-(etoksiimino)·
5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline, tal. 114do'115.5 °C.
Analiza za C22H23NO5S :
Izrač.: C 63.91 H 5.61 N 3.39 S 7,75
Ugot.: C 63.81 H 5.30 N 3.37 S 7.82
Frakcije, ki so vsebovale bolj polarni izomer, smo uparili, da so dale 0.158 g etil estra (E)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline, tal. 102.5 do 104 °C.
Analiza za C22H23NO5S:
Izrač.: C 63.91 H 5.61 N 3.39 S 7,75
Ugot.: C 63.66 H 5.29 N 3.12 S 7.79
Primer 309
Priprava (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline (0.141 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (1 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 30 minut pri 55 °C. Po normalni obdelavi smo produkt kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.07 g (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2(2-naftalenil-oksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline, tal. 114 °C (razpad).
Analiza za C20H19NO5S :
Izrač.: C 62.32 H 4.97 N 3.65 S 8,32
Ugot.: C 62.05 H 4.82 N 3.45 S 8.25
Primer 310
Priprava (E)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline
226
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (E)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2naftaleniloksi)etoksij-2-tiofenocetne kisline (0.131 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (2 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 45 minut pri 55 °C. Po običajni obdelavi smo izolirani produkt kristalizirali iz etil ecetata - heksana, da smo dobili 0.062 g (E)-alfa-(etoksiimino)5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetne kisline, tal. 107 do 108 °C (razpad). Analiza za C2()Hi9NO5S :
Izrač.: C 62.32 H 4.97 N 3.65 S 8.32
Ugot.: C 63.23 H 4.39 N 3.62 S 8.55
Primer 311
Priprava etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2tiofenocetne kisline in etil estra (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2tiofenocetne kisline
Kot smo opisali v Primeru 305, smo 5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline (0.34 g) združili z 0-(2-propenil)hidroksilamin hidrokloridom (0.145 g) v piridinu (5 ml) in mešali 72 ur pri sobni temperaturi. Zmes izomerov, dobljenih po odelavi reakcijske zmesi, smo ločili s flash kromatografijo nad silikagelom (70 g; diklorometan - heksan; 4:1). Frakcije, ki so vsebovale manj polami izomer smo uparili, da smo dobili etil ester 0.114 g (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 104 do 105 °C.
Analiza za C23H23NO5S :
Izrač.: C 64.92 H 5.45 N 3.29 S 7.53
Ugot.: C 65.79 H 5.67 N 2.99 S 7.00
Frakcije, ki so vsebovale bolj polarni izomer, smo uparili, da so dale 0.75 g etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 75 do 77 °C.
Analiza za C23H23NO5S:
Izrač.:
Ugot.:
C 64.92 H 5.45 C 64.78 H 5.42
N 3.29 N 3.54
S 7.53 S 7.37
Primer 312
227
Priprava (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2tiofenocetne kisline
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa[(2-propeniloksi)imino]-2-tiofenocetne kisline (0.102 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (1 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 30 minut pri 50 °C. Po normalni obdelavi, smo produkt kristalizirali iz etil ecetata - heksana, da smo dobili 0.057 g (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)iminoj-2-tiofenocetne kisline, tal. 114 do 115 °C. Analiza za C21H19NO5S:
Izrač.: C 63.46 H 4.82 N 3.52 S 8.07
Ugot.: C 63.26 H 4.65 N 3.43 S 7.76
Primer 313
Priprava (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2tiofenocetne kisline
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa[(2-propeniloksi)imino]-2-tiofenocetne kisline (0.064 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (2 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 45 minut pri 55 °C. Po normalni obdelavi smo produkt kristalizirali iz etil acetata - heksana, da smo dobili 0.038 g (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]alfa-[(2-propeniloksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 106 do 108 °C.
Analiza za C21H19NO5S:
Izrač.: C 63.46 H 4.82 N 3.52 S 8.07
Ugot.: C 63.72 H 4.64 N 3.49 S 8.13
Primer 314
Priprava etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2tiofenocetne kisline in etil estra (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)iminoj-2tiofenocetne kisline
228
Kot smo opisali v Primeru 305, smo 5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline (0.34 g) združili z O-benzilhidroksilamin hidrokloridom (0.214 g) v piridinu (5 ml) in mešali 72 ur pri sobni temperaturi. Zmes izomerov, dobljeno po običajni obdelavi, smo ločili s flash kromatografijo nad silikagelom (75 g; diklorometan - heksan; 4:1). Frakcije, ki so vsebovale manj polarni izomer, smo uparili, da smo dobili 0.197 g etil estra (Z)-5-[2-(2-naftalenil-oksi)etoksi]-alfa[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 140 do 141.5 °C.
