PT99212B

PT99212B - Processo para a preparacao de acidos hidroxialquilquinolina saturados uteis como antagonistas do leucotrieno

Info

Publication number: PT99212B
Application number: PT99212A
Authority: PT
Inventors: Michel L Belley; Serge Leger; Patrick Roy; Yi Bin Xiang; Marc Labelle
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1999-04-30
Also published as: IL99725A0; FI914797A0; CA2053216C; US5428033A; EP0480716A1; HUT61980A; NO914002L; MX9101557A; CN1061408A; IE913611A1; PT99212A; AU639611B2; AU8579691A; ZA918120B; CA2053216A1; CS309391A3; HU913216D0; FI914797A; KR920008004A; NO914002D0

Description

Os leucotrienos constituem um grupo de hormonas que actuam localmente, produzidas em organismos vivos a partir do ácido araquidónico. Os leucotrienos principais são Leucotrieno B₄(LTB^), LTC^, LTD^ e LTE^. A biosíntese destes leucotrienos inicia-se com a acção do enzima 5-lipoxigenase sobre ácido araquidónico para produzir o epóxido conhecido como Leucotrieno (LTA^), que é convertido nos outros leucotrienos por meio de passos enzimáticos subsequentes. Outros detalhes da biosíntese assim como o metabolismo dos leucotrienos são encontrados em Leukotrienes and Lipoxyqenases. ed. J. Rokach, Elsecier, Amsterdam (1989). As acções dos leucotrienos nos organismos vivos e a sua contribuição para vários estados patológicos são também discutidas no livro de Rokach.

A técnica descreve certos compostos contendo quinolina como possuidores de actividade como antagonistas das acções dos leucotrienos. Assim, EP 318.093 (Merck) descreve compostos da estrutura A. A estrutura B é apresentada em EP 315.399 (Rorer). A estrutura C é descrita em EP 348.155 (Rorer).

EP 318,093 (Nferck) x²) r- c cr3) m- z„- C cr³r*) p- q^{1 C}>CX³)r· -CcrJu -z’· -(cr³r*)' -q² (RlnCRK

C)_e-A-CÇ)b

C 9 n r p·) _ ?1 VL ^R2 ^R2 ¹ VL ?²:ç)b-{^-(ç)_c-B-cç)d“(^-(ç).-D*1 í²

-(C),-E-Z t

^R1

EP 315,399 (Rorer)

C^R' )nCR\)_n

lKC)_e-A-ÇÇ)_b

C» ' >n Kl V R \ R R C^R7 >» ^R

I ^R, :ç)c-B-cç)_dR1 Ri

D-(C)_f-E-Z R, R·,

EP 348,155 (Rorer)

SUMARIO DO INVENTO

O presente invento relaciona-se com ácidos hidroxialquil quinolina tendo actividade como antagonistas do leucotrieno, com métodos para a sua preparação, e com métodos e formulações farmacêuticas para utilização destes compostos em mamíferos (especialmente humanos).

Devido à sua actividade como antagonistas do leucotrieno, os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-asmáticos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios e citoprotectores. São também úteis no tratamento da angina, espasmo cerebral, nefrite glomerular, hepatite, endotoxemia, uveite, e rejeição de aloenxerto.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos deste invento são melhor realizados pela

Fórmula I:

p XbrCCR^VCK^bpQ’

X³)r' (CE³2)^ Z^Z„' (CE³B‘)_p' CeW 3

em que:

R e H, halogénio, -CF₃, -CN, -N0₂, ou N₃;

R² é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, -CH^F, -CHF₂, -CH₂CF₃, fenilo substituido ou não substituído, benzilo substituido ou não substituido, 2-fenetilo substituido ou não substituido, ou dois grupo R reunidos ao mesmo carbono podem formar um anel com até 8 membros contendo 0-2 heteroátomos

escolhidos de entre 0, S, e N; R³ é H ou R²;
cr³r²²	pode ser o radical do	amino	ácido padrão;
R⁴ é R³ ·	halogénio, -N0₂, -CN,	-0R³,	-SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ ou
R⁵ é	H, halogénio, -N0₂,	-ⁿ3,	-CN, -SR², -NR³R³, -0R³,
alquilo	• · 3 inferior, ou -C(O)R ;

R⁶ é -(CH ) -C(R⁷R⁷)-(CH ) -R⁸ ou -CH_C(O)NR¹²R¹²;

_ Λ S Z S Á

R⁷ é H ou C^-C^ alquilo;

R⁸ é A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares seleccionados de entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterociclico formado por 5 ou 6 átomos, ou 9

B) o radical W-R ;

g

R contem até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo ou (2) um grupo alquilcarbonilo de um ácido carboxilico orgânico acíclico ou monocíclico contendo não mais do que 1 heteroátomo no anel;

-¹¹, OR¹²,

R¹⁰ é ou -NR¹²R¹²;

-SR , OR alquilo inferior, -C(O)R^x‘ⁱ, fenilo não substituido, ou benzilo não substituido;

11 12 R é H, R , ou dois grupos R reunidos ao mesmo N podem formar um anel com 5 ou 6 membros contendo 1-2 heteroátomos escolhidos de entre =, S, e N;

R é alquilo inferior, alquenuílo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituido ou não substituido, benzilo, ou 2-fenetilo;

R¹¹ é .14

R¹⁴ é R¹⁵ é

H ou R ;

R¹⁶ é «17 >

R e rior, ou inferior, alquinilo infesubstituido, benzilo, ou inferior, alquinilo infeR ou halogénio;

H, C₁~C₄ alquilo, ou OH; alquilo inferior, alquenilo fenilo substituido ou não

2-fenetilo;

i o

R é alquilo inferior, alquenilo rior, -CF₃, ou fenilo substituido ou não substituido, benzilo, ou 2-fenetilo;

R¹⁹ é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituido ou não substituido, benzilo, ou

2-fenetilo;

R é H, C -C alquilo, fenilo substituido ou não substitui¹⁴ . 20 . do, benzilo, fenetilo, ou pindmilo ou dois grupos R reunidos ao mesmo N podem formar um anel saturado com 5 ou 6 membros contendo 1-2 heteroátomos escolhidos de entre O, S, e N;

H ou R

R²² é

R⁴, CHR⁷OR³, ou chr⁷sr²;

m e m' n e n' p e p' são independentemente 0-8;

são independentemente 0 ou 1, são independentemente 0-8;

.

m + n + p é 1-10 quando r é 1 e X é = , S, S(O), ou S(O) m + n + p é 0-10 quando r é 1 e X² é CR³R¹⁶;

m + n + p é 0-10 quando r é O;

m'+ n'+ p^z é 0-10;

r e r^z são independentemente o ou 1;

2^Z

0-3;

Q¹ é (0)_oR¹³,

-C(O)OR , lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)OR , -C(O)NHS-CN, 91 1 Q

-NR C(O)R ,

9 19

-S (0) -NR^±ZR^±Z,

-C(O)NR¹²R¹²,

-oc(o)nr¹²r¹²,

-c(R )=N0H; ou se então

-NGR³,

Q¹ e

-NO ,

Q¹ é R²² e

-NR²¹S(O) R¹³, -NR¹²C(O)NR¹²R¹²,

11Q 1Q

-C(O)R , -S(O)R^±a, -S(0) R ,

-NR²¹C(O) OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹²,

-C(O)OH e R os carbonos é -OH, -SH, -CHR OH OU através dos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água; Q² éa

OH ou NR²⁰R²⁰;

O, S, ou NR ;

2 3 16

X e X são independentemente 0, S, S(O), S(O)_, ou CR R ;

- 3 3 3 3 ²

Y ê -CR^JR -CRk -, ou

R piridina, um

12< 3 5 e 2 são independentemente -HET(-R -R )-;

HET ê o diradical de um benzeno, uma furano, ou um tiofeno;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Definições

AS abreviaturas que se seguem têm os indicados:

Et = etilo

Me = metilo

Bz 0 benzilo

Ph = fenilo t-Bu = terc-butilo i-Pr = isopropilo n-Pr = propilo normal c-Hex = ciclohexilo c-Pr = ciclopropilo

1.1- c-Bu = 1,1-bis-ciclobutilo

1.1- c-Pr = 1,1-bis-ciclopropilo (por exemplo,

HOCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂Me é

1-(hidroximetoxi)ciclopropaneacetato) de c— = ciclo

Ac = acetilo

Tz = lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo

Th o 2- ou 3-tienilo c₃H₅ = alilo

CHCH₂CH = 1,2-ciclopropanediilo c-Pen = ciclopentilo c-Bu = ciclobutilo phe = benzenediilo significados metilo pye = piridinediilo fur = furandiilo thio = tiofenediilo

DEAD = azodicarboxilato de dietilo dhp = dihidropirano

DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo t.a. = temperatura ambiente

Alquilo, alquenilo, e alquinilo pretendem incluir estruturas lineares, ramificadas e cíclicas e suas combinações.

Alquilo inclui alquilo inferior e estende-se de modo a cobrir fragmentos de carbono tendo até 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem octilo, nonilo, norbornilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo, 2-(ciclododecil)etilo, adamantilo, etc.

Alquilo inferior significa grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferiores incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, etc.

Alquenilo inferior significa grupos alquenilo com 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenilo inferiores incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, etc.

Alquinilo inferior significa grupos alquinilo com 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinilo inferiores incluem etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo, etc.

Alquilcarbonilo significa grupos alquilcarbonilo de 1 a 21 átomos de carbono com uma configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquilcarbonilo são 2-metilbutanoilo, octadecanoilo, 11-ciclohexilundecanoilo, etc. Assim, o grupo

11-ciclohexilundecanoilo é c-Hex-(CH^)^θ-C(O)

Fenilo, benzilo, 2-fenetilo e piridinilo substituídos significa estruturas com 1 ou 2 substituintes no anel aromático . . . 10 seleccionados de entre alquilo inferior, R , NO₂, SCF₃, halogénio, -C(O)R⁷, -C(O)R¹⁰, CN, CF₃, e CN₄H.

Halogénio significa F, Cl, Br e 1.

. . 1 1

Os esteres prodroga de Q (isto e, quando Q =

-C(O)OR⁶) pretendem significar os ésteres tais como os que são descritos por Saari et al.. J. Med. Chem., 21. no. 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al.. Chem. Pharm. Buli., 32, No. 6, 2241-2248 (1984) e Bundgaard et al., J. Med. Chem., 30, No. 3, 451-454 (1987). No âmbito da definição de R , alguns radicais heterocíclicos monocíclicos ou bicíclicos são:

2,5-dioxo-l-pirrolidinilo, (3-piridinilcarbonil)amino,

1.3- dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo,

1.3- dihidro-2H-isoindol-2-ilo,

2.4- imidazolinedion-l-ilo, 2,6-piperidinedion-l-ilo, 2-imidazolilo,

2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, e piperazin-l-ilo.

22

Quando Q e R e os carbonos através dos quais eles estão ligados formam um anel, os aneis assim formados incluem lactonas, lactams, e tiolactonas.

É pretendido que as definições de qualquer substituinte 1 2 (por exemplo, R , R , m, X, etc.) numa molécula particular sejam independentes das suas definições em qualquer outro lugar na molécula. Assim, -NR³R³ representa -NHH, -NHCH^, -NHC_gH₅, etc.

Os heterociclos formados quando dois grupos R³, R¹² ou

....

R se reúnem através de N incluem pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina, e N-metilpiperazina.

Amino ácidos padronizados, cujo radical pode ser 3 22 . . .

CR R , significa os amino ácidos que se seguem: alanina, asparagina, ácido aspártico, arginina, cisteina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, e valina (Ver F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958)).

Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros de assimetria e podem assim dar origem a diastereoisómeros e isõmeros ópticos. 0 presente invento pretende abranger esses diastereoisómeros possíveis assim como as suas formas opticamente activas, racémicas e separadas. Isõmeros opticamente activos (R) e (S) podem ser separados usando técnicas convencio13

„10 R e «11 R e benzilo não substituído;

R¹² é

Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações olefínicas duplas, e a não ser que especificado de um modo diferente, pretendem incluir os isómeros geométricos tanto E como

Z.

Compostos preferidos da Fórmula I são aqueles em que:

Ré H, halogénio, CF., ou -CN;

^J 2

R ê ^Cl”^C4 aiÇIHil⁰/ ^_CF3' “^CHF2^{/ -CH}2^{F/ OU} 9^ruP° ^R reunidos ao mesmo carbono podem formar um anel com até 6 carbonos;

R³ é G ou R²;

22

CR R pode ser o radical de um amino ácido padrão;

R⁴ é -OR³, -SR³, NR³R³, NHC(O)CH , ou R³;

R e H ou halogénio;

R⁶ é -(CH ) -C(R⁷R⁷)-(CH ) -R⁸ OU -CH C(O)NR¹²R¹²;

R⁷ é H ou C₁-C. alquilo;

J- 4

R“ e A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroãtomos nucleares seleccionados de entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterocíclico formado por 5 ou 6 átomos, ou

B) o radical W-R⁹;

R contem ate 20 átomos de carbono e e (1) um grupo alquilo ou (2) um grupo alquilcarbonilo;

fenilo não substituído, ou reunidos ao mesmo N podem contendo 1-2 heteroátomos fenilo substituído ou não

-SR¹¹, OR¹², OU -NR¹²R¹²;

. . . 14 alquilo inferior, -C(O)R , . 12 H, R , ou dois grupos R formar um anel com 5 ou 6 membros escolhidos de entre 0, s, e N;

R é alquilo inferior, -CF^, ou substituído, benzilo, ou 2-fenetilo;

R	e	H ou R ;
R¹⁵	é	3 R ou halogénio;
Rrl6 22	é	H C1^_C4 ^al(juilo, ou OH; 4 3
R	é	R , -CH₂OR , OU -CH₂SRr2.

m e m' são independentemente 0-4;

n e n' são independentemente 0 ou 1; p e p' são independentemente 0-4;

m + n + p e 1-9 quando releX eOouS;

3 16 m + n + p é 0-9 quando r é 1 e X é CR R ;

m + n + p é 0-9 quando r é 0;

m' + n' p' é 1-9;

r e r' são independentemente 0 ou 1;

s é 0-3;

Q¹ ê -C(O)OR³, lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)OR⁶,

1919 13 1 .

