HUT61980A - Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány (I) általános képletü telített hidroxi-alkil-kinolinsavak, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -CN, -NO2 vagy ^-csoport,

R² jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, -CF3, -CH2F, -CHF2, CH2CF3 csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, vagy két R² csoport együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy max. 8-tagú, heterociklusos gyűrűt alkothat,

R³ jelentése hidrogénatom vagy R²,

CR³R²² jelentése egy aminosav csoport,

R⁴ jelentése halogénatom, -NO2, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³, « · · • ·

R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NO2, -N3, -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, alkilcsoport, vagy -C(O)R³ csoport;

/R® jelentése

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, £8---jelentése

A)—moneei-felus&s-vagy ^biGikluoos heterociklusos^csoporty _vagyBj—W-R⁹ általános képletü csoporti/^

R⁹---jelentése alkilcsoport, vagy------------------------------------------------ alkil-karbonil-csoport, >s képletü ílatlan vagy két R¹² iy heterocikigy >ort, >ort,

;ubsztituált q^bs-ztitroált: vagy szubsztituálaLTan arilcsoporL, —j^Tentesé~~'álkil-, alkerril-, alkinil-·, -OFg-^vagy

4^9—j^Tentesé~~'álkil-, alkerril-, alkinil-·, -OFg-^vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan ariLősoport,

R²⁰ jelentése hidrogénatom, alkil szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy piridinil-csopopt;vagy két

R²0 csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy erociklusos gyűrűt alkot, —jelentése hldrogénatorrr; vagy R¹⁷;

R²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR² általános képletü csoport, m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, n és n' jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám,

Λη--ψ~η. + p értéke 1 - LGL-közöt-tá^szétirr, ha r értéke^JU-érS jelentése 0, S, S(0) vagy S(0)₂Qseport, m + n + p értéke 0-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése CR^R^^altalános képletü csoport, m + n + p^jtííentése 0-10 közötti szám, ha r értéke 0,

4D1Ü+—n' f-pr*—crtéké O - 10 közötti száirry/ r és r' jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3 közötti szám,

Q¹ jelentése valamely észterképző csoport,

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰ csoport, ént és e O, S vagy NR^T

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S, S(O), S(O)₂ vagy

CR³r16 képletü csoport, • · · · · ··· • · · · ·

Z¹ és Ζ² jelentése egymástól függetlenül -HET(-R²-R^)csoport,

HÉT jelentése heterociklusos csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek leukotrién antagonista hatásúak, és ily módon alkalmasak az élő szervezetben a leukotriének szintézisének gátlására.

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY '21 (6

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT

61980

BUDAPEST ( d D K í ^Δ /-íA A 6Ί k - '/úK

telített hidroxi-alkil-kinolinsavak, éij-árás—eloáXLXtásukra-/ valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

MERCK FROSST CANADA INC., Kirkland, Quebec, Kanada

Feltalálók:

Michel L. BELLEY,

Serge LEGER

ROY Patrick

XIANG Yi Bin

LABELLE Marc ^GUAY Danie^k

St. Laurent, Quebec

Dollard des Ormeaux Pierrefonds

Pierrefonds

Vilié d'Ile Perrot .Montreal y⁷Kanada

A bejelentés napja: 1991. 10. 11.

Elsőbbsége:

1990. 10. 12. (596 844)

Amerikai Egyesült Államok

73588-2037-OE/KmO • ·

- 2 A találmány telített hidroxi-alkil-kinolinsavakra, ezek előállítási eljárására, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti telített hidroxi-alkil-kinolinsavak leukotrién antagonista hatással rendelkeznek.

A leukotriének a helyileg ható hormonok egy csoportját képezik, amelyek az élő rendszerekben képződnek arachidonsavból. A fontosabb leukotriéneket leukotrién B4 (LTB4), LTC4, LTD4 és LTE4 csoportként jelöljük. Ezen leukotriének bioszintézise az 5-lipoxigenáz enzim arachidonsavra kifejtett hatásával indul, amikoris egy epoxid képződik, amelyet leukotrién A4ként (LTA4) ismerünk, amely ezután egy következő enzimatikus lépésben egy másik leukotriénné alakul. A leukotriének bioszintizéséről, valamint metabolizmusáról további részleteket találunk a következő irodalmi helyen: Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) . Ezen irodalmi helyen ismertetik a leukotriének hatásait az élő rendszerekben, valamint ezek hozzájárulását a különböző betegségi állapotokhoz.

A technika állása szerint ismertek bizonyos kinolin-tartalmú vegyületek, amelyek leukotrién antagonista hatással rendelkeznek. így például a 318 093 számú európai szabadalmi leírásban az (A) képletnek megfelelő vegyületeket, a 315 399 számú európai szabadalmi leírásban a (B) képletnek megfelelő vegyületeket és a 348 155 számú európai szabadalmi leírásban a (C) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismertetik.

Találmányunk telített hidroxi-alkil-kinolinsavakra, ezek * , ·.· · 4··· • · · 4 ·· • · « 4 444 4·4· ··· ·

- 3 előállítási eljárására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek leukotrién antagonista hatásúak emlősöknél, különösen humán egyedeknél.

A találmány szerinti vegyületek a leukotrién antagonista hatásuk alapján alkalmasak antiasztmatikus, antiallergiás, gyulladásgátló, valamint citoprotektív szerként való felhasználásra. Felhasználhatók ily módon a következő betegségek kezelésére: anginás betegségek, agyérgörcs, glomeruláris nephritis, hepatitis, endotoxemia, uveitis valamint új szövetek kilökése.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -CN, -NO₂ vagy ^-csoport,

R² jelentése rövidszénláncú alkil-, alkenil-, alkinil-,

-CF3, -CH₂F, -CHF₂, CH₂CF3 csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport, vagy két r2 csoport együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy max. 8-tagú, 0-2 heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmazó gyűrűt alkothat,

R³ jelentése hidrogénatom vagy R²,

CR³R²² jelentése egy aminosav csoport, • · · • ·

R⁴ jelentése halogénatom, -N0₂, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³,

NR³C(O)R⁷ vagy R³,

R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -N0₂, -N3, -CN,

-SR², -NR³R³, -OR³, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -C(O)R³ csoport;

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR¹²R¹² csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így például nitrogént, ként vagy oxigént tartalmaz, és mindegyik heterociklusos gyűrű 5- vagy 6-tagú, vagy

B) W-R⁹ általános képletű csoport;

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos alkilcsoport, vagy max. 20 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos karbonsavból van származtatva, amely nem több mint egy heteroatomot tartalmaz a gyűrűben, r10 jelentése -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletű csoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R¹² jelentése hidrogénatom, R¹¹ képletű csoport, vagy két

R¹² csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5- vagy 6-tagú, egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, « · ·

- 5 ként vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat, r13 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, vagy R¹³ képletü csoport,

RÍ5 jelentése R³ vagy halogénatom, r!6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxilcsoport,

R¹⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, r18 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, r20 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil-csoport, vagy piridinil-csoport, vagy két _R20 csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5vagy 6-tagú telített gyűrűt alkothat, amely egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmaz, r21 jelentése hidrogénatom, vagy R³·⁷, r22 jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR² általános képletü * · csoport, m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, n és n’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p’ jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, m + η + p értéke 1-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése O, S, S(O) vagy S(O)₂ csoport, m + η + p értéke 0-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶ általános képletü csoport, m + η + p jelentése 0-10 közötti szám, ha értéke 0, m' + n' + p' értéke 0-10 közötti szám, r és r' jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3 közötti szám,

Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

-C(0)0R⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O)2R¹³, -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)2R¹⁸, -S(O)2NR¹²R¹², -NO₂, -NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹², -C(R¹³)=NOH; vagy ha Q¹ jelentése -C(O)OH csoport, és r22 jelentése -OH, -SH, -CHR⁷OH vagy -NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyeken keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén;

Q² jelentése OH vagy NR²⁹R²⁸ csoport,

W jelentése O, S vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S, S(O), S(0)₂ vagy CR³R¹6 képletü csoport,

Y jelentése -CR³R³-CR³R³- vagy R¹⁵ R¹⁵

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HÉT(-R³-R⁵)csoport,

HÉT jelentése benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott kétértékű csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.

A leírás során alkalmanként alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

Et = etil-,

Me = metil-,

Bz = benzil-,

Ph = fenil-, t-Bu = terc-butil-, i-Pr = izopropil-, n-Pr = normál propil-, c-Hex = ciklohexil-, c-Pr = ciklopropil-,

1.1- c-Bu = 1,1-bisz-ciklobutil-,

1.1- c-Pr = 1,1-bisz-ciklopropil- (például

HOCH2(1,1-c-Pr)CH2CŰ2Me jelentése metil

1-(hidroxi-metoxi)-ciklopropán-acetát) c— = ciklo-,

Ac = acetil-, « ·9» ··· ·

Τζ = lH(vagy 2Η)-tetrazol-5-il-,

Th = 2- vagy 3-tienil-,

C3H5 = allil-,

CHCH2CH = 1,2-ciklopropán-diil-, c-Pen = ciklopentil-, c-Bu = ciklobutil-, phe = benzol-diil-, pye = piridin-diil-, fúr = furán-diil-, thio = tiofén-diil-,

DEAD = dietil-azodikarboxilát-,

DHP = dihidropirán-,

DIÁD = diizopropil-azodikarboxilát-csoport.

A fenti (I) általános képletben az alkil-, alkenil- és alkinil-csoportok lehetnek lineáris, elágazó vagy ciklusos csoportok egyaránt.

Az alkilcsoport magában foglalja a rövidszénláncú alkilcsoport jelentéseket is, és összesen általában 1-20 szénatomot tartalmaz. így például az alkilcsoport jelentése lehet oktil-, nonil-, norbornil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, eikozil-, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propil-nonil-, 2-(ciklododecil)-etil- vagy adamantil-csoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport általában 1-7 szénatomos, így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- és terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-,

2-metil-ciklopropil- vagy ciklopropil-metil-csoport.

A rövidszénláncú alkenilcsoport általában 2-7 szénatomot tartalmaz, így például lehet vinil-, allil-, izopropenil-, pentenil-, hexenil-, heptenil-, ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, 1-propenil-, 2-butenil-, 2-metil-2-butenil-csoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport általában 2-7 szénatomot tartalmaz, és lehet például etinil-, propargil-, 3-metil-l-pentinil-, 2-heptinil-csoport.

Az alkil-karbonil-csoport az alkilrészben általában 1 21 szénatomot tartalmaz, és lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklusos szerkezetű, így például lehet valamely következő csoport: 2-metil-butanoil-, oktadekanoil-, 11-ciklohexil-undekanoil-csoport. így például a 11-ciklohexil-undekanoil-csoport c-Hex-(CH₂)iq-C(0)-csoport.

A szubsztituált fenil-, benzil-, 2-fenetil- és piridil-csoportok általában egy vagy két szubsztituenst tartalmaznak az aromás gyűrűn, amelyek lehetnek például a következők: rövidszénláncú alkil-, R¹⁰, N0₂, SCF3, halogénatom, -C(O)R⁷, C(O)R¹⁰, CN, CF3 vagy CN4H csoport.

A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A Q¹ jelölésű metabolikus (prodrug) észterek (azaz ahol Q¹ jelentése -C(O)OR⁶ csoport) olyan észtereket jelölnek, mint például amilyenek a következő irodalmi helyen ismertetve vannak: Saari és munkatársai, J. Med. Chem. 21, No. 8, 746-753 (1978), Sakamoto és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32. No. 6, 2241-2248 (1984) és Bundgaard és munkatársai, J. Med. Chem., 30. No. 3, 451-454 (1987). Az R⁸ jelentésében néhány monocikI

- 10 lusos vagy biciklusos heterociklusos csoport jelentése például a következő:

2.5- dioxo-l-pirrolidinil-, (3-piridinil-karbonil)-amino-,

1.3- dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-,

2.4- imidazolin-dion-l-il-,

2.6- piperidin-dion-l-il-,

2-imidazolil-,

2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-, piperidin-l-il-, morfolin-l-il- és piperazin-l-il-csoport.

Ha Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak, gyűrűt képeznek, ezek a gyűrűk lehetnek például laktonok, laktámok vagy tio-lakton-gyűrűk.

Megjegyezzük, hogy bármely szubsztituens jelentése (például R¹, R², m, X, stb.) egy adott molekulában, független a molekulában máshol előforduló jelentésétől. így például -NR³R³ jelentése lehet -NHH, -NHCH3, -NHC⁶H5 stb.

A heterociklusos csoportok jelentése, amikor két R³, R¹² vagy R²⁰ csoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, lehet például pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tia-morfolin-, piperazin- vagy N-metil-piperazin-gyűrű.

A sztandard aminosavak jelentése a CR³R²² csoporttal kapcsolatban lehet például valamely következő aminosav: alanin, aszparagin, aszpartinsav, arginin, cisztein, glutaminsav, glutamin, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, • ·

metionin, fenil-alanin, prolin, szerin, treonin, triptofán, tirozin és valin [F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12., 140 (1958)].

A fentiek szerint ismertetett vegyületek némelyike egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz, és ily módon diasztereomereket és optikai izomereket alkot. A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja az összes lehetséges diasztereoizomereket, valamint ezek racém formáit, és a rezolvált, optikailag aktív formákat is. Az optikailag aktív (R) és (S) izomereket ismert eljárással rezolválhatjuk.

Bizonyos (I) általános képletü vegyületek kettőskötéseket tartalmaznak, és hacsak másképp nem jelöljük, ezek magukban foglalják az E és Z geometriai izomereket is.

Előnyös (I) általános képletü vegyületek például a következők:

R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, CF₃ vagy -CN csoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CF₃, -CHF2, -CH2F csoport, vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max. 6-tagú gyűrűt alkothat,

R³ jelentése hidrogénatom vagy R²,

CR³R²² jelentése egy sztandard aminosav csoport,

R⁴ jelentése -OR³, -SR³, -NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy R³ ;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(0)NR¹²R¹² csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így például N, S vagy 0 atomot tartalmaz, és mindegyik gyűrű a heterociklusos csoportban 5- vagy 6-tagú, vagy

B) W-R⁹ csoport,

R⁹ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-20 szénatomos alkil-karbonil-csoport, rIO jelentése -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR¹²R¹² csoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, r!2 jelentése hidrogénatom, R¹¹ csoport, vagy két R³-² csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely heteroatomként egy vagy két oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, r13 jelentése rövidszénláncú alkil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy R¹³,

R¹⁵ jelentése R³ vagy halogénatom, r!6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport,

R²² jelentése R⁴, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport, m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-4 közötti szám, n és n' jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' jelentése egymástól függetlenül 0 és 4 közötti szám, m + n + p jelentése 1-9 közötti szám, ha r jelentése 1 és

- 13 X² jelentése 0 vagy S, τη + η + p jelentése 0-9 közötti szám, ha r jelentése 1 és

X² jelentése CR³R¹⁶, m + η + p jelentése 0-9 közötti szám, ha r jelentése 0, m' + n¹ + p' jelentése 1-9 közötti szám, r és r’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, s jelentése 0-3 közötti szám,

Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

-C(0)0R⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹²,

-NHS(O)₂R¹³, vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH és R²² jelentése -OH, -SH, -CH₂OH vagy -NHR³ csoport, akkor q1 és R²² valamint a szénatom, amelyeken keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén,

Q² jelentése OH csoport,

W jelentése O, S vagy NH-csoport,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S vagy CR³R¹⁶ csoport,

Y jelentése -CR³R³-CR³R³- vagy R¹⁵ R¹⁵

R³ R³

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HÉT(-R³-R⁵)csoport,

HÉT jelentése benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott kétértékű csoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

- 14 Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében a Q¹hez viszonyított α-helyzetű R²² csoport jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, CF3, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.