Analiza za C27H25NO5S :
Izrač.: C 68.18 H 5.30 N 2.95 S 6.74
Ugot.: C 67.07 H 5.03 N 2.78 S 6.70
Frakcije, ki so vsebovale bolj polarni izomer, smo uparili, da so dale 0.152 g etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 111 do 112 °C.
Analiza za C27H25NO5S :
Izrač.: C 68.18 H 5.30 N 2.95 S 6.74
Ugot.: C 67.35 H 5.22 N 2.81 S 6.71
Primer 315
Priprava (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2tiofenocetne kisline
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline (0.163 g) v metanolu (2 ml) in tetraidrofuranu (1 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 30 minut pri 50 °C. Po normalni obdelavi smo produkt kristalizirali iz dietil etra, da smo dobili 0.11 g (Z)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 117 do 118 °C.
Analiza za C25H21NO5S:
Izrač.: C 67.10 H 4.73 N 3.13 S 7.16
Ugot.: C 67.03 H 4.46 N 3.28 S 7.33
Primer 316
Priprava (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline
229
Kot v Primeru 306, smo raztopino etil estra (E)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline (0.102 g) v metanolu (2 ml) in tetrahidrofuranu (2 ml) obdelali s 4N natrijevim hidroksidom (0.5 ml) in mešano zmes segrevali 45 minut pri 55 °C. Po normalni obdelavi smo produkt kristalizirali iz dietil etra - heksana, da smo dobili 0.063 g (E)-5-[2-(2-naftalenil-oksi)etoksi]-alfa[(fenilmetoksi)imino]-2-tiofenocetne kisline, tal. 103 do 104 °C.
Analiza za C25H21NO5S :
Izrač.: C 67.10 H 4.73 N 3.13 S 7.16
Ugot.: C 67.01 H 4.59 N 3.17 S 7.32
Primer 317
Priprava metil estra (E)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksijbenzenocetne kisline in metil estra (Z)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (1.75 g) v piridinu (25 ml) smo segreli do raztapljanja in dodali semikarbazid hidroklorid (0.7 g). Mešano zmes smo segrevali 4 ure pri 50 °C, ohladili, nakisali s klorovodikovo kislino in 2 x ekstrahirali z diklorometanom. Organske sloje smo izprali z razredčeno klorovodikovo kislino, združili, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovo zmes (E) in (Z) izomerov. Surovo zmes smo ločili s HPLC (diklorometan - tetrahidrofuran; 9:1) in bolj polarno komponento kristalizirali iz diklorometana - metanola, da smo dobili 0.6 g metil estra (E)-alfa[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 180 do 181 °C.
Analiza za C22H21N3O5 :
Izrač.: C 64.86 H 5.20 N 10.31
Ugot.: C 64.72 H 5.21 N 10.20
Manj polarno komponento smo kristalizirali iz diklorometana - metanola, da je dala 0.75 g metil estra (Z)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 132 do 134 °C.
Analiza za C22H21N3O5:
Izrač.: C 64.86 H 5.20 N 10.31
Ugot.: C 64.60 H 5.14 N 10.13
230
Primer 318
Priprava (E)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi] benzenocetne kisline
Zmes metil estra (E)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2-naftalenil-oksi)etoksijbenzenocetne kisline (0.45 g) v toplem metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (1.25 ml) in po 30 minutah zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z zmesjo diklorometana - tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Trituriranje iz diklorometana je dalo 0.242 g čiste (E)-alfa-[(aminokarbonil)hidrazono]-4-[2-(2naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 204 °C ob razpadu.
Analiza za C2]H 1^3()5 :
Izrač.: C 64.12 H 4.87 N 10.68
Ugot.: C 64.11 H 4.80 N 10.67
Primer 319
Priprava metil estra (E)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline in metil estra (Z)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra 4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline (3.5 g), 1,1-dimetilhidrazina (2.28 ml) v metanolu (40 ml), tetrahidrofuranu (20 ml) in ene kapljice ledocta smo vzdrževali 48 ur ob refluksu in uparili do suhega. Surovo zmes smo ločili s HPLC (diklorometan - eter, 49 : 1) in bolj polarno komponento kristalizirali iz diklorometana - metanola, da smo dobili 0.9 g metil estra (E)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov tal. 137 do 138 °C.
