NO180086B - Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister - Google Patents
Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO180086B NO180086B NO923099A NO923099A NO180086B NO 180086 B NO180086 B NO 180086B NO 923099 A NO923099 A NO 923099A NO 923099 A NO923099 A NO 923099A NO 180086 B NO180086 B NO 180086B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- acid
- propyl
- mmol
- added
- Prior art date
Links
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 34
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- -1 2-phenethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDXLQBOWRLEKNX-FRNKJVBZSA-M [Na+].CC([O-])=O.CC(C)(O)c1ccccc1CC[C@@H](SCC1CC1)c1cccc(C=Cc2ccc3ccc(Cl)cc3n2)c1 Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.CC(C)(O)c1ccccc1CC[C@@H](SCC1CC1)c1cccc(C=Cc2ccc3ccc(Cl)cc3n2)c1 GDXLQBOWRLEKNX-FRNKJVBZSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 2
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 claims 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 10
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 8
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 5
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYHVMRGYESPMHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CS LYHVMRGYESPMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M thien-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTRDWIOIDMLMNN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]benzaldehyde Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2C=CC=1C=CC1=CC=CC(C=O)=C1 JTRDWIOIDMLMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- RCEKMFFZANHPNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]acetate Chemical group COC(=O)CC1(CO)CC1 RCEKMFFZANHPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-oxopropyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 INXATVZSQVIIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- VIYNHSBKCQUGRT-JEFWXSHNSA-N (1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-[2-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(CC[C@H](O)C=2C=C(C=CC=3N=C4C=C(Cl)C=CC4=CC=3)C=CC=2)C=1C(C)(C)OC1CCCCO1 VIYNHSBKCQUGRT-JEFWXSHNSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GOSBUVMCOAWATC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-(sulfanylmethyl)butanoic acid Chemical compound CC[C@H](CS)C(O)=O GOSBUVMCOAWATC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MSHDLZPLPANKCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodophenyl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CC1=CC=CC=C1I MSHDLZPLPANKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNSIRFRXCIWIFU-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)SCC1=CC=CC=C1 CNSIRFRXCIWIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UULGWGARYDGVBM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoyl)oxy-2-methoxy-3,5,6-trimethylbenzoyl]oxy-2-methoxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(OC)=C(C)C(OC(=O)C=2C(=C(C)C(OC(=O)C=3C(=C(C)C(O)=CC=3C)O)=C(C)C=2C)OC)=C1C UULGWGARYDGVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXUBHWHRMVGJOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 FXUBHWHRMVGJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- PSTOVESVKXDXQX-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfanylmethylbenzene Chemical compound BrCSCC1=CC=CC=C1 PSTOVESVKXDXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1 KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- SIHZGXAHFFTEBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CSC(C)=O SIHZGXAHFFTEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- LDLDJEAVRNAEBW-SCSAIBSYSA-N methyl (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)O LDLDJEAVRNAEBW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- DENYZYWKPPHKRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(iodomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CI DENYZYWKPPHKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 2
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYNHSBKCQUGRT-KWRHIPAJSA-N (1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-[2-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(CC[C@@H](O)C=2C=C(C=CC=3N=C4C=C(Cl)C=CC4=CC=3)C=CC=2)C=1C(C)(C)OC1CCCCO1 VIYNHSBKCQUGRT-KWRHIPAJSA-N 0.000 description 1
- SOOXXPIIPHUERK-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound CC(C)C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CN=C1 SOOXXPIIPHUERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CO[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KRDCGZGYWRCHNN-NAWJVIAPSA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 KRDCGZGYWRCHNN-NAWJVIAPSA-N 0.000 description 1
- IEWPLXMLLOFORA-LLVKDONJSA-N (2s)-2-(benzylsulfanylmethyl)butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)CSCC1=CC=CC=C1 IEWPLXMLLOFORA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-NSHDSACASA-N (2s)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JWKVEANOOVQCBU-QNLPTKCRSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]butanoic acid Chemical compound C([C@H](SC[C@@H](CC)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O JWKVEANOOVQCBU-QNLPTKCRSA-N 0.000 description 1
- PWTWWEWAKCCITC-GOXGLGGOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]butanoic acid Chemical compound C([C@H](SC[C@@H](CC)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1 PWTWWEWAKCCITC-GOXGLGGOSA-N 0.000 description 1
- CPFXAIFFVYEQLJ-GOXGLGGOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]butanoic acid Chemical compound C([C@H](SC[C@@H](CC)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=C(C(C)(C)O)C=C1 CPFXAIFFVYEQLJ-GOXGLGGOSA-N 0.000 description 1
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-GSVOUGTGSA-N (2s)-2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@@H](C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-SCSAIBSYSA-N (2s)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LXIAQEGNVCWRGS-MEYXWREJSA-N (2s,3s)-3-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](S[C@@H](C)[C@@H](C)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O LXIAQEGNVCWRGS-MEYXWREJSA-N 0.000 description 1
- FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Br)=C1 FSWNRRSWFBXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRIRLDHOQSNLW-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl) 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound CC1=C(CC(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XYRIRLDHOQSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LSUPQXPSNGBENM-HZPDHXFCSA-N (4s)-3-[(2s)-2-(benzylsulfanylmethyl)butanoyl]-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@@H](CC)C(=O)N1C(OC[C@@H]1C(C)C)=O)SCC1=CC=CC=C1 LSUPQXPSNGBENM-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYZVPFJLHCRGG-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8,9,9a-tetrahydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCCC21 PDYZVPFJLHCRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAFNJIFAZJWWNI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-6-methoxy-4-phenylquinazolin-2-one Chemical compound O=C1N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1CC1 VAFNJIFAZJWWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGIGIUTBJLFOW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-hydroxy-3-[3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]propyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(O)C1=CC=CC(COC2OCCCC2)=C1 CKGIGIUTBJLFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVWULYSIBERLG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CC(C)(O)CC1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 WKVWULYSIBERLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUZVPXCCYBJCI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-[2-methyl-2-(oxan-2-yloxy)propyl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(CCC(=O)C=2C=C(C=CC=3N=C4C=C(Cl)C=CC4=CC=3)C=CC=2)C=1CC(C)(C)OC1CCCCO1 KLUZVPXCCYBJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYHNQZCHLDBFH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-4-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]butan-1-one Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CCCC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 YWYHNQZCHLDBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKQZVHCDCYOAO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-4-[2-[2-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]phenyl]butan-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(CCCC(=O)C=2C=C(C=CC=3N=C4C=C(Cl)C=CC4=CC=3)C=CC=2)C=1C(C)(C)OC1CCCCO1 WZKQZVHCDCYOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGXBZBOFVYCFG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 SKGXBZBOFVYCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCLCPLOZUDEF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 QCXCLCPLOZUDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITUINHIXKJYJX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 PITUINHIXKJYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SMQXDOVGKKMUIZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SMQXDOVGKKMUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCOEIZFVQEQCU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzoyl-2-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 AZCOEIZFVQEQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2CC(C(C)C)CC2=C1 RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBGDHDIEJHLGW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxopropyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC=O IWBGDHDIEJHLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGCXQZMMAVJTB-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chlorodibenzofuran-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3OC2=C1 KWGCXQZMMAVJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)quinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(CBr)=CC=C21 NNAYPIDFVQLEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-M 2-Methyl-2-butenoic acid Natural products C\C=C(\C)C([O-])=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXXXQKNVOEDCU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methoxy]oxane Chemical compound BrC1=CC=CC(COC2OCCCC2)=C1 APXXXQKNVOEDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 0.000 description 1
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-JGCGQSQUSA-N 2-[1-[[[(1R)-1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNFYJOTPMIRLR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-iodophenyl)propan-2-yloxy]oxane Chemical compound C=1C=CC=C(I)C=1C(C)(C)OC1CCCCO1 LPNFYJOTPMIRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJASTVVFKIZBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropyl)-4,5-diphenylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N(CC(C)C)N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 JBJASTVVFKIZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYHVYQLLOZDKJ-XIFFEERXSA-N 2-[2-[(3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]propyl]phenyl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O ABYHVYQLLOZDKJ-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUINAIVUIPAIBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-hydroxy-3-[3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]propyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(COC2OCCCC2)=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1C(O)=O VUINAIVUIPAIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIITGCKNVXPKX-AEHIRBQFSA-N 2-[5-chloro-2-[(3s)-3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-(4-hydroxy-4-methylpentyl)sulfanylpropyl]phenyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC(Cl)=CC=C1CC[C@H](SCCCC(C)(C)O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 GIIITGCKNVXPKX-AEHIRBQFSA-N 0.000 description 1
- JWKVEANOOVQCBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(CC)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O JWKVEANOOVQCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVHVNKZLUZFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(CCC)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O JFVHVNKZLUZFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CYVVFWBKWGJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- XOCZGIFMFBFPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[(2-methylbenzoyl)amino]-1,2-dipyridin-4-ylethyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=1C=CN=CC=1)C(C=1C=CN=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1C XOCZGIFMFBFPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKUDWZICMJVPA-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonooxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OP(O)(O)=O FFKUDWZICMJVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRZVFKBTFSDHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydronaphthalen-1-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CCCC2=C1 GBRZVFKBTFSDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMZGRVNLHDREW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-benzylindazol-3-yl)sulfanyl-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(SCCCN(C)C)N1CC1=CC=CC=C1 VPMZGRVNLHDREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXIAQEGNVCWRGS-WGAKKPHLSA-N 3-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](SC(C)C(C)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O LXIAQEGNVCWRGS-WGAKKPHLSA-N 0.000 description 1
- IAWANKIQXITHRV-WJOKGBTCSA-N 3-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](SC(C)(CC(O)=O)C)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O IAWANKIQXITHRV-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- SHPNVYORMASEAZ-CUPMVOCTSA-N 3-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](SC(CC(O)=O)CC)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O SHPNVYORMASEAZ-CUPMVOCTSA-N 0.000 description 1
- FCTUSMGTMPMBII-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CCC(SCC(C)(C)C(O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 FCTUSMGTMPMBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRSHURDZWOGBS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(OC)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O YWRSHURDZWOGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMCWVMYDJQPPC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-acetylphenyl)-1-[3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC(COC2OCCCC2)=CC=1C(SCC(C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1C(C)=O HMMCWVMYDJQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-bromophenyl)tetrazol-2-yl]-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(CCC(=O)N3CCCCC3)N=N2)=C1 PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1C(C(CC(O)=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDDTAAZVJPLAA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-hydroxymethyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NTDDTAAZVJPLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 3-iodophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(O)=O HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CC(O)=O ZBQGMMDOBGOEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUOAKFNMJMYKBY-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XUOAKFNMJMYKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCSHUUQIJHHLI-JGCGQSQUSA-N 4-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](SCC(C)(C)CC(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O AQCSHUUQIJHHLI-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- LYCPHHZEVQVAHK-CXMIBLNGSA-N 4-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](SCC(C)CC(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O LYCPHHZEVQVAHK-CXMIBLNGSA-N 0.000 description 1
- ZZMNTMYZVHAJBN-ZXFDNSAJSA-N 4-[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](SCCC(C)C(O)=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O ZZMNTMYZVHAJBN-ZXFDNSAJSA-N 0.000 description 1
- ULYXGVFINMIDNM-HKBQPEDESA-N 4-[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](SCCCC(O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 ULYXGVFINMIDNM-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- IEZSLVKNOOIGQP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-chloropyridin-2-yl)sulfanylethyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(SCCN2CCOCC2)=N1 IEZSLVKNOOIGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione;4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3,4-dichlorophenyl)-5-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6}-benzothiepine-4-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPEJUGOFPQHAIN-IOWSJCHKSA-N CC[C@@H](C(=O)O)S[C@H](CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O)C2=CC=CC(=C2)C=CC3=NC4=C(C=CC(=C4)Cl)C=C3 Chemical compound CC[C@@H](C(=O)O)S[C@H](CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O)C2=CC=CC(=C2)C=CC3=NC4=C(C=CC(=C4)Cl)C=C3 OPEJUGOFPQHAIN-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical compound C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010014095 Histidine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100037095 Histidine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- VKIHKZMKDNVEIK-PKLMIRHRSA-N Lefetamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C([C@@H]([NH+](C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VKIHKZMKDNVEIK-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910013594 LiOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- LWYXFDXUMVEZKS-ZVFOLQIPSA-N Methysergide maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 LWYXFDXUMVEZKS-ZVFOLQIPSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N Perisoxal citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010068 TiCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N Ufenamate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAINYZJQSQEGND-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CC1 YAINYZJQSQEGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWXMMAZTSJBPY-UHFFFAOYSA-M [Cs+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 Chemical compound [Cs+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VNWXMMAZTSJBPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GURQNWWRYVBKHG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropylmethanethiol Chemical compound CC(O)=O.SCC1CC1 GURQNWWRYVBKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N anitrazafen Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002412 anitrazafen Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQSZFDKIHMKMH-GOSISDBHSA-N benzyl (2s)-2-(benzylsulfanylmethyl)butanoate Chemical compound C([C@@H](CC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 XFQSZFDKIHMKMH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMKLFPSXWESSN-UHFFFAOYSA-N bromo(bromomethylsulfanyl)methane Chemical compound BrCSCBr QWMKLFPSXWESSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950009075 bufezolac Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(CCCC)C1=CC=CC=C1 GTXRYQGMNAPQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFGZUNBTSFDID-UHFFFAOYSA-N calcium;copper Chemical compound [Ca+2].[Cu+2] ZRFGZUNBTSFDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- SOELXOBIIIBLRJ-UHFFFAOYSA-M choline theophyllinate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.CN1C(=O)N(C)C([O-])=C2N=CN=C21 SOELXOBIIIBLRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- 229950002234 ciproquazone Drugs 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- CVNFYQCHAWFYQI-ZSCHJXSPSA-N clonixin lysine salt Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CVNFYQCHAWFYQI-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JTHAROHXNNFUDV-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1CC1 JTHAROHXNNFUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229950011349 dazidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229950001116 delmetacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 1
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229950007331 dexindoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002107 enolicam Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOSCPYNRQHESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(2-acetylphenyl)-1-[3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC(COC2OCCCC2)=CC=1C(SCC(C)C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1C(C)=O ZAOSCPYNRQHESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVYWDXJAICLFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-sulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCS WDVYWDXJAICLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003537 fenclorac Drugs 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 description 1
- ITFWPRPSIAYKMV-UHFFFAOYSA-N fenflumizol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 ITFWPRPSIAYKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N fluproquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004250 fluproquazone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229950001822 fopirtoline Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950010892 fosfosal Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 description 1
- 229950010951 furcloprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- PSVDIHULUCLEJE-UHFFFAOYSA-N guaimesal Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1(C)OC2=CC=CC=C2C(=O)O1 PSVDIHULUCLEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006160 guaimesal Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000076 hypertonic saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004425 isofezolac Drugs 0.000 description 1
- LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N isofezolac Chemical compound OC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000704 isoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950008279 lefetamine Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N lithium;phenylmethoxymethylbenzene Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229950005965 lofemizole Drugs 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L lonazolac calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005508 lotifazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003763 lysine clonixinate Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950000701 meseclazone Drugs 0.000 description 1
- OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N meseclazone Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N2C1CC(C)O2 OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical group C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FFJMPYODEQVBEX-CRCLSJGQSA-N methyl (2s,3r)-3-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)[C@@H](C)O FFJMPYODEQVBEX-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- FFJMPYODEQVBEX-WHFBIAKZSA-N methyl (2s,3s)-3-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)[C@H](C)O FFJMPYODEQVBEX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BHDKXXOGPCSBQI-SCSAIBSYSA-N methyl (3r)-3-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)S BHDKXXOGPCSBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JWJRIOOXTVVAGA-YFKPBYRVSA-N methyl (3s)-3-acetylsulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)SC(C)=O JWJRIOOXTVVAGA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LDLDJEAVRNAEBW-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)O LDLDJEAVRNAEBW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BHDKXXOGPCSBQI-BYPYZUCNSA-N methyl (3s)-3-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](C)S BHDKXXOGPCSBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- LJOPBOWSUDRXSV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1Br LJOPBOWSUDRXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGNZWAXCKQBNU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)C(CC)C1=CC(Cl)=CC=C1Br OIGNZWAXCKQBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHWTTUTWBNFGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-iodophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1I YNHWTTUTWBNFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCSDMZEMDMWKQ-MHZLTWQESA-N methyl 2-[(3s)-3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-hydroxypropyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 KPCSDMZEMDMWKQ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- LWCGYSJHYCTYEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(acetylsulfanylmethyl)cyclopropyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CSC(C)=O)CC1 LWCGYSJHYCTYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGQITQOBPXVRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Br SWGQITQOBPXVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEMYUXPVOHAWRF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CCS OEMYUXPVOHAWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYKCKZNIYBDKF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-(3-formylphenyl)-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC(C=O)=CC=1C(SCC(C)C(=O)OC)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O KCYKCKZNIYBDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWHRBYAGEHGLEE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(C)C(=O)OC)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O ZWHRBYAGEHGLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTJAQCXNSDMCI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 KMTJAQCXNSDMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFSJBKOJRCRLA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)CO USFSJBKOJRCRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZDAZUJBASMCUAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZDAZUJBASMCUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229950000474 nictindole Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004426 oxapadol Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 229940107333 phenergan Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008681 pimetacin Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N proglumetacin dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 1
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- GVHKSMYWAFEEBI-UHFFFAOYSA-N s-(pyridin-3-ylmethyl) 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]ethanethioate Chemical compound CC1=C(CC(=O)SCC=2C=NC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVHKSMYWAFEEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXASZQUGJCXBG-SUMWQHHRSA-N s057 Chemical compound C1([C@]23OC[C@@H](O3)CN3C4=CC=CC=C4N=C23)=CC=CC=C1 LCXASZQUGJCXBG-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YQSIONGHJXJZSH-ZCRWLFKQSA-M sodium;(2s)-3-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C([C@@H](SC[C@@H](C)C([O-])=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O YQSIONGHJXJZSH-ZCRWLFKQSA-M 0.000 description 1
- YQSIONGHJXJZSH-OBULRHNFSA-M sodium;(2s)-3-[(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C([C@H](SC[C@@H](C)C([O-])=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O YQSIONGHJXJZSH-OBULRHNFSA-M 0.000 description 1
- BAEONZTVOBSMKN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]butanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(CC)C([O-])=O)CCC1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1 BAEONZTVOBSMKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOLSNLRRAZWCHU-VQIWEWKSSA-M sodium;3-[(s)-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-(3-hydroxy-3-methylbutyl)sulfanylmethyl]sulfanylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)CCS[C@@H](SCCC([O-])=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 JOLSNLRRAZWCHU-VQIWEWKSSA-M 0.000 description 1
- YQSIONGHJXJZSH-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(C)C([O-])=O)CCC1=CC=CC=C1C(C)(C)O YQSIONGHJXJZSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZXYQMKWRHCLD-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methyl]sulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=CC=1C(SCC(C)C([O-])=O)C1=CC=CC(C(C)(C)O)=C1 PMZXYQMKWRHCLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXUQZADQJTYZAB-RYWNGCACSA-M sodium;4-[(1r)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanyl-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound [Na+].C([C@@H](SCC(C)(C)CC([O-])=O)C=1C=C(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)CC1=CC=CC=C1C(C)(C)O KXUQZADQJTYZAB-RYWNGCACSA-M 0.000 description 1
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229950005100 talmetacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005262 talniflumate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-amine Chemical class NC1=CSN=N1 CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229950000140 tiflamizole Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002345 tiopinac Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005382 tolpadol Drugs 0.000 description 1
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RLGKSXCGHMXELQ-ZRDIBKRKSA-N trans-2-styrylquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1\C=C\C1=CC=CC=C1 RLGKSXCGHMXELQ-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical class CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950010121 ufenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Leukotrienene utgjør en gruppe av lokalt virkende hormoner, produsert i levende systemer fra arachidonsyre. Hovedleukotrienene er Leukotrien^ B^ (LTB^), LTC4, LTD^ og LTE^. Biosyntesen-av disse leukotriener begynner med virkningen av enzymet 5-lipoxygenase på arachidonsyre for å danne epoxydet kjent som !eukotrien> A^ (LTA^), som omdannes til de andre leukotriener ved enzymatiske trinn. Ytterligere detaljer ved-rørende biosyntesen så vel som metabolismen av leukotrienene finnes i Leukotrienes and Lipoxygenases, Utg. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Virkningene av leukotrienene i levende systemer og deres bidrag til forskjellige sykdomstilstander er også diskutert i boken av Rokach.