Még előnyösebbek azok a (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, CN vagy CF3 csoport, R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport,

Q1 jelentése -C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy -NHS(O)₂R¹³, m' jelentése 2 vagy 3, p’ jelentése 0 vagy 1, m + p jelentése 1-5 közötti szám, és a többi jelentés azonos az előzőekben a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Egy másik előnyös csoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületeknek azok, amelyek képletében m' értéke 0 és a többi jelentés azonos a fentiekben az (IA) képletnél megadottakkal.

Még előnyösebb csoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületeknek azok a vegyületek, amelyekben a Q¹ csoporthoz viszonyított α-helyzetű szénatomon rövidszénláncú alkilcsoport helyezkedik el.

A (I) általános képletü vegyületek egy további előnyös csoportját képezik az (lb) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, CN vagy CF3 csoport, r22 jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport,

Q¹ jelentése -C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazolil-,

-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy -NHS(O)₂R¹³, m jelentése 0, 2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, p’ jelentése 1-4 közötti szám, m + p jelentése 0-4 közötti szám, és a többi jelentés azonos a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Sók

A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely fenti (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más hatóanyaggal együtt. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés azt jelenti, hogy ezen sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal, így például szervetlen vagy szerves bázisokkal nyerjük. A szervetlen bázisokból származtatott sók lehetnek például alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, ferro-, ferri-, lítium-, magnézium-, mangán(II), mangán(III), kálium-, nátrium- vagy cinksók. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A gyógyászatilag elfogadható szerves nemtoxikus bázisokból nyert sókat például a következő bázisokkal állíthatjuk elő: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, így például a természetben előforduló szubsztituált aminok, ciklusos aminok, valamint bázikus ioncserélő gyanták, így például arginin, bétáin, koffein, kolin, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N-etil-morfolin, N-etil-piperidin, glukamin, glükóz-amin, isztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin gyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, trometamin, stb.

Amennyiben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyület egy bázis, a sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savakkal, így például szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például a következők: ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, sósav, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoasav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, para-toluolszulfonsav, stb. Különösen előnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, sósav, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkősav.

A továbbiakban az (I) általános képletekre való hivatkozásnál minden esetben beleértjük azok gyógyászatilag elfogadható sóit is.

:

. ·· · · ...

.......· ..· ..·

- 17 Felhasználás

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a leukotriének bioszintézisére gátló hatással rendelkeznek, és ily módon kiváló leukotrién antagonisták.

Az (I) általános képletü vegyületek azon képessége, hogy képesek a leukotriének hatását antagonizálni, alkalmassá teszi őket a leukotriének által humán betegeknél kiváltott különböző szimptómák megelőzésére és megakadályozására. Ezen leukotrién antagonista hatás alapján a találmány szerinti vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók a következő betegségek kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére emlősöknél, különösen humán egyedeknél: 1) pulmonáris megbetegedések, így például asthma, krónikus bronchitis, valamint ezzel kapcsolatos légúti elzáródások, 2) allergiák, és allergiás reakciók, így például allergiás nátha, kontakt dermatitis, allergiás kötőhártyagyulladás stb., 3) gyulladásos betegségek, így például ízületi gyulladás, vagy a bél gyulladásos betegségei, 4) fájdalmak, 5) bőrbetegségek, így például psoriasis, atopikus ekcéma, stb., 6) kardiovaszkuláris betegségek, így például angina, myocardiális ischemia, hipertenzió, vérlemezke aggregáció stb., 7) veseelégtelenségek, amelyek immunológiai vagy kemikális (ciklosporin) eredetű ischemiá-ból származnak, 8) migrén vagy görcsös fejfájás, 9) különböző szembetegségek, így például uveitis, 10) kémiai immunológiai vagy infekciós eredetű hepatitisz, 11) traumatikus vagy sokkos állapotok, így például égési sérülések, endotoxemia, stb., 12) szövetátültetés során előadódó szövetkilökődések, 13) a • ·

- 18 cytokinek, így például Interleukin II és tumor necrosis faktor adagolásával kapcsolatos mellékhatások megelőzése, 14) krónikus tüdőbetegségek, így például cisztás fibrosis, bronchitis vagy más egyéb kis és nagy légúti betegségek, 15) cholecystitis.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá emlősök, különösen humán betegek esetében a következő betegségek kezelésére és megelőzésére is: eroziv gartritis; eroziv esophagitis; hasmenés; agyérgörcs; koraszülés; spontán abortusz; menstruációs zavarok; ischemia; káros, különböző szerekkel előidézett károsodás vagy nekrózis a hepatikus, pankreatikus, renális vagy miokardiális szöveten; hepatoxikus szerek, így például CCI4 és D-galaktózamin által kiváltott máj parenchimás betegségek; ischémiás veseelégtelenségek; betegség által kiváltott hepatikus károsodások; pankreatikus vagy gasztrikus károsodás révén kiváltott epesavas só; traumatikus vagy stressz által kiváltott sejtkárosodások; továbbá glicerin által kiváltott veseelégtelenségek. A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatással is rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatását állatoknál és embereknél egyaránt megállapítottuk a gyomor-bél nyálkahártya megnövekedett ellenállóképessége alapján az erős irritációkra, így például az aszpirin vagy indometacin ulcerogén hatása által kifejtett káros jelenségekkel szemben. Továbbá, a nem szteroid gyulladásgátló szereknek a gyomor-bél traktusra kifejtett hatásának csökkentésével kapcsolatos állatkísérletek kimutatták, hogy a citoprotektív vegyületek megelőzik a különböző gyomorkárosodásokat, amelyeket erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok, stb. orális adagolása idéz elő.

A citoprotektív hatás vizsgálatát két módon végezhetjük: A) etanol-indukált károsodás vizsgálata, és B) indometacin-indukált fekély vizsgálata, ezek a 140 684 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva.

Alkalmazott dózisok

Az (I) általános képletü vegyületek dózisainak nagysága akár megelőzés, akár gyógykezelés esetén természetesen függ a betegség komolyságától, a kezelendő betegségtől, az (I) általános képletü vegyülettől, valamint az adagolás módjától. Függ továbbá a beteg korától, testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálásától. Általában a napi dózis antiasztmatikus, antiallergiás vagy gyulladásgátló felhasználás esetén és általában bármely, citoprotektív kezeléstől eltérő esetben 0,01 mg és 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 mg és 10 mg/testtömeg kg, még előnyösebben 0,1-1 mg/testtömeg kg közötti érték egy vagy több részletben. Mindazonáltal szükséges lehet ettől eltérő dózisok alkalmazása is bizonyos esetekben.

Intravénás adagolású készítmények esetében az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás felhasználás esetén 0,01 mg és 25 mg, előnyösen 0,01 mg és 1 mg közötti érték testtömeg kg-ként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 1 mg és 10 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

Orális adagolás esetén az alkalmas dózis antiasztmatikus,

- 20 gyulladásgátló vagy antiallergiás célra, például 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 10 mg testtömeg kg-onként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

A szembetegségek kezelése esetén az optalmikus készítmények általában 0,001 - 1 tömeg %-os oldatok vagy szuszpenziók, megfelelő szemészeti célú készítmények formájában.

A tényleges adagolásra kerülő (I) általános képletü vegyületek mennyisége citoprotektív szerként való felhasználásnál függ többek között attól, hogy az adagolást a károsodott sejtek kezelése érdekében végezzük, vagy pedig további károsodást kívánunk megelőzni, függ továbbá a károsodott sejt természetétől (például gasztrointesztinális ulceracio/nephrotikus necrosis) , továbbá függ a kiváltó szer természetétől is. Az (I) általános képletü vegyületek így például további károsodást megelőző szerként felhasználhatók különböző nem-szteroid, gyulladásgátló szerekkel történő együttes adagolással, amely szerek egyébként károsodást okoznának, így például indometacin. Ilyen felhasználásnál az (I) általános képletü vegyületeket 30 perccel az NSAID szerek beadagolása előtt vagy 30 perccel ezek adagolása után vagy ezen intervallumon belül adagoljuk. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen az NSAID szerekkel egyidejűleg adagoljuk, így például kombinált dózisok formájában.

Gyógysz erkés z ítmények

Az (I) általános képletü vegyületeket bármely ismert

gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk emlősök, különösen humán betegeknek történő adagolásra. A találmány szerinti készítmények így például lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, okuláris, pulmonáris, nazális készítmények. A dózis készítmények lehetnek például tabletták, ostyák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenőcsök, aeroszolok, stb.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más, gyógyhatású anyaggal együtt. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal vagy savakkal, így például szervetlen bázisokkal vagy savakkal vagy szerves bázisokkal vagy savakkal képzett sókra vonatkozik.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak orális, rektális, topikális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), okuláris (oftalmikus), pulmonáris (nazális vagy bukkális inhaláció) vagy nazális adagolásra, bár a legalkalmasabb adagolási mód az adott esetben függ mindig a betegség fajtájától és komolyságától, valamint az adott hatóanyag fajtájától. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában készítjük bármely, a gyógyszerészetben ismert módszer alkalmazásával.

Inhalációs adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő, amely készítmények nyomás alatti tartályok vagy aeroszolok képzésére ·· · ·· • » · • * ··· ··«♦ ···* • · · »

- 22 alkalmas formák. A találmány szerinti vegyületeket porok formájában is előállíthatjuk, amely porok inhalálásra is alkalmasak egy megfelelő eszköz segítségével. Az inhalációs adagolás céljára az előnyös módszer a meghatározott mennyiségek inhalálására alkalmas aeroszol (metered dose inhalation, MDI) , amely készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok is megfelelő vivőanyaggal, így például fluor-karbonokkal vagy szénhidrogénekkel elkeverve.

A topikális kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például transzdermális eszközök, aeroszolok, krémek, kenőcsök, lemosok, poranyagok, stb.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe általában ismert módszerek szerint a gyógyászati hordozóanyaggal homogenizáljuk. A hordozóanyagok köre igen széles, függően a készítmény formájától, például attól, hogy orális vagy parenterális készítményt állítunk elő. Az orális készítmények előállításánál bármely szokásos gyógyszerkészítményeknél felhasználásra kerülő hordozóanyag alkalmazható, így például a következők: víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőanyagok, stb. orális folyékony készítmények, így például szuszpenziók, elixírek vagy oldatok esetében, továbbá keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek, stb. orális adagolású szilárd készítmények, így például porok, kapszulák és tabletták esetében. A szilárd orális készítmények előnyösebbek a folyékony készítményekkel szemben, mivel ezek adagolása • ·

- 23 könnyű. Különösen előnyösek a tabletta és kapszula készítmények, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert vizes vagy nemvizes eljárásokkal, bevonattal is elláthatjuk.

A fentieken túlmenően az (I) általános képletü vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulású készítmények formájában is, így például olyanok formájában, mint amelyeket a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek: 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123,

630 200 és 4 008 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá adagolhatjuk por vagy granulátum, oldat vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbiak lehetnek vizes folyadékok, nemvizes folyadékok, olaj-a-vízben emulziók vagy víz-az-olajban emulziók. Ezeket a készítményeket bármely ismert módszer szerint előállíthatjuk, de mindegyiknél a hatóanyagot a hordozóanyaggal megfelelően homogenizáljuk, amely hordozóanyag még egy vagy több más adalékanyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket a hatóanyag és a folyékony hordozóanyag megfelelő elkeverésével vagy szilárd anyagok esetében finomra őrlésével végezzük, majd szükség esetén a kapott terméket az adagolásra alkalmas formára hozzuk, így például a tablettákat sajtolással vagy öntéssel nyerjük, a massza adott esetben egy vagy több további adalékot is tártál24 mazhat. A sajtolt tablettákat megfelelő gépi berendezés segítségével állítjuk elő, a felhasznált, hatóanyagot tartalmazó anyag szabadon folyó poranyag vagy granulátum, amely adott esetben kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel is el van keverve. Az öntött tablettákat megfelelő öntőberendezés segít ségével állítjuk elő, ebben az esetben a porított vegyületet tartalmazó keveréket inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítjük. Általában a tabletták 2,5 mg - 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, az ostya és kapszula készítmények általában 2,5

500 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákkal néhány, (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készítmény összetételét mutatjuk be.

Injekciózható szuszpenzíó (I.M.)	mg/ml
(I) általános képletü vegyület	10
metil-cellulóz	5,0
Tween 80	0,5
benzil-alkohol	9,0
benzalkónium-klorid	1,0
injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig
Tabletta készítmény	mg/tabletta
(I) általános képletü vegyület	25
mikrokristályos cellulóz	415
providon	14,0
előgélesített keményítő	43,5
magnézium-sztearát	2,5

500 ·· · ··♦

Kapszula készítmény	mg/kapszula
(I) általános képletü vegyület	25
porított laktóz	573,5
magnézium-sztearát	ix5 600
Aeroszol készítmény	kaniszterenként
(I) általános képletü vegyület	24 mg
lecitin, NF folyékony koncentrátum	1,2 mg
triklór-fluor-metán, NF	4,025 mg
diklór-difluor-metán, NF	12,15 mg

Egyéb vegyületekkel való kombinációk

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü vegyületek mellett még más egyéb hatóanyagot is, így például ciklooxigenáz inhibitorokat, nem-szteroid gyulladásgátló szereket (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), perifériás analgetikus szereket, így például zomepirac diflunizált vagy más hasonlókat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületek tömegaránya a további hatóanyaghoz viszonyítva széles határok között változhat, és az adott hatóanyagok hatásától függ. Általában a hatásos mennyiséget alkalmazzuk minden esetben. így például ha az (I) általános képletü vegyületet egy NSAID szerrel kombináltan alkalmazzuk, az (I) általános képletü vegyület tömegaránya az NSAID-hez viszonyítva általában 1000:1 és 1:1000, előnyösen 200:1 és 1:200 közötti érték. Ha az (I) általános képletü ve-

- 26 gyületeket valamely más hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, az arány általában megfelel az említettnek, de mindegyik hatóanyagból a hatásos mennyiséget kell alkalmazni.

