PT89075B - Processo para a preparacao de diacidos diarilestiril-quinolinicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos deste invento são melhor realizados pela fórmula I:

em que > >

Ré H, halogénio, C.-C_R alquilo, C_O-C_R alquenilo, C_O-C_B ⁰ 2 p² ° 2 alquinilo, -CF^ -SR , -S(O)R , -S(0)₂R , -NR^JR% -0R^J -COOR³, -(C=O)R³, -C(OH)R³R³, -CN, -NOg, -N^, fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, 2-fenetilo substituído ou não substituído ou piridilo substituído ou não substituído;

R é C^-Cg ^alQ^uil°» ^al4^ueni^l0 ^2^-<8 ^alQ^uiⁿi^l0 > CFçj» fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, ou 2-fenetilo substituído ou não substituído;

R³ é H ou R²

R⁴ é H, halogénio, -NOg, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, ou C^Cg alquilo;

CR3R4 pode ser o radical de um amino ácido ocorrendo naturalmente ;

Rz e

z e

z e

H, halogénio, -N0₂, -Ν , -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, C^ -Cg alquilo, ou -(C=O)R³;

-(CH„) -C(R⁷R⁷)-(CH.) -R⁸ ou -CH.CONR¹²R¹²;

s 2 S 2

H ou γ-C^ alquilo

A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo tfe 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 a 2 heteroãtomos nucleares seleccionados

-6entre Ν, S ou Ο e sendo cada anel do no radical heterociclico formado por 5 ou 6 átomos, ou

Β) o radical W-R9;

> >

R contém até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocar boneto ou (2) um radical acilo de um ácido carboxílico orgânico acíclico ou monocíclico não contendo mais do que 1 heteroátomo no anel; ,10

-SR „„12 _m„12„12 -OR , ou -NR R ;

,14

C^-Cg alquilo, -(C=O)R , fenilo não substituído, ou benzilo não substituído;

12

H, R , ou dois grupo R unidos ao mesmo N podem formar um anel com 5 ou 6 membros contendo até dois heteroátomos escolhidos entre 0, S ou N;

R¹³ é C^Cg ^al4^ui^lo> θ₂”θθ C₂~Cg ^alQ^uiⁿil°> -CFg, ou fenilo benzilo ou 2-fenetilo não substituídos ;

„14 > „ 13

R e H ou R ;

R

Ré R ou halogénio;

fi

Ré H, C^-C^ alquilo, ou OH;

mem' são independentemente 0-8;

n e n’ são independentemente 0 ou 1 mas não ambos 0;

p e p' são independentemente 0-8;

m + η + p é 1-10 quando X² é 0, S, S(0), ou S(0) ;

O Q 1 A m + η + p é 0-10 quando X é CR°R ;

m' + n’ + p’ é 1-10 quando X³ ê 0, S, S(0), ou S(0)₂;

m' + n' + p' é 0-10 quando X³ ê CR³R^;

ré 0 ou 1 quando Z^ ê HET (-R³,-R^);

r é 1 quando fi ê -CONR³;

r' ê 0 ou 1 quando Z² ê HET(-R³,-R⁵) ;

r’ é 1 quando Z² ê CONR³;

s ê 0-3;

1Ώ Q Ç\

Q e Q são independentemente -COOR , tetrazole, -COOR ,

-conhs(o)₂r¹³, -cn, -conr¹²r¹², -cho, -ch₂oh, -C0CH₂0H, -NHS(0)₂R¹³; ou se Q¹ ou Q² ê COOH e R⁴ é -0H, -SH ou -NHR³ então Q¹ ou Q² e R⁴ e os carbonos através dos quais eles estão ligados podem formar um anel heterociclico por perda de água;

W ê

X¹ é X² e X³ Y ê

0, S, ou NR ;

0, S, -S(0)-, -S(0) -, -NR³, ou -CR³R³-;

Ώ 1 A são independentemente 0, S, S(0), S(0)., ou CR^JR ;

3 3 3 1

-CR =CR°-, -C=C-, -CR°R°-X -,

-x¹-cr³r³-, -cr³r³-x¹-cr³r³,

0

C = 0, -NR³-C-, -C-NR³-, 0, S, sao independentemente -CONR to que pelo menos um de entre

ou HET(-R³-R⁵)- contaneles seja -HET(-F?, -R⁶)-;

HET é

.OF ou e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Pretende-se que alquilo, alquenilo e alquinilo incluam estruturas lineares, ramificadas e cíclicas e suas combinações. Tal como ê aqui usada, a expressão alquilo inclui alquilo inferior e estende-se para englobar fragmentos de carbono tendo atê 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem octilo, nonilo, norbornilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo,

3,7-etil-2,2-metil-4-propilnonilo, ciclododeeilo, adamantilo, etc.

Tal como ê aqui usada, a expressão alquilo inferior inclui os grupos alquilo com de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferiores incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc.-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloi

7? ·'

-8pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, etc.

Os grupos alquenilo incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, etc.

Tal como ê aqui usada, a expressão alcoxi inclui os grupos alcoxi com de 1 a 3 átomos de carbono com uma configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isoporpoxi, ciclopropoxi, etc.

Fenilo, benzilo, 2-fenetilo e piridilo substituídos incluem 1 ou 2 substituintes no anel aroz 10 mático seleccionado entre C.-Cr alquilo, R , N0_?, SCF , halo7 ι η io ά i génio, -COR⁽, -COR , CN, e CF .

halogénio inclui F, Cl, Br e I.

Os ésteres pró-droga de Q (isto ê quando Q = -COOR ) pretendem incluir os ésteres tais como os que são descritos por Saari et al., J. Med. Chem., 21 , NS. 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Buli., 32, N2 6, 2241-2248 (1984) e Bundgaard et al., J. Med. Chem., 30,NQ 3, 451-454 (1987).

Quando Q e R e os carbonos através dos quais estão ligados formam um anel, os aneis assim formados incluem lactonas, lactams e tiolactonas.

Pretende-se que as definições de 1 2 qualquer substituinte (por exemplo R , R , m, Q, X, etc.) numa determinada molécula sejam independentes das suas definições 3 3 em qualquer outro sítio da molécula. Assim, -NR R representa -NHN, -NHCH₃, -NHCgHç, etc.

Os heterociclos formados quando dois grupos R se unem através de N incluem pirrolidina, piperidina, morfolino, tiamorfolino, piperazina e N-metilpiperazina.

Os amino ácidos que ocorrem natu3 4 ralmente, cujos radicais podem ser CR R , incluem alanina, asparagina, ácido aspártico, arginina, cisteina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valiha.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm ou ou mais centros de assimetria e podem assim dar origem a diastereoisémeros e a isomeros opticos. 0 presente invento pretende abranger esses diastereoisémeros possíveis assim como as suas formas racêmicas e separadas, ópticamente activas. Os isomeros ópticamente activos (R) e (S) podem ser separados usando técnicas convencionais.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm duplas ligações olefínicas, e a não ser que especificado de um modo diferente, pretendem incluir isomeros geométricos tanto E como Z.

I são o h CR^JR mente R⁵ ê

Compostos preferidos com a Fórmula aqueles em que:

2

H, halogénio, C^-Οθ alquilo, -CF^, -SR , -S(O)R , -S(0)₂R², -OR³, ou -CN;

C^-Cg alquilo ou -CF^;

H ou R²

H, -OR³, -SR³, NR³R³, ou C,j-Cg alquilo; pode ser o radical de um amino ácido ocorrendo naturalH, halogénio, -CN, -SR^, -ORÓ Çq-Cg alquilo, ou -(c=o)R³;

-10e e

>

e contem

-(CH_O) -C(R⁷R⁷)-(CH_) -R⁸ ou -CH„C0NR¹²R¹²;

S 2 S 2

H ou C^j-C^ alquilo;

A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo 3 a 12 átomos de carbono nuclea res e 1 ou 2 heteroâtomos nucleares seleccionados entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterocíclico formado por 5 ou 6 átomos, ou

Β) o radical W-R;

atê 21 átomos de carbono e ê (P um radical hidrocar carboneto ou (2) um radical acilo de um ácido carboxílico orgânico acíclico ou monocíclico .10 z

e z

e

-SR não contendo mais do que 1 heteroátomo no anel

-OR ou -NR

2_d 1 2 u

C^-Οθ alquilo, -(C=O)R , fenilo não substituído, ,12 ou benzilo substituído; 1 1

H, R j ou dois grupos R unidos ao mesmo N formam um anel com 5 ou 6 membros contendo até dois hete,13 ,14

R m e n e

P e m + m + >

e

X e

>

e >

e m ’ n’ p’ n + p n + p m ’ + n' + m ’ + n ’ + r é r é r ’ ê r ’ ê s é roátomos escolhidos entre 0, S ou N;

C^-Οθ alquilo, -CF^, ou fenilo, benzilo ou 2-fenetilo não substituído;

H ou R¹³;

R ou halogénio;

H, C^-alquilo, ou OH; são independentemente 0-4 são independentemente 0 ou 1 mas não os dois 0;

são independentemente 0-4;

ê 1—10 quando X ê 0 ou S;

é 0-10 quando X² é CR³R¹⁶;

p’ é 1-10 quando X é 0 ou S;

p' ê 0-10 quando X³ ê CR³R^⁸;

ou 1 quando Z¹ é HET (-R³, R⁵);

quando Z^ ê CONR³;

ou 1 quando Z² é HET(-R³,-R⁵);

quando Z² ê CONR³;

0-3;

-11Q.| e são independentemente -COOR³, tetrazole, -COOR⁰,

-CONHS(O) R¹³, -C0NR¹²R¹², -NHS(0)₉R¹³; ou se

Q ou Q é COOH e R é -OH, -SH, ou -NHR⁵ então ² 4 , ou e R e os carbonos através dos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

W é 0, S, ou NH;

X¹ é 0, S, -NR³, ou -CR³R³-;

3 3 1 6

X e X³ são independentemente 0, S, ou CR^R ;

Y ê -CR³=CR³-, -0=0-, -CR³R³-X¹-. ou -X¹-CR³R³-;

7} e Z² são independentemente -CONR³- ou -HET(-R³-R³)- contan3 5 to que pelo menos um deles seja -HET(-R ,-R )-;

HET é

S e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos com a Fórmula I mais preferidos são aqueles em que:

CR R não ê 0 radical de uma amino ácido que ocorra naturalmente ;

3 1212

Q e Q são independentemente -COOR , tetrazole ou -CONR R ; Y ê -CH=CH-;

Z¹ e Z² são -HET(-R³-R⁵)-;

e as restantes definições são tal como foram indicadas na apre sentação preferida atrás referida.

Um outro grupo mais preferido de compostos com a Fórmula I sao os que têm a Fórmula Ia:

em que:

R é H ou C -C„ alquilo;

04'°

CR³R não é o radical de ura amino ácido ocorrendo naturalmente; ra é 1 -4 m’ é 0-4 p' é 0-4 r ’ ê 0 ou 1;

3 12

Q e Q são independentemente -COO , tetrazole, -CONHS(O)_R ,

12 ^ά ou -CONR R ;

X³ é S ou CR³R¹⁶;

Y é -CH=CH- ou -CH -0-;

e as restantes definições são tal como foram indicadas na apresentação preferida atrás referida.

Deverá ter-se em consideração que na discussão dos métodos de tratamento que se segue, as referências aos compostos com a Fórmula I pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis e as formas lactona, lactam e tiolactona.

Os compostos com a Fórmula I são activos como antagonistas àe SRS-A e especialmente do leucotrie no D^. Estes compostos também possuem uma modesta actividade

-13inibidora sobre a biosíntese pal interesse terapêutico é dos compostos com a Fórmula por métodos conhecidos nesta Patente dos E.U.A. NS. 4.296 do leucotrieno mas o seu princio de antagonistas. A actividade I pode ser detectada e avaliada técnica. Ver por exemplo, Kadin, .129.

A capacidade dos compostos com a fórmula I para antagonizarem os efeitos dos leucotrienos e para inibirem a biosíntese dos leucotrienos torna-os úteis para a inibição de sintomas induzidos pelos leucotrienos num ser humano. Os compostos são assim importantes na prevenção e tratamento desses estados patológicos em que os leucotrienos são o factor causativo, por exemplo pertubações da pale, rinite alérgica, e doenças obstrutivas das vias respiratórias. Os compostos são particularmente importantes na prevenção e tratamento da asma bronquica alérgica. São também eficazes no tratamento de doenças inflamatórias do olho.

A actividade citoprotectora de um composto pode ser observada tanto nos animais como no ser humano verificando a resistência aumentada da mucosa gastrointestinal em relação aos efeitos prejudiciais de agentes irritatitivos fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou da indometacina. Para além de diminuírem o efeito das drogas anti-inflamatórias não-esteroides sobre o tracto gastrointestinal, estudos animais revelam que os compostos citoproteetores vão evitar as lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, etc.

Podem ser usados dóis ensaios para medir a capacidade citoprotectora. Estes ensaios são: (A) uma lesão induzida pelo etanol e (B) um ensaio de úlcera induzida pela indometacina e são descritos na Patente dos E.U.A. NS.

4.683.325 (28 de Julho, 1987) .

-14As propriedades antagonistas do leucotrieno dos compostos do presente invento foram avaliadas usando os ensaios que se seguem.

Preparação de íleo de Cobaia para avaliação dos Antagonistas do leucotrieno e Outros Mediadores

Tecido:

Foram retiradas de íleo de cobaias machos da estirpe Hartley (Charles River, U.S.A.) com 300 a 500 g que foram sacrificados por meio de uma pancada na cabeça e que foram sangrados. Foi removido o íleo terminal, que foi limpo cora solução de Tyrode quente sendo então dividido em segmentos de aproximadamente 1,5-2,0 em cada. Os segmentos de íleo foram então montados sob uma tensão de 1 g num banho para orgão de 20 ml contendo 10 ml de solução de Tyrode com a composição que se segue (mM): NaCl, 137; KC1, 2,7; MgSO^.H^O, 0,8; CaCl₂, 1,8; Naí^PO^, 0,42; NaHCO , 11,9; Dextrose, 5,6.

A solução de banho foi arejada contínuamente com 0₂ a 95% e CO^ a 5% e a temperatura do banho foi mantida a 37^SC. 0 bloquamento beta-adrenoceptor, timolol (0,5 jig/ml) e o agente antimuscarínieo atropina (1,0 jiM) estavam presentes na solução de Tyrode. As alterações da tensão isométrica foram registadas usando transdutores de deslocamento de força Grass FT03 (Grass Instrument G., Quincy, Mass.) ligados a um Dinógrafo Beckman de Tipo R. Os sinais de potência (analog) de todos os canais do Dinografo Beckman foram convertidos em sinais digitais (DL-12 Data Logger, Buxco Electronics). Estes sinais foram subsequentemente fornecidos a um computador IBM-XT para armazenamen to e subsequente análise (Buxco Electronics Custom Software).

-15Com a finalidade de lavar o tecido, a solução do banho foi automaticamente aspirada e substituída com um volume constante (10 ml) de solução recente (fresca) por meio de válvulas solenoides controladas por um cronómetro.

Teste Antagonista:

Depois dos tecidos ficarem estáveis adicionou-se repetidamente (Bomba Harvard controlada por cronómetro) uma dose padrão (normalizada) de 0,3 ng/ml LTD^ (100 jil) ao banho de 4,5 em 4,5 minutos (1 minuto de contacto, 30 segundos de lavagem, 3 minutos de descanso) até se obter uma resposta consistente (mínimo de 4 respostas). A adição de LTD^ foi realizada automáticamente com Bombas de Seringa do Aparelho de Harvard que forneceram 100 jil (concentração do banho final de 0,3 ng/ml) de agonista simultaneamente a todos os tecidos de 4,5 minutos em 4,5 minutos. A seguir a cada adição de LTD^ o tecido foi lavado com solução de Tyrode até se restabelecer uma tensão basal. Depois de se obterem respostas consistentes os tecidos foram usados para avaliar os compostos

Usualmente, 10 pl de uma solução a 10 mg/ml do composto a ser testado foram adicionados ao banho 30 segundos antes da adição de LTD^. 0 composto e LTD^ permaneceram em contacto com o tecido até se desenvolver uma tensão máxima (1 minuto) após o que se o tecido foi lavado repetidamente atê se restabelecer o valor basal. A inibição percentual em relação à resposta de controlo imediatamente anterior foi computorizada num IBM-XT para cada dose do composto do teste (Buxeo Electronics Custom Software). Se o composto era activo (superior a uma inibição de 50%) foram então realizados testes com diluições seriadas 10 vezes atê a inibição ser inferior a 50%. Desde que a resposta tenha sido inibida em menos de 20%, o tecido foi usado imediatamente para avaliar outro composto. Quando a resposta tenha sido inibida em mais

-16:_ΪΜ'

de 20%, foram consistente.

A fim de determinar a especificidade dos compostos activos, estes foram testados contra contracções induzidas por uma dose padrão (normalizada) de hista mina (50 ng/ml) usando um protocolo semelhante ao atrás descrito (1/2 minuto de tempo de contacto, 30 segundos de lavage e 2 minutos de descanso).

Ligação do LTD^

Os resultados da ligação do LTD^ foram determinados pelo método de S.S. Pong e R.N. DeHaven, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 80, 7415-7419 (1983).

Foram testados compostos com a Fé mula I usando o ensaio que segue para determinar a sua activi dade inibidora da biosíntese do leucotrieno nos mamíferos.

Ensaio dos Leucócitos Polimorfonucleares (PMN) Peritoneais do Rato

Ratos sob anestesia com éter são injectados (i.p.) com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sodio (6 gramas em ca. de 50 ml de água). Após 15-24 horas os ratos são sacrificados (C0₂) e as cálulas da cavidade peritoneal são recuperadas por lavagem com 20 ml de tampão (Eagles MEM contendo 30 mM de HEPES ajustado para pH 7,4 com NaOH). A células são aglomeradas em pequenas bolas (350 x g, 5 min.), suspensas de novo em tampão com agitação vigorosa, filtradas

através de papel lenticular, centrifugadas’de novo e finalmente suspensas em tampão com uma concentração de 10 células/ml. Uma parte alíquota de 500 μΐ de suspensão de PMN e o composto do teste são pré-incubados durante 2 minutos a 372C, seguindo-se a adição de 10 fiM A-23187. A suspensão ê agitada durante 4 minutos adicionais sendo então bioensaiada quanto ao conteúdo de LTB^ adicionando uma parte alíquota a uma segunda porção de 500 jil de PMN a 37^SC. 0 LTB^ produzido na primeira incubação produz agregação do segundo PMN, a qual ê medida como uma alteração na transmissão da luz. 0 tamanho da parte alíquota do ensaio ê escolhida para dar origem a uma alteração da trans missão submáxima (.usualmente -70%) para o controlo não tratado. A percentagem de inibição da formação de LTB^ é calculada a partir da relação entre a alteração da transmissão na amostra e a alteração da transmissão no controlo sem composto.

Os ensaios que se seguem podem ser usados para avaliar compostos que ou são antagonistas do leucotrieno ou são inibidores da biosíntese do leucotrieno ou que possuem uma combinação destas duas propriedades.

Ensaio ¹in vitro* da Reacção ao Antigénio

Cobaias machos pesando 300-350 g são sensibilizadas injectando (intraperitonealmente) 0,5 ml de uma suspensão contendo 0,4 mg de albumina do ovo (Ovalbumin, gram V, Sigma Chemical Co.) e 4,0 g de hidróxido de alumínio em 19,6 ml de solução salina. Espera-se duas semanas para que ocorra a sensibilização.

Três cobais sensibilizadas são mortas por pancada na cabeça e sangradas. As traqueias são re-18-

movidas, libertadas do tecido aderente e divididas longitudinalmente fazendo um corte através do tecido cartilagíneo directamente oposto à inserção do musculo. Cada traqueia aberta ê então seccionada entre cada segunda cartilagem. Quatro das secções de corte são ligadas entre sí, extremidade com extremidade, em séries eom fio de seda NS. 7 assegurando que os musculos da traqueia se encontrem todos no mesmo plano vertical. Assim, cada cadeia consiste em tecido proveniente de três animais diferentes.

A cadeia assim formada ê então suspensa sob uma tensão de 1 g (por meio de laçadas de seda em cada extremidade) num banho para orgãos com 20 ml contendo 1 ml de solução tampão de Krebs-Henseleit modificada· gaseificada com 95% de 0_ e 5% de C0„ a 37^SC. Adicionam-se ao tam— 6 7 pão mepiramina (7 x 10” M/, atropina (1 x 10^- M) e indometacina (1,4 x 10 M) a fim de bloquear a resposta aos produtos libertados histamina, acetilcolina e ciclooxigenase. Para registar as respostas, uma extremidade da cadeia traquel ê ligada a um Gould-Statham UC-2 transdutor de deslocamento de força o qual ê ligado com um Dinógrafo Tipo beckman.As preparações são deixadas equilibrar-se durante uma hora e durante esse período de tempo os tecidos são automaticamente lavados (10 ml de volume de deslocamento) de 6 em 6 minutos.

Após o período de equilíbrio os tecidos são preparados com metacolina (10 jig/ml), lavados e deixados recuperar até à linha de base. Os tecidos são tratados de novo eom uma segunda dose de metacolina lavados, deixados voltar à linha de base e lavados durante uma hora adicional

Solução de Krebs modificada em gramas/litro e (mM): NaCl - 6,87 (120); glucose - 2,1 (11); NaHC0₃ - 2,1 (25); KC1 - 0,32 (4,72); CaCl₂ - 0,28 (2,5); MgS0₄.7H₂0 - 0,11 (0,5) ^ΚΗ2^θ4 “ ⁰,16 (1,2); pH da solução de banho = 7,35 í 0,05.

Q-^®es-v)

-19São usadas duas cadeias como um controlo (testemunha). Estas são incubadas numa concentração de albumina do ovo (0,1 yig/ml) suficiente para induzir uma contracção média de 50-80% da resposta com metacolina.

Cada composto a ser testado ê adi cionado (com uma concentração de banho final de 10 jig/ml) 20 minutos antes de fazer reagir o tecido à albumina do ovo.

A resposta do tecido submetido a reacção é expressa como uma percentagem do máximo de metacoli na. A percentagem de inibição para cada composto ê então calculada. Os compostos que a 10 jig/ml (concentração final) inibem a resposta à albumina do ovo em 50% ou mais são testados de novo com uma concentração mais baixa.