Den kjente teknikk beskriver visse kinolin-holdige forbindelser som har aktivitet som antagonister av virkningene ,av leukotrienene. Således beskriver EP 318 093 (Merck) forbindelser av struktur A. Struktur B er beskrevet i WO 89/12629 (Rorer) .
Foreliggende oppfinnelse angår umettede hydroxyalkyl-kinolinsyrer som har aktivitet som leukotrienantagonister, metoder for fremstilling av disse, og metoder og farmasøytiske formuleringer for anvendelse av disse forbindelser i pattedyr (spesielt mennesker) .
På grunn av deres aktivitet som leukotrienantagonister er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare som anti-astmatiske midler, anti-allergiske midler, anti-inflammatoriske midler og cytobeskyttende midler. De er også anvendbare ved behandling av angina, cerebrale spasmer, glomerular nefritis, hepatitis, endotoxemia, uveitis og transplantatavstøtning.
Oppfinnelsen angår således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
hvori
R<1> er halogen;
R<2> er lavere alkyl, -CF3, substituert eller usubstituert fenyl, benzyl eller 2-fenethyl, eller to R<2->grupper bundet til det samme carbon, kan danne en cykloalkyl-ring med opptil 6 ledd;
R<3> er H eller R<2>;
Q<1> er -C(0)OH;
m' er 2 eller 3;
p' er 0 eller 1;
m + p er 1-5;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Definisjoner
Følgende forkortelser har de angitte betydninger:
Et = ethyl
Me = methyl
Bz = benzyl
Ph = fenyl
t-Bu = tert-butyl
i-Pr = isopropyl
n-Pr = normalt propyl
c-Hex = cyklohexyl
c-Pr = cyklopropyl
1,1-c-Bu = 1,1-bis-cyklobutyl
1,1-c-Pr = 1,1-bis-cyklopropyl (f.eks. HOCH2 (1,1-c-Pr)CH2C02Me er methyl-1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetat)
c- = cyklo
Ac = acetyl
Tz = 1H (eller 2H)-tetrazol-5-yl
Th = 2- eller 3-thienyl
C3H5 = allyl
c-Pen = cyklopentyl
c-Bu = cyklobutyl
phe = benzendiyl
pye = pyridindiyl
fur = furandiyl
thio = thiofendiyl
DEAD = diethylazocarboxylat
DHP = dihydropyran
DIAD = diisopropylazodicarboxylat
r.t. = romtemperatur
"Lavere alkyl" angir alkylgrupper med fra 1 til 7 carbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek- og tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-methylcyklopropyl, cyklopropyl-
methyl og lignende.
Enkelte av forbindelsene beskrevet her inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til diastereoisomerer og optiske isomerer. Foreliggende oppfinnel-
se er ment å omfatte slike mulige diastereoisomerer, så vel som deres racemiske og oppløste, optiski >.. aktive former.
Optisk aktive (R)- og (S)-isomerer kan oppløses under anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Enkelte av forbindelsene beskrevet her inneholder olefiniske dobbeltbindinger, og med mindre annet er angitt,
er disse ment å innbefatte både E-og Z—geometriske isomerer.
Salter
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse av formel I som en aktiv bestanddel, eller et farmasøytisk .akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser innbefattende uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter aluminium, ammonium, calsium; kobber, jern(III), jern(II), lithium, magnesium, mangansalter, mangan, kalium, natrium,
sink og ..lignende. Særlig foretrukne er ammonium, calsium, magnesium, kalium og natriumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, sub-stituerte aminer innbefattende naturlig forekommende substi-tuerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin, betain, caffein, cholin, N,N'-dibenzylethylen-diamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylamino-ethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glucamin, glucosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglucamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, procain, puriner, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin og lignende..
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer, innbefattende uorganiske og organiske syrer. Slike syrer innbefatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, ethansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isethion-syre/melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, methansulfon-syre, mucinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantothensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukne er sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyre.
Det skal forståes at i diskusjonen av behandlings-metoder som følger, er henvisninger til forbindelsene av formel I ment også å innbefatte de farmasøytisk akseptable salter.
Anvendelighet
Forbindelsene av formel I's evne til å antagonisere virkningene av leukotrienene gjør dem anvendbare for å forhindre eller reversere symptomene fremkalt av leukotrienene i et menneske. Denne antagonisme av virkningene av leukotriener indikerer at forbindelsene og farmasøytiske preparater derav er anvendbare for å behandle, forhindre eller å lindre i pattedyr og spesielt i mennesker: 1) pulmonare sykdommer innbefattende sykdommer slik som astma, kronisk bronchitis,
og beslektede obstruktive luftveissykdommer, 2) allergier og allergiske reaksjoner slik som allergisk rhinitis, kontakt-dermatitis, allergisk conjunctivitis og lignende, 3) inflammasjon slik som arthritis eller inflammatorisk tarm-sykdom, 4) smerte, 5) hudsykdommer slik som psoriasis, atopisk eksem og lignende, 6) cardiovaskulære sykdommer slik som angina, myocardial ischemia, hypertensjon, blodplate-aggregering og lignende, 7) nyreutilstrekkelighet som oppstår fra ischemia fremkalt av immunologisk eller kjemisk (cyklo-sporin) etiologi, 8) migrene eller klumphodepine, 9) okulare tilstander slik som uveitis, 10) hepatitis resulterende fra kjemiske, immunologiske eller infeksiøse stimuli, 11) trauma eller sjokktilstander slik som brannskader, endotoxemia og lignende, 12) transplantatavstøtning, 13) forhindring av bivirkninger assosiert med terapeutisk administrering av cytokiner slik som Interleukin II og tumor-nekrosefaktor, 14) kroniske .lungesykdommer slik som cystisk fibrose, bronchitis og andre små og store luftveissykdommer, og 15) cholecystitis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således også anvendes for å behandle eller forhindre pattedyr-(spesielt mennesker) sykdomstilstander slik som erosiv gastritis, erosiv øsofagitis; diaré; cerebrale spasmer; prematur fødsel;
spontan abort; dysmenorrhea; ischemia; skadelig middel-fremkalt skade eller nekrose av hepatisk, pancreåtisk.,
renalt eller myocardialt vev; lever-parenchymal skade forår-saket av hepatoksiske midler slik som CC14 og D-galactosamin; ischemisk nyresvikt; sykdomsfremkalt hepatisk skade; galle-salt-fremkalt pancreåtisk eller gastrisk skade; trauma- eller stress-fremkalt celleskade; og glycerol-fremkalt nyresvikt. Forbindelsene utviser også cytobeskyttende virkning.
Den cytobeskyttende aktivitet av en forbindelse kan observeres i både dyr og mennesker ved å observere den økede resistens av den gastrointestinale slimhinne overfor de
skadelige effekter av sterkt irriterende midler, for eksempel 5 den ulcerogene effekt av aspirin eller indomethacin. I tillegg 'til å redusere effekten av ikke-steroidale, anti-inflammatoriske legemidler på den gastrointestinale traktus, viser dyrets studier at cytobeskyttende forbindelser vil hindre
gastriske lesjoner fremkalt ved oral administrering av sterke lo syrer, sterke baser, ethanol, hypertoniske saltvannsløsninger og lignende.
To bestemmelser kan anvendes for å måle cytobeskyttende evne. Disse bestemmelser er: (A) en ethanol-fremkalt
lesjonsbestemmelse, og (B) en indomethacin-fremkalt sår-
L5 bestemmelse, og er beskrevet i EP 140 684.
Doseområder
Størrelsen av en profylaktisk eller terapeutisk dose av en forbindelse av formel I vil selvsagt variere med arten
20 av strengheten av den tilstand som skal behandles og med den bestemte forbindelse av formel I og dens administreringsrute. Den vil også variere i henhold til alder, vekt og respons av den individuelle pasient. Generelt ligger det daglige doseområde for anti-astmatisk, anti-allergisk eller anti-<25> inflammatorisk bruk og generelt anvendelser forskjellige fra cytobeskyttelse, innen området fra 0,001 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt av et pattedyr, fortrinnsvis 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg, og mest fordelaktig 0,1 til 1 mg pr. kg, i enkelte eller oppdelte doser. På den annen side kan det være <30> nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser i enkelte tilfeller.
For anvendelse hvor et preparat for intravenøs administrering anvendes, er et egnet doseområde for anti-astmatisk,
anti-inflammatorisk eller anti-allergisk bruk fra 0,001 mg til <35> ca. 25 mg (fortrinnsvis fra 0,01 mg til ca. 1 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, og for cytobeskyttende bruk fra 0,1 mg til ca. 100 mg (fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 100 mg og helst fra 1 mg til ca. 10 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.
I det tilfelle hvor et oralt preparat anvendes, er
et egnet doseringsområde for anti-astmatisk, anti-inflammatorisk eller anti-allergisk bruk for eksempel fra 0,01 mg til ca.
100 mg av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg, og for cytobeskyttende bruk fra 0,1 mg til ca. 100 mg (fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 100 mg og helst fra ca. 10 mg til ca. 100 mg) av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.
For behandling av sykdommer i øyet, kan ofthalmiske preparater for okular administrering omfattende 0,001 - 1 vekt% løsninger eller suspensjoner av forbindelsene av formel I i en akseptabel ofthalmisk formulering, anvendes.
Den eksakte mengde av en. forbindelse av formel I for anvendelse som et cytobeskyttende middel vil avhenge blant annet av hvorvidt det administreres for å lege skadede celler eller for å unngå fremtidig skade, av arten av de skadede celler (for eksempel gastrointestinal sårdannelse vs. nefrotisk necrose), og av arten av det forårsakende middel. Et eksempel på anvendelse av en forbindelse av formel I når det gjelder å unngå fremtidig skade vil være ko-administrering av en forbindelse av formel I med et ikke-steroidalt, anti-inflammatorisk legemiddel som ellers kan forårsake slik skade (for eksempel indomethacin). For slik anvendelse administreres forbindelsen av formel I fra 30 minutter før og opp til 30 minutter etter administrering av NSAID. Fortrinnsvis administreres den før eller samtidig med NSAID (for eksempel i en kombinasjonsdoserings-form).
Farmasøytiske preparater
Enhver egnet administreringsrute kan anvendes for å tilveiebringe et pattedyr, spesielt et menneske med en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan orale, rektale, topiske, parenterale, okulare, pulmonare, nasale og lignende ruter anvendes. Doseringsformer innbefatter tabletter, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse av formel I som en aktiv bestanddel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser eller syrer, innbefattende uorganiske baser eller syrer og organiske baser eller syrer.
Preparatene innbefatter preparater egnet for oral, rektal, topisk, parenteral (innbefattende subkutan, intra-muskulær og intravenøs), okular (ofthalmisk), pulmonar (nasal eller buccal inhalering), eller nasal administrering, selv om den mest egnede rute i ethvert gitt tilfelle vil avhenge av arten og strengheten av de tilstander som skal behandles, og av arten av den aktive bestanddel. De kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og fremstilles ved hvilke som helst av de metoder som er velkjent innen det farmasøytiske fag.
For administrering ved inhalering avgis forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosol-spraypresentasjon for pressede pakker eller forstøvere. Forbindelsene kan også avgis som pulvere som kan formuleres og pulverpreparatet kan inhaleres ved hjelp av en insufflasjons-pulverinhaleringsanordning. Det foretrukne avleveringssystem for inhalering er en utmålt doseinhalerings-(MDI) aerosol,
som kan formuleres som en suspensjon eller løsning av en forbindelse av formel I i egnede drivmidler, slik som fluorcarboner eller hydrocarboner.
Egnede topiske formuleringer av forbindelsen av formel I innbefatter transdermale anordninger, aerosoler, kremer, salver, lotions, forstøvningspulvere og lignende.
I praktisk bruk kan forbindelsene av formel I kombi-r neres som den aktive bestanddel i intim blanding med en farma-søytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske sammen-setningsteknikker. Bæreren kan anta et vidt antall av former, avhengig av den form av preparatet som ønskes for administrering, for eksempel oral eller parenteral (innbefattende intravenøs). Ved fremstilling av preparatene for oral dose-ringsform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksgivende midler, konserveringsmidler, farvestoffer og lignende når det gjelder orale væskeformige preparater, slik som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger; eller bærere slik som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, oppbrytende midler og lignende når det gjelder orale faste preparater slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter, og hvor de faste orale preparater er foretrukne i forhold til væskeformige preparater. På grunn av deres enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøy-tiske bærere selvsagt anvendes. Om ønsket kan tabletter beleg-ges ved standard vandige eller ikke-vandige teknikker.
I tillegg til de vanlige doseringsformer angitt ovenfor kan forbindelsene av formel I også administreres ved midler som gir regulert frigivelse og/eller avleveringsanordninger slik som de som er beskrevet i US-patentskrifter 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 og 4 008 719.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen egnet . for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, som et pulver eller granuler, eller som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon eller en vann-i-oljevæskeemulsjon. Slike preparater kan fremstilles ved hvilke som helst av de farmasøytiske metoder, men alle metoder innbefatter trinn for å bringe den aktive bestanddel i assosiasjon-' med bæreren som utgjør én eller flere nødvendige bestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevn og intim blanding av den aktive bestanddel med væske-bærere eller finoppdelte faste bærere eller begge, hvoretter om nødvendig, produktet formes i den ønskede presentasjon.
For eksempel kan en tablett fremstilles ved pressing eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form slik som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflate-aktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter fremstilles ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulverformige forbindelse fuktet med et inert væskeformig fortynningsmiddel. Fortrinnsvis inneholder hver tablett fra 2,5 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, og hver pose eller kapsel inneholder fra ca. 2,5 til ca. 500 mg av den aktive bestanddel.