Az NSAID szereket a következő öt csoportba osztjuk:

(1) propionsav-származékok;

(2) ecetsav-származékok;

(3) fenaminsav-származékok;

(4) oxikám-származékok és (5) bifenil-karbonsav-származékok;

vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A propionsav-származékok közé tartoznak például a következők: alminoprofen, benoxaprofen, bucloxisav, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofénsav és tioxaprofen. Ebbe a csoportba tartoznak még továbbá a szerkezetileg rokon propionsav-származékok is, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

így a találmány értelmében a propionsav-származékok nemnarkotikus analgetikus/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH(CH3)COOH vagy -CH2CH2COOH csoportot tartalmaznak, és amely csoportok adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható só forrnájűak is lehetnek, így például lehetnek -CH(CH3)COO~Na⁺ vagy -CH2CH2COO“Na⁺ formájúak, amelyek általában közvetlenül kapcsolódnak, vagy egy karbonil csoporton keresztül kapcsolódnak a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás gyűrűrendszerhez.

Az ecetsav-származékok lehetnek a következők például: indometacin, amely egy előnyös NSAID, továbbá acemetacin, alclofenac, cliddanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsav, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxeac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin és zomepirac. A felsoroltakkal szerkezetileg rokon ecetsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

így a találmány értelmében az ecetsav-származékok közé tartoznak a nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH2COOH csoportot tartalmaznak, amelyek adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formában is lehetnek, így például lehet -CH2COO“Na⁺ formájú, amely csoport általában közvetlenül kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás vagy heteroaromás gyűrűrendszerhez .

A fenaminsav-származékok lehetnek például a következők: flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, valamint tolfenaminsav. A szerkezetileg rokon fenaminsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében a fenaminsav-származékok nem narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek az (F) képletnek megfelelő alap szerkezettel jellemezhetők, amely vegyület különböző szubsztituenseket is tartalmazhat, és amelyben a szabad -COOH csoport só formájú is lehet, így például -COO“Na⁺. A bifenil-karbonsav-származékok közé tar»··

- 28 tozik a diflunisal és a flufenisal. Szerkezetileg rokon bifenil-karbonsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A bifenil-karbonsav-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek alap szerkezetét az Ft képlettel írjuk le, amely vegyületekben különböző szubsztituensek is lehetnek, és a szabad -COOH csoport gyógyászatilag elfogadható só formában is lehet, így például lehet -COO“Na⁺.

Az oxikám vegyületek lehetnek a következők például: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, és tenoxican. Ezekkel szerkezetileg rokon vegyületek, amelyek hasonló analgetikus és/vagy gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében az oxicam-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szterodiális gyulladásgátló szerek, amelyeket az (0) általános képlettel írunk le, amely képletben R jelentése aril- vagy heteroaril-csoport.

A következő NSAID vegyületeket szintén alkalmazhatjuk: amfenac sodium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinate, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide, emorfazone, enfenaminsav, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylate, fenclorac, fendosal, .··. : ·· .··. ···:

,· ··». .· ,· ’··· ···* «ϊ». *..* *♦ • · *·· fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosai, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HC1, leflunomide, lofemizole, lonazolac calcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate sodium, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrate, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleate, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide HC1, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid és ufenamate.

A következő, gyári kódszámmal ellátott (lásd például Pharmaprojects) NSAID vegyületek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH44O, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoil-l-indánkarbonsav) , TVX2706, U60257, UR2301 és WY41770.

Az NSAID vegyületek közé tartoznak továbbá még a különböző szalicilátok, különösen az acetil-szalicilsav és a fenil-butazonok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Az indometacin mellett előnyös NSAID vegyületek még a következők: acetil-szalicilsav, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, .··, : ·· .··. ···» »· ···. .· . · ··:

fenilbutazon, piroxicam, sulindac és tolmetin.

Az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények továbbá tartalmazhatnak még különböző, a leukotrién bioszintézisét gátló szereket is, így például olyanokat, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 138 481, 115 394, 136 893 és 140 709.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletü hatóanyagok különböző leukotrién antagonistákkal is még el lehetnek keverve, így például olyanokkal, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 106 565 és 104 885, valamint amelyek az 56 172 számú (1982. 07. 21.) és 61 800 számú (1982. 07. 10.) számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 058 785 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü hatóanyag mellett második hatóanyagként még tartalmazhatnak prosztaglandin antagonistákat, mint amelyek például a 11 067 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva, vagy tromboxán antagonistákat (4 237 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Tartalmazhatnak továbbá hisztidin-dekarboxiláz inhibitorokat, így például a-fluor-metil-hisztidint (4 325 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), továbbá Ηχ vagy H₂ receptor antagonistákat, így például acetamazolt, amino-tiadiazolokat (40 696 számú európai szabadalmi leírás), benadrilt, címetidint, famotidint, framamint, hisztadilt, phenergant, • · .··. : ^,r .··. ··· .· ···. · · ···· ··· ····

- 31 ranitidint, terfenadint (például 4 283 408, 4 362 736 és 4 394 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá K⁺/H⁺ ATPase inhibitorokat, így például omeprazolt (4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (I) képletű vegyületeket kombinálhatjuk továbbá sejtstabilizáló szerekkel, így például 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánnal valamint ezzel rokon vegyületekkel, mint amelyek az 1 144 905 és 1 144 906 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve. További előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még szerotonin antagonistákat, így például metisergidet vagy a következő irodalmi helyen ismertetett szerotonin antagonistákat tartalmazzák: Natúré, Vol. 316, 126-131. old., 1985.

A további előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még anti-kolinergiás szereket, így például ipratropium-bromidot, hörgőtágitókat, így például béta-antagonista salbutamolt, metaproterenolt, terbutalint vagy fenoterolt, továbbá antiasztmatikus szerként teofillint, kolin-teofillinátot és enprofyllint, továbbá kalcium-antagonistaként nifedipint, diltiazemet, nitrendipinet, verapamilt, nimodipint, felodipint, valamint kortikoszteroidokat, hidrokortizont, metil-prednizolont, béta-metazont, dexametazont vagy beclometazont tartalmaznak.

A következő I. táblázatban összefoglalunk néhány (I') általános képletnek megfelelő konkrét vegyületet, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő. A II. táblázatban az

I. táblázatban felsorolt néhány vegyület elemanalízis adatait foglaljuk össze.

I. Táblázat (I') általános képletü vegyület

EX. *	R1	Y	A	8
1	RS	7-C1	chch2ch	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
2	RS	7-C1	ch2ch2	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)(l-c-Bu)0H
3	RS	7—Cl	ch2ch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe20H
4	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHMeC02H	(1,3-phe)C20H
5	RS	7—Cl	chch2ch	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
6	S	7—Cl	ch2ch2	SCH2(S)CHEtCO2H	(CK2)2(1,2-phe)CMez0H
7	S	7—Cl	ch2ch2	SCH2(R)CH(NH2)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
8	S	7—Cl	CH2CH2	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
9	S	7—Cl	CH2CH2	SCH2(S)CH(n-Pr)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
10	RS	7—Cl	CH2CH2CH	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
11	RS	7-C1	CHCBr2CH	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
12	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CMe2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
13	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
14	RS	7—Cl	ch2ch2	s(ch2)2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
15	RS	7-Br	CH2CH2	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
16	RS	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)CHe20H	(CH2)2(I,2-phe)CHMeC02H

• ·

I. Táblázat (folytatás)

EX.	*	R1	Y	A	B
17	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	S(CH2)2CMe20H
18	S	7—Cl	ch2ch2	$CH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)C(CF3)20H
19	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
20	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtC02H	SCH2CMe2CMe20H
21	RS	7-C1	ch2ch2	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CO2H
22	RS	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)C0NH2
23	RS	7—Cl	CH2CH2	SCH2CHMeCO2H	SCH2(1,2-phe)CHe20H
24	RS	7-CF3	CH2CH2	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe2OH
25	RS	7—Cl	CH2CH2	SCH2CH(0Me)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
26	RS	7-C1	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH(CF3)OH
27	RS	H	chch2ch	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
28	RS	H	CH2CH2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
29	RS	7-Br	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	< CH2)2(4-Br-l,2-phe)CMe20H
30	RS	7-CN	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMeEtOH
31	RS	7-Br	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
32	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2NH2
33	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeNHMe
34	RS	7-Br	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeNMe2
35	RS	7—Cl	CH2CH2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,5-fur)CMe20H
36	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(2,6-pye)CMe20H
37	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(4,2-pye)CMe20H
38	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtCO2H	(2,5-thio)CMe20H
39	RS	7—Cl	CH2CH2	SCH2CHEtCO2H	(3,2-pye)CMe2OH
40	RS	7-Br	CH2CH2	SCH2CHEtCO2H	(1,4-phe)CMe20H
41	RS	7—Cl	CH2CH2	SCH2CHMeC0NHS(0)2Me	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
42	RS	7—Cl	. ch2ch2	SCH2CHMeC0NH2	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
43	RS	7-C1	CH2CHz	SCH2CHMeTz	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
44	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtTz	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H

• · ♦ · ·

I. Táblázat (folytatás)

EX. *	RÍ	Y	A	B
45	RS	7—Cl	CHCH2CH	SCH2CHEtC0NHS(0)2CF3	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
46	RS	7-C1	CH2CH2	SCH2CHMeN02	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
47	RS	7-C1	ch2ch2	(CH2)2C0NHS(0)2Ph	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
48	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CMe20H
49	RS	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)3(1,2-phe)CMe20H
50	S	7-C1	CH2CH2	sch2ch(ch2ch=ch2)co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
51	S	7—Cl	chch2ch	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
52	S	7—Cl	ch2ch2	SCH2CH(CH2SMe)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CHe20H
53	s	7—Cl	chch2ch	SCH2CH(c-Pr)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CHe20H
54	s	7—Cl	CH2CH2	CH2CH(CH2C=CH)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
55	s	7-C1	ch2ch2	SCH2CHPhCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
56	RS	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(1,2-phe)CMe20H
57	RS	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(l,3-phe)C02H
58	RS	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2C02H	CH2CHOH(1,3-phe)CN4H
59	RS	7-C1	ch2ch2	S(ch2)2co2h	CH2CH0H(l,4-phe)CN4H
60	S	7-C1	CH2CH2	S(CH2)2CO2H	CH2)2(1,2-phe)CMe20H
61	S	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHCF3CO2H	CH2)2(1,2-phe)CMe20H
62	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
63	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
64	S	7—Cl	ch2ch2	S(0)2CH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
65	S	7—Cl	CH2CH2	SCH2CH(CH20Me)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
66	S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)C02H
67	R	7-C1	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CO2H
68	S	7—Cl	CH2CH2	SCH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,3-phe)CMe20H
69	s	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH

I. Táblázat (folytatás)

EX. *	R1	Y	A	B
70	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3( 1,2-phe)C00H
71	R	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2C02H	S(CH2)2(1,l-c-Pen)0H
72	S	7—Cl	ch2ch2	SCH2CH(CH2CF3)CO2H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe20H
73	S	7-C1	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C02H
74	R	7—Cl	CH2CH2	SCH2(S)CHEtC0NHS(0)2Me	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
75	S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)2CMe0H	(CH2)2(1,3-phe)CMe2C02H
76	S	7-C1	ch2ch2	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2( 1,3-phe)CHMeC02H
77	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
78	s	7-C1	CH2CH2	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(1,4-phe)CMe20H
79	RS	7-C1	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(l,3-phe)CN4H
80	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CHe20H	(CH2)2( 1,2-phe)CHMeC02H
81	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe2OH (CH2)	2(1,2-phe)CHMeCONHS(0)2CH3
82	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(l,2-phe)C02H
83	R	7-C1	ch2ch2	S(0)2CH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
84	s	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H (CH2)	2(4-Cl-l,2-phe)CHMeC02H
85	s	7—Cl	CH2CH2	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH
86	s	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CME20H	(CH2)2(1,2-phe)C02Me
87	s	7-C1	CH2CH2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C02H
88	R	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)C02H
89	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2C02H
90	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(R)CHMe2CO2H
91	S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)3CEt20H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
92	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CEt20H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
93	R	7—Cl	ch2ch2	SCHMeCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
94	S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
95	S	7—Cl	ch2ch2	$(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)CH(n-Pr)CO2H
96	S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CH(i-Pr)C02H
97	R	7—Cl	ch2ch2	SCH2MeCHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
98	R	7—Cl	CH2CHz	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(R)CHMeCO2H

• ·

I. Táblázat (folytatás)

EX. *	R1	Y	A	B
99 R	7—Cl	CH2CH 2	SCH2(S)CHMeCN4H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
100 S	7—Cl	ch2ch2	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(3-0H-l,4-phe)CHMe0H
101 S	7-C1	ch2ch2	S(CH2)3CHMeOH	(CH2)2(l,2-phe)CHMeC02H
102 R	7—Cl	CH2CH2	S(S)CHMeCH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
103 R	7—Cl	ch2ch2	S(R)CHHeCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
104 R	7—Cl	ch2ch2	S(S)CHMe(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
105 R	7—Cl	ch2ch2	S(R)CHMe(R)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
106 R	7—Cl	ch2ch2	SCHEtCH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
107 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CHMeOH	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
108 S	7—Cl	ch2ch2	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CH2(OH)Ph
109 R	7—Cl	ch2ch2	SCMe2CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
110 R	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHMeCH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
111 R	7—Cl	CH2CMe2	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
112 S	7—Cl	CMe2CH2	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
113 S	7-C1	CH2CH2	S(CH2)3CHe2OH	(CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtC02H
114 S	7-C1	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe) (S)CHEtCO2H
115 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHEtC02H
116 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CEt2CO2H
117 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CH2C02H
118 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CH(0H)C02H
119 S	7—Cl	CHMeCHMe	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
120 S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2CHMeCH2C02H
121 R	7—Cl	CH2CH2	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
122 R	7—Cl	ch2ch2	$(CH2)4CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
123 5	7-F	ch2ch2	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
124 S	7-Br	ch2ch2	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
125 S	7-1	ch2ch2	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
126 S	7-CF3	ch2ch2	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
127 S	7-CN	ch2ch2	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
128 S	7-N02	ch2ch2	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
129 R	7-N3	ch2ch2	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H