Ensaio com Ratos Asmáticos

Os ratos são obtidos a partir de uma linhagem consanguínea de ratos asmáticos. São usados ratos tanto fêmeas (190-250 g) como machos (260-400 g).

A albumina do ovo (EA) ou (A0), grau V, cristalizada e liofilizada, ê obtida a partir de Sigma Chemical Co., St. Louis. 0 hidróxido de alumínio ê obtido a partir de Regis Chemical Company, Chicago. 0 bimaleato de metisergide ê fornecido por Sandoz Ltd., Basel.

A reacção (desafio) e os subsequentes registos respiratórios são realizados numa caixa de plástico transparente com dimensões internas de 10 x 6 x 4 polegadas. 0 topo da caixa ê removível; quando utilizada, ê ' f-s A

-20mantida firmemente no seu lugar por meio de quatro ganchos e um tampão hermeticamente fechado ê mantido por meio de uma junta de borracha mole. Através do centro de cada extremidade da câmara é inserido um nebulizador Devilbiss (NS. 4o) por meio de um tampão hermeticamente fechado e cada extremidade da caixa também tem uma saida. Um pneumotacógrafo Fleisch N2 0000 é inserido numa extremidade da caixa e ligado e um transdutor de pressão volumétrica de Grass (PT5-A) o qual é então ligado a um Dinografo Tipo R de Beckman através de agentes de ligação aproriados. Enquanto se transforma o antigênio em aerosol, as saidas são abertas e o pneumotacografo ê isolado da câmara. As saídas são fechadas e o pneumotacógrafo e a câmara são ligados durante o registo dos padrões respiratórios. Para a reacção (desafio), 2 ml de uma solução de antigênio a 3% em solução salina são colocados em cada nebulizador e o aerosol ê produzido com ar a partir de uma pequena bomba de diafragma de Potter operando a 10 psi (libras por polegada quadrada) e com um fluxo (corrente) de 8 litros/minuto.

Os ratos são sensibilizados injectando (subcutâneamente) 1 ml de uma suspensão contendo 1 mg de EA (AO) e 200 mg de hidroxido de alumínio em solução salina. Os ratos são usados entre os dias 12 e 24 após a sensibilização. A fim de eliminar o componente serotonina da resposta os ratos são pré-tratados intravenosamente 5 minutos antes da reacção (desafio) por aerosol com 3>0 jig/kg de metisergide. Os ratos são então expostos a um aerosol de 3% de EA (A0) em solução salina durante exactamente 1 minuto, sendo então registados os seus perfis respiratórios durante mais 30 minutos. A duração da dispneia contínua é medida a partir dos registos respiratórios.

Os compostos são geralmente administrados quer oralmente 1-4 horas antes da reacção (desafio) quer intravenosamente 2 minutos antes da reacção (desafio).

0s compostos ou são dissolvidos em solução salina ou 1% de metocel ou são suspensos em 1% de metocel. 0 volume injecta-

-21do ê de 1 mg/kg (intravenosamente) ou 10 ml/kg (oralmente). Antes do tratamento oral os ratos são submetidos a jejum durante a noite. A sua actividade é determinada em termos dasua capacidade para fazer diminuir a duração dos sintomas de dispneia em comparação com um grupo de controlos (testemunhas) tratados (as) eom veículos. Usualmente, um composto ê avaliado em relação a uma serie de doses sendo determinado um ED_c,_n.

Este é definido como a dose (mg/kg) que inibiria a duração dos sintomas em 50%.

valor de uma dose profilática ou terapêutica de um composto com a Fórmula I variará, evidentemente, com a mistura e a natureza da gravidade da condição (situação) a ser tratada e com o composto particular com a fórmula I e com a sua via de administração. 0 valor variará também de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado doente. Em geral, a taxa da dose diária para utilização anti-asmática, anti-alérgica ou anti-inflamatória e geralmente outras utilizações diferentes da citoprotecção, situa-se em valores que vão de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, de preferência 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg, e com a maior preferência 0,1 a 1 mg por kg, em doses simples ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens para além destes limites em vários casos.

A quantidade exacta de um composto com a fórmula I a ser usada como agente citoprotector dependerá inter alia, do facto de ser administrada para curar células lesadas ou para evitar lesões futuras, da natureza das células lesadas (por exemplo, ulcerações gastrointestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente causador. Um exemplo da utilização de um composto com a Fórmula I para evitar lesões futuras consiste na co-administração de um composto com a Fórmula I com uma droga anti-inflamatória não-esteroide (NSAID) que possa de outro modo causar essa lesão (por exemplo, indometacina). Para essa utilização, o composto com

-22a fórmula I ê administrado desde 30 minutos antes até 30 minutos depois da administração de NSAID. De preferência é administrado antes de ou simultaneamente com o NSAID, (por exemplo, numa forma de dosagem de combinação).

nível de dosagem diária eficaz para compostos com a fórmula I que induz citoprotecção nos mamíferos, especialmente nos seres humanos, variará geralmente entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg. A dosagem pode ser administrada em doses individuais únicas ou divididas .

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto com a Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também.conter um veículo farmacêuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos.A expressão sais farmacêutieamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou de bases não-tóxicos farraacêuticaraente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.

Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco, etc. São particularmente preferidos os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.Os sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmacêuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e secundárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaina, cafeína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilarainoetanol-, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil morfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina ’ «

morfolino, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.

Quando o composto do presente invento é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não-tóxieos farmacêuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidos incluem ácido acético, benzenossulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glueénico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandeleico, metanossulfónico múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico e p-toluenossulfónico, etc.

Particularmente preferidos são os ácidos bromídrico, clorídrico, fosfórico e sulfúrico.

As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou nasal, embora a via mais apropriada em qualquer caso específico dependa da natureza e da gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente activo. As composições podem ser eonvenientemente apresentadas sob a forma de unidade de dosagem e preparados por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.

As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosois, etc.

Para uso quando se utiliza uma composição para administração intravenosa, uma taxa de dosagem apropriada para utilização anti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de

241 mg) de um composto de Fórmula I por kg do peso corporal por dia e para utilização citoprotectora entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg (de preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg e cora maior preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg) de um composto com a Fórmula I por peso corporal por dia.

No caso de se utilizar uma composição oral, uma taxa.de dosagem apropriada para utilização anti-asmátiea, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg de e cerca de 100 mg de ura composto com a fórmula I por kg de peso corporal por dia, de preferência entre cerca de 0,1 mg e cerca de 10 mg por kg e para utilização eitoprotectora entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg (de preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg e com maior preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg) de um composto com a Fórmula I por kg do peso corporal por dia.

Para administração .por inalação, os compostos do presente invento são convenientemente adminis trados sob a forma de uma apresentação de pulverização de um aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, ou sob a forma de um pó o qual pode ser formulado como uma carga a partir da qual a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo apropriado. 0 sistema de administração preferido para inalação é constituído por um aerosol para inalação de dose medida (MDI) (IDM), o qual pode ser formulado sob a forma de uma suspensão ou solução em propulsores de fluorocarbono.

As formulações tópicas apropriadas do Composto I incluem dispositivo transdérmioos, aerosois cremes, unguentos, loções, pós para espalhar, etc.

Para o tratamento de doenças do olho, podem ser usadas preparações oftálmicas para administra

ção ocular compreendendo 0,001-1% em peso de soluções ou suspensões dos compostos com a Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável.

Num aspecto prático, os compostos com a Fórmula I podem ser combinados como o ingrediente activo em mistura intima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veiculo pode apresentar-se sob várias formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Ao preparar as composições para a forma de dosagem oral, podem ser utilizadas qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, glicois aquosos, óleos, álcoois, agentes de aromatização, preservativos, agentes de coloração, etc. no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açucares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração, etc. no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas, e comprimidos, sendo preferidas as preparações orais sólidas em relação ás preparações líquidas. Devido à facilidade da sua administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem mais vantajosa, caso em que são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas padrão aquosas e não aquosas.

Para além das formas de dosagem comuns indicadas atrás, os compostos com a Fórmula I podem também ser administrados por meios de libertação controlada e/ou por meio de dispositivos de administração tais como descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3-845.770; 3-916-899; 3-536.809; 3-598.123; 3-630.200 e 4.008.719, cujas apresentações são aqui incorporadas como referências.

-26As composiçõesfarmacêuticas do presente invento apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada um deles uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, sob a forma de um pó ou grânulos ou sob a forma de uma solução ou suspensão num líquido aquoso, num líquido não-aquoso, numa emulsão do tipo óleo-em-água ou do tipo água-em-óleo. Essas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo para produzir a associação do ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por meio de uma mistura íntima entre o ingrediente activo e os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada: por exemplo, um comprimido pode ser preparado por (prensagem) ou por moldagem, facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos pren sados podem ser preparados prensando numa máquina apropriada, o ingrediente activo sob uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, misturando facultativamente com um agente de ligação, lubrificante, diluente inerte, agente tensio activo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por moldagem numa máquina apropriada, por mistura do composto em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Desejávelmente, cada comprimido contêm entre cerca de 2,5 mg e cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada pílula ou cápsula contem entre cerca de 2,5 e cerca de 500 mg do ingrediente activo .

Os que se seguem são exemplo de formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos com a Fórmula I:

Suspensão Injeetável (I.M.)	mg/ml
Composto com a Fórmula I	10
Celulose metílica	5,0
Tween 80	0,5
Álcool benzílico	9,0
Cloreto de benzalcónio	1,0
Água para injecção atê um volume	total fr 1 ml

Comprimido	mg/comprimido
Composto com a Fórmula I	25
Celulose Microcristalina	415
Providona	14,0
Amido Prê-gelatinizado	43,5
Estearato de Magnésio	2,5 500

Cápsula	mg/cápsula
Composto com a Fórmula I	25
Pó de Lactose	573,5
Estearato Magnésio	1,5 600

Para além dos compostos com a Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outros ingredientes activos, tais como inibidores da cielooxigenase, drogas não-esteroides anti-inflamatórias (NSAIDs), agentes analgésicos perofêricos tais como zomepirae, diflunisal, etc. A relação entre os pesos do composto com a fórmula I e o segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada. Assim, por exemplo, quando um composto com a Fórmula I ê combinado com um NSAID a relação entre os pesos do composto com a Fórmula I e o do NSAID variará geralmente entre cerca de 1.000:1 e cerca de 1:1.000. As combinações de um composto com a Fórmula I e ou outros ingredientes activos situar-se-ão geralmente dentro dos limites das variações atrás referidas, mas em cada caso, deverá ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente activo.

Os NSAIDs podem ser caracterizados em cinco grupos:

(1)	os	derivados	do	ácido	propiónico;
(2)	os	derivados	do	ácido	acético;
(3)	os	derivados	do	ácido	fenâmico
(4)	os	derivados	do	ácido	bifenilcarboxílico

e (5) os oxicamos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os NSAIDs que se situam no âmbito deste invento são os apresentados na Patente dos E.U.A. NS 4.683.325 (28 de Julho 1987).

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula I podem também conter inibidores da biosíntese dos leucotrienos tais como os que

-Ζ' 'X ·-

-29são apresentados na Patente dos E.U.A. NQ. 4.666.907 (19 de Abril, 1987), Patente dos E.U.A. NQ. 4.663.307 (5 de Maio, 1987), Patente dos E.U.A. NS. 4.611.056 (9 de Setembro, 1986) e Patente dos E.U.A. NQ. 4.634.766 (6 de Janeiro, 1987), que são aqui incorporados como referências.

Os compostos com a Fórmula I podem tambóm ser usados em combinação com antagonistas do leucotrieno tais como os apresentados na P. E. Ns. 106.565 (25 de Abril 1984) e P. Ε. NS. 104.885 (4 de Abril, 1984) que são aqui incorporadas como referências e outras conhecidas nesta técnica tais como os apresentados na P.E. Ns. 56.172 (21 de Julho, 1982) e Patente dos E.U.A. NQ 4.424.231 (3 de Janeiro, 1984); e na Especificação (Descrição Detalhada) da Patente do Reino Unido NS. 2.058.785, que são incorporados como referências.

As composições farmacêuticas compre^ endendo os compostos com a Fórmula I podem também conter o segundo ingrediente activo antagonistas da prostaglandina (incluindo tromboxao) tais como os apresentados na Patente dos

E.U.A. Ns. 4.536.507 (20 de Agosto, 1985), Patente dos E.U.A. NS. 4.237.160 (2 de Dezembro, 1980), P.E. N° 166.597 (1 deJaneiro, 1986), e P.E. NQ 234.708 (2 de Setembro, 1987). Podem também conter inibidores descarboxilase da histidina tais como

-fluorometilhistidina, descrito na Patente dos E.U.A. NS. 4.325.961. Os compostos com a Fórmula I podem também ser vantajosamente combinados com um antagonista do receptor-H^ ou -H₂, tais como por exemplo benadril, dramamina, histadil, fenergan, terfenadina, acetamazole, cimetidine, ranitidine, famotidine, aminotiadiazoles apresentados na P.E. NQ 40.696 (2 de Dezembro, 1981) e compostos afins, tais como os indicados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.283.408; 4.362.736; e 4.394.508. As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor da ATPase K⁺/H⁺ tal eomo omeprazole, apresentado na Patente dos E.U.A. NS. 4.255.431, etc. Uma outra composição farmacêutica útil compreende os compostos com a Fórmula I em combinação com antagonistas da serotonina tais como metisergide, os

X antagonistas da serotonina apresentados em Nature, vol. 316, páginas 126-131, 1985, etc. Cada uma das referências indicadas neste parágrafo ê aqui incorporada por este meio como referência .

Quando o segundo ingrediente activo nas composições deste invento é um inibidor da sintetase do tromboxano, esse inibidor pode ser tal como foi descrito na Patente do Reino Unido Ns. 2.038.821 (por exemplo, UK-37248 e clorohidreto de dazoxiben), Patente dos E.U.Δ. N2. 4.217.357 (por exemplo, UK-34787), Patente dos E.U.A. NS 4.444.775 (por exemplo, CGS 13080), Patente dos E.U.A. NS 4.226.878 (por exem pio, 0N0 046), Patente dos E.U.A. NS. 4.495.357 (por exemplo U63557A) Patente dos E.U.A. NS. 4.273.782 (por exemplo, UK-38485), ou P.E. NS 98.690 (por exemplo, CV-4151).

As composições de combinação podem ser administradas oralmente ou por uma via diferente da oral; por exemplo, parentérieamente, por insuflação, topicamente, rectalmente (por via rectal), etc.; usando formas de dosagem apropriadas; por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções, etc., para a administração oral; emulsões em suspensão, etc., para administração parentérica; soluções para administração intravenosa; e unguentos, adesivos transdérmicos, etc., para administração tópica. Estas composições são formuladas de um modo semelhante ao das composições anteriormente discutidas.

deverá ter-se em considepara um determinado doen incluindo a aetividade idade, do peso corporal, , do tempo de administrade excreção, da combinaparticular a ser submeti

Contudo, ração, que o nível da dose específica te dependerá de uma série de factores do composto específico utilizado, da do estado de saúde, do sexo, da dieta ção, da via de administração, da taxa ção da droga e da gravidade da doença da a terapêutica.

Os compostos la I*) situam-se no âmbito do invento:

que se seguem (fórmu

QUADRO I

/*

CH

Exemplo	e'		. A-
1	7-C1	-CH=CH-	-S(CH7)7C07H	-CH CH2(l,2-Phe)C02H·
2	7—Cl	-CH=CH-	-S(CH7)7C(O)N(CH3)?	-CH2CH2(1,2-Phe)C02H
3	7-C1	-ch2ch2-	-S(CH7)?C(0)N(CH3)?	-(l,3-Phe)C02H
4	7—Cl	-CH=CH-	-S(CH?)?C(0)N(CH3)2	-<2.5-Thio)C02H
5	7—CT	-CH=CH-	-S(CH2)?C(O)N(CH3)?	-(1,3-Phe)CO2H
6	7—CT	-CH=CH-	-S(CH2)7C(O)N(CH3)?	-(1,4-Phe)C02H
7	7-C1	-CH=CH-	-S(CH?)?C02H	-(1,3-Phe)C02H
8	7-0	-CH=CH-	-S-(l,3-Phe)C02H	-(ch2)2ch(ch3)ch2co2h
9 ‘	7-0	-ch2o-	-S(CH7)7C(O)N(CH3)?	-(1,3-Phe)CO2H
10	7-0	-CH=CH-	-S(l,3-Phe)C02H	-d ,3-Phe)C02H
11	7-0	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)NH-t-8u	-(1,3-Phe)C02H
12	7-0	-ch20-	-S(CH?)2C(0)N(CH3)?	-(3,5-Pye)C02H
13	7-0	-CH=CH-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(3,5-Pye)C02H
14	7-CT	-ch20-	-S-(l,3-Phe)C02H	-S-d ,3-Phe)C02H
15	7-0	-CH=CH-	-S-d,3-Phe)C02H	-S-d ,3-Phe)CO2H
16	7-0	-CH=CH-	-S-(1.4-Phe)C02H	-S-(1,4-Phe)C02H
17	7-0	-CH=CH-	-S-(l,4-Phe)C02H	-(2,6~Pye)C02H
18	7^CH3	-CH=CH-	-s(ch2)2co2h	-d,3-Phe)C02H
19	6-CF 3 »	-CH=CH-	-S(ch2)2co2h	-d ,3-Phe)C02H
20	7-CF3	-CH=CH-	-s(Ch2)2co 2h	-d ,4-Phe)C02H
21	6-S02CH3	-CH=CH-	-S(CH2)2CO?H	-(1.3-Phe)C02H
22	H	-CH=CH-	-sích2)2co2h	-d,3-Phe)C02H

QUADRO I (continuagão^:)

Ll.	R1	Y		£
23	7—Cl	-CH=CH-	-S(1,4-Phe)C02H	-(1,3-Phe)C02H
24	7—Cl	-CH=CH-	-S(l,4-Phe)C(0)N(CH3)2	-(1,3-Phe)C02H
25	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-CH2(1,3-Phe)C02H
26	7—Cl	-CH=CH-	-S(4,2-Pye)C02H	-(1,3-Phe)C02H
27	7-C1	-CH=CH-	-S(1,2-Phe)C02H	-(1,3-Phe)C02H
28	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C02H
29	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)NMe2	-<CH2)2(1,2-Phe)C02H
30	7—Cl	-ch2o-	-S(1,2-Phe)C02H	-S(1,2-Phe)C02H
31	7—Cl	-ch2o-	-(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(1,3-(4-Cl-Phe))C02H
32	7—Cl	-ch2o-	-SCH2(1,2-Phe)C02H	-SCH2(1,2-Phe)C02H
33	7—Cl	-ch2o-	-SCH2(l,2-Phe)C02H	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2
34	7—Cl	-CH=CH-	-S(CH2)3C(0)N(CH3)2	-(l,3-Phe)C02H
35	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)NH-t-Bu	-(CH2)2(l,2-Phe)C02H
36	7-C1	-ch2ch2-	-S(CH2)2C(O)NH-t-Bu	-(CH2)2(1,2-Phe)C02H
37	7—Cl	-ch2ch2-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(CH2)2(l,3-Phe)C02H
38	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-d ,2-Phe)C02H
39	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C{0)NH{ 1- adamantilo)	-(CH2)2(1,2-Phe)C02H
40	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-{CH2)2(l,2-Phe)CN4H«
41	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(CH2)2(1,2-Phe)CH2CN4H
42	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(CH2)2(l,2-Phe)CH2CO2H
43	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(l,2-Phe)C(0)N(CH3)2
44	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(1,3-Phe)CH2CN4H
45	7—Cl	-ch2o-	-S(1,3-Phe)CO2H	-d ,3-Phe)C02H
46	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-d,3-Phe)CH2C(O)N(CH3)2
47	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-d,3-Phe)CH2C(0)NH-t-Bu
48	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2CN4H	-(1,3-Phe)CH2C(0)N(CH3)2
49	7—Cl	-ch2o-	-S(Ch2)2cn4h	-d,3-Phe)CH2C(0)NH-t-Bu
50	7—Cl	-ch2o-	-SCH2C(O)N(CH3)2	-d,3-Phe)CH2CN4H
51	7—Cl	-ch2o-	-SCH2C(O)NH-t-Bu Λ	-(l,3-Phe)CH2CN4H
52	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(O)N(CH3)2	-(l,2-Phe)CH2CN4H
53	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)NH-t-Bu	-d,2-Phe)CH2CN4H
54	7-C1	-ch2o-	-sch2co2h	-(CH2)2(l,2-Phe)C(0)N(CH3)2
55	7-C1	-ch2o-	-sch2co2h	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu
56	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,3-Phe)C(0)N(CH3)2
57	7—Cl	-ch20-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,3-Phe)C(0)NH-t-Bu
58	7—Cl	-ch2o-	-sch2co2h	-(CH2)2(1,3-Phe)C(0)N(CH3)2
59	7—Cl	-ch2o-	-sch2co2h	-(CH2)2(1,3-Phe)C(O)NH-t-Bu
60	7—Cl	-ch2o-	-sch2cn4h	-{CH2)2d,3-Phe)C(0)N(CH3)2
61	7—Cl	-ch2o-	-sch2cn4h	-(CH2)2(l,3-Phe)C(0)NH-t-Bu
62	H	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
63	6,7-diCl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-{CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
64	7-S(0)2Me	-ch2o-	-S(CH2)2C0zH	-(CH2)2(l,2-Phe)C(0)N(CH3)2
65	6-OCH3	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2

QUADRO I (continuação)

	R1	Υ	Δ	β
66	6-CH(CH3)2	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
67	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu
68	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(l,2-Phe)C(0)N(CH2)5·
69	7—0	-ch2o-	-S{CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N((CH2)20(CH2)2)*
70	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2) 2 (1,2-Phe) C (0) NH-1-adamantilo
71	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)NHCH2Ph»
72	7—Cl	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-ÍCH2)2( 1,2-Phe)C(0)H-l-naf tilo
73	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2CN4H	-<CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
74	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2CN4H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu
75	7-C1	-ch2o-	-SCH2CH(CH3)C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
76	7—0	-ch2o-	-SCH2CH(CH3)CO2H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu
77	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(l,2-(4-Br-Phe))C(0)N(CH3)2
78	7-0	-ch2o-	-S(CH2)2CO2H	-(CH2)2(l,2-(4-SCH3-Phe))C(0)N(CH3)2
79	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(l,2-(4-S(0)2CH3-Phe))(CH3)2
80	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2C02H	-(CH2)2(l,2-(5-Br-Phe))C(0)N(CH3)2
81	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2CO2H	-ÍCH2)2(1,2-(5-SCH3-Phe))C(0)N(CH3>2
82	7—0	-ch2o-	-S(CH2)2CO2H	-(CH2)2(l,2-(5-5(0)2CH3-Phe))C(0)N(CH3)2
83	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-<CH2)2{1,2-Phe)C(0)NHS(0)2CH3
84	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)NHS(0)2CF3	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
85	7-C1	-ch2o-	-S(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(1,3-Phe)CH2C(0)NHS(0)2Ph
86	7-C1	-ch2o-	-och2cn4n	-(CH2)2{1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
87	7-0	-ch2o-	-0CH2C02H	-(CH2)2(l,2-Phe)C(0)N(CH3)2
88	7-0	-ch2o-	-0CH(CH3)C02H	—(CH2)2(1>2—Phe)C(0)N(CH3)2
89	7-0	-ch2o-	-0(CH2)2C(0)N(CH3>2	-(1,3-Phe)CH2CN4H
90	7—0	-ch20-	-0(CH2)2C(0)N(CH3)2	-(1,3-Phe)CH(CH3)CN4H
91	7—0	-ch2ch2-	-S{CH2)2C02H	-<CH2)2í1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
92	7—0	-ch2ch2-	-SCH2CH(CH3)C02H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
93	7—0	-ch2ch2-	-sch2co2h	-<CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
94	7-0	-ch2ch2-	-SCH(CH3)CO2H	-(CH2)2(1,2-Phe)C(0)N(CH3)2
95	7-0	-ch2o-	-S(CH2>2CO2H	-<CH2)2(l,2-Phe)C<0)N<C2H5)2
96	7-0	-ch2o-	-S{CH2)2C02H	-<CH2)2{1,2-Phe)C(0}NHCH3

Fe

Ph =

N(CH₂)₅ = -N

N((CH₂)₂O(CH₂)₂) = -N 0

V7

N_N t-Bu = -C(CH₃)₃ CN₄H = 'ΓΊ+-Η

Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem. As temperaturas são indicadas em graus Celcius.