Analiza za C23H24N2O4:
231
Izrač.: C 70.39 H 6.16 N 7.14
Ugot.: C 70.27 H 6.16 N 7.19
Manj polarno komponento smo kristalizirali iz diklorometana - metanola, da je dala 0.75 g metil estra (Z)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)-etoksijbenzenocetne kisline kot rumeno trdno snov, tal. 109 do 111 °C.
Analiza za C23H24N2O4:
Izrač.: C 70.39 H 6.16 N 7.14
Ugot.: C 70.27 H 6.17 N 7.18
Primer 320
Priprava (E)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline
Zmes metil estra (E)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline (0.45 g) v toplem metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml), segrevali na parni kopeli 1 uro, zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, ki je vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.38 g čiste (E)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 135 °C ob razpadu.
Analiza za C22H22N2O4:
Izrač.: C 69.83 H 5.86 N 7.40
Ugot.: C 69.55 H 5.90 N 7.35
Primer 321
Priprava (Z)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-benzenocetne kisline
Zmes metil estra (Z)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline (0.45 g) v toplem metanolu (3 ml) in tetrahidrofuranu
232 (10 ml) smo obdelali z IN natrijevim hidroksidom (2 ml), segrevali na parni kopeli 2 uri in zmes razredčili z vodo in koncentrirali, da smo odstranili organska topila. Preostanek smo nakisali s prebitno klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom, kije vseboval nekoliko tetrahidrofurana. Organski sloj smo izprali z vodo, sušili (Na2SO4), filtrirali in uparili, da smo dobili surovi produkt. Kristalizacija iz diklorometana - heksana je dala 0.3 g čiste (Z)-alfa-(dimetilhidrazono]-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]benzenocetne kisline kot brezbarvno trdno snov, tal. 136 °C ob razpadu.
Analiza za C22H22N2O4:
Izrač.: C 69.83 H 5.86 N 7.40
Ugot.: C 69.84 H 5.74 N 7.13
Primer 322
Formulacija tablete (mokra granulacija) 1000 mg
Št. Sestavina 25 mg 100 mg 500 mg
1. 4-[2-(2- naftiloksi)- etoksij- alfa-okso- benzen- ocetna kislina 25 100 500 1000
2. Laktoza 143 132 - -
3. Predželati- niziran škrob 10 16 30 50
4. Modificiran škrob 20 30 40 50
5. Magnezijev stearat 2 2 6 8
Skupno 200 280 576 1108
Postopek priprave
1. Pomešanje sestavin št. 1, 2,3 in 4 ter granuliranje z vodo.
2. Sušenje granulata pri 50 °C.
233
3. Vodenje granulata skozi primeren mlin.
4. Dodatek sestavine št. 5 in mešanje 3 minute; stiskanje v primerni stiskalnici.
234
Primer 323
Formulacija kapsule
Št. Sestavina mg/kapsulo
1. 4-[2-(2- 25 50 100 500
naftiloksi)-
etoksi]-
alfa-okso-
benzen-
ocetna
kislina
2. Laktoza 143 168 148 -
(hidrama)