I. Táblázat (folytatás)

EX. *	R-	Y	A	B
130 RS	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H
131 R	7-C1	CH2CH2	S(1,2-phe)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CHe20H
132 R	7-C1	chzchz	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
133 S	7-C1	CH2CH2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
134 S	7—Cl	CH2CH2	S(CH2)3CHe(4-Cl-Ph)0H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
135 R	7—Cl	ch2ch2	SCH2(1,2-phe)CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H
136 R	7—Cl	CH2CH2	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
137 R	7-C1	ch2ch2	SCH2(1,1-c-Bu)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
138 R	7—Cl	CH2CH2	SCH2CMe2CHMeC02H	(CH2)2( 1,2-phe)CMe20H
139 S	7—Cl	CH2CH2	SCH2(1,2-phe)CMe2OH	(CH2)2CMe2CH2C02H
140 R	7—Cl	ch2ch2	SCHMeCMe2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
141 R	7—Cl	CH2CH2	S(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMez0H
142 R	7—Cl	ch2ch2	S(1,l-c-Pr)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
143 R	7—Cl	ch2ch2	S(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
144 R	7-C1	ch2ch2	S(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)(1,l-c-Bu)0H
145 R	7-C1	CH2CH2	S(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2( 1,3-phe){1,1-c—Bu}0H
146 R	7—Cl	ch2ch2	SCH2(1,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
147 R	7-C1	chch2ch	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
148 R	7-C1	chch2ch	S(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
149 R	7—Cl	chch2ch	SCMe2CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
150 R	7—Cl.	chch2ch	S(1,l-c-Pr)(S)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
151 R	7—Cl	CHCH,CH	S(1,l-c-Pr)CHMeCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
152 R	7—Cl	CHCH2CH	S(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH
153 R	7-C1	chch2ch	S(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,3-phe)(1,l-c-Bu)0H
154 S	7—Cl	ch2ch2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CHe20H
155 S	7-C1	CH2CH2	SCH2(1,2-phe)CMe2OH	CH2)z(1,2-phe)CHEtCOzH
156 S	7-C1	CH2CH2	S(CH2)2CMe20H	(CHZ)Z(1,2-phe)CHzC02H
157 S	7-C1	CH2CH2	SCH2(1,2-phe)CHMe20H	(CHZ)Z(1,2-phe)CHZCOZH
158 S	7—Cl	ch2ch2	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CH2C02H
159 S	7—Cl	ch2ch2	SCH2(1,2-phe)CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CH2C0zH
160 R	7—Cl	ch2ch2	SCH2CMe2CH2CO2H	(CHz)4(1,2-phe)CMezOH
161 S	7-C1	CH2CH2	S(CH2)3CMe20H	(CHZ)Z(4-C1-1,2-phe)CH2C02H
162 S	7-C1	ch2ch2	SCH2(1,2-phe)CMe20H	(CH2)2(l,l-c-Pr)CH2C02H

II. Táblázat

Elemanalízis adatok

Példa Összegképlet Számított Mért

		C	H	N	C	H	N
66	C32H33ClN03SNa*3.5H20	60.70	6.37	2.21	60.38	6.43	2.44
70	C33H35C1N03SNa*0,5H2°	66.82	6.12	2.36	66.72	6.14	2.19
73	C33H32C12N03SNa*H2°	61.73	5.50	2.25	61.97	5.70	2.20
102	C33H35C1N03SNa*H2°	65.82	6.19	2.33	66.10	6.32	2.16
109	C34H37C1N03SNa*2-0H2°	64.39	6.52	2.21	64.31	6.53	2.30
121	C25H34ClN03SNa*1.5H20	65.77	6.42	2.19	65.47	6.14	2.17
136	C35H37C1N03SNa*H2°	66.98	6.22	2.23	67.31	6.05	2.43
139	C35H3gClN03SNa*l.0H20	66.70	6.56	2.22	66.83	6.50	2.28
142	C35H37ClN03SNa»1.5H20	66.03	6.28	2.20	66.19	6.46	2.60
147 .	C36H37C1N03SNa*2’5H2°	65.00	6.06	2.10	65.43	6.40	2.23
148	C35H35C1N03SNa*1,5H2°	66.18	6.03	2.21	66.04	6.13	2.13
150	C34H33C1N03SNa*H2°	66.71	5.76	2.29	66.17	5.87	2.16
154	C34H37C1N03SNa*3,5H2°	61.76	6.70	2.12	61.52	6.54	1.93
158	C33H34C12N03SNa·2·5H2°	59.73	5.92	2.11	59.77	5.87	2.24
159	C38H36C12N03SNa*H2°	65.33	5.48	2.00	65.21	5.69	2.03
160	C37H43C1N03SNa*°·4H2°	68.64	6.82	2.16	68.62	6.86	2.16
161	c34H36C12N03SNa*2.0H20	61.07	6.03	2.09	61.17	6.09	1.92
162	C35H37C1NO3SNa*2,0H2°	65.05	6.40	2.17	65.45	6.20	2.10

• ·

- 39 (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása

Az (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. A megadott hőmérséklet értékek minden esetben °C-t jelentenek.

A eljárás

Egy (II) általános képletű brómsavat 2 ekvivalens mennyiségű n-butil-lítium bázissal kezelünk alkalmas oldószerben, így például THF-ben -100 °C hőmérsékleten, majd -78 °C hőmérsékleten, amikoris (III) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet azután egy (IV) általános képletű vegyülettel (lásd 206 751 és 318 093 számú európai szabadalmi leírások, valamint 4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) reagáltatunk, amikoris (V) általános képletű hidroxisavat nyerünk. Ezt a vegyületet ezután észterezzük metanol/sósav, CH₂N₂ vagy MeI/K₂CO3 jelenlétében, majd egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, amikoris egy (VI) általános képletű tiolt nyerünk. A (VI) általános képletű benzil-alkoholt ezután egy (IX) általános képletű tiollal reagáltatjuk: 1) a metánszulfonil-kloriddal való reagáltatással a megfelelő kloridot állítjuk elő trietil-amin jelenlétében, és 2) a kapott kloridot a (IX) általános képletű tiollal reagáltatjuk bázis, így például nátrium-hidrid vagy cézium-karbonát jelenlétében, amikoris a (VII) általános képletű vegyületet nyerjük. Abban az esetben, ha Q¹ jelentése észtercsoport, bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízissel, majd ezt követő savas kezeléssel nyerjük a (VIII) általános képletű savat. A (VII) és (VIII) általános képletü vegyületek a (I) általános képletü vegyületek körébe tartoznak.

B eljárás

Egy (IV) általános képletü ketont benzil-alkohollal redukálunk például NaBH4 alkalmazásával. A kapott benzil-alkoholt benzil-bromiddá alakítjuk például szén-tetrabromid/l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán alkalmazásával, amikoris a (X) általános képletü foszfónium-sót nyerjük. Kálium-hexametil-diszilazid alkalmazásával a (X) képletü ilid vegyületet alakítjuk ki, és ezt adagoljuk a laktolhoz. A benzil-alkohol oxidálásával - 1) MnO₂ EtOAc-ben és 2) MnO₂/HCN/MeOH - a (XI) általános képletü észtert nyerjük. A (IX) képletü tiolt ezután a (XI) képletü vegyülethez adagoljuk Lewis-sav, így például AICI3 vagy TÍCI4 jelenlétében, amikoris (XII) általános képletü tio-étert nyerjük. Ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel, így például lítium- vagy magnézium-sóval reagáltatjuk, amikoris abban az esetben, ha a Q¹ csoport a reakcióban stabil, a (XIII) általános képletü tercier-alkoholt nyerjük, amely a (I) általános képletü vegyületek körébe tartozik.

C eljárás

Egy (XXVII) általános képletü észtert, amelyet az E eljárásnál nyerünk, bázissal, így például nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk, amikoris (XIV) általános képletü vegyületet nyerünk. Ezt a vegyületet egy másik szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, a reakciókeverékhez klór-trimetil-szilánt adagolunk, amikoris (XV) általános képletü hidroxi-ketont nyerünk. A benzil-alkoholt ezután metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk • ·

• « ·

- 41 bázis, így például trietil-amin jelenlétében, a kapott mezilátot egy (IX) általános képletü tiolát vegyülettel szubsztituáljuk, amikoris (XVI) általános képletü vegyületet nyerünk. Ezután egy szerves fémvegyülettel végzett reakcióval, például NaBH4~gyel végzett redukcióval nyerjük a (XVIII) általános képletü alkoholt. Ezen eljárás alkalmazásával két különböző R csoportot lehet bevinni a szekunder vagy nem szimmetrikus tercier alkoholba.

D eljárás

Egy (XVII) általános képletü hidroxisavat (a XIV képletü vegyületek körébe tartozik) ciklizálunk, például 2-klór-N-metil-piridinium-jodid jelenlétében, amikoris (XXI) általános képletü laktont nyerünk. Ehhez a vegyülethez ezután egy szerves fémreagenst adagolunk, amikoris (XXII) általános képletü dióit nyerünk. A kapott szekunder alkoholt ezután a C eljárásban ismertetettek szerint egy (IX) általános képletü tiollal szubsztituáljuk, amikoris (XX) általános képletü tio-étert nyerünk.

E eljárás

EGY (XXIII) általános képletü aldehidet - amely a (IV) általános képletü vegyület származéka -, egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a kapott benzil-alkoholt oxidáljuk, így például aktivált mangán-dioxiddal. A kapott (XXIV) általános képletü vegyületet ezután egy (XXV) általános képletü jodiddal reagáltatjuk bázis, így például lítium-diizopropil-amid jelenlétében, amikoris (XXVI) általános képletü alkilezett terméket nyerünk. Ezt a vegyületet ezután nátrium-bór-hidriddel redukálι

- 42 juk, vagy egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, amikoris (XXVII) általános képletü hidroxi-észtert nyerünk, amelyet azután a D eljárásban ismertetett módon kezelünk, amikoris (XXVIII) általános képletü tioétert nyerünk.

F eljárás

Egy (XXIX) általános képletü keton enolátját, amelyet a (XXIX) általános képletü vegyület bázissal, így például KH-val vagy NaH-val való kezelésével nyertünk, dimetil-karbonáttal reagáltatunk, amikoris (XXX) általános képletü ketoésztert nyerünk. Ezt a vegyületet ezután bázissal, így például NaH-val enolizáljuk, majd egy (XXXI) általános képletü jodiddal, amely a (XXV) általános képletü vegyület metil-észtere, kezeljük. A kapott adduktumot ezután dekarboxilezzük úgy, hogy sósav jelenlétében ecetsavban melegítjük, amikoris a (XXII) általános képletü észter és a megfelelő sav keverékét nyerjük. A keveréket ezután észterezzük, diazometán vagy metil-jodid és K2CO3 alkalmazásával, amikoris (XXII) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyet (XXXIII) általános képletü vegyületté vagy ennek epimerjévé alakítjuk a G eljárásnál ismertetett módon.

G eljárás

Egy (XVII) általános képletü hidroxisavat észterezünk Mel és K2CO3 jelenlétében végzett melegítéssel vagy diazometánnal való reagáltatással. Az így kapott hidroxi-észtert ezután egy oxidálóanyaggal, így például aktivált mangán-dioxiddal kezelünk, amikoris a (XXXIV) általános képletü ketoésztert nyerjük. A ketont ezután egy (XXXV) általános képletü oxazaborolidinnel reagáltatjuk borán/THF komplex jelenlétében. A kapott észter és egy szerves fémvegyület reagáltatásával nyerjük a (XXXVI) általános képletü dióit, amely egy királis (XXII) képletü vegyület. A szekunder alkoholt ezután terc-butil-klór-difenil-szilánnal védjük bázis, így például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, a tercier alkoholt 2-tetrahidropiranil-éter formájában védjük, majd a szilil-étert eltávolítjuk, amikoris (XXXVII) általános képletü vegyületet nyerünk. A (XXXVII) általános képletü vegyület királis centrumát átalakítva (XXXVIII) képletü vegyületet nyerünk, a következő körülmények alkalmazásával: 1) trifenil-foszfinnal, dietil-azodikarboxiláttal és egy savval, így például R-(-)a-metoxi-fenil-ecetsawal (királis sav, amely a rezolválást elősegíti) való kezelés, és 2) a kapott észter hidrolízise bázissal, így például nátrium-hidroxiddal. A mezilát kialakítását, valamint a (IX) általános képletü tiollal való szubsztitúciót a C) eljárás szerint végezzük, majd a kapott 2-tetrahidropiranil-étert hidrolizáljuk piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében metanolban, amikoris a (XXXIXa) és (XXXIXb) általános képletü tioétereket nyerjük.

H eljárás

Egy (XL) általános képletü fenil-ecetsavat (XLI) általános képletü alkohollá redukálunk borán jelenlétében tetrahidrofuránban. Ezután alkoholátot alakítunk ki 1 ekvivalens mennyiségű Grignard-reagens segítségével, majd magnéziummal kezeljük, amikoris a (XLI) általános képletü dimagnézium-sót nyerjük. Ezt a vegyületet egy ketonnal vagy egy aldehiddel keverjük el, amikoris a (XLII) általános képletü alkoholt nyerjük. A (XLIII) általános képletü bromidot úgy állítjuk elő, hogy 1) mezilátot alakítunk ki metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal, és 2) a kapott mezilátot nátrium-bromiddal szubsztituáljuk Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében. A (XLIII) általános képletü dimagnézium-sót ezután az előzőekben leírtak szerint alakítjuk ki, és egy (IV) általános képletü ketonhoz adagoljuk. A kapott (XLIV) általános képletü adduktumot ezután egy (IX) általános képletü tiollal reagáltatjuk a C eljárás szerint, amikoris (XLV) általános képletü vegyületet nyerünk.

I eljárás

Egy (XXX) általános képletü ketoésztert egy (XLVI) általános képletü jodiddal reagáltatunk, majd dekarboxilezünk az F eljárás szerint. A keton redukálásával, amelyet például NaBH4~gyel végzünk, nyerjük a (XLVII) általános képletü alkoholt. Ezt egy szerves fémvegyülettel toluolban reagáltatva a (XLVIII) általános képletü aminná alakítjuk. Ezután a (IX) általános képletü tiolt adagoljuk a C eljárás szerint, amikoris a (XLIX) képletü vegyületet nyerjük. Ezt egy jodiddal reagáltatva az (L) képletü szekunder vagy tercier amint nyerjük. Mind a (XLIX), mind az (L) általános képletü vegyületek az (I) általános képletü vegyületek körébe tartoznak.

J eljárás

Vinil-magnézium-bromidot vagy allil-magnézium-bromidot adagolunk a (IV) általános képletü aldehid-származékhoz, amikoris (LI) általános képletü vegyületet nyerünk. R.C. Larock és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters, 30, 6629 (1989)], a (LII) általános képletü aril-halogenidet a (LI) * · · • · · ··

- 45 általános képletü alkoholhoz kapcsoljuk, amikoris (Lili) általános képletü vegyületet nyerünk. Amennyiben Q³ jelentése észtercsoport vagy alkoholcsoport, az (LIII) általános képletü vegyületet (LIV) általános képletü vegyületté vagy annak izomerjévé alakíthatjuk, amely képlet az (la) általános képletü vegyületek körébe tartozik, ezt az átalakítást a G eljárás szerint végezzük. Ha Q³ jelentése Q¹, az (LIII) általános képletü keton (XXXV) általános képletü vegyülettel végzett királis redukciójával (G eljárás), majd a mezilát kialakításával és egy (LV) általános képletü tiollal végzett szubsztitúcióval nyerjük az (LVI) általános képletü vegyületet, amely az (Ib) általános képletü vegyületek körébe tartozik.

A fenti eljárásokat az (A) - (J) reakcióvázlatokon mutatjuk be. A reakcióvázlatokon szerepló vegyületek általános képletében a szubsztituensek jelentése azonos az R¹ általános képletnél megadott jelentésekkel, és a Qu csoport jelentése (a) általános képletü csoport.

A biológiai hatás meghatározására szolgáló vizsgálatok

Az (I) általános képletü vegyületeket vizsgáltuk az emlősöknél mutatott leukotrién antagonista aktivitásra, valamint a leukotrién bioszintézisének gátlására.