MÉTODO A derivado quinaldina II ê conden sado com aldeído lia na presença de um catalisador apropriado como Z_nC12 a temperaturas superiores a 1202 ou por aquecimento com um agente de deshidratação tal como anidrido acético para dar origem ao aducto III. 0 bromo ácido IV é tratado com 2 equivalentes de uma base tal como n-butillítio num solvente apropriado tal como THF a -1002 θ depois a -782 com III para proporcionar álcool V. 0 álcool V ê feito reagir com tiol VI

-35na presença de um catalisador apropriado tal como BF^ ou AlCl^ para dar origem ao aducto VII.

MÉTODO B

Alternativamente o aducto V pode ser transformado em VIII, em que Z é um grupo separável apropriado tal como Cl, usando condições de reacção tais como CC14/trioctilfosfina. VIII é feito reagir com tiol VI na pre_ sença de uma base apropriada tal como K2CO3 para dar origem ao aducto VII.

MÉTODO C

No que se refere ao Método C, é preparado um derivado da quinolina com a estrutura IX a par tir de II usando um reagente apropriado tal como N-bromosucci^ nimida. IX é então feito reagir com um composto eom a fórmula X na presença de uma base apropriada tal como NaOH, NaH,

K2C03 ou NaOMe num solvente inerte tal eomo THF com aqueeimen to se necessário para proporcionar o aducto XI. Usando as reacções descritas nos Métodos A ou Β o aducto XI ê transformado em XII.

MÉTODO D

No que se refere ao Método D, o derivado bromo XIII pode ser tratado com PPh3 num solvente apropriado tal como tolueno ou CH3CN com aquecimento se neces sário para proporcionar o sal fosfónio XIV. 0 sal fosfónio XIV é tratado com n-butillítio e em seguida com lactol XV pa

-36ra proporcionar o aducto estireno XVI. 0 álcool XVI é trans formado no éster XVII usando métodos convencionais tais como Cr03/piridina seguindo-se MnO₂/NaCN/AcOH/MeOH. 0 aducto esti^ reno XVII é condensado com tiol VI na presença de um catalisa dor apropriado tal como A1C13 para dar origem ao éter tiol XVIII.

Quando A = CN, XVIII é reduzido com um reagente tal como SnC12/HCl para dar origem ao aldeido XIX. 0 derivado quinaldina IX ê tratado com PPh3 num solvente apropriado tal como tolueno para dar origem ao sal fosfó nio XX. 0 sal fosfonio XX é tratado com n-butil lítio e em seguida com aldeido XIX para dar origem à estiril quinolina XXI.

Quando A = OMe, XVIII ê desmetilado usando um reagente apropriado tal como BBr3 para dar origem ao derivado fenol XXII. 0 fenol XXII ê condensado com o de rivado quinaldina IX usando um catalisador apropriado tal como K2CO3 para proporcionar o aducto XXIII.

MÉTODO E derivado quinaldina II pois com derivado bromo do XXVI com um reagente gia descrita no Método

No que se refere ao Método Ε, o é primeiramente tratado com LDA e deXXV ê reduzido dando origem ao aldeital como SnC12/HGl. Usando a metodolo A ou Β XXVI é convertido em XXVII.

MÉTODO F

A reacção de estirilaldeido III com um áoido alcanoico ou tetrazole substituido com um grupo

I

/.,-

-37tiol ou hidroxi num solvente inerte tal como benzeno na pre sença de um catalisador apropriado tal como BF^.OEt proporei^ na o derivado estirilquinolina XXX.

2

Os grupos Q e Q podem ser modificados por hidrólise de um grupo éster, remoção de um grupo bloqueador, ou conversão de um nitrilo numa amida ou tetrazole por aquecimento com azida e tributiltin(estanho), propor cionando assim exemplos adicionais dos antagonistas do leucotrieno do presente invento. 0 composto XXX ê representativo dos compostos com a estrutura I.

MÉTODO G

Podem ser preparados outros com postos eom a fórmula I tal como ê indicado no Método G. Assim o derivado éster XXXI pode ser reduzido dando origem ao álcool XXXII pelo hidreto de alumínio e lítio ou por outros agentes redutores apropriados. 0 álcool XXXII pode então ser oxidado dando origem ao aldeido XXXII pelo clorocromato de piridinio ou outros agentes de oxidação apropriados. Os ácidos earboxilicos com a fórmula XXXIa podem ser convertidos no cloreto ácido XXXIV (o brometo ácido ou um carbonato anidrido misturado pode também ser usado) o qual quando reagido com diazometano proporciona a diazocetona XXXV. 0 composto XXXV, após reae ção com ácido aquoso, de preferência um ácido nueleofílico tal como ácido sulfurico ou ácido p-toluenossulfónico, ê converti, do na cetona hidroximetílica XXXVI.

cloreto ácido XXXIV, após reac1 3 çao com uma sulfonamida, R S0₂NH₂, na presença de uma base fraca proporciona a acil-sulfonamida XLII. A reacção de 12 12

XXXIV com uma amina, R R NH, proporciona amida XXXVII. A amida XXXVII pode ser reduzida sequencialmente, para dar origem à mina XXXVIII, com diborano ou hidreto de aluminio e lí38-

' ^: ' tio, e sulfonilada com R SO Cl para produzir sulfonamida 2 12

XXXIX. A amida XXXVII (quando ambos os substituintes R são hidrogénio) podem ser deshidratados por meio de reagentes padrão dando origem ao nitrilo XL, o qual é convertido em tetrazole XLI por reacção com azida de sódio, azida de tri-n-butiltin (estanho) ou por meio de outros métodos apropriados.

MÉTODO H composto XI ê convertido no sal fosfónio XLII por meio da sequência de reacções que se segue:

) redução do grupo carbonilo num álcool por meio de um agente de redução apropriado tal como NaBH^ ou LiBH^; 2) conversão do álcool num brometo com uma combinação reagente apropriada tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano/CBr4; 3) reacção do brometo com trimetilfosfina. Uma reacção de olefinação de Wittig entre XV e XLII, usando uma base tal como hexametildisilazida de potássio (KHMDS), proporciona o composto XLIII. 0 álcool XLIII é convertido na amida XLIV por meio da sequência: 1) oxidação no aldeido usando MnO₂ em EtOAc; 2) conversão oxidativa do aldeido no éster metilico usando MnO₂/NaCN/AcOH/ MeOH/THF; 3) tratamento do éster resultante com uma amina HNR¹²R^² ou uma amida de alumínio tal como (CH^)₂A1NR¹²R¹² proporciona amida XLIV. A reacção de XLIV e VI tal como foi descrito no Método D proporciona então o composto XLV.

MÉTODO I composto XVII é convertido na ami da XLVI por meio de um dos métodos descritos nos Métodos G e Η. A hidratação da dupla ligação em XLVI ê realizada por tratamento sequencial com Hg(0Ac)2 e NaBH^ para proporcionar o composto XLVII. A reacção de XLVII com álcool XLIX, usando um

-39catalisador tal como ZnCl₂ proporciona então o composto L.

Um síntese alternativa de XLVII envolve, primeiro hidratação de XVII em XLVIII, seguindo-se formação amida. 0 composto L pode também ser preparado por adição catalisada por ácido de XLIX à dupla ligação em XLVI. Métodos de hidratação e de adição de álcool às duplas ligações são descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd. ed., John Wiley & Sons, New York, 1985, pp. 681-687.

Deve-se notar que o intermediário XLVIII pode formar uma lactona com anel com sete membros entre o grupo álcool e o grupo éster. Essa lactona pode também ser usada para formar amida XLVII.

composto L é transformado no composto LI ou LII pela metodologia descrita no Método D.

MÉTODO J

Os grupos funcionais, representati12 > vos de Q ou Q , que estão presentes em intermediários V, XVI,

XVIII, XIX, XXII, XLIII, XLIV, XLVI, XLVII, XLVIII e L podem 1 2 ser transformados nos outros representativos de Q ou Q pela metodologia descrita no Método G. Estes intermediários transformados podem ser também utilizados, de acordo com os métodos anteriormente mencionados, para preparar compostos com a Fórmula I.

Tornar-se-á evidente para qualquer um especializado nesta técnica que os métodos anteriormente descritos devem ser compatíveis com os outros grupos funcionais presentes nas moléculas. Quando necessário, essa compatibilidade ê conseguida por meio de técnicas de protecção e desprotecção apropriadas (ver por exemplo T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981)

No esquema que se segue; Qu repre senta

MÉTODO A

m

MÉTODO Β

y

yi

Ψ m (D

m d)

MÉTODO D

XVII fflU

MÉTODO D (Cont.)

XXI (I)

MÉTODO D (Cont.)

mu (d

MÉTODO Ε

U 1. LOA

xxiy

-48mbtodo f

m d)

MÉTODO G

QP abaixo representa a estrutura residual de VII, XII, XXI, ΠΠΙ, IXXVII ou XXX em que Q¹ ou „2

Q era

LiAlH.

QP - C0₂R xm

PCC

-> THC - CHO

XXXΠ (I) XXXIII (I)

QP - CH₂0H

Hidrólises

SOC1, r¹³so₂nh₂ ^Et3^N

QP - C0₂H · XXXIa (I)

QP - COCI XXXIV

QP - CONHSO₂R

XLU (I)

QP - COCHN XXXV

r¹²r¹²nh

QP - C0NR^1ZR¹² XXXVII (I) ^H2^S04

V

QP - C0CH₂0H XXXVI (I)

QP - CH₂nh₂ XXXVII

R¹³SO₂C1

QP - CH₂NHS0₂R¹³

XXXIX (I)

NaN

ai d)

-50MÈT0D0 Η

D redução

2) brominação

Η ->

3) Ph₃P

XkU

XLIII

XLIY

3) Formação de amida

ΪΙ

51MÉTODO I

XVII

XLVI

ho-(cr5 Z-ícrV) -q¹ Z m n p ^y

XLIX

O-(CrL -z’-(CR³R⁴) .q’ ^2m 1212 ^P C(O)NR |<

-520 invento é ainda definido por referência aos exemplos que se seguem, que pretendem ser ilustrativos e não limitativos.

Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

EXEMPLO 1

Preparação de sal dissódico de ácido 2-(3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)-etenil)fenil)-3-(2-carboxietiltio)propiDbenzóico

Passo 1 Preparação de brometo de (3-cianofenilmetil) trifenilfosfónio

A uma solução de 3-bromometilbenzonitrilo (19,6 g) em CH^CN (500 ml) adicionou-se trifenilfosfina (Ph3P) (30 g). A mistura da reacção foi agitada a 602 arrefecida e filtrada. 0 produto do título assim obtido foi seco e usado como tal para a passo seguinte.

Passo 2 Preparação de álcool 2-(1-(3-cianofenil)propen-3il)benzílico

A sal fosfónico (passo 1) (13,4 g) em tetrahidrofurano (THF) (100 mL) a -782 adicionou-se hexame tildisilazida de potássio (KHMDS) (0,6 M em tolueno) (50 ml). A mistura da reacção foi aquecida atê 02 durante 1 hora. Apôs

-53arrefecimento atê -782, adicionou-se 1H-3-hidroxi-3,4-dihidrobenzeno(e)pirano ( 2g) em THF (10 ml). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente (TA) durante 1 hora, mergulhada em tampão pH 7, extraída com acetato de etilo, seca e evaporada. A cromatografia luminosa usando acetato de etilo a 20% em tolueno proporcionou o composto do título.

p.m.r. (CDClg) § (ppm): 1,8 (m, 1H), 3,7 (ra,

2H), 5,64 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,9-6,6 (Μ, 2H), 7,1-7,7 (m, 8H).

Passo 3 Preparação de 2-(1 -(3-cianofenil)propen-3-il)benzaldeido

A uma suspensão de clorocromato de piridinio (CCP) (10 g) e feita em pó em crivos moleculares 4A em CH2C12 (200 ml) adicionou-se o álcool do passo 2. A mistura foi agitada 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se êter e a mistura foi filtrada através de uma camada de Si02, usando acetato de etilo a 30%-hexano como eluente. 0 filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do título o qual foi usado como tal para o passo seguinte.

Passo 4 Preparação de benzoato de metil-2-(1-(3-cianofenil) propen-3-ilo)

A uma solução de aldeído (passo 3) em MeOH (200 ml), AcOH (1,2 ml) e NaCN (4 g) adicionou-se Mn02 (20 g). A mistura foi agitada durante 2 horas e mergu lhada em H20 (1 L). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 χ 500 ml) e as fases orgânicas combinadas foram se cas e evaporadas. A cromatografia luminosa do resíduo usando acetato de etilo a 5% em tolueno proporcionou o composto do

-54título sob a forma de uma mistura de isómeros cis e trans.

p.m.r. (CDCl ) (ppm): 3,4 e 3,6 (s, 3H), 3,7 e 3,9 (dd, 2H)

6,2-6,8 (m, 2H), 7,4-7,8 (Μ, 7H), 8,1 (m, 1H).

Passo 5 Preparação de 2-(3-(2-(metoxicarbonil)etiltio)3-(3-cianofenil)propil)benzoato de metilo

A uma solução de oledina (passo 4) (367 mg) em CH2C12 (10 ml) adicionou-se 3-mercaptopropionato de metilo (200 mg) e A1CL3 (0,7 g). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com NH40Ac aquoso a 25% e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia luminosa do residuo usando 10% de acetato de etilo em tolueno proporcionou 0 composto do título.

p.m.r. (CDC1₃) (ppm): 2,0-2,3 (m, 2H), 2,4-2,7 (ra, 4H), 2,8-3,1 (Μ, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H),

3,9 (t, 1H), 7,1-7,7 (m, 7H), 7,9 (d, 1H).

Passo 6 Preparação de 2-(3-(2-metoxicarbonil)etiltio)-3-(3-formilfenil)propil)benzoato de metilo

HC1 (gás) foi feito borbulhar numa suspensão de SnC12 (1,2 g) em êter atê se formarem duas camadas. 0 composto ciano (350 mg) (passo 5) foi então adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e cuidadosamente arrefecida bruscamente com H20 a 02. A mistura de reacção foi mergulhada num tampão pH 7 (300 ml), extraída com acetato de etilo (200 ml), e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo usando acetato de etilo a 25% em hexano proporcionou o oomposto do

-55tí tulo .

p.m.r. (CDC1 )g (ppm): 2,2-2,3 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85-3,2 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), (3,95 (s, 3H),

4,0 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 8H), 10,1 (2, 1H).

Passo 7 Preparação de 2-(3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il) etenil)fenil)-3-(2-metoxicarbonil)etiltio)propil)benzoato

A uma suspensão de brometo de ((7-cloroquinolin-2-il)metil)trifenilfosfónio (Patente Europeia 233.763, Exemplo 4, passo 2) (480 mg) em THF (5 ml) a -782 adicionou-se butillítio (,51 ml de 1,6 N). A mistura da reacção foi agitada a -782 durante 1 hora e adicionou-se aldeído (350 mg) (passo 6) em THF (2 ml). A mistura foi aquecida atê TA, mergulhada em tampão (pH 7), extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia luminosa usando 25% de aeetato de etilo/hexano proporcionou o composto do título.

p.m.r. (CD₃COCD ) g (ppm): 2,3-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85-3,15 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (t, 1H),

7,3-8,0 (m, 13H), 8,05 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

Passo 8

Ao diéster (passo 7) em THF (5 ml) e MeOH (5 ml) adicionou-se LiOH (5 ml de 1N). A solução foi agitada 3 dias a TA, dividida entre Et0Ac/H₂0 (acidificada com AcOH), e a fase orgânica foi seca e evaporada para dar origem ao diãcido. Ao diácido adicionaram-se 2 eq. de NaOH e a solução foi seca por congelação para dar origem ao composto do >56-

título.

Anal. Cale, para C^H^NO^SNa^l.3H₂0:

C 57,18; H, 4,79; N 2,22; Na 7,28

Encontrados C 57,70; H 4,63; N, 2,13; Na 7,52.

EXEMPLO 2

Preparação de sal de sódio de ácido 2-(3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-3-(2-(dimetilcarbamoil)etiltio)propil) benzóico

Usando o processo do Exemplo 1 mas substituindo 3-mercaptopropionato por 3-mereapto-N, N-dimetilpropionamida no passo 5 e usando 1 equivalente de NaOH no pas so 8 em vez de 2 equivalentes de NaOH obteve-se o composto de título.

p.m.r. (CD₃COCD ) $ (ppm): 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 2,85-3,2 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,0-8,0 (m, 13H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

EXEMPLO 3

Sal de sódio de ácido 3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etil)fenil)- (2-(dimetiIcarbamoil)etiltio)metil)benzóico

Passo 1 Preparação de 3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etil) benzonitrilo

A 7-cloroquinaldina (18 g) em THF (200 ral) a -782 adicionou-se diisopropilamina de lítio (DAL) (0,1 M). A mistura da reacção foi agitada durante 30 minutos a -782 _e adicionada gota a gota a uma solução de 3-(bromometil)benzonitrilo (19,6 g) em THF (200 ml) a 02. A mistura foi agitada 2 horas a 02, arrefecida bruscamente com NH^OAc aquoso a 25%, extraída com acetato de etilo (500 ml) e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia lumonosa usando 20% de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do título.

p.m.r. (CDC1 ) £ (ppm): 3,3-3,4 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, 9H).

Passo 2 Preparação de 3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)-etil) benzaldeido

A uma solução de nitrilo (passo 1) (10 g) em ácido fórmico (150 ml) e H₂0 (50 ml) adicionou-se liga Ni-Al (6 g). A mistura da reacção foi aquecida até 130² durante 2 dias, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo (500 ml) e NaHCO^ aquoso, e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia luminosa usando 25% de acetato de etilo hexano proporcionou o aldeido do título o qual foi usado como tal para o passo seguinte.

Preparação de ácido 3-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etil)feni1) hidroximatil)benzóico

-58Passo 3

A uma solução de ácido 3-bromobenzóico (0,8 g) a -1002 em THF (20 ml) adicionou-se gota a gota 2 equivalente de n-butillitio em hexano. A mistura foi aquecida até -782 e adicionou-se aldeiso (1 g) (passo 2) em THF (5 ml) gota a gota durante 15 minutos. Apôs agitação 2 horas a -?8² a mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com tampão (NH^OAc aquoso a 25%), extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia luminosa usando 15% a 25% de acetona/tolueno/ácido acético 0,1% proporcionou 0 composto do título.

p.m.r. (CDC1 ) g (ppm): 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,0-7,0 (bs, 1H), 7,05-7,60 (m, 8H), 7,70 (d, 1H), 8,0 (m,

2H), 8,1-8,2 (m, 2H).

Passo 4

A uma solução de álcool (passo 3) (0,4 g) em CH^CL^ (25 ml) adicionou-se 3-mercpto-N,N-dimetilpropionamida (0,2 ml) e AlCl^ (800 mg). A mistura da reacção foi agitada 1 hora à TA, e arrefecida rápidamenfce com NH^OAc a 25% (100 ml)/Ac0H (2 ml)/THF (50 ml) e EtOAc (200 ml) a fase orgânica foi separada, seca e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo usando 25% a 40% de acetona/tolueno/ácido acético (0,1%) proporcionou o ácido do composto do título.

p.m.r. (CD₃C0CD₃) g (ppm): 2,2-2,4 (m, 4H), 2,55 (s, 3H),

2,65 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 13H).

»

Passo 5 ácido foi tratado com NaOH (1 equivalente) em H₂O/EtOH, evaporado seco por congelação para dar origem ao composto do título.

Anal. Calcd. para C^H^N^O^dNa.H₂0:

C 62,75; H 5,45; N 4,86; Na 4,00

Encontrado C 62,35; H 5,38; N 5,30; Na 3,53.

EXEMPLO 4

Ácido 5-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-(dimetilcarbamoil)etiltio)metil)tiofeno-2-carboxílico

Passo 1 Preparação de 5-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)hidroximetil)tiofeno-2-carboxílico

A -782C, BuLi, 1,6M em hexanos (7,5 ml, 2,3 equiv.) adicionou-se gota a gota uma solução de ácido tiofeno-2-carboxílico (0,784 g, 1,2 equiv.) em THF (20 ml) e a mistura foi agitada a -782C durante 30minutos. Adicionou-se então gota a gota uma solução de 3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)benzaldeído (EP 233.763, Exemplo 24, passo 1).

A agitação foi mantida durante uma hora a -782c e a reacção foi arrefecida bruscamente com NH^OAc aquoso a 25%. A mistura foi acidificada até pH 5 com ácido acético e extraída com EtOAc. A fracção orgânica foi seca sobre NagSO^ e evaporada.