-C(O)NHS(O) R , -C(O)NR R , -NHS(O) R ; ou se Q é C(O)OH e ² 3 I 22 é -OH, -SH, -CH₂OH ou -NHR então Q e R e os carbonos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

Q² β OH;

W é O, S, ou NH;

3 3 16

X e X são independentemente O, S, ou CR R ;

Y é

-cr³r³-cr³r³

3 5

Z e Ζ são independentemente -HET(-R -R )-;

HET é o diradical de um benzeno, piridina, furano ou tiofeno; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Um outro grupo de compostos preferidos é constituído 22 1 por aqueles em que R α a Q é alquilo inferior, CF^, ou fenilo substituído ou não substituído.

dos pela

Compostos mais Fórmula Ia:

preferidos da Fórmula I são representa

em que:

R¹ é H, halogénio, CN, ou CF₃;

R²² é R³, -CH2OR³, ou -CH2SR²;

Q¹ é -C(O)OH, lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(O)₂R¹³; m' é 2 ou 3;

p' é 0 ou 1;

m + p é 1-5;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Um outro grupo de compostos mais preferidos são tal como na, Fórmula Ia, em que m' é 0;

e as restantes definições são tal como na Fórmula Ia.

Os compostos mais preferidos da Fórmula Ia também têm um alquilo inferior no carbono α para o grupo Q .

Um outro grupo de compostos mais preferidos da Fórmula I são representados pela Fórmula Ib:

em que:

R¹ é H, halogénio, CN, ou CF_;

κ é R , -CH₂OR , ou -CH₂SR ,·

Q¹ é -C(O)OH, lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(O)₂R¹³;

mêo, 2 ou 3;

p é 0 ou 1;

p' é 1-4;

m + p ê 0-4;

as restantes definições são tal como na Fórmula I;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

sais

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto da Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos. A expressão “sais farmacêuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmacêuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio, zinco, etc. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmacêuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como arginina, betaina, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenediamina, dietilamina,

2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.

Quando o composto do presente invento é básico, podem ser preparados sais a partir de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses sais incluem ácido acético, benzenessulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanessulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanessulfónico, múcico, azótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenessulfónico, etc. Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.

Será tomado em consideração que na discussão dos métodos de tratamento que se segue, referências a compostos da Fórmula I pretendem também incluir os sais farmaeeuticamente aceitáveis.

Utilidades

Os compostos do presente invento possuem uma modesta actividade como inibidores da biossíntese do leucotrieno, e são úteis principalmente devido à sua excelente actividade como antagonistas das acções dos leucotrienos.

A capacidade dos compostos da Fórmula I para antagonizar as acções dos leucotrienos torna-os úteis para evitar ou reverter os sintomas induzidos pelos leucotrienos no ser humano. Este antagonismo das acções dos leucotrienos indica que os compostos e suas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento, prevenção ou melhoria em mamíferos e especialmente nos seres humanos de: 1) afecções pulmonares incluindo doenças tais como a asma, bronquite crónica, e doenças obstrutivas das vias aéreas afins, 2) alergias e reacções alérgicas tais como rinite alérgica, dermatite de contacto, conjúntivite alérgica, etc., 3) inflamação tal como artrite ou doença inflamatória do intestino, 4) dor, 5) afecções da pele tais como psoríase, eczema atópico, etc., 6) perturbações cardiovasculares tais como angina, isquémia do miocárdio, hipertensão, agregação plaquetária, etc., 7) insuficiência renal provocada por isquémia induzida por etiologia imunológica ou química (ciclosporina), 8) enxaqueca ou cefalalgia histamínica, 9) condições oculares tais como uveite, 10) hepatite resultante de estímulos químicos, imunológicos ou infecciosos, 11) traumatismo ou choque tais como queimaduras, endotoxémia, etc., 12) rejeição de aloenxerto, 13) prevenção de efeitos secundários associados a administração terapêutica de citoquinas tais como Interleuquina II e factor de necrose tumoral, 14) perturbações crónicas do pulmão tais como fibrose quística, bronquite e outras doenças das vias aéreas pequenas ou grandes, e 15) colecistite.

Assim, os compostos do presente invento podem também ser usados para tratar ou evitar quadros patológicos nos mamíferos (especialmente humanos) tais como gastrite erosiva; esofagite erosiva; diarreia; espasmo cerebral; trabalho de parto prematuro; aborto expontâneo; dismenorreia; isquémia; lesão ou necrose induzida por agente nocivo do tecido hepático, pancreático, renal ou miocárdico; lesão do parenquima hepático causada por agentes hepatotóxicos tais como CCl* e D-galactosamina; insuficiência renal isquémica; lesão hepática induzida por doença; lesão pancreática ou gástrica induzida por sais biliares; lesão celular induzida por traumatismo ou stress; e insuficiência renal induzida pelo glicerol. Os compostos também apresentam acção citoprotec tora.

A actívidade citoprotectora de um composto pode ser observada tanto nos animais como no ser humano verificando a resistência aumentada da mucosa gastrointestinal em relação a efeitos nocivos de agentes irritantes fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou da indometacina. Para além de diminuírem o efeito não esteroide anti-inflamatório das drogas sobre o tracto gastrointestinal, estudos animais revelam que compostos citoprotectores irão evitar lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, etc.

Podem ser usados dois ensaios para medir a capacidade citoprotectora. Estes ensaios são; (A) um ensaio de lesão induzida por etanol e (B) um ensaio de úlcera induzida por indometacina e são descritos em EP 140.684.

Variações das Doses

A magnitude da dose terapêutica ou profilática de um composto da Fórmula I variará, evidentemente, com a natureza da gravidade da condição a ser tratada e com o composto particular da Fórmula I e com a sua via de administração. Variará também de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado doente. Em geral, a variação diária da dose para utilização anti-asmática, anti-alergica ou anti-inflamatória e geralmente utilizações não citoprotectoras, situa-se entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg por kg do peso corporal de um mamífero, de preferência entre 0,01 mg e cerca de 10 mg por kg, e com a maior preferência 0,1 a 1 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário utilizar doses para além destes limites nalguns casos.

Para utilização quando se usa a composição para administração intravenosa, uma taxa de dosagem apropriada para utilização anti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de 25 mg (de preferência de 0,01 mg a cerca de 1 mg) de um composto da Fórmula I por kg do peso corporal por dia e para utilização citoprotectora de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg (de preferência de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e com maior preferência de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg) de um composto da Fórmula I por kg do peso corporal por dia.

Quando se utiliza uma composição oral, uma taxa de dosagem apropriada para utilização anti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia por exemplo entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg de um composto da Fórmula I por kg do peso corporal por dia, de preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg por kg e para utilização citoprotectora de 0,1 mg a cerca de 100 mg (de preferência de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg e com maior preferência de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg) de um composto da Fórmula I por kg do peso corporal por dia.

Para o tratamento de doenças do olho, podem ser usadas preparações oftálmicas para administração ocular compreendendo soluções ou suspensões 0,001-1% em peso dos compostos da Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável.

A quantidade exacta de um composto da Fórmula I a ser usada como um agente citoprotector dependerá, inter alia, do facto do composto ser administrado para curar células lesadas ou para evitar lesões futuras, da natureza das células lesadas (por exemplo, ulcerações gastrointestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente causador. Um exemplo da utilização de um composto da Fórmula I para evitar futuras lesões seria a co-administração de um composto da Fórmula I com uma droga não esteroide anti-inflamatória que poderia de outro modo causar essa lesão (por exemplo, indometacina). Para essa utilização, o composto da Fórmula I é administrado de 30 minutos antes até 30 minutos após a administração do NSAID. De preferência é administrado antes de ou simultâneamente com o NSAID (por exemplo, numa forma de dosagem combinada).

I

Composições Farmacêuticas

Pode ser utilizada qualquer via de administração apropriada para proporcionar a um mamífero, especialmente a um ser humano uma dosagem eficaz de um composto do presente invento. Por exemplo, pode-se usar a via oral, rectal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal, etc. Formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosois, etc.

As composições farmacêuticas do presente invento φ compreendem um composto da Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmacêuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos. A expressão sais farmacêuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.

As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bocal), ou nasal, embora a via mais llll

apropriada em qualquer caso dependa da natureza è gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente activo. Podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de unidade de dosagem e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.

Para administração por inalação, os compostos do presente invento são convenientemente administrados sob a forma de uma apresentação em spray em aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. Os compostos podem também ser administrados sob a forma de pós que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com a ajuda de um dispositivo para inalação por insuflação de pó. 0 sistema de administração preferido para inalação é um aerosol para inalação de dose medida (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução do composto I em propulsores apropriados, tais como fluorocarbonetos ou hidrocarbonetos.

Formulações tópicas apropriadas de Composto I incluem dispositivos transdermicos, aerosois, cremes, unguentos, loções, pós para espalhar, etc.

Na utilização prática, os compostos da Fórmula I podem ser combinados como o ingrediente activo em mistura intima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode apresentar-se sob formas variadas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Ao preparar as composições para a forma de dosagem oral, podem ser utilizados quaisquer meios farmacêuticos, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração, etc. no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açucares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração, etc. no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas, e comprimidos, sendo as preparações orais sólidas preferidas às preparações líquidas. Devido à facilidade da sua administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem mais vantajosa caso esse em que são óbviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas padronizadas.

Para além das formas de dosagem comuns atrás indicadas, os compostos da Fórmula I podem tazmbém ser administrados por meios e/ou dispositivos de libertação controlada tais como os descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 e 4.008.719, cujas apresentações são aqui incorporadas como referência.

As composições farmacêuticas do presente invento apropriadas para administração oral podem ser apresentadas sob a forma de unidades descontínuas tais como cápsulas, saquinhos ou comprimidos contendo cada uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, sob a forma de um pó ou grânulos ou sob a forma de uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso, um líquido não-aquoso, e uma emulsão do tipo óleo-em-água ou uma emulsão do tipo água-em-óleo. Essas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo de levar o ingrediente activo a associar-se com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se

necessário, modelando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem , facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por prensagem numa máquina apropriada, o ingrediente activo sob uma forma de fluxo livre tal como de pó ou grânulos, misturado facultat-ivamente com um agente de ligação, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina apropriada, uma mistuta do composto em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contem de cerca de 2,5 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada saquinho ou cápsula contem de cerca de 2,5 a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

que se segue são exemplos de formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos da Fórmula I:

Suspensão Injectável (I.M.) mq/ml

Composto da Fórmula I 10

Metilcelulose 5,0

Tween 80 0,5

Álcool benzílico 9,0

Cloreto de benzalcónio 1,0

Água para injecção até um volume total de 1 ml

Comprimido mg/comprimido

Composto da Fórmula I Celulose Microcristalina Providona

Amido prégelatinizado Estearato de Magnésio

415

14,0

43.5

2.5 500

Cápsula mg/cápsula

Composto da Fórmula I Lactose em Pó Estearato de Magnésio

573.5

1.5 600

Aerosol

Por lata

Composto da Fórmula I

Lecitina, Concentrado Líquido NF Triclorofluorometano, NF Diclorodifluorometano, NF mg 1,2 mg 4,025 g 12,15 g

Combinações com outras drogas

Para além dos compostos da Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem conter outros ingredientes activos, tais como inibidores da ciclooxigenase, drogas não esteroides anti-inflamatórias (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac diflunisal, etc. A relacção de pesos entre o composto da Fórmula I e o segundo ingrediente activo pode variar e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada. Assim, por exemplo, quando um composto da Fórmula I é combinado com um NSAID a relação de pesos entre o composto da Fórmula I e a NSAID variará geralmente entre cerca de 1.000:1 e cerca de 1.1.000, de preferência entre cerca de 200:1 e cerca de 1:200. Combinações de um composto da Fórmula I e outros ingredientes activos situar-se-ão geralmente também dentro dos limites atrás referidos, mas em cada caso, deverá ser usada uma dose efiocaz de cada ingrediente.

NSAIDs podem ser

(1)	os	derivados	do	ácido
(2)	os	derivados	do	ácido
(3)	os	derivados	do	ácido
(4)	os	oxicams; <	a
(5)	os	derivados	do	ácido

caracterizados em cinco grupos:

propiónico;

acético;

fenâmico;

bifenilcarboxílico;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os derivados do ácido propiónico que podem ser usados compreendem: alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico, e tioxaprofen. Pretende-se também que derivados do ácido propiónico estruturalmente afins sejam incluídos neste grupo.

Assim, a expressão derivados do ácido propiónico tal como é aqui definida refere-se a drogas não narcóticas analgésicas/não esteroides anti-inflamatórias tendo um grupo livre

-CH(CH₃)COOH ou -CH₂CH₂COOH (o qual facultativamente pode apresentar-se sob a forma de um grupo salino farmacêuticamente aceitável, por exemplo, -CH(CH₃)COO Na ou -CH₂CH₂COO Na ), tipicamente ligado directamente ou por meio de uma função carbonilo a um sistema de anel, de preferência a um sistema de anel aromático.

Os derivados do ácido acético que podem ser usados compreendem: indometacina, que é uma NSAID preferida, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tometin, zidometacin e zomepirac. Pretende-se também que derivados do ácido acético estruturalmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes sejam abrangidos por este grupo.

Assim, derivados do ácido acético tal como foi aqui definido são drogas não narcóticas analgésicas/não esteroides anti-inflamatórias tendo um grupo livre -CH₂COOH (o qual pode facultativamente apresentar-se sob a forma de um grupo salino farmacêuticamente aceitável, por exemplo -CH₂COO Na ), tipicamente ligado directamente a um sistema de anel, de preferência a um sistema de anel aromático ou heteroaromático.

Os derivados do ácido fenâmico que podem ser usados compreendem; ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácio tolfenâmico. Pretende-se também que derivados do ácido fenâmico estruturalmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes sejam abrangidos por este grupo.

Assim, a expressão derivados do ácido fenâmico tal como é aqui definida refere-se a drogas não narcóticas analgésicas/não esteroides anti-inflamatórias que contêm a estrutura básica:

COOH que pode transportar vários substituintes e em que o grupo livre

-COOH se pode apresentar sob a forma de um grupo salino farma• · ™ “P · cêuticamente aceitavel, por exemplo, -COO Na . Os derivados de ser usados compreendem: também abranger por este ácido bifenilcarboxílico que podem diflunisal e flufenisal. Pretende-se grupo derivados do ácido bifenilcarboxílico estruturalmente afinas apresentando propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes.

Assim, a expressão derivados do ácido bifenilcarboxílico tal como é aqui definida significa drogas não narcóticas analgésicas/não esteroides anti-inflamatórias que têm a estrutura básica:

COOH >

que pode transportar vários substituintes e em que o grupo livre -COOH se pode apresentar sob a forma de um grupo salino farmacêuticamente aceitável, por exemplo, -COO Na⁺.

Os oxicams que podem ser usados no presente invento compreendem: isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam. Pretende-se também abranger por este grupo oxicams estruturalmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes .

φ Assim, oxicams tal como são aqui definidos são drogas não narcóticas analgésicas/não esteroides anti-inflamatórias que têm a fórmula geral:

C°)2 em que R é um sistema de anel heteroarilo.

diacerein, enfenâmico,

Podem também ser usadas as NSAIDs que se seguem:

amfenac de sódio, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, lisinato de bendazac, benzidanina, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacina, ciproquazona, cloximate, dazidamina, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, di-fisalmina, difenpiramida, emorfazona, ácido enolicam, epirizole, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fenetiazole, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazona, floctafenina, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofen, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamina HC1, leflunomida, lofemizole, lonazolac de cálcio, lotifazole, loxoprofen, clonixicato de lisina, meclofenamato de sódio, meseclazona, nabumetona, nictindole, nimesulide, orpanoxim, oxametacin, oxapadol, citrato deperisoxal, pimeprofen, pimetacina, piproxen, pirazolac, pirfenidona, maleato de proglumetacina, proquazona, piridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumato, tenoxicam, tiazolinobutazona, tielavin B, tiaramida HCI, tiflamizole, timegadina, tolpadol, triptamid e ufenamato.

Podem também ser usados os NSAIDs que se seguem, designados por números de código da companhia (ver por exemplo, Pharmaproi ects):

480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL%=(, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoil1-indancarboxílico), TVX2706, U60257, UR2301, e WY41770.

Finalmente os NSAIDs que podem também ser usados incluem os salicilatos, especialmente ácido acetil salicílico e as fenilbutazonas, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Para além da indometacina, outros NSAIDs preferidos são ácido acetil salicílico, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, baproxen, fenilbutazona, piroxicam, sulindac e tolmetin.

Composições farmacêuticas compreendendo os compostos da Fórmula I podem conter também inibidores da biossíntes dos leucotrienos tais como os que são apresentados em EP 138.481 (24 Abril, 1985), EP 115.394 (8 Agosto, 1984), EP 136.893 (10 de Abril, 1985), e EP 140.709 (8 de Maio, 1985), que são aqui incorporadas como referências.

Os compostos da Fórmula I podem também ser usados em combinação com antagonistas do leucotrieno tais como os apresentados em EP 106.565 (25 de Abril, 1984) e EP 104.885 (4 de Abril, 1984) que são aqui incorporadas como referência e outros conhecidos na técnica tais como os apresentados nos Requerimento de EP Nos. 56.172 (21 de Julho, 1982) e 61.800 (10 de Junho, 1982); e na Especificação da Patente do Reino Unido No. 2.058.785 (15 de Abril, 1981), que são aqui incorporadas como referência.

Composições farmacêuticas compreendendo compostos da Fórmula I podem também conter como o segundo ingrediente activo, antagonistas da prostaglandina tais como os apresentados em EP

11.067 (28 de Maio, 1980) ou antagonistas do tromboxano tais como os apresentados na Patente dos E.U.A. No. 4.237.160. Podem também conter inibidores histidina da decarboxilase tais como a-fluorometil-histidina, descrita na Patente dos E.U.A. No. 4.325.961. Os compostos da Fórmula I podem tamvém ser vantajosamente combinados com um antagonista do receptor-H^ ou H₂, tal como por exemplo acetamazole, aminotidiazoles apresentados em EP 40.696 (2 de Dezembro, 1981), benadril, cimetidine, famotidine, framamine, histadil, fenergan, ranitidine, terfenadine, e outros compostos afins, tais como os apresentados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.283.408; 4.362.736; e 4.394.508. As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor K⁺/H⁺ ATPase tal como omeprazole, apresentado na Patente dos E.U.A. No. 4.255.431, etc. Compostos da Fórmula I podem também ser útilmente combinados com a maior parte dos agentes estabilizadores celulares, tais como l,3-bis(2- carboxi-cromon-5-iloxi)-2-hidroxipropano e compostos afins descritos nas especificações das patentes Britânicas Nos. 1.144.905 e 1.144.906. Outras composições farmacêuticas úteis compreendem os compostos da Fórmula I em combinação com antagonistas da serotonina tais como metisergide, os antagonistas da serotonina descritos em Nature. Vol. 316, páginas 126-131, 1985, etc. Cada uma das referências referidas neste parágrafo é aqui incorporada como referência.

Outras composições farmacêuticas vantajosas compreendem os compostos da Fórmula I em combinação com anti-colinérgicos tais como brometo de ipratropium, broncodilatadores tais como os agonistas beta salbutamol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol, etc., e as drogas anti-asmãticas teofilina, teofilinato de colina e enprofilina, os antagonistas do cálcio nifedipine, diltiazem, nitrndipine, verapamil, nimodipine, felodipine, etc. e os corticosteroides, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, beclometasona, etc.

Compostos Representativos

O Quadro I ilustra compostos representativos do presente invento. 0 Quadro II proporciona análises elementares para compostos do Quadro I.

I'

QUADRO I

EX.	*	R¹	Y	A	B
1	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
2	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)(l-c-Bu)OH
3	RS	7-Cl	ch₂ch₂ch	SCH₂CHEtCO₂H	(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CMe₂0H
4	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeCO₂H	(1,3-phe)C₂OH
5	RS	7-Cl	chch₂ch	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
6	S	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHEtC0₂H	<CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
7	S	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂{R)CH(NH₂)C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
8	S	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
9	S	7-Cl	CH₂CH2	SCH₂(S)CH(n-Pr)C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
10	RS	7-Cl	CH₂CH₂CH	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
11	RS	7-Cl	CHCBr₂CH	SCH₂CHEtCO₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
12	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
13	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
14	RS	7-Cl	ch₂ch₂	s(ch₂)₂co₂h	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
15	RS	7-Br	CH₂CH₂	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
16	RS	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)CMe₂OH	{CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H

EX.	*	RÍ	Y	A	6
17	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	S(CH₂)₂CMe₂OH
18	S	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)C(CF₃)₂0H
19	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtCO₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H
20	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	SCH₂CMe₂CMe₂0H
21	RS	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂OH	(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
22	RS	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)C0NH₂
23	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeC0₂H	SCH₂{1,2-phe)CHe₂0H
24	RS	7-CF₃	CH₂CK₂	SCH₂CHHeCO₂H	(CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂OH
25	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CH(0Me)C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
26	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CK(CF₃)OH
27	RS	H	chch₂ch	SCH₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
28	RS	H	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
29	RS	7-Br	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(4-Br-1,2-phe)CMe₂0H
30	RS	7-CN	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMeEtOH
31	RS	7-Br	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂OH
32	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CKMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂NH₂
33	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtCO₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNHMe
34	RS	7-Br	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNMe₂
35	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(2,5-fur)CMe₂0H
36	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(2,6-py e)CMe₂0H
37	RS	7-Cl	ch₂ck₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(4,2-pye)CMe₂0H
38	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	(2,5-thio)CMe₂0H
39	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHEtCO₂H	(3,2-pye)CMe₂OH
40	RS	7-Br	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(l,4-phe)CMe₂OH
41	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeC0NHS(0)₂Me	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
42	RS	7-Cl	ch₂ch₂	$CH₂CHMeC0NH₂	(CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H
43	RS	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeTz	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
44	RS	7-Cl	chch₂ch	SCH₂CHEtTz	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H

Λ	r!	Y	A	B
RS	7-0	chch₂ch	SCH₂CHEtC0NHS(0)₂CF₃	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
RS	7-C1	CH₂CH_z	SCH₂CHMeN0₂	(CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H
RS	7-0	ch₂ch₂	(CH₂)₂C0NHS{0)₂Ph	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
RS	7-0	ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂0H
RS	7-C1	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂)₃{1,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	CH₂CH_z	sch₂ch(ch₂ch=ch₂)co₂h	{CH₂)₂( 1,2-phe)CMs?₂0H
S	7-0	chch₂ch	SCH₂CHEtC0₂H	(CH₂,₂(1,2-phe)CHMeOH
S	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂CH(CH₂SMe)C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H
S	7-C1	chch₂ch	SCH₂CH(c-Pr)C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	CH₂CH{CH₂C=CH)C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	CH₂CH₂	SCH₂CHPhCO₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
RS	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂CHEtCO₂H	O,2-phe)CMe₂0H
RS	7-0	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(1,3-phe)C0₂H
RS	7-0	ch_zch₂	S(ch₂)₂co₂h	CH₂CH0H(1,3-pbe)CN₄H
RS	7-0	ch₂ch₂	S(CH₂)₂C0₂H	CH₂CH0H(1,4-phe)CN₄H
S	7-0	ch₂ch₂	s(ch₂)₂co₂h	CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	sch₂chcf₃co₂h	CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	s(ch₂)₃co₂h	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
S	7-C1	CH₂CH₂	S(CH₂)₂CHMeC0₂H	{CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	SCH₂CH(CH₂0Me)C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
R	7-0	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(l,2-phe)C0₂H
S	7-0	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H
S	7-0	ch₂ch₂	SCH₂CHEtCO₂H	(CH₂)₂<1,3-phe)(1,1-c-Bu)0H

EX. *	Rl	Y	A	B
70	S	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CHe₂0H		(CH₂)₃(1,2-phe)COOH
71	R	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂C0₂H		S(CH₂)₂(l,l-c-Pen)0H
72	S	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂CH(CH₂CF₃)CO_zH	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe_z0H
73	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CHe₂0H		(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)C0₂H
74	R	7—Cl	^CH2^CH2	SCH₂(S)CHEtCONHS(0)₂Me (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
75	S	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMeOH		(CH₂)₂(l,3-phe)CMe₂C0₂H
76	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMeOH		(CH₂)₂(1,3-phe)CHMeC0₂H
77	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂OH		(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
78	S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHEtC0₂H		(CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂0H
79	RS	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CHe₂OH		(CH₂)₂(1,3-phe)CN₄H
80	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H		(CH₂)₂(),2-phe)CHMeCO₂H
81	S	7—Cl	CH₂CK₂	S(CH₂)₃CMe₂OH	(CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCONHS(0)₂CH₃
82	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CHe₂OH		(CH₂)₃(1,2-phe)C0₂H
83	R	7—Cl	ch₂ch₂	S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
84	S	7-C1	CH₂CH₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)	₂(4-C1-1,2-phe)CHHeC0₂H
85	S	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHHeC0₂H		(CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂0H
86	S	7-C1	ch₂ch₂	s(ch₂)₂che₂oh		(CH₂)₂(l,Z-phe)C0₂Me
87	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H		(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)C0₂H
88	R	7—Cl	ck₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H		(CH₂,₂(4-C1-1,2-phe)C0₂H
89	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂C0₂H
90	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H		(CH₂)₃(R)CHMe₂C0₂H
91	S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CEt₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
92	S	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CEt₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H
93	R	7—Cl	ch₂ch₂	SCHMeCH₂CO₂H		(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
94	S	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
95	s	7-C1	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)CH(n-Pr)C0₂H
96	s	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂,₃CHe₂0H		(CH₂)₂(1,2-phe)CH(i-Pr)C0₂H
97	R	7-C1	CH₂CH₂	SCH₂MeCHMeC0₂H		(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
98	R	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H		(CH₂)₃(R)CHMeC0₂H

EX. *	Rl	Y	A	D
99 R	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHMeCN₄H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
100 S	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂(S)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(3—OH—1,4-phe)CHMeOH
101 S	7-Cl	CH₂CH_z	S(CH₂)₃CHHeOH	(CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H
102 R	7-Cl	ch₂ch₂	S(S)CHMeCH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
103 R	7-Cl	ch₂ch₂	S(R)CHMeCH₂C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
104 R	7-Cl	ch₂ch₂	S(S)CHMe(S)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
105 R	7-Cl	ch₂ch₂	S(R)CHMe(R)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHe_zOH
106 R	7-Cl	ch₂ch₂	SCHEtCH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
107 S	7-Cl	ch₂ch₂	S{CH₂)₃CHMeOH	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H
108 S	7-Cl	CH₂CH₂	SCH₂(S)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH(OH)CH₂(OH)Ph
109 R	7-Cl	ch₂ch₂	SCMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
110 R	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHMeCH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
111 R	7-Cl	CH₂CMe₂	SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
112 S	7-Cl	CMe₂CH₂	SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
113 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)(R)CHEtC0₂H
114 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CHe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)(S)CHEtC0₂H
115 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CHe₂0H	(CH₂)₂(4—Cl-1,2-phe)CHEtC0₂H
116 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂C0₂H
117 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH₂C0₂H
118 S	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH(OH)C0₂H
119 S	7-Cl	CHMeCHMe	SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
120 S	7-Cl	CH₂Cri₂	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂CHMeCH₂CO₂H
121 R	7-Cl	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
122 R	7-Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₄CHe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
123 S	7-F	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H
124 S	7-Br	ch₂ch₂	sch₂cmg₂ch₂co₂h	(CH₂)₂(l,2-phe)C0₂H
125 S	7-1	ch₂ch₂	SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
126 S	7-CF₃	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CHMeC0₂H
127 S	7-CN	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
128 S	7-NO_z	ch₂ch₂	SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H
129 R	7-N₃	ch₂ch₂	SCH₂(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)C^Me2°H

EX. *	R¹	Y	A	B
130 RS	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂OH	(CH₂)₂CHe₂CH₂C0₂H
131 R	7-C1	ch₂ch₂	S(l,2-phe)CH₂C0₂H	(CH₂)₂{1,2-phe)CHe₂0H
132 R	7—Cl	ch₂ch₂ .	S(CH₂)₃CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
133 S	7—Cl	CH₂CH₂	S(CH₂)₂CHe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
134 S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₃CMe(4-Cl-Ph)0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
135 R	7-C1	CH₂CH_z	SCH₂(l,2-phe)CMe₂0H	(CH₂)₂CMe₂CH₂C0₂H
136 R	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H
137 R	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
138 R	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂CHe₂CHMeC0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
139 S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H	(CH₂)₂CMe₂CH₂C0₂H
140 R	7—Cl	ch₂ch₂	SCHMeCMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H
141 R	7—Cl	ch₂ch₂	S(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
142 R	7—Cl	CH₂CH_z	S(l,l-c-Pr)CHMeCO₂H	(CK₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH
143 R	7—Cl	ch₂ch₂	S(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H
144 R	7—Cl	ch₂ch₂	S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)(l.l-c-Bu)OH
145 R	7-C1	ch₂ch₂	S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)(1,l-c-Bu)OH
146 R	7—Cl	ch₂ch₂	SCH_Z(1,l-c-Pr)CH₂CO₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)CHe₂0H
147 R	7—Cl	chch₂ch	SCH₂(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
148 R	7—Cl	chch₂ch	5(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
149 R	7—Cl	chch₂ch	SCMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
150 R	7—Cl-	chch₂ch	S(l,l-c-Pr,(S)CHMeC0₂H	(CH₂)₂{1,2-phe)CMe₂0H
151 R	7—Cl	CHCH,CH	S(1,l-c-Pr)CHMeC0₂H	(CH₂)₂(l,3-phe)CMe₂0H
152 R	7—Cl -	chch₂ch	S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,2-phe)(1,l-c-Bu)OH
153 R	7—Cl	chch₂ch	S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H	(CH₂)₂(1,3-phe)(1,l-c-Bu)0H
154 S	7-C1	.ch₂ch₂	SCH₂CHEtC0₂H	'(CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H
155 S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H	CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H
156 S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH_zCO₂H
157 S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(1,2-phe)CHMe₂0H	(CH₂)₂(1,2-phe)CH_zC0₂H
158 S	7—Cl	ch₂ch₂	S(CH₂)₂CMe₂0H	(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CK₂C0₂H
159 S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H	(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂C0₂H
160 R	7-C1	ch₂ch₂	SCH₂CMe₂CH₂C0₂H	(CH₂)₄(1,2-phe)CMe₂OH
161 S	7-C1	CH₂CH₂	S(CH₂)₃CMe₂OH	(CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂CO₂H
162 S	7—Cl	ch₂ch₂	SCH₂{1,2-phe)CMe₂0H	(CH₂)₂(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H