3. Koruzni 20 20 40 70
škrob
4. Smukec 10 10 10 25
5. Magnezijev 2 2 2 5
stearat
Skupno 200 250 300 600
Postopek priprave
1. Pomešanje sestavin št. 1, 2, in 3 v primernem mešalniku 30 minut.
2. Dodatek sestavin št. 4 in 5 in mešanje 3 minute.
3. Polnjenje v primerne kapsule.

Claims (37)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo
    A—-(CH2)n-B-Q v kateri pomenijo r4
    Rj hidroksi, OR3 ali-N , kjer je eden izmed R4 in R5 vodik, nižji alkil ali R5 hidroksi-nižji alkil, drugi pa je vodik, hidroksi, nižji-alkil ali nižji-alkoksi, in je R3 (CH2CH2O)mH, —CH 2 ΓΛ
    OH OH —CH β_Γ\ °x
    Λ
    -ch2ch2nx ali r5·
    -CH2CH2N-Rs' in kjer so R4’, R5’ in Rg neodvisno vodik, nižji-alkil ali hidroksi nižji-alkil, m pa je celo število od 1 do 4;
    R2 in R2 sta neodvisno vodik, nižji-alkil, aril, aril-nižji-alkil, nižji-alkoksi, hidroksi, amino, nižji-alkil-amino, di-nižji-alkil-amino, ciano, halogen, merkapto, nižji-alkiltio, nižji-alkil-sulfinil, nižji-alkil-sulfonil, trihalo-nižji-alkil, acil ali nitro;
    236
    A je vez,
    -O— , — NR7-, —So
    II
    -S—, o
    II
    -SII
    O
    C= CHC= CH- , —CH2CH210
    O o
    II II
    N-C— aii-C-N , kjer je R7 vodik, nižji-alkil ali acil in sta Rg in R9 neodvisno vodik ali nižji alkil; n je celo Število od 0 do 10;
    B je vez,
    O O —O— , —NR7 . —s—, —S—, —Š—. — C=C— . —HC=CHIt
    O
    II
    -N-CO O
    C- N— ,AOCH2CH2)KO- , — οι
    Ra
    S
    C—, ?H OH R,„ — CH- CH2O— ali — C—, , · - · D d · 2 , kjer imajo R7, Rg, R9 in m zgoraj navedeni pomen in je Rjo vodik ali nižji alkil;
    z je—O—, —S—, —CR2 = CR2 ‘ - ,-N = CR2-, -€R2 =N-ali/N-R11 kjer je Rjj vodik ali nižji-alkil;
    237
    X in Υ skupaj sta 0= , S= , hidroksiimino, alkiloksiimino, alkeniloksiimino, arilalkoksiimino, hidrazono, mono-nižji-alkiJ hidrazono, di-nižji-alkil hidrazono ali semikarbazono, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik, halogen, nižji-alkil ali aril-nižji-alkil; če pa je eden izmed X ali Y amino, nižji-alkil -amino ali di-nižji-alkil-amino, je drugi vodik, nižji-alkil ali aril-nižji-alkil; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, alkoksi ali aril-nižji-alkoksi, je drugi vodik, hidroksi, nižji-alkil, nižji-alkoksi ali aril-nižji-alkoksi; Q je cikloalkilni, arilni ali heterociklični ostanek; s pridržkom, da kadar je A kisik (O) in B vez, žveplo (S) ali kisik (O), je n 2 do 10; in po potrebi v obliki njihovih enantiomerov, racematov, diastereomerov ali njihovih zmesi, ali njihovih geometričnih izomerov ali zmesi, in v primeru prisotnosti bazične ali kislinske skupine, njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojine po zahtevku 1, kjer je eden izmed R4 ali R5 vodik, nižji alkil ali hidroksi nižji alkil, drugi pa vodik ali nižji alkil, X in Y skupaj sta O=, S=, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik, halogen, nižji alkil ali aril-nižji alkil; če pa je eden izmed X ali Y amino, nižji-alkilamino ali di-nižjialkilamino, je drugi vodik, nižji-alkil ali aril-nižji alikil; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, alkoksi ali aril-nižji alkoksi, je drugi vodik, hidroksi, nižji alkil, nižji alkoksi ali aril-nižji alkoksi.
  3. 3. Spojine po zahtevku 1, kjer ima Rj prej opisani pomen;
    R2 in R2’ sta neodvisno vodik, nižji-alkil, aril, nižji-alkoksi, hidroksi, halogen, acil ali nitro;
    A je vez,
    O O
    II II — O— , — NR7-, —S—,—S —,—S—, — C=C— , —HC= CH-, -CH2CH2-, O
    O — N-C— ali
    O — C- N— 1
    R9 , kjer je R7 vodik, nižji-alkil ali acil in Rg in
    R9 sta neodvisno vodik ali nižji-alkil;
    238
    B je vez, —O — , — NR7- . —S—, —CSC
    II
    O _ q_ N__ , AOCILCHiteO-,
    II
    II
    OH — CH- CH2O— a-1 i““ C— , kjer imajo R7, Rg, R9 in m prej opisani pomen in je R^o vodik;
    n je celo število od 1 do 6, pri čemer je v primeru, da je A vez ali ena izmed naslednjih skupin
    11 11
    O— , — NR7-, —s — ,—s—,—s 11
    N-C ali
    O in je B vez ali ena izmed naslednjih skupin
    O
    II je n različen od celega števila 1;
    Z je -S-, -CR2 = CR’2- -N = CR2- ali -CR2 = N-;
    X in Y skupaj sta O=, hidroksiimino, alkoksiimino, alkeniloksiimino, arilalkoksiimino, hidrazono, mono-nižji alkil hidrazono, di-nižji alkil hidrazono ali semikarbazono, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi vodik ali halogen; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik, če pa je eden izmed X ali Y hidroksi ali alkoksi, je drugi vodik ah' hidroksi;
    Q je cikloalkil, aril ali heterociklični ostanek, pri čemer je ta ostanek lahko substituiran z eno ali več izmed naslednjih skupin: alkil, alkoksi, aciloksi, halogen,
    239 aciloksialkil, alkoksialkil, ariloksialkoksi, hidroksi, hidroksiaikil, hidroksialkoksi, fenil, trihaloalkil, sulfamoil, karboksikarbonil ali alkoksalil.