-60A cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:tolueno: AcOH 30:70:1 e 40:60:1 proporcionou o composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) £ (ppm): 6,80 (s, 1H), 7,32-7,65 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 7,82-8,04 (m, 5H), 8,33 (d, 1H).

Passo 2

A -102C, A1C1 (2,323 g, 8 equiv.) foi adicionado a uma solução de ácido hidroxi do passo 1 (915 mg, 2,17 mmoles) e 3-mercapto-N,N-dimetilpropionamida (587 mg, 2 equiv.) em CH₂C1₂ (45 ml) e a mistura foi agitada a 02C durante 1,5 horas. Separou-se um óleo, o qual foi recolhido com uma espátula e arrefecido bruscamente com THF:25% de Na^OAc aquoso 1:1. A restante mistura de reacção foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente a osc com 25% de NH^OAc aquoso. As soluções foram combinadas, acidificadas com ácido acético e extraídas com EtOAc. A secagem da fase orgânica sobre Na₂S0^ e a cromatografia luminosa do resíduo usando acetona:tolueno:AcOH 20:80:1 e 30:70:1 proporcionou o ácido do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) g (ppm): 2,60 (m, 2H), 2,70. (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,37-7,58 (ra, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82-8,03 (m, 5H), 8,33 (d, 1H).

EXEMPLO 5

Acido 3-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benz ó ico

Passo 1 Preparação de ácido 3-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-ipetenil) fenil)hidroximatil)benzóico

Ao sal de di-lítio (5,92 mmoles) obtidos a partir de ácido 3-bromobenzoico (W.E. Parham e Y.A. Sayed, J. Org. Ghem., 39 , 2051 ( 1974)), adicionou-se uma solução de 3-(cloro-2-quinolinil)etenil)benzaldeido (1,503 g, 5,12 mmoles) era THF (25 mL), gota a gota a -78sc. A mistura foi agi_ tada 2 horas a -782c e foi arrefecida bruscamente com 25% de NH^OAc aquoso. A mistura foi acidificada até pH 5 com AcOH e extraída eom EtOAc. As fraeções orgânicas foram secas sobre Na₂S0^ e evaporadas. A cromatografia luminosa sobre gel de sílica usando EtOAc:tolueno:AcOH 30:70:1 proporcionou o composto do título.

¹ H RMN (CD3COCD3.DMSO-d6) (ppm): 5,90 (s, 1H), 6,00 (s, 1H, 0H), 7,36-7,58 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,82-8,20 (m, 6H), 8,13 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).

Passo 2

A OQC, adicionou-se (1,182 g, 7,5 equiv.) a uma suspensão de ácido hidroxi do passo 1 (492 mg, 1,183 mmoles) e 3-mercapto-N,N-dimetilpropionamida (327, 2 equiv.) em CH₂C1₂ (12 ml). A mistura foi agitada a osc durante 1,5 horas e foi arrefecida bruscamente com THF:25% de NH^OAc aquoso. A acidificação atê pH 5 com AcOH, extracção com EtOAc,

secagem da fase orgânica sobre Na^SO^ e cromatografia luminosa sobre silica usando acetona:tolueno:AcOH 20:80:1 proporcio nou o ácido do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) (ppm): 2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 7,40-7,56 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,79-8,03 (m, 7H), 8,22 (s, 1H), 8,34 (d, 1H).

EXEMPLO 6

Ácido 4-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzoico

Usando o mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 5, mas substituindo ácido 3-bromobenzoico por ácido 4-bromobenzoico no passo 1, foi preparado o composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) g (ppm): 2,62 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 7,38-7,57 (m, 4H), 7,607,73 (m, 3H), 7,82-8,07 (m, 7H), 8,33 (d, 1H).

EXEMPLO 7

Ácido 3-((2-carboxietiltio)(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil) fenil)metil)benzoioo

A uma suspensão de ácido hidroxi do Exemplo 5, passo 1, (193 mg, 464 pmoles), adicionou-se, ácido 3-mercaptopropionico (45 pl, 1,1 equiv.) seguindo-se AlCl^ (254 mg, 4 equiv.) e 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (23 mg, 0,2 equiv.). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6,7 horas. Adicionou-se então, a 02C, THF, seguindo-se NH^OAc aquoso a 25%. A mistura foi acidificada atê pH 5 com AcOH e foi extraída com EtOAc. A secagem da fase orgânica sobre Na^SO^ e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando acetona:tolueno:AcOH 10:90:1 proporcionou o di-ácido do título.

¹H RMN (CD₃C0CD₃.DMS0) £ (ppm): 2,57 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 7,40-7,58 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,85-8,04 (m, 6H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, 1H).

EXEMPLO 8

Acido 6-(3-carboxifeniltio)-6-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-3-metilhexanoico

Passo 1

Preparação de 3-metil-5-(metilsulfoniloxi)pentanoato de metilo

Ύ

Α 5-hidroxi-3-metilpentanoato de metilo, (B. Lythgoe, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 834 (1978)) (9,63 g, 65,9 mmoles) em 200 mL CH^Clg a -782C, foram adicionados Et^N (14 mL, 1,5 equiv.) e cloreto de metanossulfonilo (5,6 mL, 1,1 equiv.) foram adicionados. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se NH^OAc a 25% A extracção com CH₂C1₂, a filtração da fase orgânica através de síliea e a evaporação proporcionou o composto do título, o qual foi usado como tal no passo seguinte.

Passo 2 Preparação de 5-iodo-3-metil-pentanoato de metilo mesilato (passo 1, 14,4 g, 64,2 mmoles) e Nal (48 g, 5 equiv.) foram aquecidos até refluxo em 200 ml de acetona durante 3 horas. A mistura foi então fil trada através de celite e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre água e Et₂O, sendo 0 extracto de éter lavado com Na₂S₂0g a 5% e solução salina, seco e evaporado. A cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica com Et0Ac:hexano 2,5:97,5 proporcionou o composto do título.

¹H RMN (90 MHz, CDC1 ) $ (ppm): 1,00 (d, 3H), 1,70-2,43 (m, 5H), 3,20 (t, 2H), 3,67 (s, 3H).

Passo 3 Preparação de iodeto de (5-metoxi-3-metil-5-oxopentil)trifenilfosfónio

Trifenilfosfina (14,6 g, 2 equiv.) e o iodeto (passo 2, 7,85 g, 27,6 mmoles) foram aquecidos atê 802C em 50 ml de tolueno durante 24 horas e a 1002C 6 horas.

A mistura foi deixada arrefecer atê à temperatura ambiente, a camada de tolueno foi eliminada e o óleo restante foi aquecido em tolueno durante mais uma hora. Após arrefecimento atê

à temperatura ambiente, a camada de tolueno foi removida. 0 restante óleo foi aquecido durante uma hora em êter, o éter foi removido à temperatura ambiente e o restante óleo foi seco sob vácuo.

¹H RMN (CDC1 ) £ (ppm): 1,09 (d, 3H), 1,50-2,00 (m, 3H), 2,26 -2,45 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 2H), 7,69-7,90 (m, 15H).

Passo 4 Preparação de 6-(3-cianofenil)-3-metll-5-hexanoato de metilo

Sob uma corrente contínua de N^ a -782C, KHMDS (0,684 M em tolueno, 110 mL, 1,3 equiv.) adicionou-se gota a gota a uma solução de sal fosfónio (passo 3, 0,133 M em THF:HMPA 10:1, 620 mL, 1,4 equiv.) e 3-cianobenzaldeido (7,702 g, 58,7 mmoles) durante um período de 30 minutos. A mistura foi então deixada aquecer atê à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas. Adicionou-se NH^OAc aquoso a 25% e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução salina, seca sobre Na₂S0₄ e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:hexano 7,5:

92,5 e 10:90 para proporcionar 0 produto do título.

¹H RMN (CDC1 ) g 0,98 (d, 3H), 2,07-2,42 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 5,79 (td, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,40-7,59 (m, 4H) p.p.m.

Passo 5 Preparação de 0-(3-(metoxicarbonil)fenil)dimetilcarbamotioato

A OQC, adicionou-se fraccionadamen te (59,6% em óleo, 2,975 g, 1,1 equiv.) a uma solução de 3-

-66-hidroxibenzoato de metilo (10,22 g, 67,2 mmoles) em dimetilformamida (70 ml) e a mistura foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então,' cloreto de dimetiltiocarbamoilo (11,95 g, 1,4 equiv.) e a agitação foi mantida durante 3 horas. A mistura de reacção foi mergulhada num tampão (700 ml) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na₂S0^ e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:tolueno 2,5:97,5 proporcionou o composto do título.

¹H RMN (CDC1 ) g (ppm): 3,37 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,75 ( broad s, 1H), 7,95 (d, 1H).

Passo 6 Preparação de S-(3-metoxicarbonil)fenil)dimetilcarbamotioato produto do passo 5 (8,452 g,

35,3 mmoles) foi aquecido atê refluxo durante 5 dias em diclorobenzeno (50 mL). A cromatografia luminosa da mistura da reacção sobre sílica usando EtOAc:tolueno 5:95 e 10:90 porporcionou o produto do título.

¹H RMN (CDC1 ) $ (ppm): 3,05 (broad s, 3H), 3,12 (broad s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,08'(d, 1H), 8,18 (broad s, 1H).

Passo 7 Preparação de 3-mercaptobenzoato de metilo

Ao produto do passo 6 adicionou-se (6,767 g, 28,3 mmoles) em MeOH (23 mL), MeONa (1,74 M em MeOH, 33 mL, 2 equiv.) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e mantida a 5^SC durante 3 dias. Adi-67-

cionou-se NH^OAc (600 ml), seguindo-se HCl (60 ml, 1N). A extracção com EtOAc, a secagem da fase orgânica sobre NagSO^ e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica com EtOAc: hexano:AcOH 4:96:1 proporcionou o tiol do título.

¹H RMN (CDC1 ) g (ppm): 3,55 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,95 (broad s, 1H).

Passo 8 Preparação de 6-(3-cianofenil)-6-(3-(metoxicarbonil)feniltio)-3-metil-hexanoato de metilo

O cianoestireno do passo 4 (506 mg, 2,08 mmoles) e o tiol do passo 7 (449 mg, 1,3 equiv.) foram misturados um com o outro em CHgClg (20 mL). Adicionou-se AlCl^ (1,16 g, 4,2 equiv.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A O^C, adicionou-se 1 NH^OAc aquoso a 25%. A extracção com EtOAc e a cromatografia luminosa do resíduo a partir da fase orgânica seca sobre sili ca com EtOAczhexano 15:85 e 20:80 proporcionaram o composto do título.

¹H RMN (CDC1 ) g (ppm): 0,93 (2d, 3H), 1,02-1,55 (m, 2H), 1,78-2,36 (m, 5H), 3,66 (2s, 3H) 3,94 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 7,22-7,53 (m, 6H), 7,88 (broad s, 2H).

Passo 9 Preparação de 6-(3-formilfenil)-6-(3-(metoxicarbonil)feniltio)-3-metil-hexanoato de metilo

Fez-se borbulhar HCl numa suspensão de SnClg (2,769 g, 9 equiv.) em êter (16 ml) atê à obtenção de 2 fases líquidas. 0 nitrilo do passo 8 (670 mg, 1,628 mmoles) em tolueno (3 ml) foi então adicionado. Fez-se borbulhar HCl na mistura durante 30 minutos e ocasionalmente duran

-68te mais 5 horas. A 02C, adicionou-se água (20 ml) ao frasco e a mistura foi agitada à temperatura ambiente atê à obtenção de uma mistura da reacção transparente (5-10 minutos). A mistura da reacção foi então mergulhada em EtOAc:NH^0Ac aquoso a 25% 1:1 (500 ml) e a suspensão resultante foi agitada durante a noite, filtrada através de eelite e extraída com EiOAc A camada orgânica foi seca sobre Na₂S0_I} e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:hexano 15:85 e

20:80 proporcionou	0 aldeido	do título.
1H RMN (CDC1 ) $ (ppm):	0,92	(2d, 3H),	1,04-1,55 (m,	2H) ,
1,84-2,34 (m, 5H),	3,62	(2s,	3H), 3,90	(s, 3H), 4,21	(t,
7,20-7,54 (m, 4H),	7,72	(s amplo, 2H),	7,84 (d, 1H),	7,89
(s, 1H).

Passo 10 Preparação de 6-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-6-(3-metoxicarbonil)feniltio)-3-metilhexanoato de metilo

A -78sc, adicionou-se gota a gota BuLi (1,6 M em hexanos, 1,0 ml, 1,2 equiv.) a uma suspensão do brometo de ((7-cloroquinolin-2-il)metil)trifenilfosfónio , (PE Ns. 233.763, Exemplo 4, passo 2) (926 mg, 1,3 equiv.) em THF (9 mL) e a suspensão foi agitada a esta temperatura duran te 1 hora. 0 benzaldeido do passo 9 (566 mg, 1,364 mmoles) em THF (5 ml) foi então adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -782c durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi arrefecida rápidamente com NH^OAc aquoso a 25% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na^SO^, filtrada através de sílica e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo usando Et0Ac:hexano 15:85 e 20:80 proporcionou 0 diêster do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) g (ppm)-' 0,85 (2d, 3H), 1,07-1,56 (m, 2H) ,

-691,83-2,30 (m, 5Η), 3,53 (2s, 3Η), 3,80 (s, 3H), 4,45 (t, 1H),

7,30-7,58 (m,	7H), 7,67-7,98 (m, 7H),	8,32 (d,	1H) .
Passo 11
	Ao diêster	do passo	10 (722 mg,
1,26 mmoles)	em THF:Me0H 1:1 (12 mL),	LiOH 1,0	N (3,8 mL, 3

equiv.) adicionou-se e a mistura foi agitada durante 28 horas Adicionou-se então NH^OAe aquoso a 25% e a mistura foi acidificada atê pH 5 com HC1. A extracção com EtOAc, secagem da camada orgânica sobre Na₂S0₄ e cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:tolueno:AcOH 30:70:1 proporcionou o diácido do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) £ (ppm): 0,92 (2d, 3H), 1,14-1,65 (m, 2H), 1,88-2,16 (m, 4H), 2,21-2,38 (m, 1H), 4,50 (t, 1H), 7,30-7,62 (m, 7H), 7,70-8,03 (m, 7H), 8,32 (d, 1H).

EXEMPLO 9

Preparação de sal de sódio de ácido 3-((3-((7-cloroquinolin-2-ilmetil)oxi)fenil)(2-(dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzóico

Passo 1

Preparação de 3-Z( 3-( (7-cloroquinolin-2-ilmetil) oxi)fenil)hidroximetil7benzoato de metilo

A uma suspensão de aeido 3-bromobenzóico (905 mg) em THF (25 cc) em THF (25 cc) a -782 c adicionou-se BuLi (6,25 cc) 1,6M e a mistura foi agitada durante 1/2 hora a -78^QC. Uma solução de 3-((7-cloroquinolin-2-ilmetil)oxi)benzaldeído (PE N2, 233*763, Exemplo 16, passo 1) (1,49) em THF (25 cc) foi adicionada gota a gota e deixada reagir durante 1 hora a -782c. Adicionou-se a -7820 NH^OAc aquoso a 25% (25 cc) e ácido acético (3 cc) e a mistura foi deixada aquecer até 25^QC, temperatura a qual foi extraída com acetato de etilo (3 x 25 cc). A camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi misturado com HC1 a 10% seco em MeOH durante 16 horas à temperatura ambiente. A maior parte do MeOH foi removido in vacuo e o residuo foi dividido entre NH^OAc aquoso a 25% (10 cc) e acetato de etilo (3 x 10 ec). A camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para pro porcionar o composto do título.

p.m.r. (CD₃COCD₃) g (ppm): 8,3-8,4 (d, 1H), 6,9-8,1 (m, 12H), 5,85-5,9 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).

Passo 2 Preparação de 3-((3-((7-cloroquinolin-2-ilmetil)oxi)fenil) (2-(dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzoato de metilo

A uma solução do álcool (passo 1) (70 mg) a 25^QC e 3-mercapto-N,N-dimetilpropionamida (66 mg) em dicloroetano (2 cc) adicionou-se A1C1₁₃ (212 mg) e a suspensão gomosa foi agitada durante 1/2 hora e após esse período de tempo adicionou-se NH^OAc aquoso a 25% (5 cc). Os materiais orgânicos foram extraídos com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto do título o qual foi

usado como tal no passo que se segue.

Passo 3 (244 mg) (750 ul) guida os

A umà^;solução de éster (passo 2) em MeOH (1 cc) e THF (3 cc) adicionou-se NaOH 2N e a mistura foi agitada 3 horas a 25^QC sendo em sesolventes removidos in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre NH^OAc aquoso a 25% (10 cc) contendo AcOH (2 cc) e acetato de etilo (25 cc). A camada orgânica foi lavada com solução salina e o solvente foi removido para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia. Ao áeido obtido adicionou-se 1 equivalente de NaOH e a mistura foi seca por congelação para proporcionar o composto do título.

p.m.r. (CD₃COCD₃) j, (ppm): 6,9-8,4 (m, 13H), 5,5 (s, 1H),

5,35 (s, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 4H).

EXEMPLO 10

Ácido 3-((3-carboxifeniltio)(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)metil)benzóico

Passo 1

Preparação de ácido 3-( ( 3-( 2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(3-metoxicarbonilfeniltio)metil)benzóico

V

-72A uma suspensão do ácido hidróxido do Exemplo 5, passo 1 (1,032 g, 2,48 mmoles) em CH^Cl^ (25 mL), adicionaram-se 3-mercaptobenzoato de metilo (Exemplo 8 passo 7, 545 mg, 1,3 equiv.) e 2,6-di-terc.-butil-4-metilfenol (106 mg, 0,2 equiv). A OSC, adicionou-se AlCl^ (1,290 g,

3,9 equiv.) e a mistura da reacção foi agitada a 02C 1,3 horas. Adicionaram-se então THF e NH^OAc aquoso a 25% e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi acidificada até pH 5 com ãcido acético e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na₂S0^ e evaporada. A cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:tolueno:AcOH 10:90:1 proporcionou o composto do título (contaminando por um produto de diadição), o qual foi usado no passo que se segue.

Passo 2

A uma mistura do passo 1 (400 mg contendo 460 umoles de produto de diadição em THF:Me0H 1:1 (6 mL) adicionou-se LiOH 1,0 n (2 ml) e a mistura da reacção foi agitada durante 2 dias. Adicionou-se então Nh40Ac aquoso a 25% e a mistura foi acidificada com AcOH e extraída com EtOAc. A secagem da fase orgânica sobre Na2S04 e a cromato grafia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:tolueno: AcOH 20:80:1 e 30:70:1 proporcionou o composto do título.

¹H RMN (CD₃C0CD₃) à (ppm): 6,17 (s, 1H),

7,32-7,68 (m, 8H), 7,78-8,08 (m, 9H), 8,27 (s, 1H),

8,31 (d, 1H).

'Λ

-73EXEMPLO 11

Preparação de sal de sódio do ácido 3-((2-((7-cloroquinolin-2-ilmetil)-oxi)fenil)(2-(t-butilcarbamoil)etiltio)metil) benzoico

Passo 1 Preparação de 3-((3-((7-cloroquinolin-2-ilmetil) oxi)fenil)(2-carboxietiltio)meti1)b enzoat o

A uma solução a O^C do álcool (Exemplo 9, passo 1) (475 mg) e de ácido 3-mercaptopropiónico (160 mg) em dicloroetano (15 cc(, adicionou-se raccionada mente A1C13 (532 mg) e a suspensão foi agitada durante 1/2 hora a 02C e após esse periodo de tempo adicionou-se NH40Ac aquoso a 25% (10 cc). Os materiais orgânicos foram extraídos com acetato de etilo (3 χ 10 cc), a camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos in vacuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto do título.

p.m.r. (CD₃COCD₃) (ppm): 6,9-8,4 (m, 13H),

5,5 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,5-2,7 (ra,

4H) .

Passo 2 Preparação de 3-((3-((7-cloroquinolin-2-ilmeyl) oxi)fenil)(2-(t-butilcarbamoil)etiltio)metil) benzoato de metilo

A uma solução a 02 do ácido (passo 1) (522 mg) em diclorometano (25 cc), acetonitrilo (7 cc) e trietilamina (202 mg) adicionou-se iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio (511 mg) e a mistura foi deixada reagir durante

-741,5 horas a OSC. Adicionou-se então t-butilamina (366 mg) e a mistura foi agitada a 25²C durante 16 horas. Adicionou-se NH40Ac aquoso a 25% (25 cc) e a mistura foi extraida com ace tato de etilo (3 χ 25 cc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e os solventes foram removi_ dos in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto do título.

p.m.r. (CD^COCD^) (ppm): 6,9-8,4 (Μ, 13H),

6,75 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,85 (s,

3h), 2,3-2,65 (m, 4H) 1,3 (s, 9H).

Passo 3 A uma solução do éster (passo 2) (327 mg) em MeOH (1 cc) e THF (3 cc) adicionou-se NaOH 2N (850 ul) e a reacção foi agitada durante 16 horas a 25^QC. Adicionaram-se NH40Ac aquoso a 25% (10 cc) e ácido acético (1 cc) e 0 material orgânico foi extraido com acetato de etilo (3 χ 10 cc). A cama da orgânica foi lavada com solução salina e os solventes foram removidos in vacuo para dar origem ao ácido que foi tratado com um equivalente de NaOH e seco por congelação para proporcionar 0 composto do título.

p.m.r. (CD_C0CD_o) 4 (ppm): 6,8-8,3 (m, 14H), 5,25 j 5 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 2,2-2,6 (m, 4H), 1,25 (s, 9H).

EXEMPLO 12

Preparação de sal de sódio de ácido 5-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)-fenil)((3-dimetilamino-3-osopropil)tio)metil)-3-piridinocarboxílico

-75Passo 1 Preparação de 5-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi) fenil)-hidrõximetil)-S-piPidinocarboxilato de metilo

A uma suspensão a -1002C de áeido 3-bromonocitínico (1,21 g) em THF (25 c.c.) adicionou-se BuLi (1,6 M em hexanos, 12 mmoles); após 45 minutos adicionou-se uma solução do aldeido a partir da PE No.233,763, Exemplo 16, Passo 1 (1,48 g), em THF (25 cc) e a mistura foi agi. tada 1,5 horas a -782c. A mistura foi então mergulhada em NH40Ac aquoso a 25% e adicionou-se 1 c.c. de AcOH concentrado; o produto foi extraído com acetato de etilo, lavado com solução salina, seca com MgQ04 e os solventes foram removi dos in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o ácido carboxílico o qual foi esterificado com HC1 a 10% em MeOH à t.a. Após remoção da maior parte do MeOH, adicionou-se NG40Ac e o produto foi extraído com acetato de etilo, lavado cora solução salina e os solventes foram removidos in vacuo para proporcionar 0 composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) q (ppm): 3,90 (s, 3H),

5,30 (s, 2H), 5,45 (d, 1H), 6,00 (bs, 1H), 6,90-9,00 (m, 12H).