QUADRO II

ANÁLISES ELEMENTARES

CALCULADOS ENCONTRADOS

FÓRMULA

	C	H	N	C	H	N
C₃₂H₃₃ClN0₃SNa»3.5H₂0	60.70 .	6.37	2.21	60.38	6.43	2.44
^C33^H35ClN03SNa*0.⁵H20	66.82	6.12	2.36	66.72	6.14	2.19
C₃₃H₃₂Cl₂N0₃ ^sNa»^H20	61.73	5.50	2.25	61.97	5.70	2.20
C₃₃H₃₅ClN0₃SNa*H₂0	65.82	6.19	2.33	66.10	6.32	2.16
C₃₄H₃₇ ^clN03SNa»2.°^H20	64.39	6.52	2.21	64.31	6.53	2.30
^C25^H34^C1N03^SNa*¹-^5H2°	65.77	6.42	2.19	65.47	6.14	2.17
^C35^H37^C1N03^SNa*^H2°	66.98	6.22	2.23	67.31	6.05	2.43
C₃₅H₃₉ClN0₃SNa»1.0H_zO	66.70	6.56	2.22	66.83	6.50	2.28
^C35^H37^C1N03^SNae1-^5H2⁰	66.03	6.28	2.20	66.19	6.46	2.60
^C36^H37^C1N03^SNa*^2,5H2°	65.00	6.06	2.10	65.43	6.40	2.23
^C35^H35^clN0₃SNa»1.5H₂0	66.18	6.03	2.21	66.04	6.13	2.13
^C34^H33^C1N03^SNa*^H2°	66.71	5.76	2.29	66.17	5.87	2.16
^C34^H37^C1N03^SNa*^3>5H2°	61.76	6.70	2.12	61.52	6.54	1.93
^C33^H34^C12^N03^SNa,2,5H2°	59.73	5.92	2.11	59.77	5.87	2.24
^c38H₃₆Cl₂N0₃SNa*^H20	65.33	5.48	2.00	65.21	5.69	2.03
^c37^H43^clN03^SNa*°-^4H2⁰	68.64	6.82	2.16	68.62	6.86	2.16
^C34^H36^C12^N03^SNa*^2,OH2°	61.07	6.03	2.09	61.17	6.09	1.92
C₃5^H3₇ClN0₃SNa*2.0^H20	65.05	6.40	2.17	65.45	6.20	2.10

MÉTODOS DE SÍNTESE

Compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem, temperaturas são em graus Celsius.

Método A

Bromo ácido II é tratado com 2 equivalentes de uma base tal como n-butillítio num solvente apropriado tal como THF a

-100°C, e eln seguida a -78°C para proporcionar III, que é feito reagir com IV (ver EP 206.751, 30 de Dezembro, 1986; EP 318.093 , de Maio, 1989, e Patente dos E.U.A. No. 4.851.409, 25 de

Julho, 1989) para proporcionar o hidroxiácido V. V é então esterifiçado usando condições tais como metanol/HCl, ^CH2^N2 ^ou

MeI/K₂CO₃ e um reagente organometálico é então adicionado para dar origem ao diol VI. 0 álcool benzílico de VI é então feito reagir com o tiol IX : (1) produzindo o cloreto por reacção com cloreto de metanessulfonilo na presença de trietilamina, e (2) substituindo o cloreto por tiol IX na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio para proporcionar 1

VII. Nos casos em que Q é um éster, a hidrólise com uma base tal como NaOH, LiOH ou K₂CO₃ (seguindo-se acidificação) proporciona o ácido VIII. VII e VIII são ambos representativos da estrutura I.

Método B

A cetona IV é reduzida dando origem ao álcool benzílico usando um reagente tal como NaBH^. Este álcool benzílico é convertido no brometo benzílico, usando condições tais como tetrabrometo de carbono/1,2-bis(difenilfosfino)etano, e tratamento com trifenilfosfina proporciona o sal de fosfónio X. Usando φ uma base tal como hexametildisilazeto de potássio é formado o ileto de X que é adicionado a um lactol. A oxidação do álcool benzílico assim obtido usando condições tais como (1) MnO₂ em EtOAc e (2) MnO₂/HCN/MeOH proporciona o éster XI. 0 tiol IX é então adicionado a XI usando um ácido de Lewis tal como A1C1₃ ou TiCl₄ para dar origem ao tioéster XII. A reacção de XII com um composto organometálico tal como sal de lítio ou magnésio, . i proporciona, nos casos em que Q e estável nestas condições, o álcool terciário XIII, que é representativo da estrutura I.

Método C éster XXVII, obtido pelo Método E, é hidrolisado com uma base tal como NaOH para dar origem a XIV. XIV é feito reagir com outro composto organometálico e a mistura da reacção é arrefecida bruscamente com clorotrimetilsilano para proporcionar a hidroxicetona XV. 0 álcool benzílico é então feito reagir com cloreto de metanessulfonilo na presença de uma base tal como trietilamina. 0 mesilato assim obtido é substituido pelo derivado tiolato de IX para proporcionar XVI. Finalmente, uma reacção organometálica ou uma redução usando um reagente tal como NaBH₄em XVI dá origem ao álcool XVIII. Usando este método, dois grupos

R diferentes podem ser adicionados para dar origem a um álcool terciário ou não simétrico.

Método D hidroxiácido XVII (incluído na definição de XIV) é ciclizado dando origem à lactona XXI usando um reagente tal como iodeto de 2-cloro-N-metilpiridinio. Um reagente organometálico é então adicionado a XXI para dar origem ao diol XXII. Finalmente, o álcool secundário é substituído pelo tiol IX tal como no Método C para proporcionar o tioéter XX.

Método E aldeido XXIII, um derivado de IV, é feito reagir com um reagente organometálico e o álcool benzílico assim obtido é oxidado dando origem a XXIV com um oxidante tal como dióxido de manganésio activado. XXIV é então feito reagir com o iodeto XXV na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio para proporcionar o produto de alquilação XXVI. A redução com borohidreto de sódio ou a adição de um reagente organometálico proporciona o hidroxiéster XXVII, o qual é então tratado como a lactona XXI no Método D para dar origem ao tioéter XXVIII.

Método F enolato da cetona XXIX, obtido por tratamento de XXIX com uma base tal como KH ou NaH, é feito reagir com carbonato de dimetilo para proporcionar o cetoéster XXX. XXX é enolizado com uma base tal como NaH e tratado com o iodeto XXXI, o éster metilico de XXV. 0 aducto assim obtido é então descarboxilado usando condições tais como aquecimento com HCl em ácido acético para proporcionar uma mistura do éster XXXII e o ácido correspondente. Esterificação da mistura, usando um reagente tal como diazometano ou iodeto de metilo e I^CO^, proporciona XXXII, que é então convertido em XXXIII ou o seu epímero, tal como é descrito no Método G.

Método G hidroxi ácido XVII é esterifiçado usando condições tais como aquecimento com Mel e ^K2^CO3 ^{ou reac<}?^{ao coltl} diazometano. O tratamento deste hidroxiéster com um oxidante tal como dióxido de manganésio activado proporciona o cetoéster XXXIV. A cetona é então reduzida usando a oxazaborolidina quiral XXXV na presença de complexo borano/THF. A reacção do éster com um composto organometálico dá origem ao diol XXXVI, que é XXII quiral. A protecçâo do álcool secundário com terc-butilclorodifenilsilano na presença de uma base tal como 4-(dimetilamino)piridina, protecçâo do álcool terciário como o éter 2-tetrahidropiranilo e remoção do éter silílico proporciona XXXVII. 0 centro quiral de XXXVII pode ser invertido para dar origem a XXXVIII usando condições tais como: (1) tratamento com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e um ácido tal como ácido R46

-(-)α-metoxifenilacético (ácido quiral melhora a separação), e (2) hidrólise do éster assim obtido com uma base tal como NaOH. Formação do mesilato e substituição com o tiol IX tal como no Método C, seguindo-se hidrólise do éter 2-tetrahidropiranilo usando condições tais como p-toluenessulfonato de piridinio em metanol proporciona os tioéteres XXXIXa e XXXIXb.

Método H ácido fenilacético XL é reduzido dando origem ao álcool XLI usando um reagente tal como borano em tetrahidrofurano. A formação do alcoolato com um equivalente de um reagente de Grignard, seguida por tratamento com magnésio proporciona o sal de dimagnésio de XLI. Adiciona-se a uma cetona ou um aldeido para proporcionar o álcool XLII. 0 brometo XLIII é então formado usando condições tais como (1) formação do mesilato com cloreto de metanessulfonilo e trietilamina e (2) substituição do mesilato por brometo de sódio em Ν,Ν-dimetil formamida. 0 sal de dimagnésio de XLIII é então formado tal como foi préviamente descrito e adicionado à cetona IV. 0 aducto XLIV é então feito reagir com o tiol IX tal como no Método C para proporcionar XLV.

Método I cetoéster XXX é tratado com o iodeto XLVI e descarboxilado tal como no Método F. A redução da cetona com um reagente tal como NaBH₄ proporciona o álcool XLVII. Por reacção com um composto organometálico em tolueno, o nitrilo XLVII é convertido na amina XLVIII. 0 tiol IX é então adicionado tal como no Método

C para proporcionar XLIX. A reacção de um iodeto com a amina XLIX dá origgm a uma amina secundária ou terciária L. Tanto XLIX como L são representativos da estrutura I.

Método J

Brometo de vinilmagnésio ou brometo de alilmagnésio é adicionado ao derivado aldeído de IV para proporcionar LI. Usando o processo de R.C. Larock et al. (Tetrahedron Letters, 30, 6629 (1989)), o haleto de arilo é acoplado com o álcool LI para dar origem ã LIII. Quando Q é um éster ou um álcool, : LIII pode ser convertido em LIV ou no seu isómero, uma estrutura representativa ' 3 1 de Ia, usando o processo do Método G. Também, quando Q e Q , redução quiral da cetona LIII com XXXV tal como no Método G seguindo-se formação do mesilato e substituição pelo tiol LV proporciona LVI, uma estrutura representativa de Ib.

Nos esquemas que se seguem >

MÉTODO A

) MsCI/EtaN ) HS(CR’a)_mZ¹n(CR⁹R^M,_pQ’ /C»₂CO₃ or NaH

IX

R\ 'StCR^ACtfR^Q¹ rí NaOH

R³ R⁵ R³

R\.S(CR’j)_bZ^,.(CR^,R^ís)_>COjH

ZxÃ OH , quando¹ e CO2M·

R³ R¹ R^:

VIII (I)

VU (O

MÉTODO B

IV

1) N1BH4 ;2) CBr</DIPHOS

X

3) PPhj

) MnOj/NaCN/MeOH/AcOH

r²m

XIII (I)

R\^(CR’_í)_eZ^,a(CR^,R^J%Q^l

R^J R’

MÉTODO C

) MsCI/EljN ) IX /NaH or Cs₂C0₃

XVI

R^aM or NaBH<

XVIII (la)

MÉTODO D

MÉTODO E

XXIII (IV)

1) r⁷ch₂m

2) ΜηΟχ ^QZ O-«°w ι/Λ>>

XXIV

LDA 'ΊΟι-™.’

R³ R’

<N>BH₄ or R⁷M

xxvni (i)

MÉTODO F

XXIX (IV) ) NaH or KH

2) MejCOj

) NaH ) ^lZ^O”^C°^lMe _R/%

XXXI (XXV)

3) HCI/AcOH 4 ) CH₂N₂ or

Mel / K₂CO₃

MÉTODO G

%

H

XXXV 2) R²M

) lBuPh₂SICI/DMAP —<2 ) DHP/PhjP HBr 3) Bu«NF

Qu'

QH

XXXVI (XXII)

Ph₃P/DEAD/RCO₂H

NaOH

1) 2)

XXXVIII

MÉTODO G (cont.)

) MsCI/Et₃N ) IX /NaH 3) PPTS i'

XXXIXa (I)

SfCR^Z^dUR^pQ^{1 2}

XXXIXb (!)

Br

MÉTODO Η

BH₃

HO.

XL •Br

XLI ) 1.1 MeMgBr

2) Mg

3) R^{1 2}COR³

R³

R³ R^sXLIII ) MsCI/Et₃N

2) NaBr

XLII ) 1.1 MeMgBr

2) Mg ) IV

R³ 1 ) MsCI/E1₃N ^-Rí -►

R\ .OH

•‘/'f .5^. ’^0H r>^/Ar> ^r) ) IX /NaH

R\ SCCR^^Z^CCR^/pQ¹ % _Z ^{R 1} r~R* κ,λ*, OH

R>^/AR> R> R*

XLIV

XLV (I)

MÉTODO I

JCcOjMe ) NaH ) ¹ lí^-CN XLVI

R³ R* ) HCIZAcOH 4) NaBH₄

XXX

R M/toluene

¹ como MétodoC

R²⁰IZEt₃N sccrVAcr^^q¹

II Ί f T—(-^Rl

IL sj 7·^ N-R _RJ ^/s%$ R^{J r5}

L (O

MÉTODO J

XXIII (IV) r s 0, 1

OH

LI

LVI (Ib)

Ensaios para Determinação da Actividade Biológica

Os compostos da Fórmula I podem ser testados usando os ensaios que se seguem para determinar a sua actividade antagonista em relação ao leucotrieno nos mamíferos e a sua capacidade para inibir a biossíntese do leucotrieno.

As propriedades antagonistas do leucotrieno de compostos do presente invento foram avaliadas usando os ensaios que se seguem.

Estudos de Ligação ao Receptor LTD^ nas Membranas do Pulmão da Cobaia, Traqueia da Cobaia e Estudos In vivo em Cobaias Anestesiadas

Uma descrição completa destes três testes é feita por T.R. Jones etg al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 17-28 (1989).

Os compostos da Fórmula I foram testados usando os ensaios que se seguem para determinar a sua actividade inibidora da biossíntese do leucotrieno em mamíferos.