De etterfølgende er eksempler på representative farmasøytiske doseringsformer for forbindelsene av formel I:
Kombinasjoner med andre legemidler
I tillegg.til forbindelsene av formel I kan de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen også inneholde andre aktive bestanddeler, slik som cyklooxygenaseinhibitorer, ikke-steroidale, anti-inflammatoriske legemidler (NSAID), perifere, analgesiske midler slik som zomepirac diflunisal og lignende. Vektforholdet mellom forbindelsen av formel I og den andre aktive bestanddel kan varieres og vil avhenge av den effektive dose av hver bestanddel. Fortrinnsvis anvendes en effektiv dose av hver. Når for eksempel en forbindelse av formel I kombineres med et NSAID, vil således vektforholdet mellom forbindelsen av formel I og NSAID generelt variere fra 1000:1 til 1:1000, ^fortrinnsvis 200:1 til 1:200.
Kombinasjoner av en forbindelse av formel I og andre aktive bestanddeler vil generelt også være innen det ovenfor angitte område, men i hvert tilfelle skal en effektiv dose av hver aktiv bestanddel anvendes.
NSAID kan karakteriseres i fem grupper: (1) propionsyrederivater; (2) eddiksyrederivater; (3) fenaminsyrederivater; •
(4) oxicamer; og
(5) bifenylcarboxylsyrederivater;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Propionsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinsyre, ... carprofen,
fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pir-profen, prano-profen, suprofen, thiaprofensyre og tioxaprofen. Strukturelt beslektede propionsyrederivater med lignende analgesiske^ og anti-inflammatoriske egenskaper er også beregnet på
å være innbefattet innen denne gruppe.
Således er "propionsyrederivater" som definert her ikke-narkotiske analgesisk/ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler som har en fri -CH(CH3)COOH-eller -CH2CH2COOH-gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -CH(CH3)COO~Na<+> eller -CH2CH2COO~Na<+>), typisk bundet direkte eller via en carbonylfunksjon til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk ringsystem.
Eddiksyrederivatene som kan anvendes omfatter: indomethacin som er et foretrukket NSAID,vacemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac. Strukturelt beslektede eddiksyrederivater med lignende analgesiske og anti-inf lammator i ske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.
Således er "eddiksyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske analgesisk/ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler som har en fri -CH2COOH-gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, for eksempel -CH2COO~Na<+>), typisk bundet direkte til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem.
Fenamsyrederivatene som kan anvendes omfatter: flufenamsyre, meclofenamsyre, mefenamsyre, nifluminsyre og tolfenamsyre.. Strukturelt beslektede fenamsyrederivater med lignende analgesiske og anti-inflammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.
Således er "fenamsyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske analgetiske/ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler som inneholder hovedstrukturen:
som kan bære et utall av substituenter cg hvori den fri -COCH-gruppe kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, for eksempel -COO~Na<+>. Bifenylcarboxylsyrederivatene som kan anvendes omfatter: diflunisal og flufenisal. Strukturelt beslektede bifenyl-carboxylsyrederivater med lignende analgetiske og anti-inflammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.
Således er "bifenylcarboxylsyrederivater" som definert her, ikke-narkotiske analgesiske/ikke-steroidale anti-inf lammatoriske legemidler som inneholder hovedstrukturen:
som kan bære et utall av substituenter, og hvori den fri -COOH-gruppe kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, for eksempel -C00 Na+.
Oxicamene som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse omfatter: isoxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxicam. Strukturelt beslektede oxicamer med lignende analgesiske og anti-inflammatoriske egenskaper er også beregnet på å være omfattet av denne gruppe.
Således er "oxicamer" som definert her, ikke-narkotiske analgesiske/ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler som har den generelle formel:
hvori R er et aryl- eller heteroaryl-ringsystem.
Følgende NSAID kan også anvendes:
amfenac-natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazac-lysinat, benzydanin, beprozin, broperamol, bufezolac, cinmetacin, ciproquazon, cloximat, dazidamin, deboxamat, delmetacin, detomidin, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamin, difenpyramid, emorfazon, enfenaminsyre, enolicam, epirizol, etersalat, etodolac, etofenamat, fanetizolmesylat, fenclorac, fendosal, fenflumizol, feprazon, floctafenin, flunixin, flunoxaprofen,
fluproquazon, fopirtolin, fosfosal, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen,. isoxicam, lefetamin-HCl, leflunomid, lofemizol, lonazolac-calsium, lotifazol, loxoprofen, lysin-clonixinat, meclofenamat-natrium, meseclazon, nabumeton, nictindol, nimesulid, orpanoxin, oxametacin, oxapadol,_perisoxal-citrat, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidon, proglumetacin-maleat, proquazon, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumat, tenoxicam, thiazolinobutazon, thielavin B, tiaramid-HCl, tiflamizol, timegadin, tolpadol, tryptamid og ufenamat.
Følgende NSAID, betegnet ved firmakode-nummer (se for eksempel Pharmaprojects), kan også anvendes: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504,
AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382,
EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4,
LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102,
PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510,
SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoyl-l-indancarboxylsyre) , TVX2706, U60257', UR2301 og WY41770.
Sluttelig innbefatter NSAID som også kan anvendes, salicylatene, spesifikt acetylsalicylsyre,,og fenylbutazoner,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
I tillegg til indomethacin er andre foretrukne NSAID acetylsalicylsyre, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbutazon, piroxicam, sulindac og tolmetin.
Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene av formel I kan også inneholde inhibitorer av biosyntesen av leukotrienene, slik som de som er beskrevet i EP 138 481 (24..april 1985), EP 115 394 (8. august 1984), EP 136 893 (10. april 1985) og EP 140 709 (8. mai 1985).
Forbindelsene av formel I kan også anvendes i kombinasjon med leukotrienantagonister slik som de som er beskrevet i EP 106 565 (25. april 1984) og EP 104 885 (4. april 1984) og andre kjent innen faget, slik som de som er beskrevet i EP-søknad nr. 56 172 (21. juli 1982) og 61 800 (10. juni 1982);
og i britisk patentskrift "2 058 785 (15. april 1981).
Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene av formel I kan også inneholde som den andre aktive bestanddel, prostaglandinantagonister slik som de som er beskrevet i EP
11 067 (28. mai 1980) eller thromboxanantagonister slik som de som er beskrevet i US-patentskrift 4 237 160. De kan også inneholde histidindecarboxylaseinhibitorer slik som a-fluor-methyl-histidin, beskrevet i US-patentskrift 4 325 961. Forbindelsene av formel I kan også med fordel kombineres med
en H^t eller H2~reseptorantagonist, slik som for eksempel acetamazol, aminothiadiazoler beskrevet i EP 40 696 (2. desember 1981), benadryl, cimetidin, famotidin, framamin, histadyl, fenergan, ranitidin, terfenadin og lignende forbindelser, slik som de som er beskrevet i US-patentskrifter 4 283 408,
4 362 736 og 4 394 508. De farmasøytiske preparater kan også inneholde en K<+>/H<+>ATP7aseinhibitor slik som omeprazol, beskrevet i US-patentskrift 4 255 431 og lignende. Forbindelsene av formel I kan også hensiktsmessig kombineres med de fleste cellestabiliserende midler, slik som
1,3-bis(2-carboxykromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan og beslektede forbindelser beskrevet i britiske patentskrifter 1 144 905 og 1 144 906. Andre anvendbare farmasøytiske preparater omfatter forbindelsene av formel I i kombinasjon med serotoninantagonis-ter, slik som methysergid, serotoninantagonistene beskrevet i Nature, Vol. 316, sider 126 - 131, 1985 og lignende.
Andre fordelaktige farmasøytiske preparater omfatter forbindelsene av formel I i kombinasjon med anti-cholinerge midler slik som ipratropiumbromid, bronchodilatorer slik som beta-agonisten salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol og lignende, og anti-astmatiske legemidler slik som theofyllin, cholintheofyllinat og enprofyllin, calsiumantago-nistene nifedipin, diltiazem, nitrendipin, verapamil, nimodipin, felodipin etc, og corticosteroidene hydrocortison, methylprednisolon, betamethason, dexamethason, beclomethason og lignende.
Foretrukne forbindelser
Foretrukne forbindelser er l-(((l(R)-(3-(2-(7-klor-2-quinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-propyl)thio)methyl)cyklopropaneddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og natrium-l-(((l(R)-(3-(2-(7-klor-2-quinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-propyl)thio)methyl)cyklopropanacetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Syntesemetoder
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles. i henhold til de følgende metoder. Temperaturer er i grader Celsius.
Metode A
Bromsyre II behandles med 2 ekvivalenter av en base slik som n-butyllithium i et egnet løsningsmiddel slik som THF ved -100° C, deretter ved -78° C under dannelse av III, som omsettes med IV (se E'P 206 751, 30. desember 1986; EP 318 093, 31. mai 1989 og US-patentskrift 4 851 409, 25. juli 1989), under dannelse av hydroxysyren V. (Når Y = -C=C-, kan'forbindelse IV også fremstilles ved metoden ifølge Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 27, 270 - 273 (1979) og ved Crisp et al., Aust. J. Chem., 42, 279 - 285 (1989).
V forestres deretter under anvendelse av betingelser slik som methanol/HCl, CH2N2 eller MeI/K2C03 og et organometallisk reagens tilsettes deretter under dannelse av diolen VI.
Den benzyliske alkohol av VI omsettes deretter med ethiolen IX ved: (1) fremstilling av kloridet ved omsetning med methansulfonylklorid i nærvær av triethylamin, og (2) substituering av kloridet ved thiolen IX i nærvær av en base slik som natrium-hydrid eller cesiumcarbonat under dannelse av VII. I de tilfeller hvori Q"<*>" er en ester, gir hydrolyse med en base slik som ; NaOH, LiOH eller K2C03 (etterfulgt av surgjøring) syren VIII.
VII og VIII er begge representative for struktur I.
Metode B
Ketonet IV reduseres til den benzyliske alkohol
o under dannelse av et reagens slik som NaBH^. Denne benzyliske alkohol omdannes til det benzyliske bromid under anvendelse av betingelser^slik som carbontetrabromid/l,2-bis-(difenyl-fosf ino) ethan, og behandling med trifenylfosfin gir fosfonium-saltet X. Under anvendelse av en base slik som kaliumhexa-5 methyldisilazid dannes. ylidet av X,, og dette tilsettes til en lactol. Oxydasjon av den således erholdte benzyliske alkohol . under anvendelse av betingelser slik som (1) Mn02 i EtOAc og (2) Mn02-/HCN/MeOH gir esteren XI. Thiolen IX tilsettes deretter til XI under anvendelse av en Lewis-syre slik som AlCl^ eller TiCl^ under dannelse av thioetheren XII. Omsetning av XII med en organometallisk forbindelse slik som lithium eller et magnesiumsalt gir i tilfeller hvori Q er stabil under disse betingelser, den tertiære alkohol XIII som er representativ for struktur I.
Metode C
Esteren XXVII, erholdt ved Metode E, hydrolyseres med en base slik som NaOH under dannelse av XIV. XIV omsettes med en organometallisk forbindelse og reaksjonsblandingen tilsettes klortrimethylsilan under dannelse av hydroxyketonet XV. Den benzyliske alkohol omsettes deretter med methansulfonylklorid i nærvær av en base slik som triethylamin. Det således erholdte mesylat substitueres med thiolatderivatet av IX under dannelse av XVI. Sluttelig gir en organometallisk reaksjon eller en reduksjon under anvendelse av et reagens slik som NaBH^ på XVI alkoholen XVIII. Ved anvendelse av denne metode kan to forskjellige R-grupper adderes under dannelse av en sekundær eller en usymmetrisk tertiær alkohol.
Metode D
Hydroxysyren XVII (innbefattet innen definisjonen for XIV) cykliseres til lactonet XXI under anvendelse av et reagens slik som 2-klor-N-methylpyridiniumjodid. Et organometallisk reagens tilsettes deretter til XXI under dannelse av diolen XXII. Sluttelig substitueres den sekundære alkohol med thiolen IX som i Metode C under dannelse av thioesteren XX.
Metode E
Aldehydet XXIII, et derivat av IV, omsettes med et organometallisk reagens, og den således erholdte benzyliske alkohol oxyderes til XXIV med et oxyderingsmiddel slik som aktivert mangandioxyd. XXIV omsettes deretter med jodidet XXV i nærvær av en base slik som lithiumdiisopropylamin, under dannelse av alkyleringsproduktet XXVI. Reduksjon med natriumborhydrid eller tilsetning av et organometallisk reagens gir hydroxyesteren XXVII, som deretter behandles som lactonet XXI
i Metode D under dannelse av thioetheren XXVIII.
Metode F
Enolatet av ketonet XXIX, erholdt ved behandling av XXIX med en base slik som KH eller NaH, omsettes med dimethylcarbonat under dannelse av ketoesteren XXX. XXX enoliseres med en base slik som NaH og behandles med jodidet XXXI, methylesteren av XXV. Det således erholdte addukt decarboxyleres deretter under anvendelse av betingelser slik som oppvarming med HC1 i eddiksyre, under dannelse av en blanding av esteren XXXII og den tilsvarende syre. Forestring av blandingen, under anvendelse av et reagens slik som diazomethan eller methyljodid og K^CO^/ gir XXXII, som deretter omdannes til XXXIII eller dets epimer som beskrevet i Metode G.
Metode G
Hydroxysyren XVII forestres under anvendelse av betingelser slik som oppvarming med Mel og K^CO^ eller ved omsetning med diazomethan. Behandling av denne hydroxyester med en oxidant slik som aktivert mangandioxyd gir ketoesteren XXXIV. Ketonet reduseres deretter under anvendelse av det chirale Oxazaborolidin XXXV i nærvær av boran/THF-kompleks. Omsetning av esteren med et organometallisk reagens gir diolen XXXVI, som er chiral XXII. Beskyttelse av den sekundære alkohol med tertiær butylklordifenylsilan i nærvær av en base slik som 4-(dimethylamino)pyridin, beskyttelse av den tertiære alkohol
i som 2-tetrahydropyranyletheren, og fjerning av silyletheren gir XXXVII. Det chirale senter av XXXVII kan inverteres under dannelse av XXXVIII under anvendelse av betingelser slik som: (1) behandling med trifenylfosfin, diethylazodicarboxylat og en syre slik som R-(-)a-methoxyfenyleddiksyre (chiralsyre
) forbedrer oppløsningen), og (2) hydrolyse av den således erholdte ester med en base slik som NaOH. Dannelse av mesylatet og substitusjon med thiolen IX som i Metode C, etterfulgt av hydrolyse av 2-tetrahydropyranyletheren under anvendelse av betingelser slik som pyridinium-p-toluensulfonat 3 i methanol gir thioetheren XXXIX og XL.
Metode H
Bromaldehydet XLI reduseres med et reagens élik som natriumborhydrid, og den resulterende benzyliske alkohol beskyttes som 2-tetrahydropyranyletheren. Grignard-reaksjonen av XVII op XV gir en hydroxysyre, som deretter omdannes til ketonet XLIII som i Metode C. Substitusjon med thiolen IX utføres deretter (som i Metode C) under dannelse av XLIV. Et organometallisk reagens tilsettes deretter til dette keton under dannelse av en tertiær alkohol. I tilfeller hvori Q"*"
er en syre, beskyttes den som methylesteren under anvendelse av et reagens slik som CH.^^. Avbeskyttelse av den benzyliske alkohol, etterfulgt av en oxydasjon med et reagens slik som MnC^/ gir aldehydet XLV. En Wittig-reaksjon med et fosfonium-derivat av et substituert 2-(brommethyl)kinolin, etterfulgt av et hydrolysetrinn når Q er en ester, gir styrylkinolinet
XLVI.
Metode I
Fenyleddiksyren XLVII reduseres til alkoholen XLVIII under anvendelse av et reagens slik som boran i tetrahydrofuran. Dannelse av alkoholatet med en ekvivalent av et Grignard-reagens, etterfulgt av behandling med magnesium gir dimagnesiumsaltet av XLVIII. Dette tilsettes til et keton eller et aldehyd under anvendelse av alkoholen XLIX. Bromidet L dannes deretter under anvendelse av betingelser slik som (1) dannelse av mesylatet med methansulfonylklorid og triethylamin, og (2) substitusjon av mesylatet med natriumbromid i N,N-dimethyl-formamid. Dimagnesiumsaltet av L dannes deretter som tidligere beskrevet, og tilsettes til ketonet IV. Adduktet LI omsettes i deretter med thiolen IX som i Metode C under dannelse av LII.
Metode J
Ketoesteren XXX behandles med jodidet LIII og decarboxyleres som i Metode F. Reduksjon av ketonet med et
» reagens slik som NaBH4 gir alkoholen LIV. Ved omsetning med et organometallisk reagens i toluen, omdannes nitrilet LIV
til aminet LV. Thiolen IX tilsettes deretter som i Metode C under dannelse av LVI. Omsetning av et jodid med aminet LVI
gir et sekundært eller tertiært amin LVII. Både LVI og LVII er representative for struktur I.
Metode K
Vinylmagnesiumbromid eller alkylmagnesiumbromid tilsettes til aldehydderivatet av IV under dannelse av LVIII. Under anvendelse av prosedyren ifølge R.C. Larock et al.