Passo 2 Preparação de.5-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi) fenil)-clorometil)-3-piridinocarboxilato

A uma solução à t.a. do álcool (Passo 1) (217 mg) em diclorometano (10 cc) e tetracloreto de carbono (5 cc) adicionou-se tri-n-octil fosfina (650 mg) e a reacção foi agitada durante 1,5 horas. Os produtos da reacção foram pré-absorvidos sobre Si02 e o composto do títu lo foi purificado por cromatografia.

-76¹H RMN (CD₃COCD₃) (ppm); 3,90 (s, 3H),

5,40 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,05-9,10 (m, 12H).

Passo 3 Preparação de 5-((3-((7-cloro-2-quinolil)metoxi) fenil)(3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)-3piridinocarboxilato de metilo

A uma solução do cloreto (Passo 2) (122 mg) e Ν,Ν-dimetil 3-raercaptopropionamida (45 mg) em acetonitrilo (10 cc) adicionou-se carbonato de césio (440 mg) e a mistura foi aquecida atê 80^QC durante 3 horas. Os produtos da reacção foram prê-absorvidos sobre Si02 e o composto do título foi purificado por cromatografia.

¹H RMN (CD COCD₃)A (ppm) 2,50-2,70 (m,

4H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,95-9,00 (m, 12H).

Passo 4

A uma solução do éster (passo 3) (85 mg) em THF (3 cc) e MeOH (1 ce) adicionou-se NaOH 2N (0,25 cc) e a mistura foi agitada à t.a. durante 3 horas. Adicionou-se em seguida NH40Ac aquoso a 25% seguindo-se AeOH concentrado (3 gotas) e a mistura foi extraída com acetato de etilo; a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com MgS04 e os solventes foram removidos in vacuo. Ao resíduo em etanol (1 cc) adicionou-se NaOH 2N (77 ul) e a solução foi seca por congelação para proporcionar o composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃.DMSO)(ppm):

2,40-2,70 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,90-9,00 (m, 12H).

-77EXEMPLO 14

Sal.dissódico de ácido 3,3’-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-metileno)bis(tio))bis(benzóico)

Passo 1

Preparação de 3,3’-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil) metileno)bis(to)bis(benzoato) de dimetilo

A temperatura ambiente (t.a.) adi_ cionou-se lentamente BF^.E^O (270 pL, 3,2 equiv.) a uma mistura de 3-mercaptobenzoato de metilo(Exemplo 8, Passo 7; 269 mg, 2,2 equiv.) e 3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)benzaldeido (PE NO. 233,763, Exemplo 16, passo 1; 204 mg) em CH2C12 (3,5 ml). A mistura da reacção foi agitada 2,5 horas e foi arrefecida bruscamente a OQC com NH40Ac aquoso a 25%. A ex traeção com EtOAc, secagem sobre Na2S04 e cromatografia lumi nosa do resíduo usando EtOAc; tolueno 5:95 proporcionaram o composto do título.

(CD-COCD-) δ (ppm): 3,87 5,33 (Si 2H), 6,05 (s, IH), 6,99 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,55-7,70 2H), 7,95-8,05 (m, 4H), 9,37 (d, (s, 6H), (d, IH), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,85 (d, IH) .

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 8, Passo 11, o diéster do Passo 1 foi hidrolisado até se obter

78um diácido. 0 diácido foi dissolvido em etanol e adicionaramse 2 equiv. de NaOH 1.000 N. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi misturado com água e seco por congelação .

Anal. Cale, para C_ „ H_onC1 N0_rSJk_r,. H_n0:

5I 2U Ό á á á

C, 57,28; H, 3,41; N, 2,15; S, 9,86; Cl, 5,45;

Na, 7,07

Encontrado: C, 57,18; H, 3,31; N, 2,00; S, 11,01; Cl, 5,34;

Na, 6,35

EXEMPLO 2g

Sal dissódico de ácido 3-(((4-carboxifenil)tio)(3~(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)metil)benzoico

Passo 1

Preparação de 4-mereaptobenzoato de metilo

Acido 4-mercaptobenzóieo (J. Org. Chem., 1 962, 27, 2835 ; 1,72 g) e H^O^ a 98% (0,7 ml) foram misturados um com o outro em MeOH (55 ml) durante 4 dias. A OSC, adicionou-se então NH^OAc aquoso a 25% (500 ml) e o éster foi extraído com EtOAc, seco sobre Na₂SO₄ e o residuo foi purificado por filtração através de sílica usando EtOAc:tolue no 10:90.

¹H RMN (CDC1 ) _d (ppm): 3,62 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 10, mas substituindo 3-mercaptobenzoato de metilo por 4-mercaptobenzoato do Passo 1, foi obtido o composto do título (diáci-

do livre). o processo	Este foi então convertido no sal dissódico usando
do Exemplo 14,	Passo 2.
Anal. Cale.	para C32H2QC1N04SNa2.2,8H20:
Na, 7,11	C, 59,46; H,	3,99; N, 2,17,- s, 4,96; Cl, 5,48;
Encontrados Na, 6,37	: C, 59,40; H,	4,21 ; N, 2,10; S, 5,03; Cl, 5,59;

EXEMPLO 24

Sal dissódico de ácido 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil) fenil)((4-(dime tilaminocar b o nil)fenil)t i o)metll)benzóico

Passo 1

Preparação de 4-mercaptobenzamida de N,N-dimetilo

Α Ρ₂0ς (411 mg, Ó,5 aquiv.) em DMF (4 mL), 4-mereaptobenzoico (J. Org. Chem., 1962; 27, 2835;

883 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 horas (ver Monatsh Chem., 1968, 99, 1799). Adicionou-se água e ETOAc e a mistura resultante foi agitada atê se obter uma decomposição completa do ácido fosfórico. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na₂S0^ e concentrada. A benzamida foi purificada por cromatografia luminosa EtOAc:tolueno:AcOH 15:85:

e 25:75:1.

¹H NMR (CDC1 ) (ppm): 3,00 (br s, 3H), 3,10 (br s, 3H),

3,54 (br s, 1H), 7,22-7,38 (m, 4H).

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 5, mas substituindo 3-mereaptopropanamida de Ν,Ν-metilo pelo tiol do Passo 1, obteve-se o composto do título (ácido livre) (as condições de reacção para a substituição do álcool pelo tiol foram 02C durante 4 horas, e em seguida t.a. durante 30 minutos). 0 composto do título foi convertido no sal de sódio tal como no Exemplo 14, Passo 2 (apenas se utilizou um equivalente de NaOH).

Anal. Calculada para C^H^CI N^^SNa. 1 , 5 H₂0:

C, 65,02; H, 4,65; N, 4,46; S, 5,10; Cl, 5,64; Na 3,66

Encontrados: C, 65,03; H, 4,61; N, 4,28; S, 5,56; Cl, 5,93; Na, 3,37.

EXEMPLO 25

Acido 3-(2-((2-carboxietil)tio)-2-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)etil)benzólco

Passo 1

Preparação de 1-metoxi-3-vinilbenzeno

A -782C, adicionou-se gota a gota BuLi 1,6 N (29,8 mL, 1,3 equiv) a uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfónio (18,4 g, 1,4 equiv.) em THF (130 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 30 minutos. A -78QC, adicionou-se então 3-metoxibenzaldeido (4,5 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 2 horas. Após arrefecimento com NH^OAc aquoso a 25%, o composto do título foi extraído com EtOAc, seco sobre Na^SO^ e purificado por filtração através de sílica usando EtOAc:hexano 10:90.

Passo 2

Preparação de (3-metoxifenil)oxirano

A OQC, adieionou-se ácido m-cloroperbenzóico (82%, 10,6 g, 1,4 equiv.) ao produto do Passo 1 em CH₂C1₂ (185 ml). A mistura foi agitada a 02C durante 30minutos a à t.a. durante 2 horas. Adicionou-se então Na^O^ aquoso a 10%, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na^O^ e concentradas. 0 composto do título foi purifificado por destilação: P.E. 130/1362C/16 mm Hg.

Passo 3

Preparação de 1-bromo-3-((difenil(2-metil-2-propil)sililoxi) metil) benzeno

Álcool 3-bromobenzílico (15,00 g, 80,2 mmoles), terc-butilclorodifenilsilano (25 mL, 1,2 equiv),

4-(dimetilamino)piridina (1 ,06 g, 0,1 equiv.) e trietilamina (22 mL, 2 equiv.) foram misturados uns com os outros em CH₂C1₂ (200 ml). Após 20 horas de agitação, adicionou-se NH^OAc aquoso a 25% e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na^O^ e concentradas. 0 composto do título foi purificado por filtração através de sílica usando êterzhexano 5:95.

¹H RMN (CDC1 ) (ppm): 1,10 (s, 9H), 4,73 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 7,32-7,53 (m, 8H), 7,67 (dd, 4H).

Passo 4

Preparação de 1 -( 3-metoxif enil)-2-( 3-((difenil-(2-metll-2-propil)sililoxi)metil)fenll)etanol

A -782C, adicionou-se gota a gota BuLi 1,6 M (47 ml) ao brometo do Passo 3 (31,77 g, 75 mmoles) em THF (100 mL). A mistura foi agitada a -202C durante 10 minutos e foi adicionada, por meio de uma cânula, a uma suspensão arrefecida (-20SC) de CuCN (3,68 g) em THF (25 mL); obteve-se uma solução.

(3-Metoxifenil)oxirano do Passo 2 (1,8 g, 12 mmoles) foi dissolvido em THF (20 ml) e arrefecido atê -78^0. Adicionou-se então, por meio de uma cânula, à solução arrefecida (-202C)

de cuprato. A mistura foi agitada a -20SC-durante 1 hora à t.a. durante 3 horas. Adicionou-se NH^Cl saturado contendo NH^OH a 10% e a agitação foi mantida durante 30 minutos. Adicionou-se então água e o composto desejado foi extraído com EtOAc, seco sobre Na^O^ e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:hexano 10:90, 15:85 e 25:75. (ver também J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2305 para a adição de cuprato a epóxidos.

rmn(CDC1₃) δ (ppm): 1,10 (s (d, 1H, OH), 2,94 (dd, 1H), 3,04 3H), 4,76 (S, 2H), 4_?87 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,33-7.47 (m,

9H),	, 1,94
(dd,	1H), 3,80	(s,
6,82	(br d, 1H)	»,
7,17	(s, 1H),
6H),	7,70 (dd,	4H)

Passo 5

Preparação de 1-cloro-1-(3-metoxifenil)-2-(3-((difenil(2-metil-2-propil)sililoxi)metil)fenil)etano

Ao álcool benzílico do Passo 4 (1,116 g, 2,25 mmoles) em CH₂C1₂:CC1^ 1:2 (10 mL) arrefecido atê OSC, adicionou-se trioctilfosfina (2,508 g, 3 equiv.) e a mistura foi agitado à t.a. durante 4 horas. Adicionou-se gel de sílica e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Esta foi então mergulhada numa coluna para cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com Et0Ac:hexano 5:95. 0 composto do título assim obtido foi usado como tal no passo que se segue.

’//

X

Passo 6

Preparação de 3-((1-(3-metoxifenil)-2-(3-((difenil(2-metil-2-propil)-sililoxi)metil)fenil)etil)tio)propanoato cloreto do Passo 5 foi dissolvido em CH3CN (15 ml). Adicionaram-se CsC03 (2,221 g) e 3-mer captopropanoato de metilo (340 ul) e a mistura resultante foi agitada a 65^SC durante 2 horas e sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se EtOAc e a suspensão foi filtrada através de celite. A cromatografia luminosa do resíduo (após evaporação) sobre sílica usando EtOAc:hexano 7,5:92,5 e 10:90 proporcionou 1-(3-metoxifenil)-2-(3-((difenil(2-metil-2-propil)sililoxi)metil)fenil)eteno (o produto de eliminação), seguindo-se o composto do título.

^XH RMN (CDC1₃) δ (ppm): 1,10 (s, 9H), 2,41 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,11 (d, 2H), 3,63 (s, 3H),

3,77 (s, 3H), 4.01 (t, IH), 4,70 (s, 2H), 6,74 (dd,

IH), 6,83 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 7,04 (br s, IH),

7,13-7,21 (m, 3H), 7,34-7_;47 (m, 6H), 7,68 (d, 4H) .

Passo 7

Preparação de 3-((1 -(3-metoxifenil)-2-(3-(hidroximetil)-(fenil)etil)tio)propanoato de metilo éter silílico do Passo 6 (469 mg, 783 umoles), Bu^NF (1,0 M em THF, 1,6 mL) e ácido acêti-

χ

-85co (160 jil) foram misturados uns com os outros em THF (4 ml) durante 8 horas. Adicionou-se NH40Ac aquoso a 25% e o compos. to do título foi extraído com EtOAc, seco sobre Na2S04 e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:tolueno 20:80.

H RMN (CDC1-) δ (ppm): 1,83 (br s, 1H, OH),

2,43 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 3H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (t, (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 1H), 7,12-7,25 (m, 3H).

3,12 (d, 2H), 3,65 (s,
1H),	4,62	(s,	2H),	6,78
7,00	(d,	1H),	7,08	(s,

Passo 8

Preparação de 3-(2-((2-(metoxicarbonil)etil)tio)-2-(3-metoxifenil)etil)benzoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 1, Passos 3 e 4, o álcool benzílico do Passo 7 foi oxidado até se obter o éster do título.

^XH RMN(CDC1₃) δ (ppm): 2,43 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),

3,90 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,80-6,88 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,80 (s, 1H); 7,85 (d,

1H).

86Preparação de 3-(2-(3-hidroxifenil)-2-((2-(metoxicarbonil) etil)-1io)eti1)benzoato de metilo

Passo 9

A -78QC, BBr₃ (1,0 M em CH₂C1_2? 2 mL, 4 equiv. foi adicionado gota a gota a uma solução do éster metílico do Passo 8 (193 mg, 497 pmoles) e E^N (14 pL, 0,2 equiv.) em CH₂C1₂(2 mL). A mistura da reacção foi agita da 1,5 horas a -202C e arrefecida bruscamente com NH40Ac aquoso a 25%. A extracção com EtOAc, secagem sobre Na2S04 e cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc: tolueno 7,5:92,5 e 12,5:87,5 proporcionou o fenol do título.

^XH RMN (CDClg) δ (ppm): 2,43 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4j00 (t, 1H), 5,50 (br s, 1H, OH), 6,72 (d, 1H), 6,75—6,83 (m, 2H), 7,10-7.30 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).

Passo 10

Preparação de 3-(2-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil-2-((2-(metoxicarbonil)etil)tio)etil)benzoato de metilo fenol do Passo 9 (142 mg, 379 pmoles), 2-(bromometil)-7-cloroquinolina (143 mg, 1,5 equiv.) e ^k2^C°3 (^moid°! 105 mg, 2 equiv.) foram misturados uns com os outros em acetona (4 ml) e aquecidos, sob refluxo durante 8 horas. Foi então adicionado EtOAc e a mistura foi filtrada

através de uma pequena camada de gel de sílicã. A cromatogra fia luminosa do resíduo usando EtOAc:tolueno 5:95 e 7,5:92,5 proporcionaram o composto do título.

*H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,42 <^m- '

2,53 (m, 2H). 3,20 (m. 2H). 3,58 (s, 3H), 3,85 ( 3H>, 4,27 (t. 1H). 5-37 2H), 6,90-7 .°

7,13 (br S, 1H). 7.21 ^1H)' ^Ί>²¹ ' ' ₀₂ ,60 (dd. 1H), 7,70 (d, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H,, 8,0

1H) / 8,.05 (br s, 1H), 8,40 (d, 1H) (d

Passo 11

Usando o processo do Exemplo 8, Passo 11, o diéster do Passo 10 foi hidrolisado dando origem ao diácido do título.

^XH RMN (CD₃C0CD₃) 8 (ppm): 2,42 (m, 2H),

2,55 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,30 (t, 1H), 5,37 (s,

2H), 6.92 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H),

7,60 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H)/ 8,01 (d,

1H), 8,05 (br s, 1H), 8,40 (d, 1H).

EXEMPLO 26

Ácido 3-(1(3-(2-(7-cloro-2-quinolinilletenil)fenil)-1-((2-carboxi-4-piridinil)tio)metil)benzoico

88Preparação de 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil) hidroximetil) benzoato

Passo 1

A Osc, AcCl (10 ml) foi adicionado a MeOH (80 ml) e a solução foi agitada - 30 minutos à t.a. 0 ácido hidroxi do Exemplo 5, Passo 1 (1,96 g, 4,7 mmoles) foi então adicionado e a mistura foi agitada à t.a. durante 4 dias. Foi então mergulhada em NH40Ac aquoso a 25% (400 mL), THF (100 mL) e EtOAc (150 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida duas vezes com EtOAczTHF 2:1. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S0^. A cromatografia luminosa do resíduo usando EtOAc:tolueno 10:90 e 20:80 proporcionou o éster do título.

Passo 2

Preparação de 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)-fenil) clorometil)benzoato de metilo

Ao éster hidroxi do Passo 1 (307 mg, 714 pmoles) e CHgCl zCCl^ 3:2 (5 mL) adicionou-se gota a gota trioctilfosfina (815 mg, 3 equiv.) e a solução resultante foi agitada à t.a. durante 5 horas. Adicionou-se então NH40Ac aquoso a 25% e o composto do título foi extraido com EtOAc, seco sobre Na2S04 e purificado sobre sílica usando EtOAc:tolueno 2,5:97,5.

^XH RMN (CD₃COCD₃) 6 (ppm): 3,88 (s, 3H),

6,58 (s, 1H), 7,43-7,60 <m, 5H), 7,73 (d, 1H), 7,80-8,01 (m, 7H), 8,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H).

-89Passo 3

Preparação de 3-(1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil) -1-((2-carboxi-4-piridinil)til)metil)benzoato de metilo

Uma mistura contendo o cloreto do Passo 2 (166 mg, 370 umoles), Cs₂C0₃ (61 mg, 5 equiv.) 2-car boxi-4-mercaptopiridina (84 mg, 2 equiv.) e 2,6-di-terc-bu til-4-metilfenol (53 mg, 0,5 equiv.) e CH^CN (4 mL) é agitada no escuro durante 20 horas. Adicionou-se NH4QAc aquoso a 25% e o produto foi extraído com EtOAc após acidificação atê pH2, e purificado por cromatografia luminosa.

Passo 4

Usando o processo do Exemplo 8, Passo 11, o éster do Passo 3 é hidrolisado atê ao título do ácido.

EXEMPLO 27

Sal dissódico de ácido 3-(1 -((2-carboxifenil)tio)-1 -(3-(2(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)metil)benzóico.

Passo 1

Preparação de 2-mercaptobenzoato de metilo

-90Uma solução de HC1/MeOH foi forma do pela reacção de AcCl (35 ml) com MeOH (200 ml) e 02C. Adi cionou-se ácido tiosalicílico (9,91 g, 64,3 mmoles) a esta solução e a mistura foi agitada à t.a. durante 7 dias. Esta mistura foi então mergulhada em NH40Ac aquoso a 25% (2,5 1). Extracção com EtOAc, secagem sobre Na2S04 e cromatografia lu rainosa do resíduo sobre silica usando EtOAc:hexano 2,5:97,5 e 5:95 proporcionou o éster do título.

¹H RMN (CDC1 ) (ppm): 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,02 (d, 1H).

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 10, mas substituindo 2-mercaptobenzoato de metilo por 3-roercapto benzoato de metilo do Passo 1 e realizando a hidrólise do Passo 2 com NaOH a 502 durante 8 horas em vez de oom LiOH à t.a. durante 2 dias, obteve-se o ácido do título. 0 sal dissódico foi então preparado usando o processo do Exemplo 14, Passo 2.

Anal . Cale, para C^H^CINO^ SNa₂. 3H₂0 c, 59,13; H, 4,03; N, 2,15; S, 4,93; Cl, 5,45; Na,

7,07

Encontrados: C, 59,11; H, 3,97; N, 2,21; S, 5,18; Cl,

5,54; Na, 6,15

EXEMPLO 28

Acido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil) - 3-((2-carboxietil)tio)propil)benzóico

-91Passo 1

Preparação de 2-(3-(3-metoxifenil)-2-propenil)benzoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 1, Passos 1-4, com as modificações abaixo indicadas, foi preparado o composto do título (mistura cis:trans). No Passo 1, foi usado cloreto de 3-metoxibenzilo em vez de 3-(bromometil) benzonitrilo e o sal fosfónio foi formado sob refluxo de CH3CN durante 19 horas.

H RMN (CDC1 ) â(ppm): 3,80-4,10 (m, 8H),

5,80, 6,40 e 6,55 (m, 2H, cis:trans mistura),

6,70-6,97 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 4H), 7,90 (d, 1H).

Passo 2

Preparação de 2-(3-((2-(metoxicarbonil)etil)tio)-3-(3-metoxifenil)propil)benzoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 1, Passo 5, mas realizando a reacção a -102C durante 20 minutos, o composto do Passo 1 foi convertido no produto do título.

^XH RMN (CDClg) δ (ppm): 2,12 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H),

3.67 (s, 3H), 3,84 (m, 7H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (m,

2H), 7,17-7.28 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7_;87 (d, lH).

Passo 3

Usando o processo do Exemplo 25, Passos 9-11, o composto precedente foi convertido no di-ácido do título.