Determinação da Inibição da 5-Lipoxiqenase

A actividade da 5-lipoxigenase foi medida a partir da 14 . .

conversão de ácido [ C]-araquidónico para dar origem a 5-HETE e 5,12-diHETEs catalisada pela fracção flutuante 10.000 x g a partir dos leucócitos PMN do rato, usando o processo de Riendeau and Leblanc (Biochem. Biophys. Res. Coromun.. 141. 534-540, (1986)) com pequenas modificações. A mistura de incubação

continha tampão Na⁺/K⁺ fosfato 25 mM, pH 7,3, ATP 1 mM, CaCl 0,5 £» mM, mercaptoetanol 0,5 mM e uma porção aliquota da preparação de enzima num volume final de 0,2 ml. 0 enzima foi pré-incubado com o inibidor durante 2 minutos a 37°C antes do início da reacção . 14 com a adição de 2 ml de ácido [ C]-araquidónico (25.000 DPM) em etanol para se obter uma concentração final de 10 mM. Foram adicionados inibidores sob a forma de soluções concentradas 500 vezes em DMSO. Apôs incubação durante 10 minutos a 37°C, a reacção foi interrompida adicionando 0,8 ml de éter dietílico/metanol/ácido cítrico 1 M (30:4:1). As amostras foram centrifugadas a 1.000 x g durante 5 minutos e as fases orgânicas foram analisadas por cromatografia de placa delgada em placas Baker SÍ250F-PA ou Whatman gel de sílica 60A LKGF usando éter dietílico/éter de petróleo/ácido acético (50:50:1) como solvente. A quantidade de radioactividade migrando nas posições do ácido araquidônico, 5-HETE e 5,12-diHETES foi determinada usando um analisador de cromatografia de placa delgada Berthold LB 2842. A actividade da 5-lipoxigenase foi calculada a partir da percentagem de conversão de ácido araquidônico em 5-HETE e 5,12-diHETEs após 10 minutos de incubação.

Ensaio com Leucócitos Polimorfonucleares (PMN) Humanos LTB.

A. Preparação de PMN Humano

O sangue humano foi obtido por punção venosa no antebraço de voluntários que deram o seu consentimento que não tinham tomado medicação nos 7 dias anteriores. O sangue foi adicionado imediatamente a 10% (v/v) de citrato de trissódio (0,13 M) ou 5% (v/v) de heparina de sódio (1.000 IU/ml). PMNs foram isolados a partir do sangue anticoagulado por sedimentação em dextrano de eritrocitos seguindo-se centrifugação através de Ficoll-Hypague (gravidade específica 1.077), tal como foi descrito por Boyum.¹Os eritrocitos contaminantes foram removidos por lise a seguir a exposição a cloreto de amónio (0,16 M) em tampão Tris (pH 7,65), e os PMNs foram suspensos de novo a 5 x 10 células/ml em solução salina equilibrada com Hanks tamponado com HEPES (15 mM) contendo Ca²⁺ (1,4 mM) e Mg²⁺ (0,7 mM) , pH 7,4. A viabilidade foi valiada por exclusão com azul Trypan e foi tipicamente superior a 98%.

>

B. Produção e Ensaio Radioimunitário de LTB^

PMNs (0,5 ml; 2,5 x 10 células) foram colocados em tubos de plástico e incubados (37°C, 2 minutos) com compostos do teste à concentração desejada ou com veículo (DMSO, concentração final 0,2%) como controlo. A síntese de LTB₄ foi iniciada pela adição de ionófero de cálcio A23187 (concentração final 10 mM) ou veículo em amostras de controlo e deixada continuar durante 5 minutos a 37°C. As reacções foram terminadas pela adição de metanol frio (0,25 ml) e amostras da mistura de reacção total com φ pMN foram removidas para ensaio radioimunitário de LTB₄·

Amostras (50 ml) de LTB₄ autentico com concentração conhecida em tampão de ensaio radioimunitário (RIA) tampão (fosfato de potássio 1 mM; EDTA de dissódio 0,1 mM; Thimerosal

0,025 mM; gelatina 0,1%, pH 7,3) ou mistura da reacção com PMN diluída 1:1 com tampão RIA foram adicionadas aos tubos de reac. 3 ção. Em seguida [ H]-LTB₄ (10 nCi em 100 ml de tampão RIA) e antisoro-LTB₄ (100 ml de uma diluição 1:3.000 em tampão RIA9 foram adicionados os tubos submetidos a vórtice. Deixou-se os reagentes equilibrarem-se por incubação durante a noite a 4°C. Para separar anticorpo ligado a partir de LTB₄ livre, porções alíquotas (50 ml) de carvão activado (carvão activado a 3% em tampão RIA contendo 0,25% de Dextran T-10) foram adicionadas, os tubos foram submetidos a vórtice, e deixados repousar à temperatura ambiente durante 10 minutos antes da centrifugação (1.500 x g; 10 minutos; 4°C). Os produtos flutuantes contendo anticorpo ligado LTB₄ foram decantados para recipientes e foi adicionado Aquasol 2 (4 ml). A radioactividade foi quantificada por espectrometria de cintilação líquida. Estudos preliminares estabeleceis ram que a quantidade de metanol transportada para o ensaio radioimunitário não influenciou os resultados. A especificidade do antisoro e a sensibilidade do processo foram descritas por

Rokach et al. A quantidade de LTB. produzida nas amostras do 6 teste e de controlo (aprox. 20 ng/10 ) foi calculada. Curvas dose-resposta inibidora foram construídas usando um algoritmo de quatro parâmetros e a partir destes foram determinados os valores ^IC50·

Compostos da Fórmula I foram testados nos ensaios que se seguem para determinar a sua actividade in vivo tanto como antagonistas do leucotrieno como inibidores da biossíntese do leucotrieno.

(1) Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invest.. (21 (Supp 97). 77 (1968) .

(2) Rokach, J.; Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombardo, D.L.; Maycock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young, R.N.; Zamboni, R.; Sweerink, H.J. Prostaqlandins Leukotrienes and Medicine. 13. 21 (1984).

Ensaio com Rato Asmático

Os ratos foram obtidos de uma linhagem consanguínea de ratos asmáticos. Foram usados ratos fêmeas (190-250 g) e machos (260-400 g).

Albumina do ovo (EA), grau V, cristalizada e liofilizada, é fornecida por Sigma Chemical Co., St. Louis. O hidróxido de alumínio é fornecido por Regis Chemical Company, Chicago. 0 bimaleato de metisergide foi fornecido por Sandoz Ltd., Basel.

desafio e os subsequentes registos respiratórios são realizados numa caixa de plástico transparente com dimensões internas de 10 x 6 x 4 polegadas. O topo da caixa é removível; quando utilizada, o topo é mantido firmemente no seu lugar por meio de quatro grampos e uma selagem hermeticamente fechada é mantida por meio de uma gaxeta de borracha mole. Através do centro de cada extremidade da câmara é inserido um nebulizador Devilbiss (No. 40) por meio de uma selagem herméticamente fechada e cada extremidade da caixa também tem uma saida. Um pneumotacógrafo Fleisch No. 0000 é inserido na extremidade da caixa e acoplado a um transdutor de pressão volumétrico de Grass (PT5-A) o qual ê então ligado a um Dinógrafo Tipo R de Beckman através de acopladores apropriados. Enquanto se submete o antigénio a aerosol, as saidas são abertas e o pneumotacógrafo é isolado a partir da câmara. As saídas são fechadas e o pneumotacógrafo e a câmara são ligados durante o registo dos padrões respiratórios. Para o desafio, 2 ml de uma solução a 3% de antigénio em solução salina são colocados em cada nebulizador e o aerosol é produzido com ar a partir de uma bomba com diafragma Potter operando a 10 psi e com um fluxo de 8 litros/minuto.

Os ratos são sensibilizados injectando (subcutâneamente) 1 ml de uma suspensão contendo 1 mg de EA e 200 mg de hidróxido de alumínio em solução salina. São usados entre os dias 12 e 24 após a sensibilização. A fim de eliminar o componente serotonina da resposta, os ratos são prétratados intravenosamente 5 minutos antes do desafio com o aerosol com 3,0 mg/kg de metisergide. Os ratos são então expostos a um aerosol de 3% de EA em solução salina durante exactamente 1 minuto, e em seguida os seus perfis respiratórios são registados durante mais 30 minutos. A duração da dispneia contínua é medida a partir dos registos respiratórios.

Os compostos são geralmente administrados quer oralmente 1-4 horas antes do desafio ou intravenosamente 2 minutos antes do desafio. Os compostos são ou dissolvidos em solução salina ou 1% metocel ou suspensos em 1% de metocel. O volume injectado é de 1 ml/kg (intravenosamente) ou 10 ml/kg (oralmente). Antes do tratamento oral os ratos são submetidos a jejum durante a noite. A sua actividade é determinada em termos da sua capacidade para diminuir a duração dos sintomas de dispneia em comparação com um grupo de controlos tratados com veículo. Usualmente, um composto é avaliado numa série de doses determinando-se uma ED,--.. Esta é □u definida como a dose (mg/kg) que irá inibir a duração dos sintomas em 50%.

Mecânica Pulmonar em Saguins Conscientes Treinados processo do teste envolve colocar saguins treinados em cadeiras em câmaras de exposição ao aerosol. Para fins de controlo, as medições da mecânica pulmonar dos parâmetros respiratórios são registadas durante um período de cerca de 30 minutos para estabelecer os valores de controlo normais para cada saguim para esse dia. Para administração oral, os compostos são dissolvidos ou suspensos numa solução a 1% de metocel (metilcelulose, 65HG, 400 cps) e administrados num volume de l ml/kg do peso corporal. Para administração dos compostos em aerosol, é utilizado um nebulizador ultrassónico DeVilbiss. Os períodos de prétratamento variam de 5 minutos a 4 horas antes dos saguins serem submetidos ao desafio com doses em aerosol de leucotrieno D₄ (LTD₄) ou antigénio de Ascaris.

A seguir ao desafio, cada minuto dos dados é calculado por computador como uma alteração percentual em relação aos valores de controlo para cada parâmetro respiratório incluindo a resistência das vias respiratórias (R_L) e compliance dinâmica (^Cdyn)· ^Os resultados para cada composto do teste são subsequentemente obtidos durante um período mínimo de 60 minutos após o desafio sendo então comparados com valores de controlo basais históricos obtidos previamente. Além disso, os valores totais para 60 minutos após o desafio para cada saguim (valores basais históricos e valores do teste) são submetidos separadamente a um cálculo médio e são usados para calcular a inibição percentual total da resposta a LTD4 ou a antigénio do Ascaris pelo composto do teste. Para análise estatística, é usado o teste-t aos pares. (Bibliografia: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28.,

173-182 (1984) e McFarlane, C.S. et al.. Agents Actions, 22. 63-68 (1987)).

Prevenção da Broncoconstricão induzida em Carneiros Alérgicos

A. Exposição

Certos carneiros alérgicos com sensibilidade conhecida em relação a um antigénio específico (Ascaris suum) respondem ao desafio por inalação com respostas bronguicas agudas e tardias, o espaço de tempo entre as respostas aguda e tardia aproxima-se do espaço de tempo observado em asmáticos e a modificação farmacológica de ambas as respostas é semelhante à encontrada no ser humano. Os efeitos do antigénio nestes carneiros são amplamente observados nas vias respiratórias grandes e são convenientemente monitorizados como alterações na resistência pulmonar ou na resistência pulmonar específica.

B. Métodos:

Preparação Animal: São utilizados carneiros adultos com um peso médio de 35 kg (variação, 18 a 50 kg) . Todos os animais usados satisfaziam dois critérios: a) apresentam uma reacção cutânea natural a diluições 1:1.000 ou 1:10.000 de estracto de Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC) e b) responderam préviamente ao desafio por inalação com Ascaris suum tanto com broncoconstrição aguda como com obstrução bronquica tardia (Abraham, W.M., Delehunt, J.C., Yerger, L. and Marchette, B., Am. Rev. Rsep. Dis., 128. 839-44 (1983)).

Medição da Mecânica das Vias Respiratórias: Os carneiros não sedados são presos numa carreta em pronação tendo as cabeças imobilizadas. Após anestesia tópica das vias nasais com solução a 2% de lidocaina, é feito passar um catéter com balão através de uma narina até à porção inferior do esófago. Os animais são então intubados com um tubo endotraqueal com canhão através da outra narina usando como guia um broncoscópio de fibra óptica flexível. A pressão pleural é avaliada com o catéter com balão esofágico (cheio com um ml de ar), o qual é colocado de modo a que a inspiração produza uma deflecção de pressão negativa com oscilações cardiogénicas claramente discerníveis. A pressão lateral na traqueia é medida com um cateter com orifício lateral (dimensões internas, 2,5 mm) feito avnaçar através de e colocado em posição distai em relação à extremidade do tubo nasotragueal. A pressão transpulmonar, a diferença entre a pressão traqueal e a pressão pleural, é medida com um transdutor de pressão diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). 0 teste do sistema de catéter transdutor de pressão não revela qualquer desvio de fase entre a pressão e fluxo numa frequência de 9 Hz. Para a medição da resistência pulmonar (R^), a extremidade máxima do tubo nasotraqueal é ligada a um pneumotacógrafo (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Os sinais de fluxo e pressão transpulmonar são registados num osciloscópio (Modelo DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY) que se encontra ligado a um computador Digital PDP-11 (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) para um cálculo on-line” de R_T a partir da pressão transpulmonar, volume respiratório obtido por integração e fluxo. A análise de 10-15 movimentos respiratórios ê usada para a determinação de R^. O volume de gás torácico (V. ) é medido num pletismógrafo corporal, para se obter a resistência pulmonar específica (SR^ = R^*Vftg^J *

Sistemas de Administração de Aerosol: Aerosois de extracto de Ascaris suum (1:20) são produzidos usando um nebulizador médico descartável (Raindrop , Puritan Bennett), que produz um aerosol com um diâmetro aerodinâmico médio de massa de 6,2 μΜ (desvio padrão geométrico, 2.1) tal como é determinado por uma analisador de tamanho eléctrico (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN). 0 output a partir do nebulizador é dirigido para uma peça em t de plástico, sendo uma das suas extremidades ligada ao tubo nasotraqueal, e sendo a outra extremidade ligada à parte inspiradora de um respirador Harvard. 0 aerosol é administrado com um volume respiratório de 500 ml a uma taxa de 20 por minuto. Assim, cada carneiro recebe uma dose equivalente de antigénio nos ensaios tanto placebo como com droga.

Protocolo Experimental: Antes de se obterem as medições de SR^ basais do desafio com antigénio, a infusão do composto é iniciada 1 hora antes do desafio, a medição de SR_T é repetida e então o carneiro é submetido ao desafio por inalação com antigénio Ascaris suum. As medições de SR_L são obtidas imediatamente após o desafio com antigénio eàsl, 2,3,4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 e 8 horas após o desafio com antigénio. Os testes com placebo e com droga são separados por pelo menos 14 dias. Num outro estudo, administra-se aos carneiros uma dose em bolus do composto do teste seguindo-se uma infusão do composto do teste durante 0,5-1 hora antes do desafio com ascaris e durante 8 horas após ascaris tal como foi atrás descrito.