  4. 4. Spojine po zahtevku 3, kjer ima Rj prej opisani pomen; R2 ali R2’ sta neodvisno vodik, nižji-alkil, nižji-alkoksi, hidroksi ali halogen;
    A je vez,
    O — o— , — nr7-, —s—,—s—, — — c=cHC= CH- , -CH2CH2-,
    O — N- CR,
    Ο
    II ali-c-Nr9 , kjer je R7 vodik ali nižji alkil in sta
    Rg in R9 vodik; B je vez,
    ΟS—, —C=C— , —HC=CH- ,
    S 0
    N-C— , -4OCH2CH2)5^)- ali—C— , kjer je m 1 ali 2 in Rg vodik; n je celo število od 1 do 6, pri čemer je v primeru, da je A vez ali ena izmed skupin
    O
    II
    O
    II
    O
    II
    O
    II
    NR7-, —S —,—s —s —,
    N-C— ali — C-N1 R9 in je B vez ali ena izmed naslednjih skupin
    O
    II — O— , —S— ali -C-N— , n različen od celega števila 1;
    Z je —S—, ali —CR2 = CR2’ —;
    240
    X in Υ skupaj sta O=, hidroksiimino, alkiloksiimino ali alkeniloksiimino, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y halogen, je drugi halogen; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, je drugi vodik ali hidroksi;
    Q je fenil, cikloheksil, ciklooktil, piridinil, adamantil, Ι,Γ-bifenil, antracenil, fenantrenil, naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2naftalenil, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil, kinolil ali izokinolil, pri čemer je ta ostanek lahko substituiran z eno ali več izmed naslednjih skupin: alkil, alkoksi, aciloksi, halogen, aciloksialkil, alkoksialkil, ariloksialkoksi, hidroksi hidroksialkil, hidroksialkoksi, fenil, trihaloalkil, sulfamoil, karboksikarbonil ali alkoksalil.
  5. 5. Spojine po zahtevku 4, kjer je Rj hidroksi ali zR4
    -N , kjer je eden izmed R4 ali R5 vodik, nižji-alkil ali hidroksi-nižji-alkil, drugi R5 pa je hidroksi;
    R2 in R2’ sta vodik;
    A je -O-, -NR7- ali -S-, kjer je R7 vodik;
    B je vez,
    O O
    II II —O— , —S—, —C==C— , —HC=CH- , —N-C— ali —C—.
    rJ kjer je Rg vodik;
    n je celo število od 1 do 4, pri čemer je v primeru, da je B vez ali ena izmed nalednjih skupin
    O
    O , ——S— aii —- N* C— , n različen od celega števila 1;
    Zje -S-,ali-CR2 = CR2’-;
    X in Y sta skupaj 0= , hidroksiimino, alkiloksiimino ali alkeniloksiimino, ali neodvisno, če je eden izmed X ali Y fluoro, je drugi fluoro; če pa je eden izmed X ali Y amino, je drugi vodik; če pa je eden izmed X ali Y hidroksi, je drugi hidroksi; Q je fenil, cikloheksil, ciklooktil, adamantil, antracenil, fenantrenil, naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil, 1,2,3,4tetrahidro-l-naftalenil, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniI, kinolil ali izokinolil, izmed
    241 katerih sta fenil ali naftalenil lahko substituirana z enim ali več izmed naslednjih skupin, nižjim alkilom, fenilom, aciloksi, aciloksialkilom ali hidroksialkilom.
  6. 6. Hidroklorid (S)-alfa-amino-4-[[2-(ciklooktiloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline.
  7. 7. 3-fluoro-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  8. 8. 4-[2-(l-naftalenil)-2-oksoetoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  9. 9. 2-(dimetilamino)etil ester 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfaoksobenzenocetne kisline.
  10. 10. (1:1) morfolinska sol (E)-4-[3-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6metilfenil]-2-propeniloksi]-alfa-oksobenzenocetne kisline.
  11. 11. 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  12. 12. 4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]tio]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  13. 13. 4-[[2-(2-naftaleniltio)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  14. 14. 4-[[2-(ciklooktiloksi)etiJ]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  15. 15. 4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  16. 16. N-hidroksi-N-metil-4-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenacetamid.
  17. 17. (Z)-alfa-(hidroksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina.