XH RMN (CD3COCD3) δ (ppm): 2.12	(m,	2H),
2.42 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.87	(m,	1H),	3.03	(m,
1H), 3.93 (t, 1H), 5.40 (s, 2H),	6.97	(d,	1H),	7.03
(d, 1H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.43	<t,	1H),	7.60	(d,
1H), 7.76 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).,	8.00	(d,	1H),	8.06
(s, 1H), 8.41 (d, 1H).
EXEMPLO 29

Sal de sódio de ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)propil)benzóico

Método A

Passo 1

Preparação de 2-(3-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)-3-(3

93-metoxifenil)propil)benzoato de metilo

A -102C, adicionou-se A1C13 (879 mg, 5,5 equiv.) a uma solução contendo 3-mercaptopropanamida de N,N-dimetilo (191 mg, 1,2 equiv.), o estireno do Exemplo 28, Passo 1 (333 mg, 1,18 mmoles) e 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (53 mg, 0,2 equiv.) em CH₂C1₂ (12 mL). A mistura resultante foi agitada no escuro a OQC e foi arrefecida rá pidamente eom NH40Ac aquoso a 25%. A extracção com EtOAc, a secagem sobre Na2S04 e a cromatografia luminosa do residuo com acetona:tolueno 10:90 e 15:85 proporcionou o produto do título, o qual foi usado como tal no passo que se segue.

Passo 2

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)3-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)propil)benzoato de metilo

Usando os processo do Exemplo 25, Passos 9 e 10, mas evitando a utilização de Et3N no Passo 9, o produto do Passo 1 foi convertido no composto do título.

^XH RMN (CD^COCDg) δ (ppm): 2.40 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3H), 2.90 (ε, 3H), 2.94 (m, (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.98 7.15-7.33 (m, 4H), 7.43 (t, (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.14

2.08 (m, 2H),

2.75 (m, 1H), 2.80 (s,

1H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H).

Passo 3 r

-940 éster do Passo 2 (620 mg, 1,07 mmoles) foi hidrolisado com NaOH 3,3N NaOH (3,3 mL, 10 equiv.) em THF:MeOH 1:1 (11 mL) à t.a. durante 24 horas. Adicionou-se

NH40Ac aquoso a 25% e a solução foi acidificada com AcOH. A extracção com EtOAc, a secagem sobre Na2SO4 e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica com acetona:tolueno:AcOH 10:90:1 e 15:85:1 proporcionou o ácido do título. Foi então convertido no sal de sódio tal como no Exemplo 14, Passo 2, mas usou-se apenas um equiv. de NaOH.

Anal. Cale, para C_{3 j} H ClN^SNa. 0.5H₂0:

C, 62,67; H, 5,26; N, 4,72; S, 5,40; Cl, 5,97; Na, 3,87

Encontrados: C, 62,86; H, 5,21; N, 4,53; S, 5,12; Cl, 5,87; Na, 3,62

Método B

Passo 1

Preparação de 3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)benzenometanol

3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi) benzaldeido (P.E. No.233.763, Exemplo 16, Passo 1; 9,60 g, 32,24 mmoles) foi dissolvido em EtOH:THF 3:1 (215 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 20 minutos. Foi então mer gulhada em NH40Ac aquoso a 25% (500 ml) e EtOAc. As extrac ções com EtOAc, a secagem sobre Na2S04 e a filtração através de sílica proporcionaram o álcool benzílico,.o qual foi usado com tal no passo que se segue.

χ

-95Passo 2

Preparação de 2-((3-(bromometil)fenoxi)metil-7-cloroquinolina

Ao produto do Passo 1 e CBr4 (13,90 g, 1,3 equiv.) em CH₂C1₂ (160 mL) a 02C, adicionou-se uma solução de 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS, 8,37 g, 0,65 equiv.) em CH₂C1₂ (75 mL) e a mistura resultante foi agitada a OSC durante 45 minutos à t.a. durante 30 minutos. Adicionou-se então éter e a mistura foi filtrada através de uma camada de silica e a silica foi lavada com EtOAc:tolueno 20:80 para proporcionar o brometo benzílico puro.

^{H RMN} (CD₃COCD₃) δ (ppm): 4,62 (s, 2H>,

5,40 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (d, 1H).

Passo

Formação de brometo de ((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-metil) trif enil-f osf ónio brometo do Passo 2 (7,20 g, 22,3 mmoles) e trifenilfosfina (8,82 g, 1,5 equiv.) foram aquecidos sob refluxo em CH3CN (75 ml) durante 8 horas. Adicionou-se éter à t.a. tendo-se separado um óleo, o qual cristalizou por trituração. 0 sólido foi filtrado e foi batido com êter durante 20 horas para prop_orcionar o sal fosfónio.

-96η rmn (cd₃cocd₃/cd₃socd₃) 6 (ppm):

5,15 (s, 2H), 5,23 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62-7,80 (m, 13H), 7,85-7,95 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).

Passo 4

Formação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)-fenil)-2-propenil)benzenometanol

A -102C hexametildisilazida de potássio 0,65 M em tolueno (21 mL, 1,8 equiv.) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de sal fosfónio do Passo 3 (8,457 g, 13,53 mmoles, 1,8 equiv.) em THF (70 mL) e a mistura foi agitada a 02C durante 30 minutos. A -782c, adicionou-se lentamente 1H-3-hidroxi-3,4-dihidrobenzo(c)pirano (1,141 g,

7,60 mmoles) em THF (14 mL). A mistura foi deixada aquecer até à t.a. e foi agitada durante mais 3 horas. Adicionou-se NH40Ac aquoso a 25% e os produtos foram extraídos com EtOAc, secos qobre Na2S04 e purificados por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:tolueno 10:90 e 15:85. 0 composto do título foi obtido sob a forma de uma mistura cis:trans e foi usado com tal 0 passo que se segue.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 3,60 (d, 2H),

4,55 θ 4,72 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5,75

6,35-6,57 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,40 (d, 1H).

-97Passo 5

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxii)fenil)-2-propenil)benzaldeído

A uma solução de álcool benzilico do Passo 4 (2,899 g, 6,20 mmoles) em EtOAc (120 mL) adicionou-se fraccionalmente Mn02 activado (10,15 g, approx. 18 equiv.) e a reacção foi seguida por cromatografia de placa delgada (EtOAc:tolueno 7,5:92,5). Quando a reacção ficou completa (aprox. 2 horas), a mistura foi filtrada através de sílica, concentrada, e o produto do título foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:tolueno 2,5:97,5.

¹ H RMN (CD₃COCD₃) Ó (ppm): 4,00 (d, 2H),

5,35 (s, 2H), 5,72 e 6,30-6,60 (m, 2H, mistura cis:trans), 6,90-8,10 (m, 12H), 8,39 (d,1H), 10,33 (s, 1H).

Passo 6

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxi)fenil)-2-propenil)benzoato de metilo

Usando os processos do Exemplo 1, Passo 4, mas dissolvendo o aldeido do Passo 5 em THF quente antes de realizar a reacção, obteve-se o composto do título.

Y RMN (CD COCD ) i (ppm): 3,70 e 3,82-3,95 (m, 5H, mistura cis:trans), 5,38 (2s, 2H), 5,70 e 6,47 (2m, 2H), 6,87-8,05 (m, 12H), 8,38 (2d, 1H).

-98Passo 7

Usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passos 1 e 3, o produto do Passo 6, foi convertido no composto do título.

EXEMPLO 30

Sal dissodico de ácido 2,2’-(((3-((7-eloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-metileno)bis(tio)bis(benzóico)

Passo 1

Preparação de 2,2’-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi-fenil) metileno)bis(tio)bis(benzoato) de dimetilo

Usando o processo do Exemplo 14, Passo 1 mas usando 2-mercaptobenzoato de metilo (Exemplo 27, Passo 1) em vez de 3-mercaptobenzoato de metilo, foi obtido o diêster do título. Foi usado como tal no passo que se segue

Passo 2 diêster do Passo 1 (603 mg, 980 pmmoles) foi agitado em Me0H:THF:H₂0 7:5:3 (15 mL) com NaOH (1 mL de 10 N) a 50°C du rante 5 horas à t.a. durante 20 horas. A realização da reacção e a formação do composto do título foram iguais às do Exemplo 14, Passo 2.

-99Anal. Cale, para 1^20θ^^θ5^2^³2‘θ’·:.

H₂0: C, 57,75; H, 3,35; N, 2,17; S, 9,95; Cl,

5,50; Na, 7,13

Encontrados: C, 57,55; H 3,39; N, 2,04; S, 9,78;C1, 5,67; Na, 6,67

EXEMPLO 31

Sal de sódio de ácido 2-cloro-5-((3-((7-cloro-2-quinolinil) metoxi)-fenil)-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tlo)metil)benzoico

Passo 1

Preparação de ácido 2-cloro-5-((3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxi )feni1)hidroximetil)benzoico

A uma suspensão de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (1,004 g, 4,26 mmoles) em THF (20 mL) a -1002C, adicionou-se goata a gota n-Buli (5,3 mL de 1,6 M, equiv.) e a mistura foi agitada a -7820 durante 1,2 horas.

A -1002C, uma solução de 3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)ben zaldeido (p.E. No. 233.763, Exemplo 16, Passo 1; 1,253 g,

4,21 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 2 horas a -78sc. Adicionou-se então AcOH (2 ml), seguindo-se NH40Ac aquoso a 25%: 0 produto foi extraido com EtOAc:THF 1:1, foi seco sobre Na2S04 e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica eom EtOAc: tolueno:Ac0H 30:70:1.

•

-Λ'

-100¹Η RMN (CDgCOCDg) δ (ppm): 5,34 (s, 2Η),

5,87	(s,	1H),	6,95	(dd,	1H), 7,05 (d.	1H),	7,18 (S
1H) ,	7,26	(t,	1H),	7,38	(d, 1H), 7,52	(dd,	1H), 7,
(dd,	1H),	7,72	: (d,	1H),	7,94 (d, 1H),	8,01	(d, 1H)
8,03	(s,	1H),	8,38	(d,	1H).

Passo 2

A uma suspensão do álcool do Passo 1 (279 mg, 614 pmoles) em CH₂C1₂ (6 mL) a 02C, adicionou-se 3-mercaptopropanamida de N,N-dimetil (97 mg, 1,15 equiv.) seguindo-se A1C13 (580 mg, 7 equiv.). A mistura foi agitada durante 2 horas a 02C e foi arrefecida bruseamente eom’NH40Ac aquoso a 25%, THF e AcOH. 0 produto foi agitado e extraido com EtOAc:THF 1:1, seco sobre Na2S04 e purificado por cromatografia luminosa sobre silica usando acetona:tolueno:AcOH 10:90:1, 20:80:1 e 30:70:1 sequencialmente. 0 sal de sódio foi formado tal como no Exemplo 14, Passo 2, mas apenas se utilizou um equiv. de NAOH.

Anal. Cale, para ^C29^H25^C12^H2°4^SNa'⁰’⁵

H₂0: C, 58,01; H, 4,36; N, 4,67; S, 5,34; Cl,

11,81; Na, 3,83

Encontrados: C, 57,90; H, 4,62; N, 4,40; S, 5,56; Cl,

11,91; Na, 3,68

-101EXEMPLO 32

Sal dissódico de ácido 2,2'-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)meto xi)fenil)-metileno)bis(tiometil)bis(benzóico)

Passo 1

Preparação de 2-(mercaptometil)benzoato de etilo

Fez-se borbulhar H2S através de uma solução de KOH (290 mg, 1,2 equiv.) em MeOH (4 mL) a OSC atê à saturação. Uma solução de 2-(clorometil)benzoato de eti^ lo e 2-(bromometil)benzoato de etilo (Tetrahedron, 1966, 22, 2107; 1,006 g de uma mistura 1:2, 4,28 mmoles) em MeOH (3 ml) foi então adicionada gota a gota a -20QC. A mistura foi aqu£ cida atê OSC durante 1 hora e à t.a. durante 2 horas. Fez-se ocasionalmente borbulhar H2S na mistura da reacção durante todo este processo. A adição de NH40Ac aquoso a 25%, a extrac ção com EtOAc, a secagem sobre Na2S04 e a destilação do resíduo (80-8620/0,15 mm) proporcionou o composto do título, o qual foi usado como tal para o passo que se segue.

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 14, Passo 1, mas substituindo 3-mercaptobenzoato de metilo pelo tiol do Passo 1, foi obtido o diéster do composto do título. Esse diéster foi então hidrolisado usando o processo do Exemplo 30, Passo 2 para proporcionar o composto do título.

— 102 —

Anal. Cale, para C H^CINI^S^ . 0,5

H₂0: C, 59,24; H, 3,77; N, 2,09; S, 9,58; Cl,

5,30; Na, 6,87

Encontrados: C, 59,34; H, 3,70; N, 2,09; S, 10,13; Cl, 5,04; Na, 6,64.

EXEMPLO 33

Ácido ((((3 —((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil))((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)tio)metil)benzóico

Passo 1

Preparação de N,N-dimetil-3-(((acetiltio)(3-((7-cloro-2-quino1ini1)metoxi)fenil)metil)tio)propanamida

Usando o processo do Exemplo 14, Passo 1, mas usando 1,1 equiv. de ácido tiolacêtico e 1,1 equiv. de 3-mercaptopropanamida de Ν,Ν-dimetilo em vez de 2,2 equiv. de 3-mercaptobenzoato de metilo, e adicionando BF3’Et20 a OQC em vez de à t.a., foi obtido o composto do título. Este foi usado como tal para o passo que se segue.

Passo 2

Preparação de 2-((((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)tio)metil)benzoato

-103Α -7820, 1,26 Μ MeONa (410 uL , 1,1 equiv. foi adicionado gota a gota a uma solução de ditiocetal misturado no Passo 1 (230 mg, 470 umoles) em THF (5 mL) e a mistura foi agitada a -78sc durante 15 minutos. Então adicionou-se uma solução de 2-(clorometil)benzoato de etilo e 2(bromometil)benzoato de etilo (Tetrahedron, 1966, 22, 2107; 222 mg de uma mistura 1:2, 2,13 equiv.) em THF (1 ml). A mistura foi agitada a -782c durante 2,2 horas, em seguida a -202C durante 0,8 hora e a 02C durante 0,5 hora. A adição de NH40Ac aquoso a 25%, a extracção com EtOAc, a secagem sobre Na2S04 e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica EtOAc:tolueno 40:60 proporcionou o ditiocetal do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 1,33 (t, 3H),

2,45 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,07 (d, 1H), 4,15 (d, 1H) , 4,30 (q, 2H),

4,90 <s, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,03 (d,

1H), 7,16 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H), 7,59 (d, 1H),

7,73 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,03 (s,

1H), 8,40 (d, 1H).

Passo 3

Usando os processos do Exemplo 8, Passo 11, foi preparado 0 ácido do título.

¹H RMN(CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,58 (t, 2H),

2,70 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,11 (sistema AB 2H), 4,98 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15-7,47 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,06 (s_z 1H), 8,42 (d, 1H).

EXEMPLO 34

Ácido 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((4-(dimetilamino)-4-oxopropil)tio)metil)benzóico

Passo 1

Preparação de 3-((acetiltio)(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)metil)benzoato

Usando o processo do Exemplo 26, Passo 3, mas substituindo a 4-mercaptopiridina por ácido tiolacêtico (1,2 equiv.) e usando 1 equiv. de 2,6-di-terc-butil -4-metilfenol e 1,3 equiv. de CsC03, foi preparado o .tioléster do título.

X RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2 >38 (s, 3H),

3,87 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 - 8,00 (m, 6H) , 8^09 (s,

1H), 8,30 (d, 1H).

Passo 2

Preparação de 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((4-(dimetilamino)-4-oxopropil)-tio)metil)benzoato de metilo

A -782C, adiciona-se MeONa 1,26 (970 uL, 4 equiv.) a uma mistura de tioléster do Passo 1 (147 mg, 301 umoles) e 4-clorobutanamida de N,N-dimetilo (2,9 equiv.) em THF (3 ml). A mistura é agitada a O^c durante 45 minutos, à t.a. durante 15'minutos e em seguida a 502C duran te 3 horas. A adição de NH40Ac aquoso a 25%, a extracção com

Υ -

EtOAc:THF 1:1, a secagem sobre Na2S04 e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica proporciona o composto do título .

Passo 3 éster do Passo 2 é hidrolisado emTHF:MeOH:H₂0 2:4:1 ( 1 mL) com 3 equiv.· de NaOH 10 N à t.a. durante 23 horas. Adiciona-se NH4OAc aquoso a 25% e o produto é extraido com EtOAc, seco sobre Na2S04 e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica.

EXEMPLO 35

Sal de sódio de ácido 2-(3-(3-<( (7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-((2-metil-2-propil)amino)-3-axopropil)tio)propil) benzóico

Passo 1

Preparação de ácido 3-((1 - ( 3-( ( 7-cloro-2-quinolinil )metoxi.) fenil)-3-(2-(met11carbonil)fenil)propil)tio)propanóico

A 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-2-propenil)benzoato de metilo (exemplo 29, Método B, Passo 6), adicionou-se ácido 3-mercaptopropionico usan do o processo do Exemplo 29, Método A, Passo 1, para propor10 6 —

cionar o composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) 8 (ppm): 2,10 (m, 2H),

2,43 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (t, IH), 5,42 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,43 (t, IH), 7,58 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,97 (d, IH), 8,04 (s, IH), 8,39 (d, IH).

Passo 2

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3((3-((2-metil-2-propil)amino)-3-oxopropil)tio)propil)benzoato de metilo

A uma solução de ácido do Passo 1 (385 mg, 700 pmoles) em CH₂C1₂:CH₃CN 4:1 (20 mL) a Osc, adicionou-se Et₃N (290 jiL, 2 equiv.), seguindo-se iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio (535 mg, 2 equiv.) e a misturada reac ção foi agitada a OSC durante 1,8 horas. Adicionou-se então terc-butilamina e a agitação foi mantida à t.a. durante 3 horas. A adição de NH^OAc aquoso a 25% e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica, usando EtOAc:tolueno 20:80 e 25:

proporcionou sequêncialmente o composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 1,30 (s, 9H),

2,07 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (t, IH), 5,32 (s, 2H),

6,70 (br,s, IH, NH), 7,00 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,44 (t, IH), 7,58 ('d, IH), 7,76 (d, IH), 7,80 (d,

IH), 7,98 (d, IH), 8,04 (s, IH), 8,40 (d, IH).

— 107 —

Passo 3

Usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passo 3, o éster do Passo 2 foi convertido no sal de sódio do título.

Anal. Cale, para C^H^CI N^^SNaeO. 5H₂0:

C, 63,70; H, 5,67; N, 4,50; S, 5,15; Cl, 5,70; Na 3,70

Encontrados: C, 63,51; H, 5,78; N, 4,07; S, 5,61; Cl, 5,48; Na, 3,60.

EXEMPLO 36

Acido 2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-((2 -metil-2-propll)amino)-3-oxopropil)tio)propil)benzoico

Passo 1

Preparação de 2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-2-propenil)benzoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 29, Método B, Passos 1-6, o aldeido do Exemplo 3, Passo 2, foi convertido no produto do título.

-108-

ijzcc \\ \\ \\ y

¹Η RMN (CD₃COCD₃) £ (ppm): 3,10-3,35 (m., , 4Η) , ' 3,72 e 3,88 (m, 5Η; mistura cis:trans), 5,70 e 6,42 (m, 2H), 7,05-7,60 (m, 10H), 7,80-8,02 (m, 2H), 8,20 (m, 1H).

Passo 2 estireno do Passo 1 foi convertido no ácido do título usando o processo do Exemplo 35.

¹H RMN (CD₃COCD₃) 5 (ppm): 1,28 <s, 9H),

2,10 (td, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3^15 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,80 (br s, 1H, NH), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 5H), 7,40-7.53 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLO 37

Acido 3-(3-(3-(2-(7-cloro-a-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-dimetil amino)-3-oxopropil)tio)propil)benzóico

Passo 1

Preparação de 3-(1,3-dioxolan-2-il)benzaldeído „ Etileno glicol (4,5 mL, 1,05 equiv) isoftaldeido (10,201 g, 76 mmoles) e ácido p-toluenossulfóni^ζζ ·.

-109-

X' co (560 mg) foram aquecidos sob refluxo ém- benzeno (100 ml) durante 4,8 horas. A água foi removida continuamente da mistura da reacção com um aparelho de Dean-Stark. 0 solvente foi então evaporado e o composto do título foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando EtOAc:tolueno 2,5:92,5 e 5:95.

¹H RMN (CDC1 ) $ (ppm): 4,13 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,05 (s, 1H) ppm.

Passo 2

Preparação de 3-(1,3-dioxolan-2-il)benzoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 1, Passo 4, o aldeido do Passo 1 foi oxidado no éster do título, o qual foi usado como tal no passo que se segue.

Passo 3

Preparação de 3-formilbenzoato de metilo

Ao cetal do passo 2 (10,046 g, 45,7 mmoles) em THF:MeOH 3:2 (100 mL), adicionou-se HC1 aquoso 10 N (80 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A adição de NH^OAc aquoso a 25%, a extracção com EtOAc, a secagem sobre MgSO^ e a cromatografia luminosa do resíduo sobre sílica usando EtOAc:tolueno 2,5:97,5 proporcionou o aldeido do título.

-110- -^r ' 't ¹H RMN (GDC1₃) $ (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,67 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).

Passo 4

Preparação de 3-(2-(trimetilsilil)oxiranil)benzoato de metilo

Usando o processo descrito em J.

Am. Chem. Coc., 1977, 99, 4536, o produto do Passo 3 foi convertido no epoxisilano do título. A fim de melhorar o rendimen to, o anião de clorometiltrimetilsilano foi formado a -782C durante 1,2 horas e o aldeido, dissolvido em THF e arrefecido até -78sc, foi adicionado a este anião a -1002C.

¹H RMN (CD₂C1₂) 5 (ppm): -0,17 e 0,15 (2s, 9H mistura de epóxido cis:trans), 2,32 e 2,55 (2d, 1H), 3,75 e 4,28 (2d, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,37-7,60 (m, 2H), 7,90 - 8,05 (m, 2H).

Passo 5

Preparação de 3-(formilmetil)benzoato de metilo

A OQC, adicionou-se ácido fórmico (6 ml) a uma solução de epoxisilano do Passo 4 (605 mg, 2,42 mmoles) em THF:H₂0 10:1 (6,6 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 4 horas. Os solventes foram evaporados e o produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre silica usando EtOAc:hexano 15:85 e 20:80 sequencialmente.

¹H RMN (CDC1₃) $ (ppm): 3,80 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,80 (s, 1H).

ϊ * :-111-

Passo 6

Preparação de 3-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-2-propenil)benzoato de metilo composto do título foi obtido usando o processo do Exemplo 29, Método B, Passos 4-6, com as seguintes modificações do Passo 4: foram usados 1,2 equiv. de sal fosfónio e 1,0 equiv. de KHMDS, e o aldeído usado o do Exemplo 37, Passo 5.