Análise Estatística: Foi usado um teste ANOVA de uma via Kruskal- Wallis para comparar as respostas imediatas agudas ao antigénio e a resposta tardia de pico nos animais de controlo e tratados com droga.

invento é ainda definido tendo como referência os exemplos que se seguem, que pretendem ser ilustrativos e não limitativos. Todas as temperaturas são em graus Celsius.

EXEMPLO 13

3-((1-(3- (2- (7-Cloro-2-quinolinil) etil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2 — propil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoato de sódio

Passo 1: 3-(Acetiltio)-2-metilpropanoato de etilo

2-Metilpropenoato de etilo (39 mmol) foi diluido com 5,6 ml (78 mmol) de ácido tiolacético e agitado a 65°C durante 36 horas. A mistura foi então diluída com éter, lavada com água e a fase orgânica foi seca com Na₂SO₄· A evaporação até à secura deu origem ao material do título sob a forma de um óleo cor de laranja que foi usado para o passo seguinte.

Passo 2: 3-Mercapto-2-metilpropanoato de etilo

A -20°C, NaOH 3N (150 ml, 450 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-(acetiltio)-2-metilpropanoato de etilo (66,47 g, 349 mmol, Passo 1) em 700 ml de MeOH e a mistura foi agitada a essa temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se então NH₄0Ac Aq a 25% e o tiol do título foi extraído com EtOAc, seco sobre MgSO₄, concentrado e destilado para dar origem a 42,52 g (82%) do composto do título sob a forma de um óleo; p.e.: 96-98°C/15 mm Hg.

’ή RMN (CDC1₃): δ 1,21 - 1,36 (6H, m) , 1,50 (1H, t, SH) , (2H, m) , 2,81 (1H, m) , 4,19 (2H, q).

2,66

Passo 3i Ácido 3-mercapto-2-metilpropanoico

Uma mistura do éster do Passo 2 (6,67 mmol) e NaOH l,0N (13 ml) em 55 ml de MeOH:THF 3:2 foi agitado à t.a. durante 24 horas. Adicionou-se então NH₄OAc Aq a 25% e a mistura foi acidificada com HOAc. 0 ácido do título foi extraido com EtOAc e seco sobre Na^SO^ Destilação Kugelrohr a 100°C/15 mmHg deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor.

’ή RMN (CDC1₃): 5 1,30 (3H, d), 1,58 (1H, t) , 2,8 (3H, m) , 10,3 (1H, muito br s).

Passo 4; Ácido 3-((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3(2-metoxioarbonil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoico

A -10°C, A1C1₃ (2,437 g, 18,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-2propenil)benzoato de metilo (EP 318.093, 31 de Maio, 1989, Exemplo 36, Passo 1) (1,013 g, 2,28 mmol) e ácido 3-mercapto-2metilpropanoico (356 mg, 2,96 mmol (Passo 3) em 25 ml de CH₂C1₂ e a mistura foi agitada a 0°C no escuro durante 2 horas. NH₄0Ac aquoso frio, EtOAc e THF foram então adicionados e a mistura foi agitada até completa dissolução do óleo. O produto foi extraido com EtOAc:THF 1:1, seco sobre Na₂SO₄ e concentrado. 0 sal de sódio do ácido foi formado em EtOH com 500 μΐ de NaOH 10N. Foi purificado sobre uma resina XAD-8 de permuta iónica Amberlite. A eluição com água separou o 3-mercapto-2-metilpropanoato de sódio e a eluição com metanol proporcionou o ácido do título sob a forma de um sal de sódio impuro. 0 composto foi dissolvido em NH^Cl aquoso saturado, extraído cora EtOAc:THF 1:1, seco sobre Na₂SO₄ e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando acetona:tolueno:HOAc 5:95:1 para dar origem a 766 mg (60%) do ácido do título.

Passo 5: Ácido 3-( (1-(3-(2-(7-cloro-2-cruinolinil)etil) fenil)-3(2-(2-(hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoico

Ao éster do passo 4 (626 mg, 1,11 mmol) dissolvido em 10 ml de THF a 0°C, MeMgBr 1,5 M (4,0 ml, 6,0 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e â t.a. durante 2 horas. A 0°C, foi adicionado NH₄C1 saturado aquoso e o produto foi extraido com EtOAc, seco sobre Na₂SO₄ e purificado por cromatografia luminosa sobre sílica usando acetona:tolueno :H0Ac 5:95:1 e 7,5:92,5:1. O composto do título puro foi finalmente obtido por HPLC sobre uma coluna μ-Porasil (diâmetro: 12 mm; taxa de fluxo: 8,9 ml min” ) usando acetona:tolueno:HOAc 5:95:1. Rendimento: 246 mg, 39%.

Passo 6:

Ao ácido do Passo 5 (243 mg, 431 mmol) em 10 ml de EtOH foi adicionado NaOH 1,0 N (430 μΐ). Os solventes foram evaporados e o produto foi seco por congelação para dar origem a 250 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelado.

Anal. Cale, para C_{3 3}H_{3 5}NO₃ SCINa·1,5H₂O:

C, 64,85; H, 6,27; N, 2,29.

Encontrados:

C, 64,29; H, 6,26; N, 2,21.

EXEMPLO 14

3-((1-(3-(2-(7-Cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2— propil)fenil)propil)tio)propanoato de sódio

Passo 1: 3-((1-(3-(2-(7-Cloro-2-quinolinil)etil)fenil) -3-(2-(metoxicarbonil)fenil)propil)tio)propanoato de metilo

Usando o processo do Exemplo 13, Passo 4, mas evitando a purificação sobre resina permutadora de iões, adicionou-se 3-mercaptopropanoato de metilo a 2-(3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-2-propenil)benzoato de metilo (Exemplo 13, Passo 4) para dar origem ao composto do título com um rendimento de 77%.

’ή RMN (CD₃COCD₃): δ 2,08 (2H, m) , 2,45 (4H, m) , 2,75 (1H, m) ,

2,90 (1H, m), 3,20 (2H, m) , 3,30 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,88 (1H, dd), 7,15 - 7,33 (6H, m), 7,38 - 7,50 (3H, m) , 7,84 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,98 (1H, br s), 8,20 (1H, d).

Passo 2: Ãcido 3-((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)3-(2-(metoxicarboxi)fenil)propil)tio)propanoico

O diéster do passo 1 (875 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em 75 ml de MeOH e 7,5 ml de THF. Á temperatura ambiente, foi adicionado K₂CO₃ 1M (15 ml, 15 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida sendo então neutralizada com HCl 1M e NH₄C1 aquoso saturado até pH = 5-6. P éster ácido foi extraído com EtOAc (3 x 20 ml) e a fase orgânica foi seca sobre MgSO₄, filtrada e evaporada para dar origem a um óleo. Purificação por cromatografia luminosa sobre gel de sílica com EtOAc:Tolueno:Acetona:HCOOH (10:83:7:0,2) proporcionou 605 mg (rendimento de 71%) do composto do título.

'ή RMN (CD₃COCD₃): S 2,08 (2H, m) , 2,46 (4H, m) , 2,75 (1H, m) ,

2,90 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,30 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 3,90 (1H, dd), 7,15 - 7,32 (6H, m), 7,38 - 7,50 (3H, m), 7,82 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,0 (1H, br s), 8,19 (1H, d).

Passo 3 éster ácido do Passo 2 foi convertido no álcool terciário tal como no Exemplo 13, Passo 5. Este álcool foi purificado sob a forma do éster t-butildifenilsililo. A formação do éster silílico foi efectuada com cloreto de t-butildifenilsililo, trietilamina e 4-dimetilaminopiridina em CH₂C1₂· A hidrólise foi realizada com fluoreto de tetrabutilamónio em HOAc e THF. Finalmente, o composto do título foi obtido tal como no Exemplo 13, Passo 6.

Anal. Cale, para

C₃₂H₃₃NO₃SClNa*0,5H₂O: C, 66,37; H, 5,92; N, 2,42.

Encontrados: C, 66,15; H, 5,62; N, 2,24.

EXEMPLO 73

Ácido 2-(3-(S)-(3-(2-(7.cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-hidroxi-3metilbutil)tio)propil)-5-cloro-benzoico composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 158, mas usando 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo.

EXEMPLO 102

Ácido 3-(8)-( (1 (R) - (3-(2-(7-cloro-2-cruinolinil) etil) fenil)-3-(2(2-hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)butanoico

Passo 1; 3(S)-(acetiltio)butanoato de metilo

A uma solução a -23°C de PPh₃ (40 mmol, 10,48 g) em THF (100 ml) foi adicionado DEAD (azodicarboxilato de dietilo) (40 mmol, 6,28 ml) gota a gota e a mistura foi agitada a -23°C durante 16 horas, período durante o qual foi obtido um precipitado branco. Uma solução em THF (30 ml) de 3(R)-hidroxibutirato de metilo (20 mmol, 2,36 g) e ãcido tiolacético (40 mmol, 2,85 ml) foi adicionada lentamente e deixou-se a mistura aquecer lentamente até 25°C e agitou-se 16 horas a 25°C. A maior parte do THF foi removido in vacuo e foram adicionados EtOAc (10 ml) e hexanos (100 ml). Os produtos insolúveis foram removidos por filtração e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar o composto do título (rendimento: 45%).

[a]²⁵D = -21° (c = 3, CHC1₃).

¹H RMN (acetona dg) δ 1,30 (3H, d), 2,25 (3H, s), 2,45-2,80 (2H,

m), 3,62 (3H, S), 3,75-3,95 (1H, m).

Passo 2:

O composto do título foi preparado de acordo com o Método J, começando a partir de 3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil) benzaldeido (Exemplo 158) e 3(S)-mercaptobutanoato de metilo, obtido por reacção de 3(S)-(acetiltio)butanoato de metilo com hidrazina em MeCN a fim de desproteger o tiol.

EXEMPLO 109

Ácido 3-((1(R)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-(2-(2hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)-3-metilbutanoico

Passo 1; Ácido 3-benziltio-3-metilbutanoico

Uma solução de ácido 3,3-dimetilacrílico (7 g, 70 mmol) e mercaptan de benzilo (8,9 ml, 7,5 mmol) em piperidina (70 ml) foi aquecida até refluxo durante 2 dias. A piperidina foi então evaporada e o produto foi dividido entre EtOAc e uma solução aquosa de HCl IN. A fase orgânica foi lavada com solução salina e seca sobre MgSO₄· Após evaporação do solvente o produto foi destilado com um aparelho Kugelrohr sob vácuo elevado (1 mmHg) para dar origem a 15,5 g do composto do título (rendimento de 99%) .

•’ή RMN (CDC1₃) δ 1,50 (6H, S) , 2,67 (2H, s) , 3,82 (2H, S) , 7,30 (5H, m).

Passo 2: Ácido 3-mercapto-3-metilbutanoico

Aproximadamente 300 ml de NH₃ foram condensados num φ frasco com três gargalos mantido a -70°C. Então, 8,3 g de Na (0,35 mol) foram adicionados em pequenas porções e com agitação muito vigorosa. O ácido 3-benziltio-3-metilbutanoico do Passo 1 (15,5 g, 69 mmol) dissolvido em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução azul escura foi agitada 1 hora a -78°C e NH₄C1 sólido e uma solução aquosa de NH₄C1 foram adicionados até a cor azul desaparecer. A solução foi então aquecida até à temperatura ambiente e a amónia foi evaporada com uma corrente de azoto. A mistura da reacção foi então acidificada com HOAc, extraída com EtOAc, lavada com solução salina e seca sobre MgSO₄· 0 solvente foi evaporado e o óleo residual foi usado sem posterior purificação.

•’ή RMN (CDC1 ) δ 1,50 (6H, s) , 2,38 (IH, s) e 2,72 (2H, s) .

Passo 3:

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 102, mas usando ácido 3-mercapto-3-metil butanoico.

EXEMPLO 121

Ácido 4-( (1(R)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)-3,3-dimetilbutanoico

Passo l: 3>3-Dimetil-4-hidroxibutanoato de metilo

A uma suspensão de LAH (hidreto de alumínio e lítio) (4,9 g, 0,129 mol) em THF (300 ml) mantida a -78°C adicionou-se lentamente (45 minutos) uma solução de anidrido 2,2-dimetilsuccínico (16,5 g, 0,129 mol) em THF (350 ml). Após 45 minutos de agitação vigorosa a mistura da reacção foi aquecida até -60°C e vertida para tartrato aquoso de sódio e potássio 1M (500 ml) e agitada durante 2 horas à t.a. A mistura foi então acidificada com HOAc (150 ml) e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na„SO„. 0 óleo residual foi dissolvido em Et_O e uma solução de diazometano em Et₂O (cerca de 300 ml, 0,15 mol) foi adicionada até a cor amarela permanecer. Foi adicionada uma solução aquosa de NH^Cl e o éster foi extraído com EtOAc e seco sobre MgSO^. 0 óleo foi purificado por cromatografia luminosa com EtOAc:hexano 2:3 para proporcionar o composto do título (13,5 g, 72%) .

’ή RMN (CDC1₃) 5 1,00 (6H, s) , 2,33 (3H, br S) , 3,42 (2H, S) ,

3,70 (3H, S).

Passo 2: 4-(Acetiltio)-3,3-dimetilbutanoato de metilo

A uma solução de PPh₃ (107,8 g, 0,411 mol) em THF (700 ml) mantida a 0°C adicionou-se gota a gota DEAD (64,7 ml, 0,411 mol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos até o complexo precipitar. Uma solução do álcool do Passo 1 (30 g, 0,205 mol) e ácido tiolacético (29,4 ml, 0,411 mol) em THF (300 ml) foi então adicionada gota a gota (agitação mecânica). Após 4 dias a 4°C a mistura da reacção foi evaporada até à secura, o precipitado branco foi suspenso em hexano:EtOAc 30:1 e filtrado. O óleo residual foi então purificado por uma cromatografia luminosa usando tolueno e em seguida tolueno:EtOAc 100:1 para proporcionar o composto do título. Rendimento: 31 g, 74%.

’ή RMN (CDC1₃) δ 1,05 (6H, s) , 2,27 (2H, s) , 2,37 (3H, s) , 3,00 (2H, s), 3,65 (3H, s).

Passo 3:

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 102, mas usando 3,3-dimetil-4-mercaptobutanoato de metilo obtido por tratamento com hidrazina de 3,3-dimetil-4-(acetiltio)butanoato de metilo.