  18. 18. 5-[2-(2-naftaleniloksi)etil)oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina.
  19. 19. alfa-okso-4-[[2-fenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina.
  20. 20. (Z)-alfa-(etoksiimino)-5-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-2-tiofenocetna kislina.
  21. 21. 2,3-dihidroksipropil ester rac-5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline.
  22. 22. (S)-alfa-amino-4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etoksij-benzenocetna kislina.
  23. 23. (E)-4-[[3-(2-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  24. 24. (2:1) hidrat 4-[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksi]alfa-oksobenzenocetne kisline.
  25. 25. 4-[[4-(2-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina.
  26. 26. 4-[2-(6-hidroksi-2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[2-(8-hidroksi-2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    6-[2-(2-naftaleniloksi)etoksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina; 4-[2-[2,4-dikloro-6-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]fenoksi]etoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina;
    4-[2-[2,4-dimetil-6-[(2,2-dimetil-l-oksobutoksi)metil]fenoksi]etoksi]-alfaoksobenzenocetna kislina;
    242
    4- [2-[2-[[[4-fluorofenil)karbonil]oksijmetil]fenoksi]etoksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    5- [2-[2-[[[4-fluorofenil)karbonil]oksi]metil]fenoksi]etoksi]-alfa-okso-2tiofenocetna kislina;
    5-[2-[2-[(metoksikarbonil)-6-metil]fenoksi]etoksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina.
  27. 27. (E)-4-[[3-(4-bromofenil)-2-propenil]oksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina; (E)-4-[[4-(4-fluorfenil)-2-butenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; (E)-alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propenil]oksi]tiofenocetna kislina; (S)-alfa-amino-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; hidroklorid (S)-alfa-amino-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetne kisline; (S)-alfa-amino-alfa-metil-4-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; (Z)-alfa-okso-5-[(3-fenil-2-propenil]oksi]-2-tiofenocetna kislina; (E)~4-[[3-(l-naftalenil)-2-propenil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; alfa-okso-5-[4-(3-piridinil)butoksi]-2-tiofenocetna kislina; alfa-okso-4-[2-(4-piridinil)etoksi]benzenocetna kislina;
    alfa-okso-4-[[7-fenoksi)heptil]oksi]benzenocetna kislina;
    alfa-okso-4-[[8-fenoksi)oktil]oksi]benzenocetna kislina;
    alfa-okso-5-[[2-(4-fenoksifenoksi)etil]oksi]-2-furanocetna kislina;
    alfa-okso-4-[[3-(4-kinoliloksi)propil]oksi]benzenocetna kislina;
    2-[[4-(4-(l-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenacetil]oksi-N,N,Ntrimetiletanaminijev jodid ;
    5-[3-(2-naftaleniloksi)propil]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
    4-[[4-(l-naftaleniloksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[2-(2-klorofenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[2-(2-fluorofenoksi)etil]oksi]-alfa-okso-3-piridinocetna kislina;
    4- [[2-(2-naftalenil)etil]amino]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    5- [[2-(2-naftaleniIoksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenacetamid;
    4-[3-(2-naftaleniloksi)propil]sulfonil]-alfa-okso-benzenoeetna kislina;
    4- [[3-(2-naftaleniltio)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    5- [[2-(3,4,5-trimetoksifenoksi)etil]oksi]-aIfa-okso-2-furanocetna kislina; 4-[[2-(6-metoksi-2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(3-nafto[2,3-b]tieniloksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[2-(7-izokinolil)etii]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[3-(cikloheksil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[3-(ciklooktiloksi)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    243
    4-[[2-[2-(hidroksimetil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[2-[2-[(2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metil]-6-metilfenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[2-(4-metilaminosulfonil)fenoksi)etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[2-[8-[(2,2-dimetil-l-oksopropoksi)-2-naftaleniloksi]etil]oksi]-alfa~ oksobenzenocetna kislina;
    4- [[3-(2-dimetilaminofenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    5- [[4-(2-naftalenil)butil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
    4-[[3-(4-cianofenil)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[3-(4-nitrofenoksi)propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[3-[2-(trifluormetil)fenil]propil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[3-[4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; 4-[[3-[4-(N-etilsulfamoil)fenoksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina; alfa-okso-4-[[4-(feniltio)butil]oksi]benzenocetna kislina;