¹H RMN (CDC1 )δ(ppm): 3,15 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,78 e 6,22-6,63 (2m, 2H, mistura cis:trans), 7,05-7,30 (m, 5H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,70 (2d, 1H),7,83-8,10 (m, 4H).

Passo 7

Usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passo 1 e Passo 3, o produto do Passo 6 foi convertido no composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,10 (m, 2H),

2,37 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,80 (s,

3H), 2,86 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (d,

1H), 7,80-7,92 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,22 (d, 1H).

/ ·

112-

EXEMPLO 38

Ácido 2 - ((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)benzóico

Passo 1

Preparação de 3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-1(3H)isobenzofuranona

A -1002C, BuLi 1,6 M (2,7 mL, 4,32 mmoles) foi adieionado gota a gota a uma suspensão de ácido

2-bromobenzóico (421 mg, 2,09 mmoles) em THF (8,5 mL) e a mistura foi agitada a -782c durante 2,5 horas. A -1002C, adicionou-se uma solução de 3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)benzaldeido (P.E. N2. 233-763, Exemplo 16, Passo 1; 498 mg, 1,67 mmoles) em THF (6 ml) e a mistura foi agitada a -782c durante 45 minutos, e em seguida a 02C durante 15 minutos. Adicionou-se AcOH a 02c e a mistura da reacção foi mergulhada em HC1 1 N e agitada durante a noite. Adicionou-se então NH^OAc aquoso a 25% e 0 pH foi ajustado para 5 pela adição de KOH 8 N.

A extracção com EtOAc:THF 1:1, secagem sobre Na^SO^ e cromatografia luminosa do resíduo usando EtOAc:tolueno 5:95 proporcionou a lactona do título.

¹H RMN (CD^COCD^) (ppm): 5,38 (sistema AB, 2H), 6,58 (s, 1H) 7,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,55-7,75 (m, 4H), 7,88 (d, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,38 (d, 1H).

-11 3ÀZií

Passo 2

Preparação de áeido 2-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil2 hidroximetil)benzóieo

S. lactona do Passo 1 (188 mg, 468 umoles) em THF:MeOH 1:1 (6 ml), adicionou-se 3,3, N (2 ml).

A mistura foi agitada à t.a. durante 3 dias. Adicionou-se uma solução saturada de NH^Cl e o produto foi extraído com EtOAc, foi seco sobre Na₂S0^ e concentrado. Foi usado como tal para o passo que se segue.

Passo 3

Usando o processo do Exemplo 31, Passo 2, o ácido hidroxi do Passo 2 foi convertido no composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,52 (m, 2H),

2,62 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 5,37 (s, 2H) 6,62 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,05 (s, 1H),

8,38 (d, 1H).

EXEMPLO 39

Sal de sódio de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)3 7

-3-((3-oxo)-3-(1-(triciclo/3.3.1.1 /decil)amino)propil)tio)porpil)benzoico

Usando o processo do Exemplo 35, com as modificações abaixo indicadas, foi sintetizado o composto do título. As modificações verificaram-se apenas no Passo 2, em que se utilizou 1) clorohidreto de 1-adamantanamina (3 equiv.) em vez de terc-butilamina, 2) foram adicionados 3 equiv. de Et^N com a adamantanamina e 3) foram usados 3 equiv. de cada um de Et^N e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio para a formação do éster activado.

Anal. Cale, para: C^H^ClN^^SNa. 1 . 5

H₂0: C, 65,21; H, 6,03; N, 3,90; Cl, 4,94; Na, 3,20

Encontrados: C, 65,24; H, 6,16; N, 3,70; Cl, 4,49; Na, 2,94

EXEMPLO 40

Sal de sódio de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)-fenil) -3-(2-(1H-tetrazol-5-il)fenil)propil)tio)propanamida de N,N-dimetilo

Passo 1

-115Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-2-propenil)benzonitrilo

Ao aldeido (Exemplo 29, Método B, Passo 5) (700 mg) foram adicionados ácido fórmico (5 ml), for mato de sódio (360 mg, 1,8 equiv.) e clorohidreto de hidroxilamina (230 mg, 1,15 equiv.). A mistura resultante foi aqueci_ da até 952C durante 1 hora sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reacção foi arrefecida bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com éter e seca com Na2S04. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa usando acetato de etilo a 15% em tolueno para proporcionar o produto do título.

¹H RMN (CD COCD ) ó (ppm): 3,75 (m, 2H),

5,38 e 5,43 (2s, 2H), 5,76 e 6,41 a 6,70 (m, 2H), mistura cis:trans), 6,90 a 7,46 (m, 13H).

Passo 2

Preparação de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-cianofenil)propil)tio)propanamida de N,N-diroetilo

Usando o processo do E-xemplo 29, Método A, Passo 1, o cianoestireno do Passo 1 foi convertido no composto do título.

^XH RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,04 (q, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,86 (2s, 6H), 3,96 <t, IH), 5,40 (s, 2H) 8,06 (m, 12H), 8,40 (d, IH).

2,80 . e , 6,95 a

116-

Passo 3

Ao nitrilo (Passo 2) (300 mg) dissolvido em CH2C12 (0,1 ml) adicionou-se azida de tributiltin (estanho) (122 mg). 0 CH2C12 foi removido por uma corrente de azoto e a mistura foi aquecida até 1202C. Após 8 horas, acres^ centou-se azida de tributiltin adicional (100 mg). Após aquecimento durante 4 horas, a mistura da reacção foi purificada por cromatografia luminosa (acetona a 20% em tolueno com 1% de ácido acético) para dar origem ao tetrazole correspondente.

Ao tetrazole (278 mg) dissolvido em etanol (10 ml) adicionou-se hidróxido de sódio 1 M (473 pL, 1 equiv.) e a solução foi seca por congelação para dar origem ao composto do título.

H RMN (CD„COCD„) δ (ppm):	2,15	(m,	2H),
2,41	(m, 2H), 2,53 (m, 2H),	2,83	e	2,91	(2s, 6H),
3,15	(m, 2H), 3,86 (t, 1H),	5,38	(s,	2H),	6,88 a
8,05	(m, 12H), 8,36 (d, 1H)

Anal. calc. para , H^ClNgO^SNa . 2.5H₂0:

C, 56,92; H, 5,39; Cl, 5,42; N, 12,84; S, 4,90; Na,

3,51

Encontrados: C, 56,80; H, 5,43; Cl, 5,33; N, 12,70; S, 5,42; Na, 3,55.

17EXEMPLO 41

Sal de sódio de 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)propil)tio)propanamida de N,N-dimetilo

Passo 1

Preparação de 2-((3-(3-(2-(bromometil)fenil)-1-propenil)fenoxi )metil ) -7-eloroquinolina

Usando o processo do Exemplo 29, Método B, Passo 2, o álcool benzílico do Exemplo 29, Método B, Passo 4 foi convertido no composto do título.

H RMN (CD^OCD ) õ(ppm): 3,75 (m, 2H),

4,66 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,80 e 6,46 a 6,63 (m, 2H, mistura cis:trans) 6,91 a 8,05 (m, 12H), 8,36 (d, 1H).

Passo 2

Preparação de 7-cloro-2-((3-(3-(2-(cianometil)fenil)-1-prope nil)fenoxi )metil)quinolina

Ao brometo de benzilo (Passo 1) (930 mg) dissolvido em etanol (13,5 ml) e água (2,7 ml) adicionou-se NaCN (611 mg, 6,5 equiv.). A suspensão resultante foi agitada a 602C durante 1 hora e adicionou-se acetona (4 ml). A mistura foi aquecida a 8QSC durante 2 horas sendo então ' /

-118arefecida até 402C durante 18 horas. A solução resultante foi então mergulhada numa mistura de acetato de etilo/25% de acetato de amónio aquoso, extraida com acetato de etilo e seca.

resíduo foi purificado por cromatografia luminosa usando acetato de etilo a 3% em tolueno para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (CD COCD ) J (ppm): 3,63 (m, 2H),

3,96 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,70 e 6,41 a 6,61 (m,

2H, mistura cis:trans), 6,86 a 8,05 (m, 12H), 8,50 (2d, 1H).

Passo 3

Preparação de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)3-(2-(cianometil)fenil)propil)tio)propanamlda de N,Nldimetilo

Usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passo 1, o nitrilo de benzilo do Passo 2 foi con vertido no composto do título.

^ΣΗ RMN (CD₃C0CD₃) δ (ppm): 2,11 (m, 2H),

2,41 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,83 e 2,90 (2s, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,96 (t, 1H), 5,41 (s,

2H), 6,96 a 8,06 (m, 12H), 8,41 (d, 1H).

Passo 4

Usando o processo do Exemplo 40, Passo 3, o nitrilo de benz>ilo do Passo 3 foi convertido no composto do título (exceptuando o facto da formação do tetrar119-

¹H RMN (CD₃COCD₃) $ (ppm): 2,10 (m, 2H), 2,45 ( m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,85 e 2,93 (2s, 6H), 3,95 (t-, 1H), 4,08 (s, 2H), 6,91 a 8,08 (m, 12H), 8,41 (d, 1H).

Anal. Cale, para C H C1N,0_oSNa.3H_o0:

32 o 2 2

C, 56,76; H, 5,66; Cl, 5,24; N, 12,41; S, 4,73; Na 3,39

Encontrados: C, 56,54; H, 5,63; Cl, 5,74; N, 12,14; S, 5,45; Na, 3,38

EXEMPLO 42

Sal de sódio de ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi) fenil)-3-(3-dlmetllamino-3-oxopropil)tio)propil)benzenoaeético

Passo 1

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)propil)benzenoacetato de metilo

Uma solução de nitrilo de benzilo (Exemplo 41, Passo 3) (400 mg) dissolvido em metanol (6 ml) saturado com gás HCl foi agitada a 60sc durante 5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e cromatografia luminosa (acetato de etilo a 40% em tolueno) do resíduo resultante deu origem ao composto do título.

						- _-XZ. ; “	120-
1H RMN	(CD COCD ) 5 (ppm): 2,	10 (m,	2H),	2,41 (m, 2H),	2,55
(m, 2H)	, 2,66	(m, 2H),	2,83 e	2,91	(2s,	6H), 3,58 (2s,	5H) ,
3,96 (t	, 1H),	5,36 (s,	2H), 6	,95 a	8,08	(m, 12H), 8,41	(d,

Η) .

Passo 2

Ao éster (Passo 1) (360 mg) dissolvido em metano (20 ml) e água (5 ml) adicionou-se Κ₂^θ3 (200 mg). Após 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se NaOH 10 N (500 pl). Após um período de 18 horas o metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etilo e água (pH 5 com ácido acético). A fase orgânica foi recolhida, seca e evaporada para dar origem a um ácido.

ácido (280 mg) foi dissolvido em etanol e tratado com NaOH 1M (484 pL, 1 equiv.). A solução foi então seca por congelação para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (CD^OCD ) (ppm): 2,21 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,83 e 2,90 (2s, 6H), 3,45 (s, 2H), 2,93 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,91 a 8,16 (m, 12H), 8,38 (d,

1H) .

Anal. Cale, para C^H^CIN^^SNa^. 3H₂0 :

C, 60,00; H, 5,76; Cl, 5,53; N, 4,37; S, 5,00

Encontrados: C, 60,02; H, 5,83; Cl, 5,92; N, 4,17; S, 5,03EXEMPLO 43

Sal de sódio de ácido 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(dimetilaminocarbonil)fenil)propil)tio)propanoico

Passo 1

Preparação de 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-2-propenil)benzamida de Ν,Ν-dimetilo

Ao éster (Exemplo 29, Método B, Passo 6) (500 mg) dissolvido em CH₂C1₂ (5 ml) adicionou-se uma solução de dimetilamina de dimetilalumínio (0,8 M, 7 mL, equiv.) em tolueno. A solução foi agitada num tubo selado a 6oac. Após 36 horas a mistura da reacção foi mergulhada em acetato de etilo (50 ml), adicionando-se então HC1 (10%, 20 ml) a Q2C. Após extracção com acetato de etilo, secagem (Na₂ SO^) e evaporação, a mistura resultante foi purificada por cromatografia luminosa com acetato de etilo a 25% em tolueno para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) % (ppm): 2,75 e 2,86 (4s, 6H), 3,38 a 3,66 (m, 2H), 5,3θ (2d, 2H), 5,78 e 6,30 a 6,55 (m, 2H,. mistura cis:trans), 6,86 a 8,08 (m, 12H), 8,40 (d, 1H).

Passo 2

Usando o processo do Exemplo 29, Método A, Passo 1, mas usando 3-mercaptopropanoato de metilo em vez de 3-mercaptopropanamida de Ν,Ν-dimetil, a amida estireno do Passo 1 foi convertida no tioêster.

Ο éster foi hidrolisado usando ο processo do Exemplo 42, Passo 2 para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) (ppm): 2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 e 2,86 (2s, 6H), 3,76 (t, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,83 a 7,83 (m, 12H), 8,25 (d, 1H).

Anal. Cale, para C₃₁H_3OC1N₂0₄SNae2.5H₂0:

C, 59,09; H, 5,60; Cl, 5,62; N, 4,44; S, 5,08; Na, 3,65 Encontrados: C, 59,54; H, 5,32; Cl, 5,84; N, 4,58; S, 5,93; Na, 3,89.

EXEMPLO 44

Sal de sódio de 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)raetoxi)fenil) -1-(3-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)metil)tio)propanamida de N,N-dimetilo

Passo 1

Preparação de 1 -(3-((7-cIoro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-1 -(3-((2-metil-2-propil)difenilsililoxi)metil)fenil)metanol

Ao brometo do Exemplo 25, Passo 3 (2 g) dissolvido em THF (9,7 ml) adicionou-se magnésio (128 mg, 1,1 equiv.) seguindo-se algumas gotas de 1,2-dibromoetano A mistura foi aquecida até 6QQC atê se ter consumido a maior

parte do magnésio. A solução (5,7 ml) foi então adicionada a uma solução de 3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)benzaldeido (P.E. N2. 233.763, Exemplo 16, Passo 1) (500 mg) em THF (9,7 ml) a 02C. Após 1 hora adicionou-se uma solução de acetato de amónio aquoso a 25% e a mistura foi extraída com acetato de etilo, seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa com acetato de etilo a 3% em tolueno para proporcionar 0 composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) £ (ppm): 1,04 (s, 9H), 4,75 (s, 2H), 4,86 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,78 a 8,08 (m, 22H), 8,36 (d, 1H).

Passo 2

Preparação de 7-cloro-2-((3-((3-(((2-metil-2-propil)difenilsililoxi)metil)fenil)clorometil)fenoxi)metil)quinolina

Usando 0 processo do Exemplo 26, Passo 2, o álcool benzílico do Passo 1 foi convertido no composto do título, 0 qual foi usado como tal para o passo que se segue.

Passo 3

Preparação de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-1-(3-(((2-metil-2-propil)-difenilsililoxi)metil)fenil)metil)tio)propanamida de Ν,N-dlmetilo

Ao cloreto de benzilo do Passo 2 (1,6 g) dissolvido em CH^N (10 ®1) foram adicionados 3-mercaptopropanamida de N,N-dimetilo (500 ml, 1,5 equiv.) e Cs₂C0₃

V.

(1,6 g). A mistura da reacção foi agitada a 65^SC durante 4 horas sendo então diluida com acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi seca e evaporada. A mistura crua foi purificada por cromatografia luminosa com 25% de acetato de etilo em tolueno para proporcionar o composto do título ¹H RMN (CD COCD ) J (ppm): 0,95 (s, 9H), 2,46 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,78 e 2,86 (2s, 6H), 3,91 (s, 2H), 5,33 (s, 1H),

5,38 (s, 2H), 6,90 a 8,08 (m, 22H), 8,36 (d, 1H).

Passo 4

Preparação de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-1-(3-(hidroximetil)fenil)metil)tio)propanamida

Ao êter sililo (Passo 3) (1,4 g) em THF (9 ml) a OSC adicionou-se uma solução de fluoreto de n-tetrabutilamónio 1 M em THF (3,6 mL, 2. equiv.). A solução resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante algumas horas. Adicionou-se então acetato de amónio aquoso a 25% e o produto foi extraído com acetato de etilo, seco e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa (acetato de etilo a 50% em tolueno seguindo-se acetona pura), para dar origem ao composto do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,50 (m, 2H),

2,60 (m, 2H), 2,83 e 2,91 (2s, 6H), 4,16 (t, 1H), 4,56 (d, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,91 a 8,08 (m, 12H), 8_?40 (d, 1H).

125-

Passo 5

Preparação de 3-((1 -(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-1-(3-(cianometil)fenil)metil)tio)propanamida

Ao álcool (Passo 4) (549 mg) em CHpClp (6 ml) a -782C foram adicionados trietilamina (293 pL, 2 equiv.) e cloreto de metanossulfonilo (122, jiL, 1,5 equiv.)

Então a mistura foi deixada aquecer atê -102C e adicionou-se acetato de amónio a 25%, a mistura foi extraída com acetato de etilo, seca e evaporada. A mistura crua (em bruto) foi purificada por cromatografia luminosa (acetona a 20% era acetato de etilo) para dar origem ao mesilato.

Ao mesilato (600 mg) dissolvido em DMSO (2,4 ml) à t.a. adicionou-se NaCN (240 mg). Então após 4 horas o DMSO foi evaporado e a mistura crua foi purificada por cromatografia luminosa (50% de acetato de etilo em tolueno) para proporcionar o composto do título.

RMN .(CD^COCD^) δ (ppm): 2,55 (m, 2H),

2,61 (m, 2H), 2,83	e	2,91	(2s,	6H), 3,93 (s, 2H),
5,41 (sz 2H), 5,43	(s,	1H) ,	6,91	8,05 (m, 12H),
8,38 (d, 1H).

Passo 6

Usando o processo do Exemplo 40, Passo 3, o nitrilo de benzilo do Passo 5 foi convertido no composto do título (except'uando o facto da formação do tetrazole ficar completa no espaço de 4 horas).

126-

^ΧΗ RMN (CD₃COCD₃) δ (ppm): 2,46 (m, 2Η),

2,55 (m, 2Η), 2,76 and 2,80 (2s, 6Η), 4,05 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 6_?83 a 8,00 (m, 12H), 8_;33 (d, 1H).

Anal. Cale, para C H^c 1 NgOSNa,6H₂O: C, 52,44; H, 5,87; Cl, 5,16; N, 12,23; S, 4,67; Na, 3,35

Encontrados: C, 52,52; H, 5,53; Cl, 5,33; N, 12,14; S, 5,20; Na, 3,71.

EXEMPLO 45

Sal dissódieo de ácido 3-(((3-carboxifenil)tio)(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)metil)benzoico

Passo 1

Preparação de 3-(((3-(metoxicarbonil)fenil)tio)(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)metil)benzoato de metilo

A uma solução à t.a. do álcool do Exemplo 9, Passo 1 (445 mg) em CCl^ (10 cc) e CH₂C1₂ (30 cc) adicionou-se tri-n-octilfosfina (1,3 g) e a mistura foi reax gida durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi filtrada atra

através de um tampão de SiOp e o cloreto intermediário foi isolado apés remoção do solvente. Este cloreto (155 mg) foi misturado com GH^CN (5 cc); adicionou-se 3-mercaptobenzoato de metilo, (84 mg), seguindo-se carbonato de césio seco (163 mg) e a mistura foi aquecida a 75^C durante 0,5 hora. Apés arrefecimento, adicionou-se acetato de etilo (10 cc) e a cama da orgânica foi lavada com NH^OAc a 25% (5 cc), solução salina, seca com MgSO,, e 0 solvente foi removido in vacuo para proporcionar 0 composto do título após purificação por cromatografia .

¹H RMN (CDC1 )8(ppm): 3,70-3,90 (2s, 6H), 5,20 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,70-8,05 (m, 17H).

Passo 2

A uma solução a OSC do éster do Passo 1 (144 mg) em tetrahidrofurano (4 cc) e metanol (1 cc) adicionou-se NaOH 2 N (370 }iL) e a mistura foi mantida a 02C durante 2 dias. Adicionaram-se NH^OAc a 25% (5 cc) e ácido acético (3 gotas) e 0 produto foi extraído em acetato de etilo (3 x 5 cc). A camada orgânica foi lavada com solução salina e os solventes (2 ce) contendo NaOH 2 N (228 pl) e a solução foi seca por congelação para proporcionar o composto do título.

¹H RMN (DMSO-dg contendo 10% de CD₃COCD₃) $ (ppm): 5,30 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 6,85-8,50 (m, 17H).