EXEMPLO 136

Ácido 1-( ((1(R) -(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-(2-(2hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)metil)eielopropaneacétieo

Passo 1: 1,1-cíclopropanedimetanol

Uma solução de LiAlH₄ (50 g, 1,32 mol) em 1,6 L de THF foi arrefecida até -18°C sob N . Uma solução de 1,1-ciclopropanedicarboxilato de dietilo (175 g, 0,94 mol) em 1,2 L de THF foi então adicionada gota a gota durante 50 minutos, a uma taxa tal que a temperatura interna da reacção permaneceu abaixo de 10 °C. O banho de arrefecimento foi então removido, e após 15 minutos, a temperatura atingiu os 15°C. A reacção foi então arrefecida bruscamente por adição cuidadosa de 50 ml de H₂0, seguindo-se 50 ml de NaOH a 15%, e em seguida 150 ml de H₂O. Depois da mistura ficar branca, ela foi filtrada através de celite e a camada foi lavada com 4 L de THF. A evaporação deu origem a um óleo que foi destilado para dar origem a 81 g (0,79 mol, 84%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor, p.e. 131-138°C/15 mm Hg.

^XH RMN (CDC1₃) 5 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H, s).

Passo 2i Benzoato de 1-(hidroximetil)ciclopropanemetilo

A uma solução de diol do Passo 1 (81 g, 0,79 mol) e piridina (96 ml, 1,19 mol) em CH₂C1₂ (1 L) arrefecida até 0°C adicionou-se lentamente cloreto de benzoilo (121 ml, 1,03 mol). A mistura da reacção foi aquecida até à t.a. durante a noite sendo então vertida para uma solução aquosa de NH₄C1. Os produtos foram extraídos em CH₂C1₂, lavados com solução salina e secos por cromatografia luminosa com hexano:EtOAc 2:1 e em seguida com hexano:EtOAc 1:2 para proporcionar primeiro, 116 g (rendimento de 47%) do diéster, e em seguida 89 g (rendimento de 54%) do álcool do título.

•’ή RMN (CDC1₃) δ 0,65 (4H, m) , 2,20 (1H, t) , 3,53 (2H, d), 4,35 (2H, S), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,07 (2H, m).

Passo 3; 1-(benzoiloximetil)ciclopropaneacetonitrilo

A uma solução do álcool do Passo 2 (80 g, 0,388 mol) e Et₃N (162 ml, 1,16 mol) em CH₂C1₂ (1,5 L) arrefecida até -40°C foi adicionado cloreto de metanessulfonilo (75 ml, 0,504 mol). A mistura da reacção foi aquecida até -10°C durante 20 minutos sendo então vertida para uma solução aquosa de NaHCO₃ e extraida com CH₂C1₂. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na₂SO₄· O óleo residual foi então dissolvido em DMSO (1,5 L) e foi adicionado NaCN (86 g, 1,76 mol) fraccionadamente. A mistura da reacção foi agitada à t.a. durante 3 dias sendo então vertida para uma solução aquosa de NaHCO₃ e extraida com Et 0. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na₂SO₄· A evaporação do solvente proporcionou o produto do título.

•’ή RMN (CDC1₃) δ 0,80 (4H, m) , 2,62 (2H, s) , 4,27 (2H, s) , 7,48 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (2H, m).

Passo 4: l-(Hidroximetil)ciclopropaneacetato de metilo

O nitrilo do Passo 3 (0,388 mol) foi dissolvido em etanol (400 ml), adicionou-se KOH 8N (800 ml) e a mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante a noite. A maior parte do etanol foi evaporado e foi adicionado gelo à mistura. HCl concentrado foi adicionado (600 ml) gota a gota a 0°C (sem aquecer acima de 10°C no interior da solução) até à obtenção de pH aproximadamente de 1. 0 ácido foi então extraído com EtOAc duas vezes e as fases orgânicas foram lavadas 2 vezes com solução salina e secas sobre Na SO . O solvente foi evaporado e o sólido foi dissolvido em THF (500 ml). Uma solução de diazometano em Et₂O (cerca de 1,7 L, 0,85 mol) foi adicionada a 0°C até permanecer a cor amarela e não se poder observar mais ácido por cromatografia de placa delgada. O solvente foi evaporado e o óleo residual foi purificado por cromatografia luminosa usando EtOAc:hexano 1:1 a 2:1 para proporcionar 28,2 g, (rendimento de 50%) do composto do título.

•’ή RMN (CDC1₃) δ 0,55 (4H, m) , 2,45 (2H, s) , 2,55 (IH, t) , 3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).

>

Passo 5: 1-(Acetiltiometil)ciclopropaneacetato de metilo

A uma solução do álcool do Passo 4 (28,2 g, 0,20 mol) e Et₃N (82 ml, 0,59 mol) em CH₂C1₂ (1 L) arrefecida até -40°C foi adicionado cloreto de metanessulfonilo (43,5 ml, 0,3 mol). A mistura da reacção foi aquecida até -10°C durante 20 minutos e então adicionou-se uma solução aquosa de NaHC0₃. 0 produto foi extraido com CH₂Cl₂, lavado com solução salina e seco sobre Na₂SO₄· Uma porção deste mesilato (0,053 mol) foi então dissolvida em DMF (180 ml) e arrefecida até 0°C. Acetato de tiol cesio preparado recentemente (J. Org. Chem., 51, 3664, (1986)) (22 g, 0,11 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à t.a. A mistura da reacção foi vertida para uma solução aquosa de NaHC0₃ e extraída com Et₂O. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na₂SO_4< 0 óleo residual foi então purificado por cromatografia luminosa com hexano:EtOAc 10:1 para proporcionar 7,5 g, 70%, do composto do título.

^H RMN (CDC1₃) S 0,60 (4H, m) , 2,30 (2H, s) , 2,35 (3H, s) , 3,03 (2H, s), 3,70 (3H, s).

Passo 6:

composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 102, mas usando 1-(mercaptometil)ciclopropaneacetato de metilo, produzido por tratamento com hidrazina de l-(acetiltiometil)ciclopropaneacetato de metilo.

EXEMPLO 141

Ácido 1—( (1(R)-(3-(2-(7-cloro-2-cruinolinil) etil) fenil)-3-(2-(2hidroxi-2-propil)fenil)propil)tio)ciclopropaneacético

Passo 1: l-(Acetiltio)ciclopropaneacetato de metilo

Uma solução de 8,7 g de acetato de metil cicloproplideno (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1281) em 11,1 ml de ácido tioacético foi aquecida até 85°C durante 2 horas sendo então destilada com uma coluna Vigreux para dar origem a um óleo cor de laranja, p.e. 90°C/250 mmHg. O composto do título foi obtido por cromatografia luminosa deste óleo cor de laranja com hexano:EtOAc 5:1, para dar origem a um óleo incolor.

RMN (CDC1₃) 5 1,00 (4H, dois m) , 2,28 (3H, s) , 2,65 (2H, S) e

3,70 (3H, S).

Passo 2;

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 102, mas usando 1-mercaptociclopropaneacetato de metilo, produzido a partir de 1-(acetiltio)ciclopropaneacetato de metilo.

EXEMPLO 158

Ácido 2- (3- (S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)fenil)-3-((3-hidroxi-3-metilbutil)tio)propil)-5-clorofenilacético

O composto do título foi preparado de acordo com o Método J, com 3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)benzaldeido, 2-bromo-5-clorofenil acetato de metilo, e 3-hidroxi-3-metil butanetiol como materiais de partida. 3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etil)banzaldeido foi preparado primeiro, por desprotonação de 7-cloro-2-quinaldina com diisopropilamida de lítio e alquilação com brometo de 3-cianobenzilo, seguindo-se redução do nitrilo com DIBAL em tolueno.

3-Hidroxi-3-metilbutanetiol foi preparado por reacção de MeMgBr em propanoato de 3-mercapto.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

ia - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que:

t¹ * ,2

R” é H, halogénio, -CF₃, “CN, -NC>₂, ^{ou N}3/

R“ é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, 2-fenetilo substituído ou não substituído, ou dois grupo R reunidos ao mesmo carbono podem formar um anel com até 8 membros contendo 0-2 heteroátomos escolhidos de entre 0, S, e N;

R³ ê H ou R²;

pode ser o radical do amino ácido padrão; halogénio, “N0₂, -CN, -0R³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ ou

3 22 CR R R⁴ é

R ; R⁵ é

H, halogénio, -N0₂, -N₃, -CN, -SR², -NR³R³, -0R³, alquilo inferior, ou -C(0)R³;

R⁶ é -(CH_) -C(R⁷R⁷)-(CH„) -R⁸ ou -CH.C(O)NR¹²R¹²;

Re H ou C -C alquilo;

Ré A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares seleccionados de entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterocíclico formado por 5 ou 6 átomos, ou

B) o radical W-R⁹;

o

R contem até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo ou (2) um grupo alquilcarbonilo de um ácido carboxílico orgânico acíclico ou monocíclico contendo não mais do que 1 heteroátomo no anel;

„„12^12 ou -NR R ;

10 R é

R¹¹ é

-SR , OR alquilo inferior, -C(O)R benzilo não substituído;

fenilo não substituído, ou

11 12

H, R , ou dois grupos R reunidos ao mesmo N podem 1-2 heteroátomos

R¹² é formar um anel com 5 ou 6 membros contendo escolhidos de entre O, S, e N;

13 ...

R e alquilo inferior, alquenuilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituído ou não substituído, benzi-

lo, ou 2· R e „15 R e »16 R é »17 R é rior, ou

R¹⁸ é

H ou R ;

R ou halogénio;

H, C^-C^ alquilo, ou OH;

alquilo inferior, alquenilo fenilo substituído ou não 2-fenetilo;

alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo ínfesubstituído, benzilo, ou inferior, alquinilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo, ou 2-fenetilo;

19 ...

R é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo, ou 2-fenetilo;

Ré H, ^c -C. alquilo, fenilo substituído ou não substituí2 0 do, benzilo, fenetilo, ou piridinilo ou dois grupos R reunidos ao mesmo N podem formar ura anel saturado com 5 ou 6 membros contendo 1-2 heteroátomos escolhidos de entre O, S, e N;

R²¹ é H ou R¹⁷;

R²² ê R⁴, CHR⁷OR³, ou CHR⁷SR²;

m e m' são independentemente 0-8;

n e n' são independentemente 0 ou 1, p e p^z são independentemente 0-8;

m + η + p é 1-10 quando r é 1 e X é =, S, S(O), ou m + η + p é 0-10 quando r é 1 e X² é CR³R¹⁶;

m + η + p é 0-10 quando r é O;

m'+ n'+ p' é 0-10;

r e r' são independentemente o ou 1;

s é 0-3;

Q¹ é (0) R¹³, -NR²¹C(O)R¹⁸,

-S(O) nr¹²r¹², -c(R¹³)=NOH; ou se

-C(O)OR , lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)OR , -C(O)NHS-CN,

-NGR , então

-C(O)NR¹²R¹²,

-OC(O)NR¹²R¹²,

-NR²¹S(O) R¹³, ~¹²

1 1 Q

-C(O)R , -S(O)R ,

12_12

-NR C(O)NRR

Q¹ e

1²Í

Q é R²² e

-S(0) R¹⁸, -C(NR¹²R¹²)=NR¹²,

-NR²¹C(O)OR¹⁷,

22 7

-C(O)OH e R é -OH, -SH, -CHR OH ou os carbonos através dos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

2 20 20 Q éa OH ou NR R ;

W é 0, S, ou NR³;

2 3 3 16

X e X são independentemente 0, S, S(0), SCO)?, ou CR R ;

, 3 3 3 3 ²

Y é -CR R -CR R -, OU

12 3 5

Z e Ζ são independentemente -HET(-R -R )-;

HET é o diradical de um benzeno, uma furano, ou um tiofeno;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

caracterizado por:

A - s fazer reagir um composto de fórmula VI piridina com um tiol de fórmula IX

HS(CR ₂)_nZ _n(CR R )_pB sob condições adequadas; ou

B - se hidrolisar com uma base um composto de fórmula VII em que Q é um grupo éster; ou

C - se fazer reagir um composto de fórmula XII

XII

I . 2 com um composto organometalico de formula R M; ou

D - se fazer reagir um composto de fórmula XVI

XVI

W~^C(o*^J

R’ com um composto organometálico de fórmula R M; ou

E - se reduzir um composto de fórmula XVI anteriormente indicada, por exemplo com NaBH^; ou

P - se fazer reagir um composto de fórmula XXII com um tiol de fórmula XX anteriormente referida, sob condições adequadas; ou

G - se fazer reagir um composto de fórmula XXVII com um tiol de fórmula IX anteriormente referida, sob condições adequadas; ou

H - se reduzir um composto de fórmula XXXII

XXXII seguida de reacção com um tiol de fórmula IX anteriormente referida, sob condições adequadas; ou

I - se fazer reagir um composto de fórmula XXXVII ou de fórmula XXXVIII

XXXVIII com um tiol de fórmula IX anteriormente referida, sob condições adequadas; ou

J - se fazer reagir um composto de fórmula XLIV com um tiol de fórmula IX anteriormente referida; ou

K - se fazer reagir um composto de fórmula XLVIII com um tiol de fórmula IX anteriormente referida, sob condições adequadàs; ou

L - se fazer reagir um composto de fórmula XLIX >

com iodeto de fórmula R I; ou

M - se reduzir um composto de fórmula LIII o

seguido de reacção com um tiol de fórmula IX anteriormente referida, sob condições adequadas; ou

N - se submeter um composto de fórmula LIII anteriormente referida a uma redução quiral seguida de reacção com um tiol de fórmula LV

HS<CR³2)_m,Z²n,<CR³R⁴)_p,CR*R³OH sob condições adequadas.

2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que:

H, halogénio, CF», ou -CN;

^J 2 C^-C^ alquilo, -CF₃, ”^CHF2' ^-CH2^F' ^OU ^^o;*-^s 9^ruP° ^R reunidos ao mesmo carbono podem formar um anel com até 6 carboR¹ é R² é nos;

R³ é cr³r²²R⁴ é

G ou R ;

pode ser o radical de um amino ácido padrão;

-OR³,

R⁵ é H ou halogénio;
3 3 3

-SR , NR^JR ,

NHC(O)CH

3' ou R ;

R⁶ ê R⁷ é R⁸ ê

-(CH„) -C(R⁷R⁷)-(CH„) -R⁸ OU -CH_C(O)NR¹²R¹²; Z S S

H ou C₁-C₄ alquilo;

A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares seleccionados de entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterocíclico formado por 5 ou 6 átomos, ou ,9

R

B) o radical W-R', contem até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo ou (2) um grupo alquilcarbonilo;

¹¹, OR¹², ou -NR¹²R¹²;

R¹⁰ ê

-SR, OR alquilo inferior, -C(O)R^J benzilo não substituído;

12 11

R ê H, R , ou dois grupos R^±ó reunidos ao mesmo N podem formar um anel com 5 ou 6 membros contendo 1-2 heteroátomos escolhidos de entre O, s, e N;

R¹³ é alquilo inferior, -CF₃, ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo, ou 2-fenetilo;

R¹¹ é .12 fenilo não substituído, ou

R¹⁴ ê R¹⁵ é R¹⁶ é R é

H ou R¹³;

3 - .