    alfa-okso-4-[[4-(2-pirimidil)butil]oksi]benzenocetna kislina;
    4-[[4-(3-fluorfenoksi)butil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4-[[5-(4-fluorfenoksi)pentil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    4- metil-5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina; (5-fenilmetil]oksi]-alfa-okso-2-furanocetna kislina;
    2-(dimetilamino)etil ester 5-[[2-(2-naftaleniloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline;
    5- [[2-(3-karbazoliloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
    5-[[2-(ciklooktiloksi)etil]tio]-alfa-okso-2-tiofenocetna kislina;
    kalijeva sol 5-[[3-(cikloheptiloksi)propil]oksi]-alfa-okso-2-tiofenocetne kisline; alfa, alfa-difluoro-4-[[2-(3-metilfenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa, alfa-difluoro-4-[[2-(3-nafto[2,3-b]tieniloksi]etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa, alfa-dimetoksi-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; alfa-okso-4-[(3-fenil-2-propinil]oksi]tiofenocetna kislina;
    (1:1) dietanolaminska sol alfa-okso-4-[[2-(2-ksanteniloksi)etil]oksi]benzenocetne kisline;
    alfa-okso-4-[[2-(4-trifluormetilfenoksi)etil]oksi]-2-furanocetna kislina; alfa-okso-4-[[6-(fenoksi)heksil]oksi]benzenocetna kislina; 4-[[2-(3-benzo[b]tieniloksi]etil]oksi]-alfa-oksobenzenocetna kislina;
    2,3-dihidroksipropil ester rac-5-[[2-(3-indoliloksi)etil]oksi]-alfa-okso-2tiofenocetne kisline;
    rac-alfa-kloro-alfa-metil-4-[[2-(fenoksi)etil]oksi]benzenocetna kislina; rac-alfa-etoksi-4-[[2-feniletil]oksi]benzenocetna kislina;
    244 rac-alfa-okso-4-[[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftaleniloksi)etil]oksi]benzenocetna kislina.
  28. 28. Spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 27 za uporabo pri pripravi terapevtsko učinkovitih snovi.
  29. 29. Spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 27 za uporabo pri pripravi zdravil za kontrolo ali preventivo poškodbe ishemičnega tkiva in aritmij med in po miokardialnem infarktu.
  30. 30. Postopek za pripravo spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 27, označen s tem, da obsega:
    (a) za pripravo spojin s formulo I, kjer je R] hidroksi in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, umiljenje spojine s splošno formulo kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z in n v zahtevku 1 navedeni pomen in jeRj2 nižji alkil, ali (b) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni OR3 in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, obdelavo spojine s splošno formulo kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z in n v zahtevku 1 navedeni pomen, z alkoholom s splošno formulo
    HO-R3
    IV
    245 kjer ima R3 v zahtevku 1 navedeni pomen, ali ?4 (c) za pripravo spojin s formulo I, kjer R j pomeni -N R5 in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, obdelavo spojine s splošno formulo
    ΠΑ kjer imajo A, B, Q, R2, R2’, X, Y, Z in n v zahtevku 1 navedeni pomen in je R kloro ali nižji alkoksi, z aminom s splošno formulo
    H-N-FL
    I
    R5 m
    kjer imata R4 in R5 v zahtevku 1 navedeni pomen, ali (d) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -O - ali —S—, X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni — CR2 = CR2’ — in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, reakcijo spojine s splošno formulo kjer imata R2 in R2’v zahtevku 1 navedeni pomen in A’ pomeni -O - ali —S — in Z’ pomeni — CR2 — CR2’—, s spojino s splošno formulo
    L-(CH2)n-B-Q
    VI
    246 kjer imajo B, Q in n v zahtevku 1 navedeni pomen in je L odcepljiva skupina, ali (e) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -O - ali
    -S-, X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, oksidacijo spojine s splošno formulo
    R.
    R;
    IX kjer imajo B, Q, R2, R2’ in n v zahtevku 1 navedeni pomen in imata A’ in Z’ zgoraj navedeni pomen, ali (f) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je
    II
    N-C
    X in Y pa sta skupaj 0= in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, oksidacijo spojine s splošno formulo o
    XII
    247 kjer imajo B, Q, R2, R2’> Rs in n v zahtevku 1 navedeni pomen in ima Z’ zgoraj navedeni pomen, ali (g) za pripravo spojin s formulo I, kjer Rj pomeni hidroksi, A je -0-,
    5 X je amino in Z pomeni -CR2 = CR2’- in imajo preostali simboli v zahtevku 1 opisani pomen, odcepitev amino kislinske 0~ zaščitne skupine iz spojine s splošno formulo
    Iv kjer imajo B, Q, R2, R2’, Y in n v zahtevku 1 navedeni pomen, in je Rj^ aminokislinska O — zaščitna skupina, in po želji
    25 (h) pretvorbo dobljene spojine v farmacevtsko sprejemljivo sol.