(Tetrahedron Letters, 30, 6629 (1989), koble£ arylhalogenidet LIX til alkoholen LVIII under dannelse av LX. Når Q 3 er en ester- eller en alkohol, kan LX omdannes til LXI eller dets epimere, en struktur som er representativ for Ia, under anvendelse av prosedyren ifølge Metode G. Også når Q 3 er Q 1, gir chiralreduksjon av ketonet LX med XXXV som i Metode G, etterfulgt av dannelse av mesylatet- . og substitusjon med
thiolen LXII, LXIII, en struktur som er representativ for Ib.
Metode L
Jodidet LXIV omdannes til et blandet sink-kobber-organometallisk reagens som tilsettes til XXIII i nærvær av BF2*Et20. Denne alkohol LXV omdannes til et mesylat og for-trenges med LXII i nærvær av en base slik som C^CO^. Alternativt kan alkoholen oxyderes (Swern-type) og reduseres under anvendelse av en katalysator slik som B-klordiisopinocamfeyl-boran (H.C. Brown et al., J. Am. Soc., 1988, 110, 1539) før mesylering og fortrengning under dannelse av LXVII eller dens enantiomere.
Metode M
Den tertiære alkohol av LX beskyttes først med dihydropyran (DHP) og ketonet reduseres deretter med (-)-B-kloxdiis"opinocamfeyibar.aji: ;. eller som i Metode G under dannelse
av LXVIII. Den sekundære benzyliske alkohol omdannes deretter til thiolacetat LXIX under anvendelse av betingelsene ifølge Volante (Tetrahedron lett., 22, 3119 (1981)). Thiolesteren spaltes med hydrazin eller et alkoxyd, og sidekjeden tilsettes ved nucleofil substitusjon i nærvær av en base slik som Cs2C02-Avbeskyttelse av den tertiære alkohol gir LXX, isomeren av LXI.
Metode N, P, Q og R beskriver dannelsen av 1-(mercaptomethyl)cyklopropaneddiksyre og dens ester, derivater som er anvendbare for utøvelse av oppfinnelsen. Metode R er beskrevet i detalj i Eksempel 161.
Metode N
En diester av itaconsyre cyklopropaneres under anvendelse av CH2N2/Pd(OAc)2 (Synthesis, 1981, 714) eller Me3SI/n-BULi (J. Org. Chem., (1973), 38, 3942) eller.Me2SOI/NaH
(J. Am. Chem. Soc. , (1965), 87, 1353) eller Simmons-Smith-betingelsene (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave, 1985, s. 772 - 773). Cyklopropanringen kan også fremstilles" ved tilsetning av et dihalocarben og reduksjon av det således erholdte dihalocyklopropan. Hydrolyse av diesteren og dehydra-tisering av disyren gir det cyklopropanerte ravsyreanhydrid. Dette anhydrid kan alternativt fremstilles direkte ved cyklo-propanering av itaconsyreanhydrid. Reduksjon med LiAlH^ eller NaBH^ (Can. J. Chem., 56, 1524 (1978)) og surgjøring gir lactonet. Lactonet åpnes til bromesteren med HBr (Heiv. Chim. Acta. 63, 2508 (1980)), og bromidet substitueres med KSH (Chem. Abstr. 58 P11490b) eller AcSNa. Hydrolyse med KOH gir mercaptosyren.
Metode P
Et cupratreagens fremstilles fra et brommethylsulfid slik som brommethylbenzylsulfid ved omsetning med butyllithium og et kobbersalt. Dette reagens fremstilles alternativt fra tributyltinnderivatet som vist. 1,4-addisjon av dette cuprat til en a,B-umettet cyklopropylidenester gir det beskyttede (1-mercaptomethyl)cyklopropanacetat. Avbeskyttelse med Na/NH^ når Z er en benzylgruppe, og hydrolyse, gir mercaptosyren.
Metode Q
2-(brommethyl)acrylat omsettes med en thiol slik som benzylmercaptan. Reduksjon av esteren med et reagens slik som diisobutyl-aluminiumhydrid gir den primære alkohol. Cyklo-propanering av dobbeltbindingen slik som i Metode N gir 1-(hydroxymethyl)cyklopropanmethylthioether. Hvis esteren
reduseres først, er det da fordelaktig å utføre cyklopropanringen med C^^ eller ved Simmons-Smith-prosedyren. Hvis ester.en. skal cyklopropaneres først, er det fordelaktig å anvende et av sulfoniumreagensene i Metode N. Mesylering av den primære alkohol, substitusjon med cyanid, hydrolyse av nitrilet og fjerning av Z-gruppen (med Na/NH^ når Z er benzyl) gir den ønskede mercaptosyre.
Metode R
Diethyl-1,1-cyklopropandicarboxylat reduseres til diolen med et reagens slik som LiAlH^, og monobeskyttes som for eksempel en benzoylester. Alkoholen mesyleres og substitueres for en cyanidgruppe. Hydrolyse og forestring gir methyl-1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetat. Denne hydroxyester kan også fremstilles .fra lactonet av Metode N. Alkoholen mesyleres og substitueres med en thiolacetatgruppe. Denne gruppe kan alternativt innføres ved virkningen av thioleddiksyre/trifenylfosfin/diisopropylazodicarboxylat (Tetrahedron Lett., 22, 3119
(1981)) på hydroxylgruppen. Thiolen dannes deretter in situ med hydrazin.
I de etterfølgende skjemaer er Qu =
R<1>, R2, R3, Q<1> er som ovenfor definert, og hvori
CR3R22 kan være radikalet av en standard aminosyre;
R<4> er halogen, -N02, -CN, -OR<3>, -SR3, NR<3>R3, NR<3>C(0)R<7>
eller R<3>;
R<5> er H, halogen, -N02, -N3, -CN, -SR<2>, -NR3R<3>, -OR<3>,
lavere alkyl eller -C(0)R<3>;
R<7> er H eller C1-C4-alkyl;
R16 er H, C1-<C>4-alkyl eller OH;
R22 er R<4>, CHR<7>OR<3> eller CHR<7>SR<2>;
m er 0-8;
n er 0 eller 1;
p er 0-8;
m + n + p er 1-10 når r er 1 og X<2> er 0, S, S(0) eller S(0)2; m + n + p er 0-10 når r er 1 og X<2> er CR<3>R16;
m + n + p er 0-10 når r er 0;
m' + n' + p' er 0-10;
r og r' er uavahengig 0 eller 1;
s er 0 eller 3;
X er uavhengig 0, S, S(0), S(0)2 eller CR<3>R16;
Y er -CR<3>=CR<3-> eller -C=C-;
Z<1> og Z2 er uavhengig -HET( -R3-R5) -;
HET er diradikalet av et benzen, et pyridin, et furan eller et thiofen.
Utprøvninger for bestemmelse av biologisk aktivitet
Forbindelsene av formel I kan testes under anvendelse av de etterfølgende utprøvninger for å bestemme deres pattedyr-leukotrien-antagonistaktivitet og deres evne til å inhibere leukotrien-biosyntesen.
Leukotrien-antagonistegenskapene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble evaluert under anvendelse av følgende utprøvninger.
LTD^ reseptorbindingsstudier i marsvin-lungemembraner, marsvin- trachea og in vivo- studier i bedøvede marsvin
En fullstendig beskrivelse av disse tre tester er gitt av T.R. Jones et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17 - 29 (1989).
Forbindelsene av formel I ble testet under anvendelse av de etterfølgende utprøvninger for å bestemme deres pattedyr-leukotrien-biosyntese'—inhiberende aktivitet.
Bestemmelse av inhibering av 5- lipoxygenase
Aktiviteten av 5-lipoxygenase ble målt fra omdannel-sen av [14C]-arachidonsyre til 5-HETE og 5,12-diHETE katalysert av 10 000 x g supernatantfraksjonen fra rotte-PMN-leukocytter, under anvendelse av prosedyren ifølge Riendeau og1 Leblanc (Biochem. Biophys. Res. Commun., 141, 534-540 (1986)) med mindre modifikasjoner. Inkuberingsblandingen inneholdt 25 mM Na<+>/K<+->fosfatbuffer, pH 7,3, 1 mM, ATP, 0,5 mM CaCl2, 0,5 mM. mercaptoethanol og en aliquot av enzympreparatet i et slutt-volum på 0,2 ml. Enzymet ble pre-inkubert med inhibitoren i 2 minutter ved 37° C før start av reaksjonen med tilsetning av
2 ml [14C] -arachidonsyre (25 000 DPM) i .ethanol under dannelse
> av en sluttkonsentrasjon på 10 mM. Inhibitorer ble tilsatt som 500-doble konsentrerte løsninger .i DMSO..Etter.-inkubering i 10 minutter ved 37° C ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 0,8 ml diethyletner/methanol/IM sitronsyre (30:4:1).
Prøvene ble sentrifugert ved 100 0 x g i 5 minutter, og de
> organiske faser ble analysert ved TLC på Baker Si250F-PA eller Whatman silicagel 60A LKGF-plater under anvendelse av diethyl-ether/petroleumether/eddiksyre (50:50:1) som løsningsmiddel. Mengden av radioaktivitet som vandret til stillingene av
arachidonsyre, 5-HETE og 5,12-diHETE ble bestemt under anvendelse av en Berthold TLC analysator LB 2842. Aktiviteten av 5-lipoxygenase ble beregnet fra prosenten av omdannelse av arachidonsyre til 5-HETE og 5,12-diHETE etter 10 minutters inkubering.
Human polymorfonucleær ( PMN) . leukocytt- LTB^- utprøvning
A. Fremstilling av humant PMN
Humant blod ble erholdt ved antecubital venepunktur fra samtykkende frivillige som ikke hadde tatt medikamenter i de foregående 7 dager. Blodet ble umiddelbart tilsatt til 10 % (v/v) trinatriumcitrat (0,13 M) eller 5 % (v/v) natrium-heparin (1000 IU/ml). PMN ble isolert fra antikoagulert blod
ved dextran-sedimentering av erythrocytter, etterfulgt av sentrifugering gjennom Ficoll-Hypaque (spesifikk vekt 1,077),
som beskrevet av Boyum. Forurensende erythrocytter. ble fjernet ved lyse etterfulgt av eksponering overfor ammonium-klorid (0,16 M) i Tris-buffer (pH 7,65), og PMN ble resuspendert til 5 x IO<5> celler/ml i HEPES (15 mM)-bufret Hanks balansert 2+ 2+
j saltløsning inneholdende Ca (1,4 mM) og Mg (0,7 mM) , pH 7,4. . Levedyktighet ble bestemt ved trypan-blåeksklusjon og var typisk større enn 98 %.
B. Frembringelse og radio5 immunobestemmelse av LTB4.
5 PMN (0,5 ml; 2,5 x 10 celler) ble anbragt i plastrør og inkubert (37° C, 2 minutter) med testforbindelsene til den ønskede konsentrasjon eller bærer (DMSO, sluttkonsentrasjon 0,2 %) som kontroll. Syntesen av LTB^ ble startet ved tilsetning av calsiumionofor A23187 (sluttkonsentrasjon 10 mm) eller
o bærer i kontrollprøver, og fikk forløpe i 5 minutter ved 37° C.
Reaksjonene ble deretter avsluttet ved tilsetning av kald methanol (0,25 ml) og prøver av den fullstendige PMN-reaksjonsblanding ble fjernet for radioimmunobestemmelse av LTB^.
Prøver (50 ml) av autentisk LTB^ med kjent konsentra-5 sjon i radioimmunobestemmelsesbuffer (RIA) (kaliumfosfat 1 mM; dinatrium-EDTA 0,1 mM; Thimerosal 0,025 miM; gelatin 0,1 %, pH 7,3) eller PMN-reaksjonsblanding fortynnet 1:1 med RIA-buffer ble tilsatt til reaksjonsrørene. Deretter ble [ H]-LTB^
(10 nCi i 100 ml RIA-buffer) og LTB4~antiserum (100 ml av en 1:3000 fortynning i RIA-buffer) tilsatt, og rørene ble ristet. Reaktantene fikk ekvilibreres ved inkubering over natten ved
4° C. For å separere antistoff-bundet fra fritt LTB^, ble 5 aliquoter (50 ml) av aktivert carbon (3 % aktivert carbon i RIA-buffer inneholdende 0,25 % Dextran T-70) tilsatt, rørene ble ristet og fikk stå ved romtemperatur i 10 minutter før sentrifugering (1500 x g; 10 min; 4° C). Supernatantene inneholdende
antistoff-bundet LTB^ ble dekantert i ampuller, og Aquasol 2
10 (4 ml) ble tilsatt. Radioaktiviteten ble kvantifisert ved væske-scintillasjonsspektrometri. Preliminære studier fastslo at mengden av methanol i radioimmunobestemmelsen ikke influerte på resultatene. Spesifisiteten av antiserum og sensitiviteten av 15pprroodsuedsyerret n i er tebst litot g bkeonsktrreovlel- t (acv a. Ro2k0 anch g/e1t 0 g acle. l2leMre) npgdrøevn er av bLlTeB^.
beregnet. Inhiberende dose-responskurver ble konstruert under anvendelse av en fire-parameters algoritme, og fra disse ble IC^Q-verdiene bestemt.-
Forbindelsene av formel I ble testet i de etterfølgende 20utprøvninger for å bestemme deres in vivo aktivitet som både
leukotrienantagonister og leukotrienbiosynteseinhibitorer.
25
30(1) Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invest.,
(21 (Supp 97), 77 (1968).
(2) Rokach, J.; Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombardo,
D.L.; Maycock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young,
R.N.; Zamboni, R.; Zweerink, H.J. Prostaglandins
35 Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984).
Astmatisk rotteutprøvning
Rotter ble erholdt fra en.innavlet linje av astmatiske rotter. Både hunnrotter (190 - 250 g) og hannrotter (260 - 400 g) ble anvendt.
Eggalbumin (EA), kvalitet V, krystallisert og lyofilisert, ble erholdt fra Sigma Chemical Co.., St. Louis. Aluminiumhydroxyd ble erholdt fra Regis Chemical Company, Chicago. Methysergid-bimaleat ble levert fra Sandoz Ltd., Basel.
Utfordringen og etterfølgende respirasjonsnedtegnel-ser ble utført i en klar plastboks med indre dimensjoner på 25,4 x 15,24 x 10,16 cm. Toppen av boksen var fjernbar; ved bruk ble den holdt tett på plass med fire klemmer, og en lufttett forsegling ble opprettholdt med en myk gummipakning. Gjennom senteret av hver ende av kammeret var en Devilbiss forstøver (nr. 40) innsatt via en lufttett forsegling, og hver ende av boksen hadde også et utløp. En Fleisch nr. 0000 pneumotachograf var innsatt i én ende av boksen og koblet til en Grass volumetrisk trykktransduktur (PT5-A) som deretter var koblet til en Beckman Type R dynograf via egnede koblinger. Mens antigenet ble forstøvet var utløpene åpne, og pneumotachograf en var isolert fra kammeret. Utløpene ble lukket,
og pneumotachografen og kammeret ble koblet under nedtegnelse av respirasjonsmønstrene. For utfordring ble 2 ml av en 3 % løsning av antigen i saltvann anbragt i hver forstøver, og aerosolen ble frembragt med luft fra en liten Potter-diafragma-pumpe som drives ved 0,7 kg/cm 2 og en strømning på 8 liter/ minutt.
Rottene ble sensibilisert ved injeksjon (subkutant) av 1 ml av en suspensjon inneholdende 1 mg EA og 200 mg aluminiumhydroxyd i saltvann. De ble anvendt mellom dager 12 og 24 etter sensibilisering. For å eli.tiinere serotoninkomponenten av responsen ble rottene forbehandlet intravenøst 5 minutter før aerosolutfordringen med 3,0 mg/kg methysergid. Rottene ble deretter eksponert overfor en aerosol på 3 % EA i saltvann i nøyaktig 1 minutt, og deres respiratoriske profiler ble ned-tegnet i ytterligere 30 minutter. Varigheten av kontinuerlig dyspnea ble målt fra respirasjonsnedtegnelsene.
Forbindelsene er generelt administrert enten oralt 1-4 timer før utfordring, eller intravenøst 2 minutter før utfordring. De var enten oppløst i saltvann eller 1 % methocel eller suspendert i 1 % methocel. Det injiserte volum var 1 ml/ kg (intravenøst) eller 10 ml/kg (oralt). Før oral behandling fastet rottene over natten. Deres aktivitet ble målt uttrykt i deres evnev til å nedsette varigheten av symptomer på dyspnea i sammenligning med en gruppe av bærer-behandlede kontroller. Vanligvis ble en forbindelse evaluert med en serie doser, og
en ED^q ble bestemt. Denne er definert som den dose (mg/kg)
som vil inhibere varigheten av symptomene med 50 %.