A leukotrién antagonista tulajdonságokat a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:

LTÜ4 receptor kötés vizsgálata tengerimalacok tüdőmembránjain, tengerimalacok légcsövén és in vivő vizsgálatok altatott tengerimalacokon

A fenti három vizsgálat leírása a következő irodalmi helyen található: T.R. Jones és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).

Az (I) általános képletü vegyületek leukotrién bioszintézisére kifejtett gátló hatását emlősök esetében a következő vizsgálatokkal vizsgáltuk.

Az 5-lipoxigenáz gátlás meghatározása

Az 5-lipoxigenáz aktivitást úgy határoztuk meg, hogy mértük a [¹⁴C]-arachidonsav 5-HETE-vé és 5,12-diHETE-vé való alakulását, amelyet patkány PMN leukociták 10 000 x g-vel végzett centrifugálásával nyert felülúszóval katalizáltunk. A vizsgálatot Riendeau és Leblanc kissé módosított módszere szerint végeztük [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 141, 534-540 (1986)]. Az inkubációs keverék 25 mmól Na⁺/K⁺ foszfát puffért, pH =7,3, 1 mmól ATP-t, 0,5 mmól CaC12^_t, 0,5 mmól merkapto-etanolt és az enzim készítmény alikvot részét tartalmazta 0,2 ml végső térfogatban. Az enzimet pre-inkubáltuk 2 percig 37 °C hőmérsékleten, mielőtt a reakciót beindítottuk 2 ml [¹⁴C]-arachidonsav (25 000 DPM) adagolásával etanolban, az oldat végső koncentrációja 10 mmól volt. Az inhibitorokat 500-szoros koncentrációjú, DMSO oldat formájában adagoltuk. 10 perces, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a reakciót megállítottuk 0,8 ml dietil-éter/metanol/1 mól citromsav (30:4:1) adagolásé47 val. A mintákat 1000 g mellett 5 percen át centrifugáltuk, majd a szerves fázist TLC-vel analizáltuk (Baker SÍ250F-PA vagy Whatman szilikagél 60A LKGF lemezek, dietil-éter/petroléter/ecetsav (50:50:1) oldószer). A radioaktív migráció nagyságát az arachidonsav, az 5-HETE és 5,12-diHETE helyeken Berthold TLC analizátor LB 2842 berendezéssel határoztuk meg. Az 5-lipoxigenáz aktivitást az arachidonsav 5-HETE és 5,12diHETE vegyületekké történő konverziójának százalékos értékéből határoztuk meg 10 perces inkubálás után.

Humán polimorfonukleáris (PMN) leukocita LTB₄ vizsgálat

A. Humán PMN készítése

Antekubitális véna-punkcióval humán vérmintákat vettünk önkéntes jelentkezőktől, akik a megelőző 7 napban gyógyszeres kezelést nem kaptak. A vérmintához rögtön 10 tf%-ban 0,13 mól trinátrium-citrátot vagy 5 tf%-ban nátrium-heparint (1000 IU/ml) adagoltunk. A PMN-t ezután az antikoagulált vérmintákból az eritrociták dextrános szedimentálásával elválasztottuk, majd centrifugáltuk Ficoll-Hypaque (fajlagos sűrűség 1,077) felhasználásával Boyum módszere szerint [Scand. J. Clin. Láb. Invest., (21 (Supp 97) 77 (1968)]. A szennyezett eritrocitákat ezután lízis segítségével eltávolítottuk, majd ammónium-kloridot adagoltunk hozzá (0,16 mól),trisz-pufferben (pH = 7,65), majd a PMN-eket 5 x 10⁵ sejt/ml mennyiségben HEPES-(15 mmól)-pufférőit, kiegyensúlyozott, 1,4 mmól Ca²⁺-ot és 0,7 mól Mg²⁺-ot tartalmazó, pH = 7,4 oldatban. Az életképességet Trypan-blue kizárással vizsgáltuk, értéke nagyobb mint 98 %.

- 48 B. LTB4 származtatás és radioimmun vizsgálat

A PMN-eket (0,5 ml, 2,5 χ 10⁵ sejt) műanyagcsövekbe helyeztük és 37 °C hőmérsékleten 2 percig a vizsgálandó vegyület kívánt mennyiségével vagy a hordozóanyaggal inkubáltuk (DMSO, végső koncentráció: 0,2 %) . Az LTB4 szintézisét kalcium-ionofor A23187 (végső koncentráció 10 mmól) vagy hordozóanyag adagolásával indítottuk és 5 percig 37 °C hőmérsékleten végeztük, majd a reakciót 0,25 ml hideg metanol adagolásával leállítottuk és a reakciókeveréket az LTB4-tartalom meghatározására radioimmunvizsgálatnak vetettük alá.

ml ismert koncentrációjú LTB4 mintát ill. PMN reakciókeveréket 1:1 arányban elkevertünk RIA (radioimmun assay) pufferral (1 mmól kálium-foszfát, 0,1 mmól dinátrium EDTA, 0,025 mmól Thimerosal, 0,1 % zselatin, pH = 7,3), a reakciócsőbe helyeztük, hozzáadtunk [³H]-LTB4~et (10 nCi 100 ml RIA pufferban) és LTB4-antiszérumot (100 ml 1:3000 hígítás RIA-pufferban), majd a csöveket megforgattuk. A reagenseket egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten hagytuk állni, majd az antitesthez kötött LTB4~et a szabad LTB4~től elválasztandó, 50 ml alikvot aktivált szenet (3 % aktivált szén, ,25 % Dextrán T-70et tartalmazó RIA pufferben) adtunk hozzá, a csöveket megforgattuk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át hagytuk állni, majd 1500 g mellett 10 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk. A felülúszót, amely az antitesthez kötött LTB4~et tartalmazza, dekantálással fiolákba vittük át, majd Aquasol 2-t (4 ml) adagoltunk hozzá. Ezután folyadék szcintillációs spektrometriával meghatároztuk a radioaktivitást. Előzetes vizsgála49 tokkal meghatároztuk, hogy a radioimmun-vizsgálat során bevitt metanol nem befolyásolja az eredményeket. Az antiszérum specificitása és az eljárás érzékenysége Rokach és munkatársai publikációjában van ismertetve [Rokach, J.; Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombardo, D.L.; Maycock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young, R.N. ; Zamboni, R. ; Zweerink, H. J. Prostacrlandins, Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984)]. A vizsgálat során képződött LTB4 mennyiségét, valamint a kontrollt (kb. 20 ng/10⁶ sejt) számítással határoztuk meg. Gátló hatású dózis-válaszgörbét konstruáltunk 4 paraméteres algoritmus segítségével, és ezekből meghatároztuk az IC5Q értékeket.

Az (I) általános képletü vegyületek in vivő leukotrién antagonista hatását, valamint leukotrién bioszintézist gátló hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg.

Asztmatikus patkány-vizsgálat

A vizsgálatokhoz 190 - 250 g tömegű nőstény és 260 - 400 g tömegű hím tenyésztett asztmatikus patkányokat alkalmaztunk.

A fehérje albumint (EA), V típus, kristályosított és liofilizált, a Sigma Chemical Co., St. Louis cégtől, az alumínium-hidroxidot a Regis Chemical Company, Chicago cégtől, és a methysergide bimaleátot a Sandoz Ltd., Basel cégtől szereztük be.

A kiváltást, valamint az ezt követő légúti rögzítéseket egy átlátszó műanyag dobozban végeztük, amelynek belső mérete 25,4 x 15,3 x 10,2 cm. A doboz teteje eltávolítható, a vizsgálat során a tetőt négy csipesz segítségével szorosan tartottuk, és légmentes zárást biztosítottunk egy lágy gumi tömítőanyag felhasználásával. A kamra mind a négy végénél középen Devilbiss permetezőt (No. 40) vezettünk be a légmentes tömítőn keresztül, és ily módon a doboz mind a négy vége kivezetéssel rendelkezett. A doboz egyik oldalához Fleisch No. 0000 pneumotachográfot illesztettünk, és ezt Grass típusú térfogati nyomás átalakítóval (PT5-A) kötöttünk össze, amelyet ezután egy Beckmann Type R Dynograph berendezéshez kötöttünk egy megfelelő vezeték segítségével. Miközben az antigén anyagot permeteztük, a kivezetők nyitva voltak, és a pneumotachográf el volt választva a kamrától. Ezután a kivezetéseket lezártuk, a pneumotachográfot és a kamrát összekötöttük, miközben a légzési mintákat feljegyeztük. Kiváltás céljára 2 ml 3 %-os sóoldattal készült antigén oldatot helyeztünk a permetezőkbe, és aeroszolt állítottunk elő egy kis poszter diafragma szivattyú segítségével, amelyet 68,9 x 10³ Pa nyomáson 8 liter/perc sebesség mellett működtettünk.

A patkányokat szenzitizáltuk 1 ml 1 mg EA-t és 2 00 mg alumínium-hidroxidot sóoldatban tartalmazó szuszpenzió szubkután adagolásával. Az állatokat 12 és 24 nap közötti időtartamokban utószenzitizáltuk. Annak érdekében, hogy a válasz szerotonin komponensét elimináljuk, a patkányokat intravénásán 5 percei az aeroszol kiváltás előtt 3 mg/kg mennyiségű metiszergiddel előkezeltük. A patkányokat ezután 3 % EA-t sóoldatban tartalmazó aeroszollal kezeltük, majd a kísérleti állatok respirációs profilját további 30 percen át feljegyeztük. A folyamatos, nehéz légzés időtartamát a respirációs feljegyzésekből mértük.

A vegyületeket általában vagy orálisan 1-4 órával a ki4**·: - ···;

• ··· · * ,:.. · · · · ·· • · ··· váltás előtt, vagy intravénásán 2 perccel a kiváltás előtt adagoltuk. A vegyületeket vagy sóoldatban, vagy 1 % metocellben oldottuk, vagy 1 % metocellben szuszpendáltuk. Az injekció formájában beadott mennyiség 1 ml/kg intravénásán, vagy 10 ml/kg orálisan. Az orális kezelések előtt a patkányokat egy éjszakán át éheztettük. A vegyületek aktivitását a nehéz légzés szimptómájának időtartamát csökkentő képességben fejeztük ki, és kontrollként csupán hordozóanyaggal kezelt csoportot alkalmaztunk. Általában a vegyületeket különböző dózisok formájában adagoltuk, és meghatároztuk az ED5Q értékeket. Ez az érték mg/kg dózisban megadja azt a mennyiséget, amely 50 %-kal képes csökkenteni a szimptómák időtartamát.

Szoktatott, tudatos mókus majmok pulmonáris mechanizmusa

A vizsgálat során szoktatott mókus majmokat (trained squirrel monkeys) székekben^aeroszolnak kitett kamrákba helyeztünk. Összehasonlítási céllal meghatároztuk a vizsgálat előtt 30 perccel a pulmonáris mechanizmus mérésével a respirációs paramétereket, minden majom esetében és normál kontroll értékként ezeket feljegyeztük. Orális adagolás céljára a vegyületeket 1 %-os methocel oldatban (metil-cellulóz, 65 HG, 400 cps) oldottuk vagy szuszpendáltuk, majd 1 ml/kg térfogatban adagoltuk. A vegyületek aeroszolos adagolásához DeVilbiss ultrahangos ködképzőt alkalmaztunk. Az előkezelés időtartama 5 perc és 4 óra között változott, mielőtt a majmokat az aeroszolos dózisoknak kitettük, amely vagy leukotrién Ü4~et (LTD4) vagy Ascaris antigént tartalmazott.

A kiváltást követően az adatokat minden percben komputer •· ν — <··· ···:

• *·· · · ···· «·· »··· ·«· ·· segítségével számoltuk, amely adatok a kontroll értékhez viszonyítva minden respirációs paraméter, így például a légúti ellenállás (Rjj) és dinamikus alkalmazkodás (C(jy_n) százalékos változását jelentették. Minden vizsgálatot minimálisan 60 percen át végeztünk a kiváltást követően, majd a kapott eredményeket összehasonlítottuk a megelőzően nyert alapkontroll értékekkel. Továbbá, a 60 perces kiváltás utáni értékeket minden kísérleti állat esetében (alapértékek és vizsgálati értékek) külön-külön átlagoltuk, és ezeket alkalmaztuk az LTD₄ vagy Ascaris antigén válasz gátlásának százalékos meghatározására. Statisztikus analízis céljára páros t-tesztet alkalmaztunk [vonatkozó irodalmak: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins 28, 173-182 (1984) és McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987)].

Allergiás birkák esetében a kiváltott hörgő kontrakció megelőzése A. Indoklás

Bizonyos allergiás birkák esetében ismert, hogy érzékenyek bizonyos specifikus antigénre (Ascaris suum), és az inhalációs kiváltásra akut és kései bronchiális válasszal reagálnak. Az akut, valamint a késői bronchiális válaszok időbeli lefutása közelíti azt az időt, amelyet asztmás esetekben figyeltek meg, és a farmakológiai módosítása ezen válaszoknak hasonló, mint amelyeket emberek esetében tapasztaltak. Ezen birkák esetében nagyfokú antigén hatást figyeltek meg a nagy légútban, és megfelelőképpen mutatták ki a változásokat a tüdőellenállásban, vagy a specifikus tüdőellenállásban.

• ·

- 53 B. Eljárások

Állatok készítése: A kísérlethez felnőtt birkákat alkalmaztunk, testtömeg: átlagosan 35 kg (18 - 50 kg közötti értékek). Mindegyik állat a következő két kritériumnak felelt meg: a) természetes kután reakciót mutatnak 1:1000 vagy 1:10000 hígítású Ascaris suum extraktummal szemben (Greer Diagnostics, Lenois, NC) és b) előzőleg választ produkáltak Ascaris suum-mal végzett inhalációs kiváltásra mind akut hörgőszűkület, mind késői bronchiális elzáródás formájában [Abraham, W.M. , Delehunt, J.C., Yerger, L. and Marchette, B., Am. Rév. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)].