Claims (14)

1. de um composto com a fórmula:

   Processo para a preparação em que:

   R

   1 _z é H, halogénio, C^-Οθ alquilo, θ₂ ^_ΰ8 ^alQ^uenilo> ^G2~^C8 ^al“ quinilo, -CF₃, -SR², -S(O)R², -(C=O)R³, -C(OH)R³R³, -CN, -NO

   -s(o)₂r^c,

   3 3 3

   -NR^JR , -OR ,

   -COOR'
2. 2’

   -N , fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, 2-fenetilo substituido ou não substituído, ou piridilo substituído ou não substituído; R é C^-Cg alquilo, ^c2“^Gg alquenilo, ^2^-θθ alquinilo, CFg, fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, ou 2-fenetilo substituído ou não substituído; R é H ou R ; R ê H, halogénio,

   -no₉, -cn, -or³, -sr^:
3. 3_n3

   NRR

   3 4 ou C^-Cg alquilo; CR R pode ser halogénio -NO

   R⁶ o radical de um amino-ácido ocorrendo naturalmente; R^J é H,

   -N , -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, C -C_R alquilo,

   3 Γ7 ry O · θ 4 o ou -(C=O)R³;

   γ £- H a £

   R é H ou C.-Cj. alquilo;

   8 ι τ·

   R ê A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares seleccionados entre N, S ou 0

   129- e em que cada anel no radical heterocíclico ê formado por 5 ou 6 átomos ou q

   Β) o radical W-R ;

   R contêm até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocarboneto ou (2) um radical acilo de um ácido carboxílico orgânico acidico ou monocíclico contendo não mais do que um

   1Π 11 1 Ρ 1P1P 11 heteroátomo no anel; R é -SR , -OR , ou -NR R ; R ê

   C -C₆ alquilo, -(C=O)R , fenilo não substituído, ou benzilo ° z 12 11 12 não substituído; R é H, R , ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel com 5 ou 6 membros contendo atê z 13 dois heteroatomos escolhidos entre 0, S ou N; R ê C-C_o al1 o quilo, C_?“Cq alquenilo; C₉-Cq alquinilo; -CF„, ou fenilo não θ θ 14 115?

   substituído, benzilo, ou 2-fenetilo; R é H, ou R ; R ê R ou halogénio; R ê H, C^-C^ alquilo, ou OH; m e m’ são independenteraente 0-8; n e n’ são independentemente 0 ou 1 mas não são ambos 0; p e p’ são independentemente 0—8;

   m + n + p é 1-10 quando X é 0, S, S(0), ou S(0)₂;

   m + n + p ê 0-10 quando X² é CR³r1^;

   q m’ + n' + p' ê 1-10 quando X é 0, S, S(0), ou S(0)₂;

   m' + n' + p' é 0-10 quando X³ é CR³R^;

   r ê 0 ou 1 quando Z¹ é HET (-R³, -R⁵);

   r é 1 quando Z^ é -CONR³;

   r* ê 0 ou 1 quando Z² ê HET (-R³, -R⁵);

   r’ é 1 quando Z² ê CONR³;

   s ê 0-3;

   Q e Q são independentemente -COOR·³, tetrazole, -COOR ,

   -CONHS(O) R¹³, -CN, -C0NR¹²R¹², -CHO, -CH₂0H, -COCHgOH,

   -NHS(O)„R'³; ou se Q¹ ou Q² é COOH e R⁴ ê -0H, -SH, ou -NHR³ T 2 4 z então Q e Q e Q e os átomos de carbono pelos quais eles estão ligado podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

   W é 0, S, ou NR³;

   1 30X¹ ê 0, S, -S(0)-, -S(0) -, -NR³, ou -CR³rZ;

   X e X^o são independentemente 0, S, S(0), S(0)₂, ou CR^CR ; Y ê -CR³=CR³-, -C=C-, -CR³R³-X¹-,

   -x¹-cr³r³-, -cr³r³-x¹-cr³r³-,

   12 3 5

   Z e Z são independentemente -CONH - ou HET(-R -R )- contan³ 3 5 to que pelo menos um deles seja -HET(-R , -R )-;

   © ' '^ou “ζ?^; ·

   HET é e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por:

   A) se fazer reagir um álcool de fórmula (V):

   em que X e CH ou N e Qu representa o grupo com um tiol de fórmula (VI):

   HS-(CR³) __Z ¹ _(CR³R⁴) -Q¹ (VI)

   2 m n p na presença de um catalizador adequado, ou

   B) se fazer reagir um composto de fórmula (VIII):

   em que Z é um grupo separável, com atrás referido, na presença de uma o tiol de fórmula (VI) base adequada, ou

   C) se fazer reagir um composto de fórmula:

   ou de fórmula

   C0₂H
4. 4 3 em que X é 0, NR ou S, com o tiol de fórmula (VI) atrás re ferido, ou

   D) se condensar um composto de fórmula (XVII):

   com o tiol de fórmula (VI atrás referido, na^: presença de um catalisador adequado, seguido de reacção com um composto de fórmula (XX):

   em que Ph é fenilo, ou com um composto de fórmula (IX):

   IX na presença de um catalisador adequado, ou

   E) se fazer reagir um composto de fórmula:

   1 34ou de fórmula com o tiol de fórmula (VI) atrás referido, ou

   F) se fazer reagir um composto de fórmula (III):

   cora um composto de fórmula

   HX²-(CR³) -Z^ -(CR³R⁴) -q' 2 m n p e com um composto de fórmula

   -135- •5 q o oh ο

   HX<(CíP) ' -Z ’ - (CR π ) ,-Q 2 m η P

   2 3 em que X e X sao 0 ou S, ou

   G) se reduzir um composto de fórmula (I) em que Q , ou

   2 3

   Q ê CO_?R com LiAlHu, ou se hidrolizar um composto de fórmu1 z 3 la (I) em que Q ou Q é COgR , ou se deixar oxidar um compojj to de fórmula (I) em que ou Q₂ é CH₂0H com clorocromato de piridínio, ou se fazer reagir um composto de fórmula (I) com 1 3 cloreto de sulfonilo, seguido de reacção com R SO_NH , ou 1 2 1 2 com CH N e H^SCh em solução aquosa ou com R R NH, ou se fa ⁴ z 1 2 z zer reagir um composto de fórmula I em que Q ou Q ê

   C0NR^2r^2 _com β u _e r1³S0„C1 ou com P_n0_r (quando os R^ são

   2 6 2 2 5 · ₁

   H) ou se fazer reagir um composto de fórmula I em que Q - ou é CN com NaN^, ou

   H) se fazer reagir um composto de fórmula (XLIV):

   com o tiol de fórmula (VI) atrás referido, ou

   -136I) se fazer reagir um composto de fórmula (L):

   com o composto de fórmula (XX) ou de fórmula (IX), atrás referidos, ou

   1 2

   J) se converterem os grupos funcionais Q e Q noutros gru pos funcionais.

   2^. - Processo de acordo com a Re£ vindicaçao 1, caracterizado por os substituintes serem como se segue:

   •s

   -137

   I*

   7—Cl -CH=CH- 7—Cl -CH=CH- 7-C1 -ch₂ch₂- 7—Cl -CH=CH- 7—Cl -CH=CH- 7—Cl -CH=CH- 7-C1 -CH=CH- 7-0 -CH=CH- 7-0 * -ch₂o- 7—0 -CH=CH- 7—0 -ch₂o- 7-0 -ch₂o- 7-0 -CH=CH- 7-ÇI -CH.O- 2 7—0 -CH=CH- 7-0 -CH=CH- 7-C1 -CH=CH- 7-0CH₃ -CH=CH» 6-^CF -CH=CH- «s -CHzCH- «Λ -CH=CH- H -CH=CH-

   -S(CH₂,₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C(O)N(CH₃)_z

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)_z

   -$(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(ch₂)₂co₂h

   -S-{1.3-Phe)C0₂H

   -S{CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(l,3-Phe)C0₂H

   -S(CH₂)₂C(0)NH-t-Bu

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(0)N{CH₃)₂

   -S-(l,3-Phe)C0₂H

   -S-(1,3-Phe)C0₂H

   -S-(1,4-Phe)C0₂H

   -S-d,4-Phe)C0₂H

   -s(ch₂)₂co₂h

   -S(Ch₂)₂co₂h

   -s(ch₂)₂co₂h

   -S(Ch₂)₂co₂h

   -S(ch₂)₂co₂h

   -CH₂CH₂(l,2-Phe)C0₂H*.

   -CH₂CH₂(1,2-Phe)C0₂H

   -(l,3-Phe)C0₂H

   -(2,5-Thio)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -{1,4-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0_zH

   -(ch₂)₂ch(ch₃>ch₂co₂h

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -(3,5-Pye)C0₂H

   -(3,5-Pye)C0₂H

   -S-d,3-Phe)C0₂H

   -S-(1,3-Phe)C0₂H

   -S-{l,4-Phe)C0₂H

   -(2,6-Pye)C0₂H

   -(l,3-Phe)C0₂H

   -(l,3-Phe)C0₂H

   -d,4-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -d.3-Phe)C0₂H

   -138-

   S ¹ y

   7-CT -CH=CK- 7—Cl -CH=CH- 7-C1 -CH₂0- 7-C1 -CH=CH- 7-C1 -CH=CH- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -CH=CH- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂ch₂- 7-C1 -ch_zch₂- 7-C1 -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7-CT -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7-0 -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7-CT -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7-C1 -ch₂o- H -ch₂o- 6,7-diCl -ch₂o- 7-S(0)₂Me -ch₂o- 6-OCH3 -ch₂0- 6-CH(CH₃>₂ -ch₂o- 7—Cl -ch₂o- 7—Cl -ch₂o-

   -S(l,4-Phe)C0₂H

   -S(1,4-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(4,2-Pye)C0₂H

   -S(1,2-Phe)C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C(0)NMe₂

   -S(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -SCH₂(1,2-Phe)C0₂H

   -SCH₂(1,2-Phe)C0₂H

   -S(CH₂)₃C(O)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(O)NH-t-Bu

   -S(CH₂)₂C(O)NH-t-Bu

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(0>NH(1-adamantil)

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(l,3-Phe)C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂CO₂H

   -S(CH₂)₂CN₄H

   -S(CH₂)₂CN₄H

   -SCH₂C(O)N(CH₃)_z

   -SCH₂C(O)NH-t-Bu'

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -S(CH₂)₂C(O)NH-t-Bu

   -sch₂co₂h

   -sch₂co₂h

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂CO₂H

   -sch₂co₂h

   -sch₂co₂h

   -sch₂cn₄h

   -sch₂cn₄h

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -S(CH₂)₂C0₂H —s(ch₂)₂co₂h

   -S(CH₂)₂C0₂H

   -d,3-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -CH₂(l,3-Phe)C0₂H

   -(I,3-Phe)C0₂H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C0₂H

   -S(1,2-Phe)C0₂H

   -(1.3-{4-Cl-Phe))C0₂H

   -SCH₂(1,2-Phe)C0₂H

   -S(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -<CH₂)₂(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,3-Phe)C0₂tt

   -(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)CN₄H’

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)CH₂CN₄H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)CH₂C0₂H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(l,3-Phe)CH₂CN₄H

   -(1,3-Phe)C0₂H

   -(l,3-Phe)CH₂C{0)N(CH₃)₂

   -d,3-Phe)CH₂C(0)NH-t-Bu

   -d,3-Phe)CH₂C(0)N(CH₃)₂

   -d.3-Phe)CH₂C(0)NH-t-Bu

   -d,3-Phe)CH₂CN₄H

   -d,3-Phe)CH₂CN₄H

   -d,2-Phe)CH₂CN₄H

   -(1,2-Phe)CH₂CN₄H

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu

   -(CH₂)₂d,3-Phe)C(0)N(CK₃)₂

   -(CH₂)₂d,3-Phe)C(0)NH-t-Bu

   -(CH₂)₂(1,3-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂(1,3-Phe)C(0)NH-t-Bu

   -(CH₂)₂d,3-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂d,3-Phe)C(0)NH-t-Bu

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂d,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -<CH₂)₂d,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂{1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂d,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂

   -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu

   -(CH₂)₂d,2-Phe)C(0)N(CH₂)₅

   -139-

   R ¹ .....,Y— A -B- 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -{CH₂)₂(1,2-Phe)C(O)N((CH₂)₂0(CH₂)₂)- 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NH-1-adamantil · 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(1,2—Phe)C(0)NHCH₂Ph^w 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)H-l-naphth±l 7-C1 -ch₂o- -S(CH₂)₂CN₄H -{CH₂)₂(l,2-Phe)C{0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂CN₄H -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu 7-C1 -ch₂o- -SCH₂CH(CH₃)C0₂H -(CK₂)₂(l,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -SCH₂CH(CH₃)C0₂H -(CH₂)₂{1,2-Phe)C(0)NH-t-Bu 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂>₂C0₂H -(CH₂)₂(1,2—(4—Br—Phe))C{0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(l,2-(4-SCH₃-Phe))C(0)N(CH₃)₂ 7-C1 -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(1.2-(4-S{0)₂CH₃-Phe))(CH₃)₂ 7-C1 -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂>₂{1,2-(5-Br-Phe> >CÍO)N(CH₃)₂ 7-C1 -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂(l,2-(5-SCH₃-Phe))C(0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂CO₂H -(CH₂)₂(1,2-(5-S(O)₂CH₃-Phe))C(O)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂ -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NHS(0)₂CH₃ 7-C1 -ch₂o- -S(CH₂)₂C{0)NHS(0)₂CF₃ -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂ 7-CT -ch₂o- -S(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂ -(1,3-Phe)CH₂C(0)NHS{0,₂Ph 7—Cl -ch₂o- -och₂cn₄n -(CH₂)₂(l,2-Phe)C(O)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -och₂co₂h -<CH₂)₂<1,2-Phe)C(O)N(CH₃>₂ 7—Cl -ch₂o- -0CH(CH₃)C0₂H —{CH₂)₂(1,2—Phe)C(0}N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -0(CH₂)₂C(0)N(CH₃)₂ -(l,3-Phe)CH₂CN₄H 7—Cl -ch₂o- -O(CH₂>₂C(O>N(CH₃>₂ -(l,3-Phe)CH(CH₃)CN₄H 7—Cl -ch₂ch₂- -S(CH₂)₂C0₂H -<CH₂)₂<1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂ch_?- -SCH₂CH(CH₃)C0₂H -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N{CH₃)₂ 7—Cl -ch₂ch₂- -sch₂co₂h -(CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂ 7—Cl -SCH(CH₃)C0₂H -(CK₂)₂(1,2-Phe)C(0)N(CH₃)₂ 7—Cl -ch₂o- -S(CH₂)₂C0₂H -(CH₂)₂d,2-Phe)C-(0)N(C₂H₅)₂ 7-C1 -ch₂o- -s<ch₂)₂co₂h -<CH₂)₂(1,2-Phe)C(0)NHCH₃

   3^â. - Processo de acordo com a rei vindicaçao 2 caracterizado por se preparar um composto escolhi do de entre:

   ácido 2-(3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-3-(2-carboxietiltio)propil)benzóico, sal dissódico;

   ácido 2-(3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-3-(2-dimetilcarbamoil)etiltio)propil)benzóico, sal de sódio;

   -140- ácido 3-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etil)fenil)-(2-(dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzoico, sal de sódio;

   ácido 5-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-dimetilcarbamoil)etiltio)metil)tiofeno-2-carboxilico;

   ácido 3-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzóico;

   ácido 4-((3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)(2-(dimetil_ carbamoil)etiltio)metil)benzóico;

   ácido 3-((2-carboxietiltio)(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil) fenil)metil)benzoico;

   ácido 6-(3-carboxifeniltio)-6-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil)fenil)-3-metil-hexanoico;

   ácido 3-((3-((7-cloroquinolin-2-ilmetil)oxi)fenil)(2-dimetilcarbamoil)etiltio)metil)benzoico, sal de sódio;

   ácido 3-((3-carboxifeniltio)(3-(2-(7-cloroquinolin-2-il)ete nil)fenil)metil)benzoico;

   ácido 3-((3-( (7-cloroquinolin-2-ilmetil) oxi ) fenil) (2- (t-buti.1 carbamoil)etiltio)metil)benzoico, sal de sódio;

   ácido 5-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)(3-dimetilami_ no-3-oxopropil)tio)metil)-3-piridinocarboxilico, sal de sódio;

   sal dissódico de 3,3'-(((3-))7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil ) metileno) bis (tio) bis (ácido benzoico);

   ácido 3-(((4-carboxifenil)tio)(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)ete nil)fenil)metil)benzóico, sal dissódico;

   ácido 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((4-(dimeti_ laminocarbonil)fenil)tio)metil)benzoico, sal de sódio;

   ácido 3-(2-((2-carboxietil)tio)2-(3-((7-cloro-2-quinolinil) metoxi)fenil)etil)benzoico;

   ácido 3-(-(3-(2-(7-eloro-2-quinolinil)tio)metil)benzoico;

   ácido 3-(1 -((2-carboxifenil)tio)-1 -(3-(2-(7-cloro-2-quinoli nil)-etenil)fenil)metil)benzoico, sal dissódico ácido 2-(3-(3-( (7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3/’(2-carboxietil)-tio)propil)benzoieo;

   ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-di metilamino-3-oxopropil)tio)propil)benzoico, sal de sódio;

   sal dissódico de 2,2’-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil) metileno)bis(tio)bis(ácido benzoico);

   ácido 2-cloro-5-((3C(7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)benzoico, sal de sódio;

   sal dissódico de 2,2'-(((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fe nil)metileno)-bis(fciometil)bis(ácido benzoico) ;

   ácido 2 - ((((3—((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)((3-dimetilam ino-3-oxopropil)tio)metil)tio)benzoico;

   ácido 3-((3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((4 - (dimeti. lamino)-4-oxopropil)tio)metil)benzoico;

   ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-((2metil-2-propil)amino)-3-oxopropil)tio)propil)benzoico, sal de sódio;

   ácido 2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-((2-metil-2-propil)amino)-3-oxopropil)tio)propil)benzoico;

   ácido 3-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-dimetilamino)-3-oxopropil)tio)propil)benzoico;

   ácido 2-((3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)benzoico;

   ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-oxoΟ γ

   -3-(1-(triciclof3-3.1.1’ 7decil)amino)propil)tio)propil)benzoico, sal de sódio;

   Ν,Ν-dimetil 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxi)fenil)-3(2-(1H-tetrazol-5-il)fenil)propil)tio)propanamida, sal de sódio ;

   Ν,Ν-dimetil 3 - ((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxi)fenil)-3-(2-((1H-tetrazol-5-il)metil-fenil)propil)tio)propanaraida, sal de sódio;

   -1 42ácido 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)propil)benzoaeêtico, sal de sódio;

   áeido 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-dimetilaminocarbonil)fenil)propil)tio)propanóico, sal de sódio;

   N,N-dimetil 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)1 -(3(1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)metil)tio)propanamida, sal de sódio; ou áeido 3-(((3-carboxifenil)tio)(3-((7-cloro-2-quinolinil)-metoxi )fenil)metil)benzóico, sal dissodico.

   4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no referido composto, e nos ^1 seus sais farmaceuticamente aceitáveis, R ser H, halogénio,

   -S(0)R², -S(0)₂R²,

   C -Οθ alquilo, ou -CF ,

   2 3

   R ser C₁-C_ft alquilo ou -CF„;

   R ser H, -OR³, -SR³, NR³R³,

   3 4

   CR R poder ser o radical de um amino-ácido ocorrendo natural-SR

   -OR , ou -CN;

   ou C-Cgalquilo;

   mente;

   R^ ó H, halogénio, -CN, -SR², -OR³, C.-Cg alquilo, ou -(C=O)R³ 13 io

   R ser C^-Cg alquilo, -CF^, ou fenilo, benzilo ou 2-fenetilo não substituído;

   m e m' serem independentemente 0-4;

   p e p’ serem independentemente 0-4;

   m+n+pé 1-10 quando X é 0 ou S;

   q m’ + n’ + p' ê 1-10 quando X ó 0 ou S;

   3 6

   Q e Q serem independentemente -COOR , tetrazole, -COOR ,

   -CONHS(O)₂R¹³, -C0NR¹²R¹², -NHS(0)₂R¹³; ou se ou Q² for COOH e R^ ser -OH, -SH, ou -NHR³ então ou Q² e 4

   R e os átomos de carbono por meio dos quais eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

   W ser 0, S ou NH;

   R¹ ser 0, S, -NR³, ou -CR³R³-;

   2 3 3 1 6

   X e X³ serem independentemente 0, S, ou CR.R ;

   3 3 3 3 1 1 3 3

   Y ser -CR³=CR³-, -C=C-, -CR³R³-X -, ou -X -CR³R³-.

   -143-
5. 5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no referido composto, e

   Λ 1 seus sais farmaceuticamente aceitáveis, R ser H, halogénio,

   C^-Cg alquilo, -CF^,

   -SR²,

   -S(O)R‘

   3’

   -S(0)₂R\

   -OR^-3, ou -CN;

   R⁴ ser H, -OR³,

   3 4

   CR R não ser o radical de um amino-ácido ocorrendo naturalmen-SR , NR R , ou C^-Cg alquilo;

   te;

   R⁸ ser H, halogénio, -CN, -SR², -OR³, C,-C„ alquilo ou -(C = O)R³

   13 io

   R ser C^-Cg alquilo, -CF^, fenilo benzilo, ou 2-fenetilo, não substituído;

   mem' serem independentemente 0-4;

   p e p' serem independentemente 0-4;

   m + n + p é 1-10 quando X é 0, ou S;

   o m' + n’ + p' ê 1-10 quando X ê 0 ou S;

   12 3 12 12

   Q e Q serem independentemente -COOR , tetrazole ou - CONR R ; W ser 0, S, ou NH;

   X¹ ser 0, S, -NR³, ou -CR³R³-;

   2 3 3 1
6. 6

   X ser X⁵ serem independentemente 0, S, ou CR^R ;

   Y ser -CH=CH-;

   Z¹ e Z² serem HET(-R³-R⁵).

   62. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por se preparar um composto com a fórmula:

   -144em que:

   R é H ou C.-Cn alquilo;

   3 4 „ lo

   CR R não é o radical de um amino-ácido ocorrendo naturalmente m é 1-4; m’ é 0-4; p’ ê 0-4; r’ ê 0 ou 1;

   Q¹ e Q² são independentemente -COOR³, tetrazole, -CONHS(O) R¹³,

   12 12 ^ά ou -CONR R ;

   X³ é S ou CR³R¹⁶;

   Y ê -CH=CH- ou -CH₂0-;

   e o resto das definições são tal como foram referidas na Reivindicação 4.
7. 7^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1 e um veiculo farmacêuticamen te aceitável.
8. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se incluir adicionalmente uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo seleccionado entre o grupo consistindo em drogas anti-inflamatórias não-esteróides; agentes análgesicos periféricos; inibidores da ciclooxigenase; antagonistas dos leucotrienos; inibidores da bio-síntese dos leucotrienos; antagonistas de receptores H₂; agentes anti-histamínicos; antagonistas da prostaglandina; antagonistas do tromboxano; inibidores da sintetase do tromboxano; e antagonistas de ACE.
9. 9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o segundo ingrediente activo ser uma droga anti-inflamatória não esteróide.

   — 145 —
10. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a proporção em peso entre o referido composto da reivindicação 1 e o referido segundo ingrediente activo variar entre cerca de 1.000:1 e 1:1.000.
11. 11ã. - Métodos para evitar a sintese, a acção, ou a libertação de SRS-A ou de leucotrienos num mamífero caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 mg a 100 mg por kg de peso corporal.
12. 12â. - Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o mamífero ser o homem.
13. 13^a· - Método para induzir a citoprotecção num mamífero caracterizado por compreender a adminis tração a um mamifero que necessite desse tratamento de uma quantidade citoprotectora de um composto da reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 mg a 100 mg por kg de peso corporal.

    I4â. - Método para o tratamento de doenças inflamatórias do olho num mamifero caracterizado por compreender a administração a um mamifero que necessite desse

    146—

    '. -. ·» a .ι tratamento de uma quantidade eficaz de ura composto da reivin dicação 1, sob a forma de uma solução ou suspensão, em que a concentração de composto activo varia de 0,001 a 10% em peso vindicação 13,
14. 15^â- - Método de caracterizado por o mamífero acordo com a Rei ser o homem.