Pulmonare. mekanismer i trenede, bevisste ekornaper
Testprosedyren innbefatter å anbringe trenede ekornaper i stoler i aerosoleksponerte kammere. For kontrollformål nedtegnes pulmonare mekanismemålinger av respirasjonsparametre i en periode på ca. 30 minutter for å fastslå hver apes normale kontrollverdi for denne dag. For oral administrering ble forbindelsene oppløst eller suspendert i en 1 % methocel-løsning (methylcellulose, 65HG, 400 eps) og ble gitt i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt. For aerosol administrering av forbindelser ble en DeVilbiss ultrasonisk forstøver anvendt. Forbehand-lingsperiodene varierte fra 5 minutter til 4 timer før apene ble utfordret med aerosoldoser av enten leukotrien D4 (LTD^) eller Ascaris—antigen.
Etter utfordring ble hvert minutt av data beregnet
av en datamaskin som en prosentvis forandring fra kontroll-verdier for hver respiratorisk parameter, innbefattende luft-veisresistens (RL) og dynamisk ettergivenhet (cavn)• Resultatene for hver testforbindelse ble deretter erholdt for en minimumsperiode på 60 minutter etter utfordring, som deretter ble sammenlignet med tidligere erholdte, historiske grunnlinje-kontrollverdier-for denne ape. i tillegg ble de totale verdier for 60 minutters etterbehandling for hver ape (historiske grunnlinjeverdier og testverdier) beregnet separat gjennomsnitt-lig, og anvendt for å beregne den totale prosentvise inhibering av LTD4 eller Ascaris antigenrespons av testforbindelsen.
For statistisk analyse ble paret t-test anvendt.
(Referanse: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins,
28, 173-182 (1984) og McFarlane, C.S. et al., Agents Actions 22, 63-68 (1987)).
Forhindring av fremkalt bronchokonstriksjon i allergiske sauer A. Logisk begrunnelse: Visse allergiske sauer med kjent sensibilitet overfor et spesifikt antigen (Ascaris suum) svarer på inhaleringsutfordring med akutte og sene bronchiale responser. Tids-forløpet for både den akutte og den sene bronchiale respons nærmer seg tilnærmet tidsforløpet observert i astmatiske per-soner, og den farmakologiske ..-modifikasjon av begge responser er lik den som finnes i mennesker. Effektene av antigenet i disse sauer observeres i overveiende grad i de store luftveier og overvåkes hensiktsmessig som forandringer i lungeresistens eller spesifikk lungeresistens.
B. Metoder:
Dyrepreparering: Voksne sauer med en middelvekt på
i 35 kg (område 18 til 50 kg) ble anvendt. Alle dyrene måtte oppfylle to kriterier: a) de har en naturlig kutan reaksjon på 1:1000 eller 1:10 000 fortynninger av Ascaris suum-ekstrakt (Greer Diagnostics, Lenois, NC), og b) de har tidligere reagert på inhaleringsutfordring med Ascaris suum med både en akutt i bronchokonstriksjon og en sen bronchial obstruksjon (Abraham, W.M., Delehunt, J.C., Yerger, L. og Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).
Måling av luftveismekanismer: De ikke-sedaterte ) sauer ble holdt nede i en vogn i liggende stilling med hodene immobilisert. Etter topisk bedøvelse av nasalpassasjene med 2 % lidocainløsning ble et ballongkateter ført gjennom et
nesebor ned i den nedre øsofagus. Dyrene ble deretter inkubert med et endotrachealt rør med mansjett gjennom det andre ' nesebor under anvendelse av et fleksibelt, fiberoptisk broncho-skop som guide. Pleuralt trykk ble bestemt med det øsofageale ballongkateter (fylt med 1 ml luft) som ble anbragt slik at inspirasjon fremkaller en negativ trykkavbøyning med klart
merkbare cardiogene oscilleringer. Lateralt trykk i trachea måles med et sidehullkateter (indre dimensjoner, 2,5 mm) ført gjennom og anbragt distalt til toppen av det nasotracheale rør. Transpulmonart trykk, forskjellen mellom trachealt trykk og pleuralt trykk, måles med en differensialtrykktransduktor (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Testing av trykk-transduktorkatetersystemet viser ingen faseskiftning mellom trykk og strømning til en frekvens på 9 Hz. For måling av pulmonar resistens (RT ) kobles den maksimale ende av det nasotracheale rør til en pneumotachograf (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA) . Signalene på strømning og transpulmonart trykk nedtegnes på et oscilloskop (modell DR-12;
Electronics for Medicine, White Plains, NY) som kjedes til
en PDP-11 digital datamaskin (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) for on-line-beregning av R^ fra transpulmonart trykk, og respiratorisk volum erholdes ved integrering og strømning. Analyser av 10 - 15 pustninger anvendes for bestemmelse av RLT . Thorak;sisk gassvolum (V ) måles i en kropps-plethysmograf for å oppnå spesifikk, pulmonar resistens (SRL = VVt<?'
Aerosol— utleveringssystemer: Aerosoler av Ascaris suum-ekstrakt (1:20) dannes under anvendelse av en engangs medisinforstøver (Raindrop<®>, Puritan Bennett) som produserer en aerosol med en masse-median aerodynamisk diameter på 6,2 u:M (geometrisk standardavvik, 2,1) som bestemt ved en elektrisk størrelsesanalysator (Modell 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN). Utgangen fra forstøveren rettes inn i et plast t-rør hvor én ende er koblet til det nasotracheale rør, og den andre ) ende er koblet til den inspiratoriske del av en Harvard-respirator. Aerosolen avleveres til et respirasjonsvolum på 500 ml i en hastighet på 20 pr. minutt. Således mottar hver sau en ekvivalent dose av antigen i både placebo og legemiddel-forsøkene.
Forsøksprotokoll: Før antigenutfording erholdes grunnlinjemålinger av SRLT, infusjon av testforbindelsen startes 1 time før utfordring, målingen av SR^ gjentas, og sauene undergår deretter inhaleringsutfordring med Ascaris suum-antigen. Målinger av SRT Li erholdes umiddelbart etter antigenutfordring
og ved 1,..2, 3,. 4, 5, 6, 6,5 7, 7,5 , og 8 timer etter antigenutfordring. Placebo og legemiddeltester separeres ved minst 14 dager. I en ytterligere studie gies sauene en bolusdose av testforbindelsen, etterfulgt av en infusjon av testforbindelsen i 0,5-1 time før ascaris-utfordring og 8 timer etter ascaris som beskrevet ovenfor.
En meget viktig forbindelse ifølge oppfinnelsen er forbindelsen ifølge eksempel 32 av strukturen:
Med hensyn til EP 318 093 viser vedlagte terapeutiske data reseptorbindingsdata for forbindelsen ifølge eksempel 1 i motholdet og for flere representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. Dataene viser klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har meget bedre "skift"-verdier enn referanseforbin-delsen. "Skift11-verdien er forholdet mellom bindingsaffini-teter av en testforbindelse for leukotrien D4-reseptoren i nærvær eller fravær av humant serumalbumin.
[<3>H]leukotrien(LTD4)-bindingsbestemmelser ble utført
in vitro for å bestemme likevektsinhiberingskonstantene (Ki) av LTD4-antagonister ved LTD4-reseptor en. K±-verdier er et mål for affiniteten, som i sin tur er en indeks for egenaktiviteten av en antagonist ved en gitt reseptor. [<3>H]LTD4-bindingsbestemmel-sen ble også utført i nærvær av humant serumalbumin (HSA) for å evaluere graden til hvilken ^-verdiene av individuelle antagonister kunne moduleres ved binding til sirkulerende blodproteiner. Forbindelser som har ^-verdier som øker i nærvær av humant serumalbumin, er blitt vist å ha redusert in vivo-aktivitet i dyremodeller, f.eks. ved antagonisering av LTD,-fremkalt og antigenfremkalt bronkokonstriksion hos
bevisste ekornaper. Det ble derfor konkludert med at maksimal in vivo-styrke skal nås under anvendelse av LTD4-reseptor-antagonist hvis I^-verdi ikke øket i nærvær av humant serumalbumin. Forholdet mellom K± i nærvær av HSA og K± uten HSA er angitt som "skift"-verdien.
Mesteparten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har "skift"-verdier på mindre enn 5. I nærvær av humant serumalbumin er disse således ikke forhindret av HSA i å bindes til leukotrienreseptoren i markert grad. Derimot utviser den nært beslektede forbindelse ifølge motholdet, disyren ifølge eksempel 1, en tilnærmet 15-dobbel reduksjon i styrke i nærvær av
HSA.
Terapeutiske data
Statistisk analyse: En Kruskal-Wallis "one way" ANOVA-test ble anvendt for å sammenligne de akutte, umiddelbare responser på antigen og den sene topprespons i kontrollene og de legemiddel-behandlede dyr.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterføl-gende eksempler. Alle temperaturer er i grader Celsius.
Eksempel %
Natrium-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-1-(3-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) methyl) thio)- 2- methylpropanoat Trinn 1: 3-((3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-hydroxymethyl) benzosyre
Til dilithiumsaltet (5,92 mmol) erholdt fra 3-brom-benzosyre (W.E. Parham og. Y.A. Sayed, J. Org. Chem., 39, 2051
(1974)) ble det tilsatt en løsning av 1,503 g (5,12 mmol) 3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)benzaldehyd (US-patentskrift 4 851 409, 25. juli 1989, Eksempel 24, trinn 1) i 25 ml THF
dråpevis ved -78° C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78° C og ble tilsatt 25 % vandig NH4OAc. Blandingen ble surgjort til pH 5 med AcOH og ble ekstrahert med EtOAc. De organiske fraksjoner ble tørket over Na2S04 og fordampet. Flashkromatografi av residuet på silica under anvendelse av EtOAc:toluen:AcOH 30:70:1 ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): 5 5.90 (1H, s), 6.00 (1H,
s, OH), 7.36 - 7.58 (5H, m), 7.62 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.82 - 8.02 (6H, m), 8.13 (1H, s), 8.37 (1E, d).
Trinn 2: Methyl-3-((3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl) fenyl) hydroxymethyl) benzoat
Til en løsning av HC1 i MeOH, fremstilt fra 10,0 ml (141 mmol) acetylklorid i 80 ml MeOH ved 0° C, ble 1,960 g (4,171 mmol) av hydroxysyren fra trinn 1 tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Den ble deretter helt over i 400 ml kald 25 % vandig NH4OAc og 100 ml THF. Esteren ble ekstrahert med EtOAc:THF 1:1, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc:toluen 10:90 og 20:80. Utbytte: 1,653 g, 82 %.
XH NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): 5 3.85 (3H, s), 5.92 (1H,
d), 6.09 (1H, d, OH), 7.36 - 7.53 (4H, m), 7.56 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.82 - 8.03 (6H, m),
8.13 (1H, br s), 8.37 (1H, d).
Trinn 3: 3-((3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fen hydroxymethyl)- a, a- dimethylbenzenmethanol
Til en løsning av esteren fra trinn 2 i toluen ved 0° C ble tilsatt 3 ekvivalenter MeMgCl dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur og ble tilsatt 25 % NH4OAc. Ekstrahering med EtOAc og flash-kromatograf i av residuet ga den tertiære tittelalkohol i 86 % utbytte.
<L>H NMR (CDCI3/CD3SOCD3): 6 1.50 (6H, s), 4.70 (1H, s,
OH), 5.72 (1H, d, OH), 5.80 (1H, d), 7.27 (1H, d),
7.32 - 7.56 (6H, m), 7.64 (1E, s), 7.71 - 7.87 (5H,
m), 8.02 (1H, s), 8.22 (1E, d).
Trinn 4: 3-((3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-klormethyl)- a, g- dimethylbenzenmethanol
Til en løsning av 5081.rag (1,182 .mmol) av diolen fra trinn 3 i 16 ml CH2C12:THF 1:1 ved -40° C, ble tilsatt 250 yl (1,80 mmol) Et^N og 110 yl (1,42 ymol) methansulfonylklorid,
og blandingen ble omrørt ved -40° C i 30 minutter, deretter ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur i 3 timer. Vandig 5 % NaHCO^ ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket over Na2S04 og fordampet til tørrhet under dannelse av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3): 6 1.57 (6E, s), 6.20 (1H, s), 7.25 -
7.52 (7H, m), 7.52 - 7.78 (6H, m), 8.10 (1E, s), 8.14
(1H, d).
Trinn 5: Ethyl- 3-( acetylthio)- 2- methylpropanoat
39 mmol ethyl-2-methylpropenat ble fortynnet med
5,6 ml (78 mmol) thioleddiksyre og ble omrørt ved 65° C i 36 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med ether, ble vasket med vann og den organiske fase ble tørket med Na2S04« Fordampning til tørrhet ga tittelmaterialet som en oransje olje som ble anvendt som sådan i det neste trinn.
Trinn 6: Ethyl- 3- mercapto- 2- methylpropanoat
Ved -20° C ble 150 ml (450 mmol) 3N NaOH dråpevis tilsatt til en løsning av 66,47 g (349 mmol, trinn 5) ethyl-3-(acetylthio)-2-methylpropanat i 700 ml MeOH, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 0 minutter. 25 % vandig NH^OAc ble deretter tilsatt, og tittelthiolen ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over MgS04, konsentrert og destillert under dannelse av 42,52 g (82 %) av tittelforbindelsen som en olje; k.p.: 96 - 98° C/15 mmHg.
1H NMR (CDC13): 5 1-21 - 1.36 (6H, m), 1.50 (1H, t,
SH), 2.66 (2H, m), 2.81 (1H, m), 4.19 (2H, q) .
Trinn 7: Ethyl-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-1-(3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)methyl)-thio) - 2- methylpropan. oat
Til det urene klorid fra trinn 4 oppløst i 10 ml DMF ble det tilsatt 350 pl (ca. 2,4 mmol, trinn 6) ethyl-3-mercapto-2-methylpropanat og 1,61 g (4,9 mmol) Cs2C02, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. 25 % vandig NH4OAc ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av EtOAc:toluen 7,5:92,5 og 10:90, under dannelse av 347 mg av tittelforbindelsen som en olje (52 % utbytte for trinn 6 og 7).
<1>H NMR (CDCI3): 5 1.20 (3H, d), 1.25 (3H, t), 1.58
(6H, s), 1.96 (1H, s, OH), 2.47 (1H, m), 2.62 (1H,
td), 2.74 (1H, m), 4.15 (2H, q), 5.23 (1H, s), 7.27 -
7.57 (8H, m), 7.57 - 7.79 (5H, m), 8.09 (1H, s), 8.12
(1H, d).
Trinn 8
En blanding av 6,67 mmol av esteren fra trinn 7 og 1,0N NaOH (13 ml) i 55 ml MeOH:THF 3:2 ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. 25 % vandig NH4OAc ble deretter tilsatt, og blandingen ble surgjort med HOAc. Tittelsyren ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica med aceton:toluen:HOAc. Utbytte: 74 %.
Til denne syre i 10 ml EtOH ble det tilsatt 1,0N
NaOH (1,0 ekvivalent)..- Løsningsmidlene ble fordampet og produktet ble frysetørket under dannelse av tittelforbindelsen som et gulaktig fast materiale.
Analyse: Beregnet for C31H29ClN03SNa«H20:
C 65,08 H 5,46 N 2,45
Funnet: C 64,85 H 5,09 N 2,38
Eksempel 2
2(S)-(((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-4-(2-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) butyl) thio) methyl) butansyre Trinn 1: 1-( 3-( 2-( 7- klor- 2- kinolinyl) ethenyl) fenyl)- 3- buten- l- ol Under anvendelse av allylmagnesiumbromid ble tittelalkoholen erholdt.
<1>H NMR (CD3COCD3): 5 2.52 (2H, t), 4.36 (1H, d), 4.78
(1H, m) 4.95-5.15 (2H, m) , 5.75-6.00 (1H, m),
7.30-7.65 (5H, m) 7.70-8.10 (5H, m), 8.32 (1H, d).
Trinn 2: 2-( 2-( 2- jodfenyl)- 2- propoxy) tetrahydropyran
Til en løsning av 7,33 g {28 mmol) methyl-2-jod-benzoat i 70 ml toluen ved -20° C ble det dråpevis tilsatt 56 ml (3 ekvivalenter) 1,5M MeMgBr. Når tilsetningen var fullført, ble isbadet fjernet og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble tilsatt vandig NH4C1 ved 0° C. Ekstraksjon med EtOAc og fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av EtOAc/hexan (1:20 og 1:15), under dannelse av 2-jod-a,a-dimethylbenzenmethanol (2,40 g) som ble anvendt som sådan► Til en løsning av 2,40 g (9,16 mmol) av denne tertiære alkohol i 20 ml CH2C12 inneholdende 4,17 ml (5 ekvivalenter) 3,4-dihydro-2H-pyran ved 0° C, ble tilsatt 313 mg (0,1 ekvivalent) trifenylfosfinhydrobromid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time. Vandig 25 % NH4OAc ble deretter tilsatt, og tittelproduktet ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på.silica under anvendelse av EtOAc:hexan 1:20 under dannelse av 2,69 g av en olje.
<1>H NMR (CD3COCD3) : 6 1,.4-2,0 (6H, m) , 1,72 (3H, s) ,
1,79 (3H, s), 3,38 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,58 (1H,
m), 6,98 (1H, dt), 7,38 (1H, dt), 7,58 (1H, dd), 8,03
(1H, dd).