Légúti mechanika meghatározása: Nem nyugtatott birkákat hason fekvő pozícióban ketrecekben helyeztünk el, és a fejüket rögzítettük. Ezután a nazális utakat topikális módon anaszteziáltuk 2 %-os lidokain oldattal, majd levegővel telített katétert vezettünk be az egyik orrlyukon keresztül az alsó esophagus-ba. Az állatokat ezután mandzsettás endotrachealis csővel intubáltuk a másik orrlyukon keresztül, vezetőként egy flexibilis fiberoptikus bronchoscope-ot alkalmazva. A pleurális nyomást az esophageális levegővel töltött katéterrel becsültük meg (a katétert 1 ml levegővel töltöttük meg), és a katétert úgy helyeztük el, hogy a légzési folyamat negatív nyomás eltérést produkáljon világosan kivehető kardiogén oszcillációval. A nyelőcsőben a laterális nyomást egy oldalsó (sidehole) katéterrel határoztuk meg (belső átmérő: 2,5 mm), amelyet a nazotrachealis cső végétől távol helyeztünk el. A transzpulmonáris nyomást, a trachealis és a pleurális nyomás közötti különbséget differenciál nyomásátalakítóval (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA) határoztuk meg. A nyomás átalakítás katéter rendszerrel végzett mérés nem mutatott fáziseltolódást a nyomás és az áramlás között 9 Herz frekvenciánál. A pulmonáris ellenállás (Rl) méréséhez a nasotracheális cső hosszabbik végét egy pneumotachograph-hoz (Fleisch, Dyna Science, Blue Bell, PA) csatlakoztattuk. Az áramlási, valamint transzpulmonáris nyomás jeleket oszcilloszkópon (Model DR-12; Electronics fór Medicine, White Plains, NY) jeleztük ki, amely oszcilloszkópot egy PDP-11 Digital computer-hez (Digital Equipment Corp. , Maynard, MA) kapcsoltunk, az Rp, on-line kalkulálásához a transzpulmonáris nyomásértékekből, a belégzett térfogatból, amelyet az áramlás integrálásával nyertünk. 10 - 15 lélegzés analízisét végeztük el az Rl értékek meghatározásához. A mellkasi gáztérfogatot (V^-g) test plethysmograph segítségével határoztuk meg, és ebből számoltuk a specifikus pulmonáris ellenállást (SRl = RL*^vtg)·

Aeroszol hordozó rendszer: Az Ascaris suum extraktumból (1:20) aeroszolt állítottunk elő egy eldobható orvosi aeroszol készülék felhasználásával (Raindrop^R, Puritán Bennett), amelynek segítségével 6,2 Mmól (geometrikus standard deviáció, 2,1) közepes aerodinamikus átmérőjű aeroszolt állítottunk elő, ezt elektromos méretanalizátorral (Model 3030, Thermal Systems, St. Paul, MN) határoztuk meg. Az aeroszol készülékből kijövő permetet egy műanyag T-idomba vezettük, amelynek egyik végét a nasotracheális csőhöz, a másik végét a Harvard respirátor belégzési oldalához csatlakoztattuk. A bevezetett aeroszol

térfogata 500 ml, 20 percenként. Ily módon minden kísérleti birka azonos dózisú antigént kapott mind a placebos, mind a hatóanyagos vizsgálat során.

A kísérlet leírása: Az antigénnel végzett kiváltást megelőzően meghatároztuk az SRjj alapértékeket, a vizsgálandó vegyületek infúzióját 1 órával a kiváltás előtt indítottuk, majd az SRl méréseket megismételtük, és ezután végeztük el aq birkáknál az Ascaris suum antigén inhalálását. Az SRl értékek meghatározását elvégeztük közvetlenül az antigénnel végzett kiváltás után, majd ezt követően 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 és 8 órával is. A placebos és a hatóanyagos vizsgálatok között legalább 14 nap telt el. Egy másik vizsgálatnál a birkáknak a vizsgálandó vegyületekből Bolus dózist adagoltunk infúzióval 0,5-1 órán át az antigénnel végzett kiváltást megelőzően, majd 8 órán át a kiváltás után.

Statisztikus analízis: Kruskal-Wallis egyutas ANOVA tesztet alkalmaztunk akut, azonnali antigénválasz, valamint a kései válasz csúcsértéknek meghatározására a kontroll vizsgálatoknál, valamint a hatóanyagos vizsgálatoknál egyaránt.

A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a megadott hőmérséklet értékek minden esetben °C-t jelentenek.

• · ·

- 56 13. Példa

3-((1-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-(2-

-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio-2-metil-propanoát nátriumsója

1. Lépés: Etil-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoát mmól etil-2-metil-propenoátot felhígítunk 5,6 ml (78 mmól) tiol-ecetsavval és 36 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott keveréket ezután éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. A kapott anyagot szárazra pároljuk, amikoris a cím szerinti anyagot nyerjük narancssárga olaj formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépéshez.

2. Lépés: Etil-3-merkapto-2-metil-propanoát

-20 °C hőmérsékleten 150 ml (450 mmól) 3 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk 66,47 g (349 mmól) 1. lépés szerint előállított, és 700 ml metil-alkoholban oldott etil-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoáthoz, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 25 %-os vizes Nl^OAc-t adagolunk, és a cím szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, MgS04~en szárítjuk, betöményítjük, majd ledesztilláljuk, amikoris 42,52 g (82 %) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában, fp.: 96 - 98 °C/15 Hgmm.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 1,21 - 1,36 (6H, m) , 1,50 (1H, t, SH), 2,66 (2H, m), 2,81 (1H, m), 4,19 (2H, q).

3. Lépés: 3-Merkapto-2-metil-propánsav

6,67 mmól előző 2. lépés szerint nyert észtert elkeverünk ml 1 n NaOH-val 55 ml MeOH:THF = 3:2 elegyben, és szobahő- mérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután 25 %-os vizes NH40Ac-t adunk hozzá, és a keveréket HOAc-vel megsavanyítjuk. A cím szerinti savat EtOAc-vel extraháljuk, majd Na₂SO4~en szárítjuk. Golyós hűtővel végzett desztillációval 100 °C/15 Hgmm-en nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában. ¹H-NMR (CDC1₃): 5 = 1,30 (3H, d) , 1,58 (1H, t), 2,8 (3H, m) ,

10,3 (1H, nagyon széles s).

4. Lépés: 3-((1-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-metoxi-karbonil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propánsav

-10 °C hőmérsékleten, 2,437 g (18,3 mmól) AlC13~at elkeverünk 1,013 g (2,28 mmól) metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2kinolinil)-etil-fenil)-2-propenil)-benzoáttal (318 093 számú európai szabadalmi leírás, 1989. május 31., 36. példa 1. lépés), és 356 mg (2,96 mmól) előző 3. lépés szerint nyert 3-merkapto-2-metil-propánsavval 25 ml CH₂Cl₂-ben, és a kapott keveréket 0 °C hőmérsékleten sötétben 2 órán át keverjük. Ezután hideg vizes NI^OAc-t, EtOAc-t és THF-et adunk hozzá, és a keverést addig folytatjuk, amíg az olaj teljesen feloldódik. A terméket EtOAc/THF =1:1 eleggyel extraháljuk, Na₂SC>4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A sav nátriumsóját etanolban állítjuk elő 500 ml 10 n nátrium-hidroxid adagolásával. A kapott terméket Amberlite ioncserélő gyantán, XAD-8 tisztítjuk. A nátrium-3-merkapto-2-metil-propanoátot vizes eluálással választjuk el, míg metanolos eluálással nyerjük a cím szerinti savat, amely szennyezésként nátriumsót tartalmaz. A vegyületet telített vizes Nl^Cl-ben feloldjuk, EtOAc/THF = 1:1 eleggyel

- 58 extraháljuk, Na2SÖ4-en szárítjuk, flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton:toluol:HOAc = 5:95:1), amikoris 766 mg (60 %) cím szerinti savat nyerünk.

5. Lépés: 3-((1-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-

-(2-(2-(hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propánsav

626 mg (1,11 mmól) előző 4. lépés szerinti észtert feloldunk 10 ml THF-ben 0 °C hőmérsékleten, hozzáadunk lassan 4 ml (6,0 mmól) 1,5 mólos MeMgBr-t, és a keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten vizes NH4Cl-t adunk hozzá, a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SC>4-en szárítjuk, és szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk (aceton:toluol:H0Ac = 5:95:1 és 7,5:92,5:1). A tiszta cím szerinti terméket végülis HPLC-vel nyerjük μ-Porasil oszlopon (átmérő: 12 mm; áramlási sebesség: 8,9 ml/perc, oldószer: aceton:toluol:H0Ac = 5:95:1). Kihozatal: 246 mg (39 %).

6. Lépés

243 mg (431 mmól) előző 5. lépés szerinti savat feloldunk 10 ml EtOH-ban, hozzáadunk 430 μΐ 1 n NaOH-t, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket fagyasztva szárítjuk. Ily módon 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárgás szilárd anyag formájában.

Elemanalízis a C33H35NO3SClNa·1,5H2O összegképletű vegyületre: számított: C % = 64,85, H % = 6,27, N % = 2,29;

mért: C % = 64,29, H % = 6,26, N % = 2,21.

- 59 14. Példa

3-((1-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-propanoát nátriumsója

1. Lépés: Metil-3-((1-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etil)-

-fenil)-3-(2-(metoxi-karbonil)-fenil)-propil)-tio)-propanoát

A 13. példa 4. lépése szerint járunk el, de elhagyjuk az ioncserélő gyantán végzett tisztítást, metil-3-merkapto-propanoátot adunk a metil-2-(3-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-2-propenil)-benzoáthoz (13. példa, 4. lépés), amikoris 77 %-os kihozatallal nyerjük a cím szerinti vegyületet. ^XH-NMR (CD3COCD3): δ = 2,08 (2H, m) , 2,45 (4H, m) , 2,75 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,30 (2H, m) , 3,60 (3H, s) , 3,82 (3H, s), 3,88 (1H, dd), 7,15 - 7,33 (6H, m), 7,38 - 7,50 (3H, m), 7,84 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,98 (1H, széles s), 8,20 (1H, d).

2. Lépés: 3-((1-(3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-

-3-(2-(metoxi-karboxil)-fenil)-propil)-tio)-propánsav

875 mg (1,56 mmól) 1. lépés szerinti diésztert feloldunk 75 ml MeOH-ban és 7,5 ml THF-ben. Ezután szobahőmérsékleten 15 ml (15 mmól) vizes 1 móksl^CC^-at adunk hozzá, és a keveréket egy éjszakán át keverjük. Ezután az anyagot csökkentett nyomáson betöményítjük, 1 mólos sósavval semlegesítjük, és telített vizes NH4Cl-t adagolunk hozzá pH = 5-6 értékig. Az észtert ezután EtOAc-vel (3 x 20 ml) extraháljuk, a szerves fázist mag• · • · nézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott olajat szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol/aceton/HCOOH = 10:83:7:0,2). Ily módon 605 mg (71

%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

T-H-NMR (CD3COCD3): 8 = 2,08 (2H, m) , 2,46 (4H, m) , 2,75 (1H,

m), 2,90 (1H,	m), 3,18 (2H,	m) ,	3,30 (2H,	m) , 3,	80 (3H, s),
3,90 (1H, dd)	, 7,15 - 7,32	(6H,	m), 7,38	- 7,50	(3H, m) , 7,82
(1H, d), 7,87	(1H, d), 8,0	(1H,	széles s)	, 8,19	(1H, d) .

3. Lépés

Az előző 2. lépés szerinti észtert a 13. példa 5. lépése szerint tercier-alkohollá alakítjuk. A kapott alkoholt mint terc-butil-difenil-szilil-észtert tisztítjuk. A szilil-észtert terc-butil-difenil-szilil-kloriddal, trietil-aminnal és 4-dimetil-amino-piridinnel nyerjük CH₂Cl₂-ben. A hidrolízist tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük HOAc-ben és THF-ben. Végül a kívánt cím szerinti terméket a 13. példa 6. lépése szerint nyerjük.

Elemanalízis a C32H33NO3SClNa·0,5H₂0 összegképletű vegyületre: számított: C % = 66,37, H % = 5,92, N % = 2,42;

mért: C % = 66,15, H % = 5,62, N % = 2,24.

73. Példa

2-(3-(8)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-propil)-5-klór-benzoesav

A cím szerinti vegyületet a 158. példa szerint nyerjük metil-2-bróm-5-klór-benzoát felhasználásával.

« · • ·

- 61 102. Példa

3-(S)-((l(R)^_(3 - (2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-butánsav

1. Lépés: Metil-3(S)-(acetil-tio)-butanoát

100 ml THF-ben oldott 40 mmól (10,48 g) PPh3 oldathoz -23 °C hőmérsékleten 40 mmól, 6,28 ml dietil-azodikarboxilátot, DEAD-t adagolunk cseppenként, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, mialatt fehér csapadékképződés figyelhető meg. A keverékhez ezután 30 ml THF-ben oldott 20 mmól (2,36 g) metil-3(R)-hidroxi-butirátot és 40 mmól, 2,85 ml tiol-ecetsavat adagolunk lassan, és a keveréket hagyjuk lassan 25 °C-ra felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a THF legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk, hozzáadunk 10 ml ETOAc-t és 100 ml hexánt, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük 45 %-os kihozatallal.

[a[_D ²⁵ = -21° (c = 3, CHC1₃).

ÍH-NMR (aceton d₆): δ = 1,30 (3H, d), 2,25 (3H, s), 2,45-2,80 (2H, m) , 3,62 (3H, s), 3,75-3,95 (1H, m).

2. Lépés

A cím szerinti vegyületet a J eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 3-(2-(7-klór-2-kinolinil-etil)-benzaldehidet (158. példa) és metil-3(S)-merkapto-butanoátot alkalmazva, amelyet metil-3(S)-(acetil-tio)-butanoát és hidrazin MeCN-ben végzett reakciójával nyerünk.

·· · • · • · ·· ··

- 62 109. Példa

3-((1(R)- (3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil) -tio)-3-metil-butánsav

1. Lépés: 3-Benziltio-3-metil-butánsav g (70 mmól) 3,3-dimetil-akrilsavat és 8,9 ml (7,5 mmól) benzil-merkaptánt feloldunk 70 ml piperidinben, és 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A piperidint ezután elpárologtatjuk, a terméket EtOAc és vizes 1 n sósav között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és MgSO4~en szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a terméket golyós hűtős berendezésen ledesztilláljuk nagy vákuumban (1 Hgmm), amikoris 15,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (99 % kitermelés).

ÍH-NMR (CDC1₃): £ = 1,50 (6H, S), 2,67 (2H, s) , 3,82 (2H, s) , 7,30 (5H, m).

2. Lépés: 3-Merkapto-3-metil-butánsav

Kb. 300 ml NH3~t egy háromnyakú lombikban kondenzálunk -70 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 8,3 g (0,35 mól) Na-t kis darabokban igen erőteljes keverés közben. Ezután -78 °C hőmérsékleten 50 ml THF-ben oldott 15,5 g (69 mmól) előző 1. lépés szerint nyert vegyületet adagolunk, és a kapott sötétkék színű oldatot 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd szilárd NH4Cl-t és vizes NH4CI oldatot adagolunk, amíg a kék szín eltűnik. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük, az ammóniát nitrogénárammal elpárologtatjuk, majd a keveréket HOAc-vel megsavanyítjuk, EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és MgSO4~en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

¹H-NMR (CDCI3) : δ = 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s) és 2,72 (2H, s) .

3. Lépés:

A cím szerinti vegyületet a 102. példa szerint állítjuk elő 3-merkapto-3-metil-butánsav alkalmazásával.