  31. 31. Zdravilo, ki vsebuje spojino po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 27 in terapevtsko inerten dodatek.
    30
  32. 32. Zdravilo za kontrolo ali preventivo poškodbe ishemičnega tkiva in aritmij med in po miokardialnem infarktu, ki vsebuje spojino po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 27 in terapevtsko inerten dodatek.
  33. 33. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 27 za pripravo
    35 zdravila za kontrolo ali preventivo bolezni.
    248
  34. 34. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 27 za pripravo zdravila proti poškodbi ishemičnega tkiva in aritmij med in po miokardialnem infarktu.
    5
  35. 35. Spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 27, označene s tem, da so pripravljene po postopku po zahtevku 30 ali po njegovem očitnem kemičnem ekvivalentu.
  36. 36. Izum, kakor je predhodno opisan.
  37. 37. Postopek za pripravo zdravil za zdravljenje ali preventivo poškodb ishemičnega tkiva in/ali aritmij med in po miokardialnem infarktu, namenjenih za dajanje pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje, učinkovito množino spojine po enem izmed zahtevkov 1 do 27.
    Za F. HOFFMANN-LA ROCHE AG:
    584-P/AG/ep
    249
    IZVLEČEK
    SUBSTITUIRANI DERIVATI KARBOKSILNIH KISLIN
    5 Spojine s formulo
    A—(CH2)n-B-Q kjer imajo A, B, Q, Ri, R2, &2’> X, Y, Z in n v zahtevku 1 navedeni pomen, in po potrebi v obliki enantiomerov, racematov, diastereomerov ali njihovih zmesi, ali geometričnih izomerov ali njihovih zmesi, in v prisotnosti bazične ali kisle
    15 skupine njihove farmacevtsko sprejemljive soli, jnhibirajo encim karnitin aciltransferazo 1 (CAT-1) in so zato koristni pri preventivi poškodb ishemičnega tkiva in zato lahko omejijo velikost infarkta, izboljšajo delovanje srca in preprečijo aritmije med in po miokardialnem infarktu. Da se jih pripraviti po raznih metodah, ki so same po sebi znane.
SI9200271A 1992-10-21 1992-10-21 Substituirani derivati karboksilnih kislin SI9200271A (sl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9200271A SI9200271A (sl) 1992-10-21 1992-10-21 Substituirani derivati karboksilnih kislin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9200271A SI9200271A (sl) 1992-10-21 1992-10-21 Substituirani derivati karboksilnih kislin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9200271A true SI9200271A (sl) 1994-06-30

Family

ID=20431020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9200271A SI9200271A (sl) 1992-10-21 1992-10-21 Substituirani derivati karboksilnih kislin

Country Status (1)

Country Link
SI (1) SI9200271A (sl)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7319163B2 (en) Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP2595952B1 (en) Agonists of gpr40
FI71929B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etrfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara me llnprodukter
JP2556577B2 (ja) 新規なスチルベン誘導体
US5344843A (en) Cat-1 inhibitors, pharmaceutical compositions and methods of use
BG61490B2 (bg) Фенетаноламинови производни
JP6307091B2 (ja) β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規のシクロヘキシルおよびキヌクリジニルカルバメート誘導体
LU85856A1 (fr) Composes de phenethanolamine
BRPI0114344B1 (pt) composto retinóide, seu uso, sua composição farmacêutica e seu processo de preparação
PT89075B (pt) Processo para a preparacao de diacidos diarilestiril-quinolinicos
EP0512352B1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
UA69449C2 (uk) Сполуки і способи лікування астми, алергії і запальних розладів та фармацевтична композиція
JPH06211743A (ja) 置換された安息香酸
US7279593B2 (en) Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
DE60005980T2 (de) Benzopyran und benzothiopyran, verwendbar als selektive retinoid-agonisten
EP0155653B1 (en) Substituted (azacycloalk-2-yl) iminophenols and esters thereof
AU2002331145A1 (en) Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
SI9200271A (sl) Substituirani derivati karboksilnih kislin
KR100551778B1 (ko) 티오펜 레티노이드
JPH08509491A (ja) 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
SK144293A3 (en) Orally active antiviral compounds
JPH07121932B2 (ja) ジヒドロベンゾフラノン誘導体
AT368989B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,1,2-triphenyl-propen-derivaten
EP0222961A1 (de) Neue fluorierte Resorcinether