Trinn 3: 1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-4-(2-(2-( 2- tetrahydropyranyloxy)- 2- propyl) fenyl)- 1- butanon 2,69 g (7,78 mmol) av jodidet fra trinn 2 ble koblet med 2,11 g (7,0 mmol) av den homoallyliske alkohol fra trinn 1 ved 100° C i 4 timer, under dannelse av 1,50 g av tittelforbindelsen og 1,04 g 2-(2-(4-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-4-oxobutyl)fenyl)-2-propanol, som kan omdannes til tittelproduktet under anvendelse av prosedyren ifølge .trinn 2. ^■H NMR (CD3COCD3): 5 1.35-1.85 (6H, m) , 1.53 (3H, s),
1.72 (3H, s) 2.12 (2H, m), 2.99 (1H, m), 3.19-3.40
(4H, m), 3.88 (1H, s) 4.50 (1H, m), 7.05-8.40 (15H,
m) .
Trinn 4: 1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-4-(2-( 2-( 2- tetrahydropyranyloxy)- 2- propyl) fenyl)- 1- butanol Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 4, trinn 4, ble ketonet fra trinn 3 redusert til tittel-(R)-alkoholen.
lE NMR (CD3COCD3): 5 1.35-2.00 (10H, m), 1.55 (3H,
s), 1.68 C3H, s), 2.80-3.40 (3H, m), 3.85 <1H, m),
4.44 (1H, m), 4.80 (1H, m), 7.00-8.05 (14H, m), 8.34
(1H, d).
Trinn 5:
Under anvendelse av prosedyrene ifølge eksempel 15, trinn 7, ble mesylatet av alkoholen fra trinn 4 fremstilt.
Til en løsning av 144 mg (1,1 mmol) av thiolen fra eksempel 32, trinn 10 i .1 ml DMSO i et vannbad ble det tilsatt 56 mg (2,26 mmol) 97 % NaH. Etter 15 minutter ble en løsning av 523 mg (0,82 mmol) av det ovenfor angitte mesylat i 2 ml DMSO dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt 25 % vandig NH4OAc ved 0° C. Surgjøring med HOAc, ekstraksjon med EtOAc, tørking over Na2S04 og flash-kromatograf i av residuet på silica under anvendélse av EtOAc: hexan:HOAc 20:80:1 ga den urene thioether.
Sluttelig ble tetrahydropyranyletheren hydrolysert som angitt i eksempel 15, trinn 10, under dannelse av tittelsyren.
<1>H NMR (CD3COCD3): 5 0.82 (3H, t), 1.40-1.85 (4H, ra),
1.55 (6H, s), 2.00 (2H, m), 2.38-2.65 (3H, m), 3.00
(2H, t), 4.06 (1H, t), 7.08 (3H, m), 7.35-7.69 (6H,
m), 7.70-8.05 (5H, m) 8.35 (1H, d).
Eksempel 3
Natrium-3- ( (1- (3- (2- (7-klor-2-kinolinyl) ethenyl) fenyl) -3- (2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylpropanoat Trinn 1: 3- brombenzenmethanol
157 mmol 3-brombenzaldehyd ble oppløst i 300 ml THF. Ved 0° C ble 800 ml EtOH tilsatt, etterfulgt av 5,93 g (157 mmol) NaBH^. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble helt over i kald 25 % vandig NH4OAc. De organiske løsningsmidler ble fordampet og residuet ble ekstrahert med toluen:THF 1:1, ble tørket over Na2S04 og filtrert gjennom silica under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn 2: 2-(( 3- bromfenyl) methoxy) tetrahydropyran
41,23 mmol av alkoholen fra trinn 1, 12,5 ml (137 mmol) dihydropyran og 725 mg (2,11 mmol) trifenylfosfinhydrobromid ble blandet sammen i 200 ml CH2C12 og ble omrørt i 2 dager. Løsningsmidlet ble deretter fordampet og tittelproduktet ble renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av EtOAc:toluen.
Trinn 3: 3, 4- dihydro- l- nafthalenylacetat
En blanding av 200 ml (1,5 mol) a-tétralon og 4 ml konsentrert H2S04 i 1,0 liter (9,08 mol) isopropenylacetat.ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble filtrert gjennom en blanding av celitt, NaHCO^ og silica (ca. 1:1:0,2) med EtOAc og ble konsentrert, under dannelse av 317,1 g urent tittelprodukt; k.p. : 90°C/0,5 mitiHg.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 2.30 (3H, s), 2.44 (2H, td), 2.87
(2H, t), 5.70 (1H, t), 7.10 (1H, m), 7.13 - 7.20 (3H,
ra).
Trinn 4: 2-( 3- oxopropyl) benzosyre
Ved -50° C ble 200 ml MeOH tilsatt til en løsning av 214 g (ca. 1,04 mol) av enolacetatet fra trinn 3 i 800 ml aceton. Ved -78° C ble ozon boblet gjennom denne løsning i 7 timer (eller inntil overskuddet av 0^ fremkalte en grønn farge). Overskuddet av 0^ ble blåst bort med en strøm av N2, og en løsning av 327 g (1,25 mol) trifenylfosfin i 1 liter aceton ble deretter tilsatt langsomt ved -7 8° C. Temperaturen ble langsomt hevet til -10° C i løpet av 30 minutter, 700 ml IN HC1 ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 3° C
i 16 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fordampet, 500 ml EtOAc ble tilsatt, og blandingen ble gjort alkalisk med et overskudd av NaHCO^ (ca. 270 g). Den vandige fase ble vasket med 2x1 liter EtOAc, og de organiske lag ble reekstrahert med 1 liter mettet NaHCO^ ved omrøring i 2 timer. De kombinerte vandige ekstrakter ble deretter surgjort med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, løsningsmidlet ble fordampet og eddiksyren ble ko-fordampet med toluen under dannelse av 13 9,6 g av tittelforbindelsen
(75 % for trinn 3 og 4) som et hvitt fast materiale.
<1>H NMR (CDC13): 5 2.88 (2H, t), 3.36 (2H, t), 7.35
(2H, dd), 7.53 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 9.86 (1H, s).
Trinn 5: 2-(3-hydroxy-3-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)-methyl) fenyl) propyl) benzosyre
Ved -10°C ble en løsning av 5,045 g (28,3 mmol)
av aldehydet fra trinn 4 i 50 ml THF dråpevis tilsatt til 0,57 M 3-( (2-tetrahydropyranyloxy).methyl) fenylmagnesiumbromid i THF (12 0 ml, 68,4 mmol, fremstilt fra bromidet fra trinn 2 og Mg i THF, og filtrert for å fjerne overskuddet av Mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved 0° C ble 25 % vandig NH4OAc tilsatt. Tittelproduktet ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av aceton: toluen:HOAc 5:95:1 og 15:85:1.
LK NMR (CD3COCD3): 8 1.41 - 1.86 (8H, in), 1.93 - 2.08
(2H, m), 3.11 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.83 (1H, m),
4.45 (1H, d), 4.66 (2H, m), 7.10 - 7.53 (7H, m), 7.91
(1H, d)..
Trinn 6: 3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)-methyl) fenyl) propanol
Ved 0° C ble 7,5 ml (11,25 mmol) 1,5M MeLi dråpevis tilsatt til en løsning av 2,65 mmol av hydroxysyren fra trinn 5 i 30 ml THF, og blandingen ble omrørt ved 0° C i 1 time.
Ved 0° C ble 2,8 ml (22,1 mmol) destillert TMSC1 (klortrimethylsilan) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved 0° C ble 25 % vandig NH4OAc deretter tilsatt,
og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Tittelproduktet ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica.
Trinn 7: Ethyl-3-((3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydro-pyranyloxy )methyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanoat
Ved -40° C ble 1,60 ml (11,5 mmol) Et^N (triethylamin) og 750 yl (9,69 mmol) methansulfonylklorid tilsatt til en løs-ning av 7,39 mmol av alkoholen fra trinn 6 i 74 ml CH2C12, og blandingen ble omrørt ved -40 C i 1 time og ved -10° C i 45 minutter. Mettet vandig NaHCO^ ble deretter tilsatt, og mesylatet ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Til dette mesylat i 150 ml vannfritt CH^CN,
ble det tilsatt 2,20 ml (ca. 15 mmol) ethyl-3-mercapto-2-methylpropanoat (eksempel 4, trinn 6) og 7,57 g (23,2 mmol) Cs2C03, og blandingen ble.- omrørt under en strøm av N-2 i 2 timer. 25 % vandig NH4OAc ble deretter tilsatt, og tittelproduktet ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04
og renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc:toluen.
Trinn 8: 3-((3-(2-acetylfenyl)-1-(3-((2-tetrahydropyranyloxy)-methyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylpropansyre
En blanding av 6,67 mmol av .esteren fra trinn 7 og
13 ml 1,0N NaOH i 55,-ml MeOH:THF 3:2 ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. 25 % vandig NH4OAc ble deretter tilsatt, og bladingen ble surgjort med HOAc. Tittelsyren ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromato-graf i på silica med aceton:toluen:HOAc.
Trinn 9: Methyl-3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)-fenyl-1- (3- ( (2-tetrahydropyranyloxy)methyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylpropanoat
Til en godt omrørt løsning av 5,39 mmol av methyl-ketonet fra trinn 8 i 100 ml vannfritt toluen ble det tilsatt 9,0 ml (13,5 mmol) 1,5M MeMgBr dråpevis ved -10° C, og suspen-sjonen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter. Mettet vandig NH4C1 ble deretter tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av aceton:toluen:HOAc 4:96:1.
Den urene syre ble oppløst i Et20, .og diazomethan ble tilsatt ved 0° C. Når reaksjonen var fullført, ble HOAc tilsatt, etterfulgt av 25 % vandig NH4OAc. Tittelesteren ble ekstrahert med EtOAc, ble vasket med 5 % vandig NaHC03, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica.
Trinn 10: Methyl-3-((3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-1-(3-hydroxymethyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylpropanoat
En blanding av 5,019 mmol av esteren fra trinn 9 og 500 mg (1,99 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat i 30 ml MeOH ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter fordampet til tørrhet. Flashkromatografi av residuet på silica ga tittelforbindelsen.
Trinn 11: Methyl-3-((1-(3-formylfenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylpropanoat
Til en løsning av 6,20 mmol av den benzyliske alkohol fra trinn 10 i 120 ml EtOAc ble det porsjonsvis tilsatt 10,15 g (114 mmol) aktivert Mn02, og reaksjonen ble fulgt ved TLC.
Når reaksjonen var fullført (ca. 2 timer) ble blandingen filtrert gjennom silica, ble konsentrert og tittelproduktet ble renset ved flashkromatografi på silica.
<X>H NMR (CD3COCD3): 5 1.11 (3H, 2d), 1.58 (6H, s),
2.25 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.90 (1H,
m), 3.16 (1H, in), 3.61 and 3.65 (3H, 2s), 4.00 (1H,
2s), 4.15 (1H., 2t), 7.13 (3H, m) , 7.41 (1H, d), 7.60
(1H, t), 7.93 (2H, m), 8.00 (1H, s), 10.10 (1H, s).
Trinn 12: Methyl-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)-thio)- 2- methylpropanoat
Til 525 mg (1,01 mmol) ( (7-klor-2-kinolinyl)methyl)-<5>trifenylfosfoniumbromid (US-patentskrift 4 851 409, eksempel 4, trinn 2) i 2 ml THF-løsning ved -78° C ble det dråpevis tilsatt 472 ml (0,945 mmol) 1,6M nBuLi. Etter noen få minutter ble 140 mg (0,338 mmol) av aldehydet fra trinn 11 deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78° C i 30 minutter. 3 Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 minutter og ble tilsatt 25 % vandig NH40Ac. Tittelproduktet ble deretter ekstrahert med EtOAc, ble tørket på Na2S04 og fordampet under redusert -trykk. Etter rensing ved flashkromatografi (20 % EtOAc i toluen) ble tittelforbindelsen erholdt som en olje (170 mg, 89 %).
^■H NMR (CD3COCD3): 5 1.10 (3H, 2d), 1-53 (6H, s),
2.25 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.90 (1H,
m), 3.16 (1H, m), 3.58 and 3.60 (3H, 2s), 4.02 (1H, 2s), 4.08 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.33 - 7.55 (5H, m),
'7.61 (1H, m), 7.75 - 8.00 (5H, m), 8.28 (1H, d).
Trinn 13
Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1 , trinn 8, ble esteren fra trinn 12 hydrolysert til tittelnatriumsaltet.
Analyse beregnet for C3-H,,GlNO,SNa«2H90:
Eksempel 4
Natrium-3-((1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fen yl) propyl) thio)- 2-( S)- methvlpropanoat Trinn 1: 1-( 3-( 2-( 7- klor- 2- kinolinyl) ethenyl) fenyl) ethanon
Til 3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)benzaldehyd ble det tilsatt MeMgBr (i THF ved 0° C) under dannelse av et ethanolderivat, som ble oxydert til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 3, trinn 11.
03
<1>H NMR (CD3COCD3): 5 2.68 (3H, s), 7.55 - 7.68 (3H,
m), 7.89 - 8.05 (6H, m), 8.36 (2H, m) .
Trinn 2: Methyl- 2-( jodmethyl) benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 10, trinn 1.
Trinn 3: Methyl-2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- oxopropyl) benzoat
Til en suspensjon av 10,0 g (32,6 mmol) av ketonet
fra trinn 1 og 2,7 g (47,4 mmol) av jodidet fra trinn 2 i THF ble det tilsatt 4 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon. Ketonet ble oppløst ved oppvarming, og den resulterende løsning ble avkjølt til -60° C. En løsning av 89,7 ml (30,9 mmol) 0,35M lithiumdiisopropylamid ble deretter dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble tørrisbadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til +10° C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 25 % vandig NH40Ac,
og det ønskede produkt ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og fordampet under redusert trykk. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (toluen til 5 %
EtOAc i toluen), under dannelse av 8 g (55 %) av tittelproduktet. <X>H NMR (CD3COCD3): 5 3.40 (4H, m), 3.87 (3H, s), 7.35
(1H, t), 7.40 - 7.65 (5H, m), 7.80 - 8.05 (7H, m),
8.30 (1H, d), 8.39 (1H, s).
Trinn 4: Methyl-2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)- 3( R)- 3- hydroxypropyl) benzoat
Ved -20° C ble 3,82 g (0,014 mol) (S)-tetrahydro-1-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo(1,2-c)(1,3,2)oxazaborol (J. Am. Chem. Soc., 104, 5551 - 5553 (1987) tilsatt til en løsning av 30,0 g (66 mmol) av ketonet fra trinn 3 i 556 ml THF. Til denne blanding ble det langsomt tilsatt 111 ml 1,0M BH^ * THF i løpet av 10 minutter. Etter 15 minutter ble reaksjonen stanset med 250 ml 2M HC1. Etter ekstraksjon med EtOAc ble den organiske fase vasket med 25 % vandig NH^OAc, etterfulgt av mettet NaCl. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk under dannelse av en olje som ble renset ved flashkroma-grafi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn 5: a,a-dimethyl-2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinoliny1)etheny1)-fenyl)- 3 ( R) - 3- hydroxypropyl)- benzenmethanol
Ved 0° C ble 90 ml (270 mmol) 3,0MMeMgCl langsomt tilsatt til en løsning av 61 mmol av esteren fra trinn 4 i 350 ml toluen, og blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter. Ved 0° C ble 25 % vandig NH4OAc tilsatt, og tittelproduktet
ble ekstrahert med EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica.
Trinn 6: 2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3(R)-3-(difenyl(2-methyl-2-propyl)-siloxy)propyl)-g, g- dimethylbenzenmethanol
En blanding av 24,37 g (52,75 mmol) av diolen fra trinn 5, 22,0 ml (158 mmol) Et^N, 10,96 g (89,7 mmol) 4-(dimethyl-amino)pyridin og 28,0 ml (108 mmol) t-butylklordifenylsilan i 260 ml CH2C12 ble omrørt ifølge oppfinnelsen i 18 timer og ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Ved 0° C ble 25 % vandig NH4OAc tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige fase: ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset to ganger ved flashkromatografi på silica med EtOAc:toluen 2,5: 97,5 og 5:95, under dannelse av 28,92 g (79 %) av tittelsilyl-etheren.
Trinn 7: 7-klor-2-(2-(3-(3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-1-(R)-difenyl(2-methyl-2-propyl)-siloxy) propyl) fenyl) ethenyl)- kinolin
28,88 g (41,23 mmol) av den tertiære alkohol fra
trinn 6, 12,5 ml (137 mmol) dihydropyran og 725 mg (2,11 mmol) trifenylfosfinhydrobromid ble blandet sammen i 200 ml CH2C12
og ble omrørt i 2 dager. Løsningsmidlet ble deretter fordampet og tittelproduktet ble renset ved flashkromatografi på silica under dannelse av toluen og EtOAc:toluen 1,5:98,5 og 2,5:97,5. Utbytte: 29,90 g, 92 %.