R ou halogénio;

H, ^C1~C₄ alquilo, ou OH; R⁴, -CH2OR³, ou -CH2SR²;

m e m' são independentemente 0-
4;

n e n' são independentemente 0 ou 1; p e p' são independentemente 0-4;

m + n + p é 1-9 quando releX eOouS;

m + n + p é 0-9 quando r é 1 e X é CR R ;

m + n + p é 0-9 quando r é 0;

m' + n' p' é 1-9;

r e r^z são independentemente 0 ou 1;

s é 0-3;

Q¹ é -C(O)OR³, lH(ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(0) R¹³, -C(O)NR¹²R¹², -NHS(O) R¹³; OU se Q¹ é C(O)OH e R²² é 3 ² 1 22

-OH, -SH, -CH₂OH ou -NHR então Q e R e os carbonos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

Q² β OH;

W é O, S, ou NH;

2 3 3

X e X são independentemente 0, S, ou CR R ;

Y é

12 3 5

Z e Z são independentemente -HET(-R -R )-;

HET é o diradical de um benzeno, piridina, furano ou tiofeno;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3» - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte. 22 rizado por se preparar um composto em que R na posição α . i relativamente a Q e alquilo inferior, CFg ou fenilo substituído ou não substituído.

- Processo de acordo com a reivindicação 1 rizado por se preparar um composto da Fórmula Ia:

caracte- cr³2)· cr²r³oh em que:

R¹ é H, halogénio, CN, ou CF₃;

R²² é R³, -CH2OR³, ou -CH2SR²;

Q¹ é —C(O)OH, 1H(OU 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(O)₂R¹³; m' é 2 ou 3;

p' é 0 ou 1;

m + p é 1-5;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
5» - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar um composto da Reivindicação 4 em que m' é

0.

6a - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar um composto o átomo de carbono na posição . 1 α relativamente a Q é substituído com alquilo inferior.

73 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de Fórmula Ib:

Ib em que:

R¹ é H, halogénio, CN, ou CF₃;

R²² é R³, -CH2OR³, OU -CH2SR²;

Q¹ é -C(O)OH, 1H(OU 2H)-tetrazol-5-Ílo, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(0)₂R¹³;

m é 0, 2 ou 3;

p ê 0 ou l;

p' é 1-4;

m + p é 0-4;

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

81 - Processo de acordo com a reivindicação 1 rizado por se preparar um composto de Fórmula 1' caracte

1' em que os substituintes são como se segue:

J2L ft R¹ ... V A B 1 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 2 RS 7-Cl CH₂CH_z SCH₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(l-c-Bu,OH 3 RS 7-Cl ch₂ch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CHe₂0H 4 RS 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂CHHeC0₂H (1,3-phe)C₂0H 5 RS 7-Cl chch₂ch S(CH₂)₂CHe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 6 S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHEtC0₂H (CH_z)₂(1,2-phe)CHe₂0H 7 S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(R)CH(NH₂)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 8 S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHHeC0₂H {CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 9 S 7-Cl CH₂CH2 SCH₂(S)CH(n-Pr)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 10 RS 7-Cl ch_zch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 11 RS 7-Cl CHCBr₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 12 RS 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂CMe₂C0₂H (CH_Z)_Z(1,2-phe)CKe₂0H 13 RS 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 14 RS 7-Cl CH₂CH₂ s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 15 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 16 RS 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂,CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHHeC0₂H

100

ξΧ. * Rl Y A B 17 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H S{CH₂)₂CHg₂0H 18 5 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)_z(1,Z-phe)C(CF₃)₂0H 19 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CHe_z0H ΖΟ RS 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H SCH₂CMe₂CMe₂0H 21 RS 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0_zH ΖΖ RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0NH_z 23 RS 7-C1 CH₂CH_z SCH₂CHHeC0₂H SCH_Z(1,2-phe)CHe₂0H 24 RS 7-CF₃ ch₂ch₂ SCH₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂0H 25 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(0He)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe_z0H 26 RS 7—Cl chch₂ch SCH_zCHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(CF₃)0H 27 RS Η chch₂ch SCH₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 28 RS Η ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 29 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4-Br-l,2-phe)CHe₂0H 30 RS 7-CN ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-pheJCMeEtOH 31 RS 7-8 r chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂0H 32 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CHe_zNH₂ 33 RS 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHHeNHHe 34 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)_z(l,2-phe)CHHeNHe₂ 35 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(2,5-fur)CHe₂0H 36 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(2,6-pye)CNe₂0H 37 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4,2-pye)CMe₂0H 38 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtCO₂H {2,5-thio)CMe₂0H 39 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (3,2-pye)CHe_z0H 40 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H {1,4-pbe)CHe₂0H 41 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0NHS(0)₂Me (CH₂)_z(1,2-phe)CHe₂0H 42 R5 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0NH_z (CH₂)₂(1,2-phe)CMe_z0H 43 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHHeTz (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 44 RS 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtTz (CH₂)₂(l,Z-phe)CMe₂0H 45 RS 7-C1 CHCH₂CH SCH₂CHEtC0NHS(0)₂CF₃ (CH₂)₂(1,2_phe)CHe₂0H

101

ΕΧ, * —S¹ Y A B 46 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeN0₂ {CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 47 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂C0NHS(0)₂Ph (CH₂)₂(1.2-phe)CHe₂0H 48 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂0H 49 RS 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH_z)₃(1,2-phe)CMe₂OH 50 S 7—Cl ch₂ch₂ sch₂ch(ch₂ch=ch₂)co₂h (CH₂)₂(1,Z-phe)CMe₂0H 51 s 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeOH 52 s 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂SMe)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe_z0H 53 s 7-C1 chch₂ch SCH₂CH(c-Pr)C0₂H (CH₂)₂(l,Z-pbe)CMe₂0H 54 s 7-C1 ch₂ch₂ sch₂ch(ch₂c=ch)co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 55 s 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHPhC0₂H {CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 56 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (1,2-phe)CHe₂0H 57 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (1,3-phe)C0₂H 50 RS 7-C1 ch₂ch₂ s(ch₂)₂co₂h CH₂CH0H(1,3-phe)CN₄H 59 RS 7-C1 ch₂ch₂ s(ch₂)₂co₂h CH₂CH0H(1,4-phe)CN₄H 60 s 7—Cl ch₂ch₂ s(Ch₂)₂co₂h CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 61 s 7—Cl CH₂CH₂ SCH₂CHCF₃C0₂H CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 62 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃C0₂H {CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 63 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe_z0H 64 s 7-C1 CH_zCH₂ 5(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CMe₂0H 65 s 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂0Me)C0₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CHe₂0H 66 s 7—Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CHe₂OH (CH₂)₂(1,Z-phe)C0₂H 67 R 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 68 s 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂(S)CHEtC0_zH (CH₂)₂(1,3-phe)CHe₂0H 69 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,1-c-Bu)0H

ranew

102

ρχ. J» R¹ Y A B 70 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₃(1,Z-phe)COOH 71 R 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂C0_zH S(CH₂)₂(1,-c-Pen)OH 7Ζ S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH_zCF₃)CO₂H {CH₂)₂(1,Z~phe)CHe₂OH 73 S 7-Cl ch₂ch₂ S{CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)_z(4-C1-l,Z-phe)C0₂H 74 R 7-Cl ch_zch₂ SCH₂(S)CHEtC0NHS(0)₂Me (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 75 S 7-Cl CH_zCH₂ S(CH₂)₂CHeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CHe₂C0₂H 76 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CHHeCO_zH 77 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,Z-phe)C0₂H 78 S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHEtCÕ₂H (CH₂)₂(1,4-phe)CHe₂0H 79 RS 7-Cl CH_zCH₂ S{CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(l,3-phe)CN₄H 60 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(l,Z-phe)CHMeC0₂H 61 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHHeCONHS(0)₂CH₃ 02 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₃(l,Z-phe)C0₂H 63 R 7-Cl ch₂ch_z S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,Z-phe)CHe₂OH 84 s 7-Cl CH_zCH₂ 5(CH₂)₂CHe₂OH (CH_Z)_Z(4-C1-1,2-phe)CHMeCO_zH 85 s 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHHeC0₂H (CH₂)₂(l,Z-phe)CH₂CMe₂OH 86 S 7-Cl ch₂ch₂ s(ch₂)₂che₂oh (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂He 67 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)C0_zH 88 R 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)C0₂H 89 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂C0₂H 90 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHHe₂C0₂H 91 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CEt₂OH <CH₂)₂(1,2-pbe)C0₂H 92 s 7-Cl CH_zCH₂ S(CH₂)₃CEt₂0H (CH₂)₂(l,Z-phe)CHHeCO₂H 93 R 7-Cl ch₂ch₂ SCHHeCH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 94 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 95 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(n-Pr)CO_zH 96 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(i-Pr)C0_zH 97 R 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂HeCHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 98 R 7-Cl ch₂ch₂ S{CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHHeC0₂H

103

EX. * _S¹ Y A 0 99 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCN₄H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 100 s 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(3-0H-1,4-phe)CHHe0H 101 s 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHHeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHHeC0₂H 102 R 7-Cl ch₂ch₂ S(S)CHHeCH₂C0₂H (CH₂)₂{1,2-phe)CHe₂0H 103 R 7-Cl CH₂CH₂ S(R)CHMeCH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 104 R 7-Cl ch₂ch₂ S(S)CHHe{S)CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0K 105 R 7-Cl CH₂CH_z S(R)CHMe(R)CHMeCQ₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CMe₂0H 106 R 7-Cl ch₂ch₂ SCHEtCH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 107 S 7-Cl CH_zCH₂ S(CH₂)₃CHHeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 100 S 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(0H)CH₂(0H)Ph 109 R 7-Cl ch₂ch₂ SCHe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 110 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHHeCH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 111 R 7-Cl CH₂CHe₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 112 S 7-Cl CHe₂CH₂ SCK₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 113 S 7-Cl ^He2^H2^CH2 S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)(R)CHEtC0₂H 114 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)(S)CHEtC0₂H 115 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-ph e)CHEtC0₂H 116 5 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂CO₂H 117 S 7-Cl ch₂ch₂ 5(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂{1,2-phe)CH₂C0₂H 118 5 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(l,2-phe)CH(0H)C0₂H 119 S 7-Cl CHHeCHHe 5CH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtC0₂H 120 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH_z)₃CHe₂0H (CH₂)₂CHMeCH₂CO₂H 121 R 7-Cl ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂OH 122 R 7-Cl CH_zCH₂ S(CH₂)₄CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 123 S 7-F ch₂ch₂ SCH₂CHâ₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CO₂H 124 5 7-0 r ch₂ch₂ SCH₂CHe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂{1,Z-phe)C0₂H 125 S 7-1 ch₂ch₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 126 S 7-CF₃ ch₂ch₂ SCH₂CHe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 127 S 7-CN CH₂CH_z SCH₂CKe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 120 S 7-N0₂ ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂OH 129 R 7-N₃ CH_zCH₂ SCH_Z(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H

104

£Χλ-2 _Er Y A B 130 RS 7—0 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂CHe₂CH₂C0₂H 131 R 7—Cl CH₂CH₂ S(1,2-phe)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 13Z R 7-0 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,Z-phe)CHEtC0₂H 133 S 7-0 CH₂CH_z S(CH₂)₂CHe₂0H {CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 134 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe(4-O-Ph)0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 135 R 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂CHe₂CH₂C0₂H 136 R 7-0 ch₂ch₂ SCH_Z(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 137 R 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 138 R 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 139 S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂CHe₂CH₂C0₂H 140 R 7-C1 CH₂CH₂ SCHMeCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-pbe)CMe₂0H 141 R 7-0 ch₂ch₂ S(l,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 142 R 7-C1 ch₂ch₂ S(1,1-c-Pr)CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 143 R 7-C1 CH₂CH_z $(1,1-c-Pr)CH_zC0₂H (CH₂)₂(l,3-pbe)CHe₂0H 144 R 7-C1 ch₂ch₂ S(l,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-pha)(1,1-c-Bu)OH 145 R 7-C1 ch₂ch₂ S(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH_Z)_Z(1,3-phe)(1,1-c-Bu)0H 146 R 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂(l,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂J₂(l,3-phe)CMe₂0H 147 R 7-0 chch₂ch SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,Z-phe)CMe₂0H 148 R 7-C1 chch₂ch S(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH_z)_z(1,2-phe)CMe₂0H 149 R 7-0 chch₂ch SCHe₂CH₂C0₂H {CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 150 R 7-0 chch₂ch S(1,1-c-Pr){S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe-₂0H 151 R 7-0 chch₂ch S(1,1-c-Pr)CHKeC0₂H (CH₂)₂(l,3-phe)CHe₂0H 152 R 7-Cl chch₂ch S(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH_Z)₂{1,Z-phe)(1,1-c-Bu)OH 153 R 7-C1 chch₂ch S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)_Z(1,3-phe){1,1-c-Bu)0H 154 S 7-0 ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 155 S 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CHe₂0H CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 156 S 7-0 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(l,2-pbe)CH₂C0_zH 157 S 7-0 CH₂CH₂ SCH₂(1,Z-phe)CHMe₂0H (CH₂)₂(l,Z-phe)CH₂C0₂H 158 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂C0₂H 159 S 7-Cl CH₂CH_z ' SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂{4-C1-1,2-phe)CH_zC0₂H 160 R 7-0 ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₄(1,2-phe)CHe₂0H 161 S 7-Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂C0₂H 162 S 7-0 ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CMe_z0H (CH_?)₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H

105

9* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se mistuar uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10a - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se incluir adicionalmente uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo seleccionado de entre o grupo consistindo em drogas anti-inflamatórias não esteroides; agentes analgésicos periféricos; inibidores da ciclooxigenase; antagonistas do leucotrieno; inibidores da biossíntese do leucotrieno;

. . . . . _ττΛ„; agentes antihistamínicos; antagoantagonistas do receptor-Hf2' ’ ' nistas da prostaglandina; antagonistas do tromboxano; inibidores da sintetase do tromboxano; e anatgonistas de ACE.

lia - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o segundo ingrediente activo ser uma droga anti-inflamatória não esteroide.
12a - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a relação entre o peso do referido composto preparado de acordo com a reivindicação 1 e o peso do segundo ingrediente activo varia entre cerca de 1.000:1 e 1:1.000.
13a - Método para evitar a síntese, a acção, ou a libertação de SRS-A ou de leucotrienos num mamífero, por exemplo um ser humano, para o tratamento de, por exemplo asma e doenças inflamatórias do olho caracterizado por compreender a

106 administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 1, de preferência numa dosagem diária de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por Kg de peso corporal.