121. Példa

4-((1(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil) -fenil)-3-(2-2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-3,3-dimetil-butánsav

1. Lépés: Metil-3,3-dimetil-4-hidroxi-butanoát

4,9 g (0,129 mól) lítium-alumínium-hidridet 300 ml THF-ben szuszpendálunk -78 °C hőmérsékleten, és ezen a hőmérsékleten lassan kb. 45 perc alatt hozzáadunk 350 ml THF-ben oldott 16,5 g (0,.129 mól) 2,2-dimetil-borostyánkősav-anhidridet. 45 perces erőteljes keverés után a reakciókeveréket -60 °C-ra melegítjük, 500 ml 1 mólos vizes nátrium-kálium-tartarát oldatba öntjük, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután 150 ml HOAc-vel megsavanyítjuk, háromszor EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és Na₂SO4~en szárítjuk. A visszamaradó olajat Et₂O-ban feloldjuk, és az oldathoz Et₂O-ban oldott diazometánt adagolunk (kb 300 ml, 0,15 mól), amíg a sárga szín megmarad. Ezután vizes NH4CI oldatot adagolunk, és az észtert EtOAc-vel extraháljuk, majd MgSO4~en szárítjuk. Az olajat ezután flash-kromatográfiával tisztítjuk (2:3 = EtOAc:hexán), amikoris 13,5 g (72 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.

iH-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (6H, s) , 2,33 (3H, széles s) , 3,42 • · . .··. ···? .··, • ··· · 4 ··· * · ♦ · « » •·4· ·«· (2Η, s), 3,70 (3Η, s).

2. Lépés: Metil-4-(acetil-tio)-3,3-dimetil-butanoát

107,8 g (0,411 mól) PPh₃-at feloldunk 700 ml THF-ben, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 64,7 ml (0,411 mól) DEADt, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, amíg a komplex kicsapódik. Ezután az anyaghoz 30 g (0,205 mól) előző 1. lépés szerinti alkoholt, valamint 29,4 ml (0,411 mól) tiol-ecetsavat adagolunk 30 ml THF-ben cseppenként mechanikus keverés közben. 4 nap elteltével 4 °C hőmérsékleten a keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó fehér csapadékot 30:1 = hexán:EtOAc elegyben szuszpendáljuk, szűrjük, a visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (toluol, majd 100:1 = toluol:EtOAc), amikoris 31 g (74 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 1,05 (6H, s) , 2,27 (2H, s) , 2,37 (3H, s) , 3,00 (2H, s), 3,65 (3H, s).

3. Lépés

A cím szerinti vegyületet a 102. példa szerint állítjuk elő, de 3,3-dimetil-4-merkapto-butanoátot alkalmazunk, amelyet metil-3,3-dimetil-4-(acetil-tio)-butanoát hidrazinos kezelésével nyerünk.

136. Példa

1-(((1(R)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil)-ciklopropán-ecetsav

1. Lépés: 1,l-ciklopropán-dimetanol g (1,32 mól) LiAlH4~et feloldunk 1,6 liter THF-ben,

- 65 nitrogén atmoszférában lehűtjük -18 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 1,2 liter THF-ben oldott 175 g (0,94 mól) dietil-1,1-ciklopropán-dikarboxilátot kb. 50 perc alatt olyan sebességgel, hogy a keverék belső hőmérséklete ne emelkedjen 10 °C fölé. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 15 perc elteltével, amikor a reakcióhőmérséklet a 15 °C-t eléri, hozzáadunk óvatosan 50 ml vizet, madj 50 ml 15 %-os NaOH-t, majd ismételten 150 ml vizet. Amikor a keverék fehér színűvé lett, az anyagot Celiten átszűrjük, a maradékot 4 liter THF-fel átmossuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó olajat ledesztilláljuk, amikoris 81 g (0,79 mól, 84 %) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, fp.: 131-138 °C/15 Hgmm.

^XH-NMR (CDC1₃): S = 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s) , 3,58 (4H, s) .

2. Lépés: 1-(Hidroxi-metil)-ciklopropán-metil-benzoát g (0,79 mmól) előző 1. lépés szerinti dióit és 96 ml (1,19 mól) piridint feloldunk 1 liter CH2C12~ben, lehűtjük 0 °C-ra és lassan 121 ml (1,03 mól) benzoil-kloridot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni, majd vizes NH4CI oldatba öntjük, a terméket CH2C12~vel extraháljuk, sóoldattal mossuk, majd Na2SC>4-en szárítjuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (2:1 = hexán:EtOAc, majd 1:2 = hexán:EtOAc), amikoris először 116 g (47 %) diésztert, majd 89 g (54 %) cím szerinti alkoholt nyerünk.

ÍH-NMR (CDCI3): δ = 0,65 (4H, m), 2,20 (1H, t), 3,53 (2H, d) , 4,35 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,07 (2H, m).

3. Lépés: 1-(Benzoil-oxi-metil)-ciklopropán-acetonitril g (0,388 mól) 2. lépés szerinti alkoholt és 162 ml (1,16 mmól) Et3N-t feloldunk 1,5 liter CH2C12~ben, lehűtjük -40 °C-ra, majd hozzáadunk 75 ml (0,504 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket ezután -10 °C hőmérsékleten 20 percen át tartjuk, majd vizes NaHCO3 oldatba öntjük, és CH2C12-vel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd Na2SC>4-en szárítjuk. A visszamaradó olajat ezután 1,5 liter DMSO-ban oldjuk, hozzáadunk 86 g (1,76 mól) NaCN-t kis részletekben, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, végül vizes NaHCC>3 oldatba öntjük, és Et2Ű-val extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, Na2SC>4-en szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti terméket. ^-H-NMR (CDC1₃): δ = 0,80 (4H, m) , 2,62 (2H, s) , 4,27 (2H, s) , 7,48 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (2H, m).

4. Lépés: Metil-1-(hidroxi-metil)-ciklopropán-acetát

0,388 mól 3. lépés szerinti nitrilt feloldunk 400 ml etanolban, hozzáadunk 800 ml 8n KOH-t és a keveréket visszafolyatás közben egy éjszakán át melegítjük. Ezután az etanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, és a keverékhez jeget adunk, majd cseppenként 0 °C hőmérsékleten 600 ml koncentrált sósavat adagolunk hozzá (ügyelve, hogy a belső hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjen), amíg a pH értéke kb. 1 lesz. A savat ezután EtOAc-vel kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat kétszer sóoldattal mossuk, majd Na2SC>4-en szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó szilárd anyagot THF-ben oldjuk (500 ml). Ezután Et2O-ban oldott diazometánt adagolunk

- 67 (kb. 1,7 liter, 0,85 mól) 0 °C hőmérsékleten, amíg a sárga szín megmarad, és már több sav TLC-vel nem mutatható ki. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat flashkromatográfiával tisztítjuk (1:1 - 2:1 EtOAc:hexán), amikoris 28,2 g (50 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 0,55 (4H, m), 2,45 (2H, s) , 2,55 (1H, t) ,

3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).

5. Lépés: Metil-1-(acetil-tio-metil)-ciklopropán-acetát

28,2 g (0,20 mól) előző 4. lépés szerinti alkoholt és 82 ml (0,59 mól) Et₃N-t feloldunk 1 liter CH₂Cl₂-ben, lehűtjük -40 °C-ra, és hozzáadunk 43,5 ml (0,3 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket ezután -10 °C-ra melegítjük 20 perc alatt, majd vizes NaHC0₃-t adagolunk hozzá. A terméket CH₂C1₂vel extraháljuk, majd sóoldattal mossuk és Na₂SO4-en szárítjuk. Ezután a kapott mezilát kis részét (0,053 mól) 180 ml DMF-ben feloldjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 22 g (0,11 mól) frissen készült cézium-tiol-acetátot [J. Org. Chem. 51, 3664 (1986)] adagolunk hozzá, és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután vizes NaHCO₃ oldatba öntjük, Et₂0-val extraháljuk, a szerves fázisokat sóoldattal mossuk és Na₂SC>4-en szárítjuk. A visszamaradó olajat ezután flash-kromatográfiával tisztítjuk (10:1 = hexán:EtOAc), amikoris 7,5 g (70 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 0,60 (4H, m) , 2,30 (2H, s) , 2,35 (3H, s) , 3,03 (2H, S), 3,70 (3H, s).

6. Lépés:

A cím szerinti vegyületet a 102. példában leírtak szerint •·<

.··.; ·* ··, ···» ·’ ···. .· . ·.

- 68 nyerjük, de metil-1- (mer kapto-inetil) -ciklopropán-acetátot alkalmazunk, amelyet metil-1-(acetil-tio-metil)-ciklopropán-acetátból nyerünk hidrazinos kezeléssel.

141. Példa

1- ((1(R)-(3-2-(7-Klőr-2-kinolinil)-etil) -fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-ciklopropán-ecetsav

1. Lépés: Metil-1-(acetil-tio)-ciklopropán-acetát

8,7 g metil-ciklopropilidén-acetátot (Tetrahedron Lett.

1986, 2.7, 1281) feloldunk 11,1 ml tio-ecetsavban és 85 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd Vigreux oszlopon ledesztilláljuk, amikoris narancssárga olajat nyerünk, fp. : 90 °C/250 Hgmm. A cím szerinti vegyület előállításához ezt az olajat flash-kromatografáljuk (5:1 = hexán:EtOAc).

^-H-NMR (CDC1₃) : δ = 1,00 (4H, két m) , 2,28 (3H, s) , 2,65 (2H, s), és 3,70 (3H, s).

2. Lépés:

A cím szerinti vegyületet a 102. példában leírtak szerint nyerjük metil-l-merkapto-ciklopropán-acetátból, amelyet metil-1-(acetil-tio)-ciklopropán-acetátból nyerünk.

158. Példa

2- (3-(S)-(3-(2-(7-Klór-2-kinolinil)-etil)-fenil)-3-((3-hidroxi-3-metil-butil)-tio)-propil)-6-klór-fenil-ecetsav A cím szerinti vegyületet a J eljárás szerint nyerjük, kiindulási anyagként 3-(2-(7-klór-2-kinolinil)-etil)-benzaldehid, metil-2-bróm-5-klór-fenil-acetát és 3-hidroxi-3-metil-butántiol vegyületeket alkalmazva. A 3-(2-(7-(klór-2.·, S ** .··_ ···· ·· .··· .· .· ·»·· ... ·,.· „·

- 69 kinolinil)-etil)-benzaldehidet úgy állítjuk elő, hogy a 7-klór-2-k^inaldint lítium-diizopropil-amiddal deprotonáljuk, majd 3-ciano-benzil-bromiddal alkilezzük, végül a kapott nitrilt DIBAL-lal toluolban redukáljuk.

A 3-hidroxi-3-metil-bután-tiolt MeMgBr és metil-3-merkapto-propanoát reagáltatásával nyerjük.

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben ‘/RÍ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -CN, -NO2 vagy N3-csoport, y R² jelentése rövidszénláncú alkil-, alkenil-, alkinil-,

   -CF3, -CH2F, -CHF₂, CH2CF3 csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport, vagy két R² csoport együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy max. 8-tagú, 0-2 heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmazó gyűrűt alkothat, ¹⁷ R³ jelentése hidrogénatom vagy R², yCR³R²² jelentése egy aminosav csoport,

   R⁴ jelentése halogénatom, -NO2, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³, y R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NO2, -N3, -CN,

   -SR², -NR³R³, -OR³, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -C(0)R³ csoport;

   Ü ,r6 jelentése -(CH₂)_S-C(R⁷R⁷)-(CH2)S-R⁸ vagy -CH2C(O)NR¹²R¹² csoport, ^{7 17} R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁸ jelentése

   A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így például nitrogént, ként vagy oxigént tartalmaz, és mindegyik heterociklusos gyűrű 5- vagy 6-tagú, vagy

   B) W-R⁹ általános képletű csoport;

   jelentése max. 20 szénatomos alkilcsoport, vagy max. 20 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos karbonsavból van származtatva, amely nem több mint egy heteroatomot tartalmaz a

   R10 jelentése

   -SR¹¹, -OR¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletű csoport,

   R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzil csoport, c?'Tr12 jelentése hidrogénatom, R¹¹ képletű csoport, vagy két ’ ff? i

   R¹² csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5- vagy

   6-tagú, egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat, (j/ 9r13 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, / R¹⁴ jelentése hidrogénatom, vagy R¹³ képletű csoport,

   R¹⁵ jelentése R³ vagy halogénatom, \ $R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxilesöpört,

   7 R¹⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

   R¹⁸ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

   Q ' R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

   A

   0 R²⁰ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil-csoport, vagy piridinil-csoport, vagy két r20 csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5vagy 6-tagú telített gyűrűt alkothat, amely egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmaz,

   7 , R²¹ jelentése hidrogénatom, vagy R¹⁷, i/r²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR² általános képletü csoport,

   1/ m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám,

   1/ n és n' jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, y m + n + p értéke 1-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése O, S, S(0) vagy S(0)₂ csoport, m + n + p értéke 0-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶ általános képletü csoport, m + n + p jelentése 0-10 közötti szám, ha értéke 0, m' + n* + p’ értéke 0-10 közötti szám, • ·

   - 73 r és r’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, tz s értéke 0-3 közötti szám,

   Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il, -C(0)0R⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(0)NR¹²R¹², -NR²¹S(0)2R¹³, -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(0)2R¹⁸, -S(0)2nr¹²r¹², -N0₂, -NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹², -C(R¹³)=N0H; vagy ha Q¹ jelentése -C(0)0H csoport, és R²² jelentése -OH, -SH, -CHR⁷0H vagy -NHR³ csoport, akkor q1 és R²² valamint a szénatom, amelyeken keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén;

   j Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰ csoport,

   XW jelentése 0, S vagy NR³,

   X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S, S(0), S(0)₂ vagy Cr3r16 képletü csoport, ------Y jelentése -CR³R³-CR³R³- vagy R¹⁵ R¹⁵

   R³ R³ Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HÉT(-R³-R⁵)csoport,

   HÉT jelentése benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott kétértékű csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben • 4

   - 74 R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, CF3 vagy -CN csoport,

   R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -CHF₂, -CH₂F csoport, vagy két R² csoport azonos szénatomhoz kapcsolódva egy max. 6-tagú gyűrűt alkothat,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy R²,

   CR³R²² jelentése egy sztandard aminosav csoport,

   R⁴ jelentése -0R³, -SR³, -NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy R³;

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

   R⁶ jelentése -(CH₂)_S-C(R⁷R⁷)-(CH2)S-R⁸ vagy -CH2C(0)NR¹²R¹² csoport,

   R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport, R⁸ jelentése

   A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy 0 atomot tartalmaz, és mindegyik gyűrű a heterociklusos csoportban 5- vagy 6-tagú, vagy

   B) W-R⁹ csoport,

   R⁹ jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-20 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

   R¹⁰ jelentése -SR¹¹, -0R¹² vagy -NR¹²R¹² csoport,

   R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

   R¹² jelentése hidrogénatom, R¹¹ csoport, vagy két R¹² csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely heteroatomként egy vagy két oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, • ·

   - 75 R¹³ jelentése rövidszénláncú alkil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

   R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy R¹³,

   R¹⁵ jelentése R³ vagy halogénatom,

   R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport,

   R²² jelentése R⁴, -CH2OR³ vagy -CH₂SR² csoport, m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-4 közötti szám, n és n’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' jelentése egymástól függetlenül 0 és 4 közötti szám, m + n + p jelentése 1-9 közötti szám, ha r jelentése 1 és

   X² jelentése 0 vagy S, m + n + p jelentése 0-9 közötti szám, ha r jelentése 1 és

   X² jelentése CR³R¹⁶, m + n + p jelentése 0-9 közötti szám, ha r jelentése 0, m' + n¹ + p' jelentése 1-9 közötti szám, r és r¹ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, s jelentése 0-3 közötti szám,

   Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

   -C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -C(O)NR¹²R¹², -NHS(0)2R¹³/ vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH és R²² jelentése -OH, -SH, -CH2OH vagy -NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyeken keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén,

   Q² jelentése OH csoport,

   - 76 W jelentése 0, S vagy NH-csoport,

   X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S vagy CR³R¹⁶ csoport,

   Y jelentése -CR³R³-CR³R³- vagy R¹⁵ R¹⁵

   R³ R³

   Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HÉT(~R³~R⁵)csoport,

   HÉT jelentése benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott kétértékű csoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, amelynek képletében a Q^’-hez α-helyzetben lévő R²² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (la) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, CN vagy CF3 csoport, R²² jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport,

   Q1 jelentése -C(0)0H, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

   -C(0)NHS(0)₂R¹³, -C(0)NR¹²R¹² vagy -NHS(O)₂R¹³, m' jelentése 2 vagy 3, p' jelentése 0 vagy 1, m + p jelentése 1-5 közötti szám.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, • · ·

   - 77 hogy m* értéke 0.
6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a Q¹-hez α-helyzetű szénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti ((I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, CN vagy CF3 csoport, r22 jelentése R³, -CH2OR³ vagy -CH2SR² csoport,

   Q¹ jelentése -C(O)OH, lH(vagy 2H)-tetrazolil-,

   -C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy -NHS(O)₂R¹³, m jelentése 0, 2 vagy 3, p jelentése 0 vagy 1, p' jelentése 1-4 közötti szám, m + p jelentése 0-4 közötti szám.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (I') általános képletü valamely következő vegyületek:

   ··

   EX. * R¹ Y A 8 1 RS 7-C1 CHCH₂CH SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 2 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(l-c-Bu)OH 3 RS 7-C1 ch₂ch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CMe₂0H 4 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (1,3-phe)C₂0H 5 RS 7-C1 chch₂ch S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(l,2-phe)C0₂H 6 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 7 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(R)CH(NH₂)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 8 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 9 S 7—Cl CH₂CH2 SCH₂(S)CH(n-Pr)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 10 RS 7—Cl ch₂ch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 11 RS 7-C1 CHCBr₂CH SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 12 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CMe₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 13 RS 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 14 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 15 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 16 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H

   • · • »·»

   EX. * R¹ Y A B 17 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H S(CH₂)₂CMe₂0H 18 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C(CF₃)₂OH 19 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H 20 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H SCH₂CMe₂CMe₂OH 21 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 22 RS 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(l,2-phe)C0NH₂ 23 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H SCH₂(l,2-phe)CMe₂0H 24 RS 7-CF₃ ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂0H 25 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(0Me)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 26 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(CF₃)0H 27 RS H chch₂ch SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 28 RS H ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 29 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4-Br-1,2-phe)CMe₂0H 30 RS 7-CN ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMeEtOH 31 RS 7-Br chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂0H 32 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂NH₂ 33 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNHMe 34 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNMe₂ 35 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(2,5-fur)CHe₂0H 36 RS 7—Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(2,6-pye)CHe₂OH 37 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4,2-pye)CMe₂0H 38 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (2,5-thio)CMe₂OH 39 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (3,2-pye)CMe₂OH 40 RS 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (l,4-phe)CMe₂0H 41 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0NHS(0)₂Me (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 42 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeC0NH₂ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 43 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeTz (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 44 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtTz (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 45 RS 7—Cl chch₂ch SCH₂CHEtC0NHS(0)₂CF₃ (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H

   ··· • · · ·

   EX. * R¹ Y A B 46 RS 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeN0₂ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 47 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂C0NHS(0)₂Ph (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 48 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CH₂CMe₂0H 49 RS 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₃(1,2-phe)CMe₂0H 50 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂CH=CH₂)C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 51 S 7-C1 chch₂ch SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMe0H 52 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂SMe)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂OH 53 s 7—Cl chch₂ch SCH₂CH(c-Pr)C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 54 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂C=CH)C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 55 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHPhC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 56 RS 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (1,2-phe)CMe₂0H 57 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (1,3-phe)C0₂H 5B RS 7-C1 ch₂ch₂ s(ch₂)₂co₂h CH₂CH0H(l,3-phe)CN₄H 59 RS 7—Cl ch₂ch₂ S(ch₂)₂co₂h CH₂CH0H(1,4-phe)CN₄H 60 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂C0₂H CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 61 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHCF₃CO₂H CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 62 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 63 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHHeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 64 s 7—Cl ch₂ch₂ S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 65 s 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂0Me)C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 66 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 67 R 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CKe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 68 S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,3-phe)CMe₂0H 69 S 7-C1 ch_?ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,l-c-Bu)OH

   • ·· ·

   EX. Λ R- Y A B 70 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₃(1,2-phe)C00H 71 R 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂C0₂H S(CH₂)₂(l,-c-Pen)OH 72 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CH(CH₂CF₃)C0 ₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 73 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)C0₂H 74 R 7—Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtC0NHS(0)₂Me (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 75 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(l,3-phe)CMe₂C0₂H 76 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CHHeC0₂H 77 s 7—Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 78 s 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,4-phe)CMe₂0H 79 RS 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,3-phe)CN₄H 80 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 81 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (Ch₂) ₂(1,2-phe)CHMeC0NHS(0)₂CH₃ 82 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(1,2-phe)C0₂H 83 R 7—Cl ch₂ch₂ S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 84 S 7—Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (ch₂) ₂(4-Cl-l,2-phe)CHMeC0₂H 85 S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CH₂CMe₂OH 86 S 7—Cl ch₂ch₂ S(ch₂)₂che₂oh (CH₂)₂(l,2-phe)C0₂Me 87 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CO₂H 88 R 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)C0₂H 89 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂C0₂H 90 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHMe₂C0₂H 91 s 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CEt₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 92 s 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CEt₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 93 R 7—Cl CH₂vH₂ SCHMeCH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 94 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHe₂0H (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtC0₂H 95 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-p h e)CH (n-P r)C0₂H 96 S 7—Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(l,2-phe)CH(i-Pr)C0₂H 97 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂MeCHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 98 R 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHHeC0₂H

   • · · · · · · · • ··· » · · · · • · « · · · ···· ·«· ·*·· ν· ··

   EX. * R¹ Y A B 99 R 7—Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCN₄H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 100 S 7—Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(3—OH—1,4-phe)CHMeOH 101 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(l,2-phe)CHMeC0₂H 102 R 7-C1 ch₂ch₂ S(S)CHMeCH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 103 R 7-C1 ch₂ch₂ S(R)CHMeCH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 104 R 7—Cl ch₂ch₂ S(S)CHMe(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 105 R 7—Cl ch₂ch₂ S(R)CHMe(R)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 106 R 7—Cl ch₂ch₂ SCHEtCH₂C0₂H (CH₂)₂<1,2-phe)CMe_z0H 107 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtC0₂H 108 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(0H)CH₂(0H)Ph 109 R 7-C1 ch₂ch₂ SCMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 110 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHMeCH₂C0₂H (CH₂)₂( 1,2-phe)CHe₂0H 111 R 7—Cl CH₂CMe₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 112 S 7—Cl CMe₂CH₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(Ί,2-phe)C0₂H 113 S 7—Cl He₂H₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)(R)CHEtC0₂H 114 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂( 1,2-phe)(S)CHEtC0₂H 115 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CHEtC0₂H 116 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂( 1,2-phe)CEt₂C0₂H 117 S 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂( 1,2-phe)CH₂C0₂H 118 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(0H)C0₂H 119 S 7—Cl CHMeCHMe SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂( 1,2-phe}CHEtC0₂H 120 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂CHMeCH₂C0₂H 121 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 122 R 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₄CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 123 S 7-F ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 124 S 7-Br ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH_z)₂( 1,2-phe)C0₂H 125 S 7-1 ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 126 S 7-CF₃ ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H 127 S 7-CN ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 128 S 7-N0₂ ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂( 1,2-phe)CMe₂0H 129 R 7-N₃ ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H

   • * • · ·

   EX. * R¹ Y A B 130 RS 7-C1 ch₂ch₂ S(CH₂)₂CHe₂0H (CH₂)₂CMe₂CH₂C0₂H 131 R 7—Cl ch₂ch₂ S(l,2-phe)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 132 R 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 133 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 134 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe(4-Cl-Ph)0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 135 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂CHe₂CH₂C0₂H 136 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHe₂0H 137 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 138 R 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 139 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂C0₂H 140 R 7—Cl ch₂ch₂ SCHMeCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 141 R 7—Cl ch₂ch₂ S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 142 R 7—Cl ch₂ch₂ S( 1,l-c-Pr)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHe₂0H 143 R 7—Cl ch₂ch₂ S(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H 144 R 7—Cl ch₂ch₂ S( 1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(l,l-c-Bu)OH 145 R 7-C1 ch₂ch₂ S(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,l-c-Bu)OH 146 R 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂( 1,3-phe)CHe₂0H 147 R 7—Cl chch₂ch SCH₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 148 R 7—Cl chch₂ch S( 1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 149 R 7—Cl chch₂ch SCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂( 1,2-phe)CMe₂0H 150 R 7—Cl chch₂ch S(l,l-c-Pr)(S)CHMeC0₂H (CH₂)₂( 1,2-phe)CMe₂0H 151 R 7—Cl chch₂ch S(1,l-c-Pr)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H 152 R 7—Cl chch₂ch S(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂( 1,2-phe)(1,l-c-Bu)OH 153 R 7—Cl chch₂ch S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,l-c-Bu)OH 154 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 155 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CHe₂0H CH₂)₂( 1,2-phe)CHEtC0₂H 156 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂( 1,2-phe)CH₂C0₂H 157 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CHMe₂OH (CH₂)₂( 1,2-phe)CH₂C0₂H 158 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂C0_zH 159 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂C0₂H 160 R 7-C1 ch₂ch₂ SCH₂CMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₄(1,2-phe)CMe₂0H 161 S 7—Cl ch₂ch₂ S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CH₂CO_zH 162 S 7—Cl ch₂ch₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H
9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal .
10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy még hatásos mennyiségben második hatóanyagként valamely következő csoportba tartozó hatóanyagot is tartalmaz: nem-szteroid gyulladásgátló szerek, perifériális analgetikus szerek, ciklooxigenáz-inhibitorok, leukotrién antagonisták, leukotrién bioszintézis gátló anyagok, H₂-receptor antagonisták, antihisztamin szerek, prosztaglandin antagonisták, tromboxán antagonisták, tromboxán szintetáz inhibitorok, ACE antagonisták.
11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a második hatóanyag nem-szteroidális gyulladásgátló szer.
12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az említett 1. igénypont szerinti vegyület tömegaránya a második hatóanyaghoz viszonyítva 1000:1 és 1:1000 közötti érték.
13. 13. Eljárás SRS-A vagy leukotriének szintézisének, hatásának vagy felszabadulásának megakadályozására emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek valamely, 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét *·* · · I. · • ·'»· · · ...

    • 1.. ,ΐ * * ·

    - 85 emlősként embereknek adagoljuk.
15. 15. Eljárás (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CF3, -CN, -N0₂ vagy N3-csoport,

    R² jelentése rövidszénláncú alkil-, alkenil-, alkinil-,

    -CF3, -CH₂F, -CHF₂, CH₂CF3 csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport, vagy két R² csoport együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy max. 8-tagú, 0-2 heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmazó gyűrűt alkothat,

    R³ jelentése hidrogénatom vagy R²,

    Cr³r22 jelentése egy aminosav csoport,

    R⁴ jelentése halogénatom, -N0₂, -CN, -0R³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³,

    R⁵ jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NO₂, -N3, -CN,

    -SR², -NR³R³, -OR³, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -C(O)R³ csoport;

    R⁶ jelentése -(CH₂)_S-C(R⁷R⁷)-(CH2)S-R⁸ vagy -CH2C(O)NR¹²R¹² csoport,

    R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁸ jelentése

    A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, így «**» ··*: ,··, . ·· · ·· ..

    « ·· *·· például nitrogént, ként vagy oxigént tartalmaz, és mindegyik heterociklusos gyűrű 5- vagy 6-tagú, vagy B) W-R⁹ általános képletü csoport;

    R⁹ jelentése max. 20 szénatomos alkilcsoport, vagy max. 20 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos karbonsavból van származtatva, amely nem több mint egy heteroatomot tartalmaz a gyűrűben, r10 jelentése -SR¹¹, -0R¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletü csoport,

    R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, -C(O)R¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

    R¹² jelentése hidrogénatom, R¹¹ képletü csoport, vagy két _R12 csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5- vagy

    6-tagú, egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothat, r13 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

    R¹⁴ jelentése hidrogénatom, vagy R¹³ képletü csoport,

    R¹⁵ jelentése R³ vagy halogénatom, r16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxilcsoport,

    R³·⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, vagy szubsztituált vagy szubszti*·· «· • · · ·· · • ··· · · * · · · · ···· ··♦ ··*· ··

    - 87 tuálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, r18 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF₃ vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, R²⁰ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil-csoport, vagy piridinil-csoport, vagy két r20 csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5vagy 6-tagú telített gyűrűt alkothat, amely egy vagy két heteroatomot, így például oxigént, ként vagy nitrogént tartalmaz, r21 jelentése hidrogénatom, vagy R¹⁷,

    R²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vagy CHR⁷SR² általános képletű csoport, m és m' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, n és n’ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' jelentése egymástól függetlenül 0-8 közötti szám, m + n + p értéke 1-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése O, S, S(O) vagy S(O)₂ csoport, m + n + p értéke 0-10 közötti szám, ha r értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶ általános képletű csoport, m + n + p jelentése 0-10 közötti szám, ha értéke 0, m' + n¹ + p' értéke 0-10 közötti szám, r és r¹ jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, ·· · • · · • ··· • · ···· ··· ·· ···« «· • · · · · • · ·*· • · · · ···· ·· ·· s értéke 0-3 közötti szám,

    Q¹ jelentése -C(O)OR³, lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il,

    -C(O)OR⁶, -C(0)NHS(0)₂R¹³, CN, -C(0)NR¹²R¹²,

    -NR²¹S(O)2R¹³' -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)2R¹⁸, -S(0)2NR¹²R¹², -N02, -NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹², -C(R¹³)=N0H; vagy ha Q¹ jelentése -C(0)0H csoport, és

    R²² jelentése -OH, -SH, -CHR⁷OH vagy -NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyeken keresztül kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén;

    Q² jelentése OH vagy NR²⁽³R²⁹ csoport,

    W jelentése 0, S vagy NR³,

    X² és X³ jelentése egymástól

    CR³R¹⁶ képletü csoport, jelentése -CR³R³-CR³R³függetlenül 0, S, S(0), S(0)₂ vagy

    Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül -HET(-R³-R⁵)csoport,

    HÉT jelentése benzolból, piridinből, furánból vagy tiofénből származtatott kétértékű csoport azzal jellemezve, hogy az előállítást az A - J reakcióvázlatokon bemutatott reakciók szerint végezzük.