Trinn 8: 1-(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2-( 2- tetrahydropyranyloxy)- 2- propyl) fenyl) propanol Til en løsning av 29,89 g (38,11 mmol) av silyletheren fra trinn 7 i 13 0 ml vannfritt THF ble det tilsatt en 1,0M løs-65
ning av Bu^NF i 100 ml THF, og den resulterende løsning ble holdt ved 8° C i 15 timer og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved 0° C ble 25 % vandig NH4OAc tilsatt, og tittelalkoholen ble ekstrahert med EtOftc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc: toluen 10:90, 15:85 og 20:80.
Trinn 9: 3-((1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)fenyl)-propyl) thio)- 2-( S)- methylpropansyre
1,58 mmol av mesylatet av alkoholen fra trinn 8 ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 8, trinn 7. Til en løsning av 3,35 mmol 2(S)-3-mercapto-2-methylpropansyre (fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 3-(acetylthio)-2-(S)-methylpropansyre som i eksempel 4, trinn 6) 1 15 ml vannfritt DMF ved 0° C ble tilsatt 530 mg (13,3 mmol) 60 % NaH i olje, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 25 % vandig NH4OAc ble deretter tilsatt og løsningen ble surgjort med AcOH og ble ekstrahert med EtOAc:THF 1:1.
De organiske lag ble tørket over Na2S04 og fordampet. Flash-kromatograf i av residuet på silica ga tittelforbindelsen.
Trinn 10:
En blanding av 3,254 g (5,019 mmol) av syren fra trinn 10 og 500 mg (1,99 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat i 30 ml MeOH ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter fordampet til tørrhet. Flashkromatografi av residuet på silica med EtOAc :hexan: HOAc 25:75:1 og 30 : 70 :-l ga 2 , 458 g.
(87 %) av den tertiære alkohol. Tittelnatriumsaltet ble deretter dannet som angitt i eksempel 4, trinn 8.
[a]D = -86,0° (c 1,00, THF)
Analyse beregnet for C-^H-^ClNOoSNa*2H-0:
bb
Eksempel 5
Natrium-3-((1- (R) -(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-(S)-methylpropanoat
Trinn 1: 1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)-fenyl) propanol
Ved 0° C ble 7,6 ml (48,3 mmol) diethylazodicarboxylat dråpevis tilsatt til en løsning av 17,47 g (31,97 mmol) av alkoholen fra eksempel 16, trinn 8, 12,60 g (48,04 mmol) trifenylfosf in og 8,07 g (48,6 mmol) R- (-) -ct-methoxyfenyl-eddiksyre i 320 ml vannfritt THF. Blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter, og løsningsmidlene ble fordampet. Flashkromatografi av residuet på silica under anvendelse av EtOAcrtoluen 2,5:97,5, 5:95 og 7,5:92,5 ga 21,84 g (98 %) av den inverterte alkohol som mandelatesteren. Denne ester ble hydrolysert til tittelalkoholen som angitt i eksempel i, trinn 8.
Trinn 2:
Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 4^ trinn 9-10, ble den benzyliske alkohol fra trinn 1 omdannet til tittelnatriumsaltet.
[ot] = +116,6° (c 1,08, THF)
Analyse beregnet for C33H33<C>lN03SNa«2H20:
Eksempel 18
Natrium-3-((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-1-(( 3- hydroxy- 3- methylbutyl) thio) methyl) thio)- propanoat Analyse beregnet for C^gH^ClNC^S^a* 1,5H20:
67
Eksempel . 6
3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- ethyl- propansyre Sm.p.: 124 - 126° C.
Analyse beregnet for C34H36C1N03S:
Eksempel 7 3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methoxy- propansyre <X>H NMR (CD3COCD3): 5 1.55 (6H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 265-2.95 (3H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.35 (3H, d), 3.80-3.95 (1H, m), 4.20 (1H, t), 7.05-7.20 (3H,
m), 7.35-7.70 (6H, m), 7.80-8.00 (5H, m), 8.30 (1H,
d).
Eksempel 8-Natrium-3-((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-( 2- ( 2- hydroxy- 2- propyl) f enyl) propyl) thio) - 2 ( R) - ethylpropanoat-Analyse beregnet for C34H35ClN03SNa*2H20:
Eksempel 9
Natrium-3-((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-( 2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2( R)- methylpropanoat Analyse beregnet for C,,H,,ClNO.,SNa' 2Ho0:
Eksempel 10
3-((1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2-( S)- ethylpropansyre Trinn 1: Methyl- 2-( jodmethyl) benzoat
Ved å følge prosedyren beskrevet i Tetrahedron, 22, 2107 (1966) ble fthalid omdannet til 2-(brommethyl)benzosyre under anvendelse av HBr i HOAc. Methylesteren ble fremstilt ved behandling med oxalylklorid og methanol.
En blanding av 180 g Nal og 82,44 g (360 mmol) methyl-2-(brommethyl)benzoat i 500 ml aceton ble omrørt ved
romtemperatur i 2 timer. Acetonet ble fordampet og produktet ble oppløst på nytt i EtOAc. Dette ble vasket med 25 % vandig NH4OAc, etterfulgt av 10 % vandig NaHCO^, en natriumbisulfitt-løsning og saltvann. Fordampning til tørrhet ga 100 g (100 % utbytte) av titteljodidet.
<X>H NMR (CDC13): 5 3.95 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.32
(1H, m), 7.43 (2H, m), 7.94 (1H, d).
Trinn 2: 1- ( 3- f2- ( 7- klor- 2- kinolinyl) ethenyl) f enyl) ethanon
Til 3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)benzaldehyd
(US-patent 4 851 409, 25. juli, 1989, eksempel 24, trinn 1)
ble det tilsatt MeMgBr (i THF ved 0° C) under dannelse av et ethanolderivat som ble oxydert til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 15, trinn 11.
<X>H NMR (CD3COCD3): 6 2.68 (3H, s), 7.55 - 7.68 (3H,
m), 7.89 - 8.05 (6H, m), 8.36 (2H, m).
Trinn 3: Methyl-3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- oxopropanoat
I en 500 ml kolbe utstyrt med en kjøler ble det suspendert 57,05 g (185 mmol) av ketonet fra trinn 2 og 13,70 ml (2,5 ekviv.) dimethylcarbonat i 230 ml THF. 16,7 0 g (3 ekviv.) 80 % NaH ble tilsatt porsjonsvis i løpet av noen få minutter, og reaksjonen ble startet ved tilsetning av 370 yl MeOH. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. De faste materialer ble gradvis oppløst, og når utviklingen av hydrogen' hadde stanset, ble blandingen oppvarmet til 70° C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble den helt over i kald 25 % vandig NH^OAc. Det faste materiale ble oppsamlet og lufttørket og ble behandlet.'i 6 00 ml EtOH inneholdende 50 ml EtOAc i 18 timer. Tittelforbindelsen ble oppsamlet som et lyst beige fast materiale (60,3 g, 89 % utbytte).
<X>H NMR (CD3COCD3): 3,70 (s, 3H); 3,73 (liten topp,
OCH3 av enolform); 7,45 - 7,70 (m, 6H); 7,90 - 8,10
(m, 3H) , 8,36 (d, 2H) .
Trinn 4: Methyl-2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl) fenyl)- 3- oxopropyl) benzoat
Til en løsning av 50,0 g (0,136. mol) av B-ketoesteren fra trinn 3 og 41,5 g (1,1 ekviv.) av jodidet fra trinn 1 i DMF ved 0° C. ble- det tilsatt 4,51 g (1,1 ekviv.) 80 % NaH. Isbadet
ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer når ikke noe uttangsmateriale var tilbake, ble reaksjonsblandingen helt over på kald 25 % vandig NH^OAc. Det faste materiale som ble oppsamlet ble oppslemmet i 60 ml EtOH over natten, under dannelse av 60,0 g av det rene addukt (97 %).
Det ovenfor erholdte materiale ble suspendert i HOAc/kons. HCl-blanding (1,2 liter/240 ml) og ble oppvarmet
til 90° C i 4 timer. Etter at dette var avkjølt til romtemperatur ble det helt over i kald vandig NH^Cl. Det faste materiale ble oppsamlet og lufttørket.
Den ovenfor angitte blanding (inneholdende tittelesteren og dens syre) ble suspendert i 500 ml aceton inneholdende 4,25 ml Mel og 18 g pulverformet K2C03, Blandingen ble oppvarmet til 50° C i 3 timer inntil methyleringen var full-ført. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20.
Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med EtOAc, og den kombinerte organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket og konsentrert. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra EtOAc:hexan 1:1 under dannelse av 37,7.g (53 % utbytte)
av tittelforbindelsen.
Trinn 5: 4-( S)-( 1- methylethyl)- 2- oxazolidinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Evans, Mathre og Scott (J. Org. Chem., 50, 1830 (1985)) fra (S)-(+)-2-amino-3-methyl-l-butanol og diethylcarbonat i nærvær av K2C03.
Trinn 6: 3- ( 1- oxobutyl) - 4- ( S) — methylethyl) - 2- oxazolidinon
En mekanisk omrørt, avkjølt (-78° C) løsning:av 32,3 g (250 mmol) av oxazolidinon fra trinn 5 i 830 ml vannfri THF ble metallert med 163 ml (1,6M i hexan, 261 mmol) n-BuLi, og ble behandlet med 28,1 ml (271 mmol) friskt destillert butanoylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0° C
og ble omrørt i 1/2 time. Overskudd av syreklorid ble hydro-
lysert ved tilsetning av 165 ml IM vandig K"2C03, etterfulgt av omrøring av den resulterende to-faseblanding i 1 time ved romtemperatur. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert tre ganger i CB^Cl^ De kombinerte organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med H^O og saltvann, ble tørket over MgSO^ og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som en lysegul olje (52,1 g, kvantativt). En del av dette råprodukt ble renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc rhexan 1:4 under dannelse av en farveløs væske.
<X>H NMR (CDC13): 6 0,88 (3H, d), 0,92 (3H, d), 0,99
(3H, t), 1,70 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,77 - 3,04 (2H,
m), 4,18 - 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, m).
Trinn 7: 3-(l-oxo-2-(S)-(((fenylmethyl)thio)methyl)-butyl)- 4-( S)-( 1- methylethyl)- 2- oxazolidinon
En løsning av 36,9 g (185 mmol) av det N-acylerte produkt fra trinn 6 i 70 ml vannfritt THF ble tilsatt til en magnetisk omrørt, avkjølt (-78° C) løsning av LDA (lithiumdiisopropylamid) (fremstilt fra 28,6 ml (20,6 g, 204 mmol) diisopropylamin og 127,5 ml (1,6M i hexan, 204 mmol) n-butyl-litihium) i 240 ml vannfritt THF. Etter omrøring i 1/2 ved -78° C ble det resulterende lithiumenolat behandlet med 52,3 g (241 mmol) benzylbrommethylsulfid i 2 timer ved -20° C. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 200 ml halv-mettet vandig NH4C1. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert tre ganger i C^C^. De kombinerte organiske ekstrakter ble suksessivt vasket to ganger med IM vandig natriumbisulfat, to ganger med IM vandig KHC03 og saltvann, ble tørket over MgSO^ og konsentrert i vakuum under dannelse av 76,5 g gul væske. Dette råmateriale ble grundig renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc:hexan 1:99, 2:98, 5:95, 10:90 og 15:85 under dannelse av tittelforbindelsen som en farveløs væske (48,9 g) som ble anvendt som sådan i det neste trinn.
Trinn 8: Benzyl- 2-( S)-((( fenylmethyl) thio) methyl)- butanoat
Til en magnetisk omrørt, avkjølt (-10° C) løsning av lithiumbenzyloxyd i vannfritt THF (400 ml), fremstilt fra 28,7 ml (30,0 g, 277 mmol) friskt destillert benzylalkohol og 127,5 ml (1,6M i hexan, 204 mmol) n-BuLi, ble det tilsatt en løsning av 48,9 g (ca. 146 mmol) av produktet" f ra trinn 7 i 170 ml vannfritt THF i løpet av 1/2 times periode. Etter 15 minutter ved -10° C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C, ble omrørt i 2 timer og reaksjonen ble deretter stanset ved tilsetning av 300 ml halv-mettet vandig NH4C1. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert tre ganger i CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble suksessivt vasket 3 ganger med H20 og saltvann, ble tørket over MgSO^ og konsentrert i vakuum under dannelse av 74 g av en lysegul olje. Dette urene materiale ble renset i to porsjoner ved flashkromatografi på silica med toluen, under dannelse av tittelforbindelsen som en farveløs væske (32,8 g), inneholdende en liten mengde butansyrebenzylester og en uidentifisert urenhet. Dette produkt ble anvendt som sådant i det neste trinn.
<X>H NMR (CDC13): 5 0.87 (3H, t), 1.63 (2H, m),
2.48-2.61 (2H, m), 2.64- 2.76 (1H, m), 3.68 (2H, s),
5.16 (2H, s), 7.28 (5H, br s), 7.37 (5H, br s).
Trinn 9: 2-( S)-((( fenylmethyl) thio) methyl) butansyre
120 ml is — HOAc ble tilsatt til en suspensjon
av 32,4 g (ca. 103 mmol) av produktet fra trinn 8 i 210 ml 30 - 32 % vannfritt HBr i is—HOAc (ca. 1,03 mol) for å full-føre oppløsningen. Den resulterende løsning ble omrørt ved 70° C i 6 timer og ved 50° C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med
750 ml H20 og ble ekstrahert syv ganger med CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med 500 ml toluen og ble konsentrert i vakuum fem ganger for å fjerne HOAc. Residuet ble oppløst i 750 ml IM vandig KOH, ble vasket fire ganger med CH2C12, ble surgjort til pH 1 med konsentrert HCi og ble ekstrahert seks ganger med CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum under dannelse av 17,6 g av tittelforbindelsen som en lysegul væske som ble anvendt som sådan i det neste trinn.
<3->H NMR (CDCI3): 5 0.91 (3H, t), 1.66 (2H, m) , 2.44 -
2.56 (2H, m), 2.65 - 2.75 (1H, m), 3.73 (2H, s), 7.31
(5H, br s).
Trinn 10: 2-( S)-( mercaptomethyl) butansyre
En løsning av 17,4 g (77,6 mmol) av carboxylsyren fra trinn 9 i 30 ml tørr THF ble tilsatt til ca. 200 ml ammoniakk (kondensert i kolben fra sylinderen) ved -78° C. Løsningen ble oppvarmet til -50° C, og 5,2 g (226 mmol) natrium ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 1/2 times periode. Etter at reaksjonsblandingen var blitt mørkeblå i løpet av 1/2 time, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 g NH^Cl. Ammoniakk ble fordampet under en strøm av nitrogen og THF ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 400 ml IM vandig KOH og ble vasket tre ganger med Et20. Den vandige løsning ble avkjølt til 0° C og ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1, og produktet ble ekstrahert fire ganger i Et20. De organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04 og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 11,0 g urent produkt som ble destillert under redusert trykk (kort Vigreux-kolonne), under dannelse av tittelproduktet som en fargeløs væske som stivnet ved avkjøling (8,43 g, 81 %), k.p.: 102 - 104°C/ca. 2 mmHg.
[cc]D = -20.3° (c 1.96, CHC13).
<1>H NMR (CDCI3): 5 0.98 (3H, t), 1.54 (1H, t), 1.64 -
1.82 (2H, m), 2.50 - 2.87 (3H, m).
Trinn 11
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 4 trinn 4-10, men ved å erstatte 3-mercapto-2-(S)-methylpropansyre med 2-(S)-(mercaptomethyl)butansyre (thiolen fra trinn 10), ble tittelproduktet, sm.p. 115 - 117° C, erholdt fra ketoesteren fra trinn 4.
[ct]D for syren = -115° (c 2,00, CHC13)
Analyse beregnet for C3 .H-gClNC^S:
Eksempel 11
3-((l-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2, 2- dimethylpropansyre Sm.p.: 123 - 126° C.
Analyse beregnet for C., ..H., ,C1N0.,S:
Eksempel 12
Natrium-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- (3-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- ethylpropanoat Analyse beregnet for Co4H,,-ClN0-.SNa«H?0:
Eksempel 13
Natrium-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-{l,l,l,3,3 ,3-hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) fenyl) - propyl) thio)- 2- ethylpropanoat
Analyse beregnet for C^H^ClNO-jSFgNa* 2H20:
Eksempel 14
Natrium-3-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinylj ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio) - 2- <S) - ethylpropanoat [a]D (fri syre) = +85,6° (c 1,64, CHClg).
Analyse beregnet for C~ .H^t-ClNCsSNa• 1, 8H_0:
Eksempel 15
Natrium-3-((1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- methylpropyl) fenyl) propyl) thio) propanoat Analyse beregnet for C-.^H^ClNO-.SNa* 2H-0:
Eksempel 16 2-(((l-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-iydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio) methyl)- pentansyre Sm.p.: 127 - 130° C. Eksempel 17 Natrium-2(S)-(((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-( 2-( 2- hydroxy- 2- methylpropyl) fenyl) propyl) thio) methyl) butanoat Trinn 1: 1-( 2- jodfenyl)- 2- methyl- 2- propanol En 100 ml rundkolbe ble fylt med 2,6 g (9,4 mmol) methyl-2-jodfenylacetat, 10 ml THF og 30 ml toluen, og ble holdt under en argonatmosfære. Denne løsning ble avkjølt til -10° C, og en løsning av methylmagnesiumbromid (14,4 ml av 1,5M i THF/toluen (1:3)) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonen fikk forløpe ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 100 ml 25 % vandig NH4OAc, og produktet ble ekstrahert med 2 x 100 ml EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgSO^ og ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi og ble eluert med EtOAc/hexan 15 % v/v,
under dannelse av 1,38 g (53 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
!h NMR (CD3COCD3): 5 1.20 (6H, s), 2.95 (2H, s), 3.40
(1H, s, OH), 6.90 (1H, dt), 7.30 (1H, dt), 7.50 (1H,
dd), 7.80 ppm (1H, dd).
Trinn 2: 1-(2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- oxopropyl) fenyl)- 2- methyl- 2- propanol
Under anvendelse av l-(2-jodfenyl)-2-metyl-2-propanol (trinn 1) ble tittelforbindelsen fremstilt.
<1>H NMR (CDCI3): 5 1.30 (6H, s), 2.90 (2H, s), 3.20
(2H, t), 3.35 (2H, t), 7.17-7.30 (4H, m), 7.38-7.55
(3H, m), 7.65 (1H, d), 7.70-7.85 (3H, m), 7.93 (1H, d), 8.08-8.18 (2H, m), 8.25 (1H, s).
Trinn 3: 1-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-methylpropyl)fenyl)-1- propanon
En løsning av 390 g (8,29 mmol) av alkoholen fra trinn 2, 7,4 ml (81 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyran og 684 mg (2,7 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat i 44 ml CH2C12 ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 23 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og 10 % vandig NaHCO^ ble tilsatt. Tittelproduktet ble ekstrahert med CH2C12, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av EtOAc:toluen 5:95.. Utbytte: 4,22 g, 92 %.
T.rinn 4:
Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 4, trinn 4, ble ketonet fra trinn 3 redusert til (R)-alkoholen. Mesylatet ble deretter dannet som beskrevet i eksempel 3, trinn 7, og ble substituert med thiolen fra eksempel 10, trinn 10, under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 2, trinn 5. Sluttelig ble tetrahydropyranyletheren hydrolysert som i eksempel 3 , trinn 10, og natriumsaltet av syren ble fremstilt som beskrevet i eksempel ^ trinn 8.
Analyse beregnet for C35H37ClN03SNa-4H20:
Eksempel <18>
4-((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- butansyre
Denne forbindelse ble fremstilt under anvendelse av ethyl-4-mercaptobutanoat (Chem. Abstr. 58 P11490c).
Eksempel 19
4-((1(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2- (2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylbutansyre
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 28, men ved anvendelse av methyl-2-methyl-4-mercapto-butanoat (Heiv. Chim. Acta 1980, 63, 2508) istedenfor thiolen.
Eksempel 2t)
3- ((1- (S) - (3- (2- (7-klor-2-kinolinyl) ethenyl) fenyl) -3-(3-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2( S)- ethylpropansyre Fra metyl-3-jodbenzoat, alkoholen og thiolen fra eksempel 10, trinn, 10, ble denne forbindelse fremstilt ved Metode K, under anvendelse av silylerings-THP-desilylerings-beskyttelsessekvensen ifølge Metode G.
Eksempel 21
3-((1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(4-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2( S)- ethylpropansyre
Denne forbindelse ble fremstilt fra methyl-4-brom-benzoat ved først å behandle dette med methylmagnesiumbromid under dannelse av den tertiære alkohol. Alkoholen ble deretter beskyttet som en tetrahydropyranyletner. Metallering etterfulgt av jodtilsetning ga det tilsvarende jodid, som ble omdannet til tittelforbindelsen ved Metode K under anvendelse av thiolen ifølge eksempel 10, trinn 10.
Eksempel 2 2
3- ((1(R)-(3-(2- (7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl). thio) butansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Metode K, under anvendelse av mesylatet fra eksempel 31,
trinn 7. Thiolen ble erholdt fra addisjon av thioleddiksyre på methylcrotonat, etterfulgt av K^CO^/MeOH-hydrolyse av den resulterende thiolester.
Eksempel 2 3
3- ( (1(R) - (3-(2- (7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2- methylbutansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Metode K under anvendelse av mesylatet fra eksempel 31,
trinn 7. Thiolen ble fremstilt ved omsetning av tiglinsyre med benzylmercaptan og piperidin, etterfulgt av Na/NH^-debenzylering.
Eksempel 24 3 (S)-((l(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-( 2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- butansyre Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Metode K, under anvendelse av mesylatet ifølge eksmepel 31, trinn 7, og methyl-3(S)-mercaptobutanoat. Denne thiol ble erholdt ved hydrazinavbeskyttelse av thiolesteren beskrevet nedenfor.
Methyl- 3( S)-( acetylthio) butanoat
Til en -23° C løsning av 10,48 g (40 mmol) PPh3 i 100 ml THF ble det tilsatt 6,28 ml (40 mmol) diethylazodicarboxylat dråpevis, og blandingen ble omrørt ved -23° C i 16 timer, under hvilket tidsrom et hvitt bunnfall ble erholdt. 30 ml av en THF-løsning av 2,36 g (20 mm) methyl-3(R)-hydroxybutanoat og 2,85 ml (20 mmol) thioleddiksyre ble langsomt tilsatt, og blandingen fikk langsomt oppvarmes til 25° C og ble omrørt i 16 timer ved 25° C. Mesteparten av THF ble fjernet i vakuum og 10 ml EtOAc og 100 ml hexan ble tilsatt. Uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering, og residuet ble renset ved kromatografi på silicagel under dannelse av tittelforbindelsen.
[a]D<25>= -21'°' (c = 3, CHC13).
1-H NMR (aceton d6) 5 1.30 (3H, d), 2.25 (3H, s),
2.45-2.80 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.75-3.95 (1H, m).
Eksempel 25 3 (R) - ( (1 (R) -(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- butansyre Tittelforbindelsen ble fremstilt i .henhold til Metode K, under anvendelse av mesylatet fra eksempel 31, trinn 7, og methyl-3(R)-mercaptobutanoat. Denne thiol ble erholdt ved hydrazinavbeskyttelse av thiolesteren beskrevet nedenfor.
Methy. 1^ 3 ( R) - acetylthiobutanoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra methyl-3(S)-hydroxybutyrat på identisk måte med den som er beskrevet for (S)-isomeren i eksempel 24.
[a]D<25>= +20,7° (c 3, CHC13).
Eksempel 26
3-(S)-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2-( S)- methylbutansyre Denne forbindelse ble fremstilt i .henhold.tii-prosedyren ifølge eksempel 24, men methyl-3-(R)-hydroxybutanoat ble først alkylert med methyljodid som beskrevet av
Keck et al., (J. Org. Chem., 1985, 4317) under dannelse av methyl-3-(R)-hydroxy-2-(S)-methylbutanoat. Det sistnevnte ble omdannet til thiolen i henhold til prosedyren ifølge eksempel 24.
<*>H NMR (aceton<-d6> 5 1.10 (d, 3H), 1.33 (d, 3H),
1.50 (s, 6H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.43 (kvintett, 1H) , 2.75-2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 7.05-
7.28 (m, 3H), 7.35-7.65 (m, 6H), 7.80-8.05 (m, 5H),
8.35 (d, 1H).
Eksempel 27
3-(R)-(((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 2-( R)- methylbutansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 26, men ' ved anvendelse av methyl-3-(S)-hydroxy-2-(S)-methylbutanoat.
Eksempel 28
3-((1-(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- (2- (2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- pentansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Metode K under anvendelse av mesylatet fra eksempel 31, trinn 7. Thiolen ble erholdt ved behandling av 2-pentensyre med benzylmercaptan og piperidin, etterfulgt av natrium i ammoniakk debenzylering.
Eksempel 29
3-( (l(R)-(3-(2-/7-klor-2-kinolinyl)ethenyl) fenyl) -^3-( 2-( 2- hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 3- methylbutansyre Trinn 1: 3- benzylthio- 3- methylbutansyre
En løsning av' 7 g (70 mmol) 3,3-dimethylacrylsyre og 8,9 ml (7,5 mmol) benzylmercaptan i 70 ml piperidin ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 dager. Piperidin ble deretter fordampet og produktet ble fordelt mellom EtOAc og en vandig løsning av IN HC1. De organiske faser ble vasket med saltvann og tørket over MgSO^. Etter fordampning av løsnings-midlet ble produktet destillert med en kulerørapparatur under høyvakuum (1 mmHg) under dannelse av 15,5 g med 99 % utbytte.
<X>H NMR (CDCI3) 5 1.50 (6H, s), 2.67 (2H, s), 3.82
<2H, s), 7.30 (5H, m).
Trinn 2: 3- mercapto- 3- methylbutansyre
Ca. 300 ml ammoniakk ble kondensert i en trehals-kolbe opprettholdt ved -70° C. Deretter ble 8,3 g natrium-metall (0,35 mol) tilsatt i små biter og under kraftig omrøring.
15.,5 g (69 mmol) 3-benzylthio-3-methylbutansyren fra trinn 1, oppløst i 50 ml THF, ble dråpevis tilsatt ved -78° C. Den dyp blå løsning ble omrørt i 1 time ved -78° C, og fast NH4C1 og en vandig løsning ble deretter tilsatt inntil den blå
farge forsvant. Løsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og NH^ ble fordampet med en strøm av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med HOAc, ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble fordampet og restoljen ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H NMR (CDC13) 5 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s) og 2,72
(2H, s).
Trinn 3: 3-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3-methylbutansyre
En løsning av 560 mg (4,1 mmol) av thiolen fra trinn 2 i 5 ml DMSO ble avgasset under anvendelse av en strøm av argon som boblet gjennom løsningen i 10 minutter, og ble deretter avkjølt til 5° C før tilsetning av 280 mg (11 mmol) olje-fritt NaH porsjonsvis. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 10 minutter, og en løsning av 1,7 g (2,7 mmol) av mesylatet fra eksempel 146, trinn 7, i en blanding av 5 ml DMSO:THF 1:2 ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter helt over i en vandig løsning av NH^Cl i is. Løsningen ble surgjort med HOAc og ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket to ganger med vann og saltvann, ble tørket over MgS04
og løsningsmidlet ble fordampet. Restoljen ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av 5:1 toluen:EtOAc med 2 % eddiksyre, under dannelse av 1,1 g (60 %) av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3) 6 1.32 og 1.38 (6H, to s), 1.47 (6H,
br s), 1.70 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.50 (2H, AB
system), 2.68, 2.93, 3.10 og. 3.40 (2H, fire: dt),
3.33 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.08 (1H, br t), 4.33
(1H, m), 7.08 til 7.55 (9H, m), 7.68 (3H, m) , 7.75
(1H, m), og. 8.10 (2H, m).
Trinn 4:
Til en løsning av 1,1 g (1,64 mmol) tetrahydropyranyletheren fra trinn 3 i 8 ml MeOH ble det tilsatt 85 mg (0,33 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat, og løsningen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur. MeOH ble fordampet, H20 ble tilsatt og det vandige lag ble ekstrahert to ganger under anvendelse av EtOAc med 2 % HOAc. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04. Etter fordampning av løsningsmidlet ble restoljen renset ved flashkromatografi under anvendelse av 7:1 toluen:EtOAc med 2 % HOAc under dannelse tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDCI3) 5 1.32 Pg 1.42 (6H, to s), 1.58 (6H,
to s), 2.17 (2H, m), 2.52 (2H, AB system), 2.80 (1H,
dt), 3.18 (1H, dt), 4.08 (1H, t), 4.50 (1H, m), 7.05
til 7.52 (9H, m), 7.60 (4H, m), 8.10 (2H, m).
Eksempel 30
4-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- (2- (2-hydroxy- 2- propyl) fenyl) propyl) thio)- 3- methyl- butansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Metode K under anvendelse av mesylatet fra eksempel 31,
trinn 7. Thiolen ble fremstilt fra ethyl-3-mercapto-2-methylpropanoat ved først å beskytte thiolen med en benzylgruppe. Esteren ble deretter fjernet med LiOH i THF/H20. Omsetning med oxalylklorid, etterfulgt av diazomethan ga diazo-
ketonet som ble omleiret med sølvbenzoat i MeOH.
Forsåpning og Na/NH^-debenzylering ga thiolen.
[a]D = -43,6° (c = 1,29, aceton).
MS, m/e (relativ intensitet) 602 (M+l, 86), 468(62),
292 (100), 229 (45) , 196 (54).
Eksempel 140
2- (2-(3(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-((4-hydroxy- 4- methylpentyl) thio) propyl)- 5- klorfenyl) butansyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 138, bortsett fra at den palladium-katalyserte kobling ble foretatt under anvendelse av methyl-2-(2-brom-5-klorfenyl)butanoat. Dette bromid ble erholdt som beskrevet i eksempel 138, trinn 1, under anvendelse av methyl-2-brom-5-klorfenylacetat istedenfor 2-jod-fenyleddiksyre, og en enkel ekvivalent av base.
Eksempel 31
Natrium-4-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)fenyl)-3- (2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-3,3-dimethylbutanoat
Trinn 1: Methyl-2-(3-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)- 3- oxopropyl) benzoat
En avgasset suspensjon av 50,30 g (156 mmol) l-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl) ethenyl) fenyl)-2-propen-l-ol (eksempel 80, trinn 1), 41,2 g (404 mmol) LiOAc/2H20, 6,84 g (161 mmol) LiCl, 1,00 g (4,45 mmol) Pd(OAc)2 og 33,5 g (156 mmol) methyl-2-brombenzoat i 300 ml DMF ble omrørt ved 95° C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt 1,8 liter vann. Produktet ble ekstrahert med varm EtOAc, ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Det ble oppløst i toluen og filtrert gjennom silica med toluen. Omkrystallisering i 1,2 liter EtOAc:hexaner 1:1 ga 65,57 g av tittelforbindelsen. Omkrystallisering av modervæskene i 400 ml EtOAc:hexaner
1:3 ga ytterligere 8,30 g (86 % totalt utbytte) av tittelmaterialet.
■*"H NMR identisk med eksempel 1-0, trinn 4.
Trinn 2: Methyl-2-(3(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl) fenyl)- 3- hydroxypropyl) benzoat
Til en løsning av 72,2 g (0,225 mol) (-)-B-klordi-isopinocamfeylboran i 300 ml THF avkjølt til -25° C, ble drå- . pevis tilsatt til en løsning av 68,5 g (0,15 mol) av ketonet fra trinn 1 i 350 ml THF. Den rød-oransje løsning ble omrørt over natten ved 15° C og ble deretter helt over i isvann under omrøring. Det dannede bunnfall ble oppsamlet og vasket to ganger med vann og deretter med EtOAc. Det faste materiale ble fordelt mellom 2,5 liter CH2C12 og 1,2 liter 6 % diethanol-amin i vann. De organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fordampet og 700 ml MeOH ble tilsatt. Produktet ble krystallisert ved tilsetning av 7 0 ml vann langsomt med kraftig omrøring. Det faste materiale ble oppsamlet og vasket med MeOH:H20, 10:1 under dannelse av tittelforbindelsen (44,7 g, 65 %) .
<1>H NMR (CDC13) 5 2.10 (2H, m), 3.12 (3H, m) , 3.90
(3H, S), 4.75 (1H, t), 7.22 to 7.55 (8H, m), 7.67
(4H, m), 7.92 (1H, d), 8.10 (2H, m).
Trinn..3: 2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-klor-2-kinolinylethenyl) -
fenyl)- 3- hydroxypropyl) fenyl)- 2- propanol
Til en løsning av 38,68 g (84,36 mmol) av hydroxyesteren fra trinn 2 i 6 00 ml toluen ved 0° C ble det langsomt tilsatt 225 ml 1,5M MeMgBr i toluen:THF 3:1, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter helt over i 2 liter kald 12 % NH40Ac og 25 ml AcOH ble tilsatt. Produktene ble ekstrahert i EtOAc, ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi av residuet med EtOAc:toluen 15:85 og 25:75 ga først methyl-ketonderivatet, deretter tittelforbindelsen.
Utbytte 24,06 g, 62 %.
<X>H NMR (CD3COCD3) 6 1.59 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.11
(2H, m), 3.16 (2H, td), 4.15 (1H, s, OH), 4.52 (1H,
d, OH), 4.81 (1H, m), 7.04-7.28 (3H, m), 7.37-7.57
(5H, m), 7.60 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.83-8.02 (4H,
m), 8.32 (1H, d).
Trinn 4: 2-(2-(3 (S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-(dimethyl(2-methyl-2-propyl) silyloxy) propyl) fenyl)- 2- propanol
Til 36,56 g (79,8 mmol) av diolen fra trinn 3 i 400 ml CH2C12 ble det tilsatt 18,21 g (121 mmol) tert-butyl-klor-dimethylsilan, 10,97 g (161 mmol) imidazol og 0,988 g
(8,1 mmol) 4-(dimethylamino)pyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. 400 ml toluen ble deretter tilsatt og produktet ble filtrert gjennom silica med EtOAc:toluen 0:100 til 5:95. Tittelproduktet ble konsentrert og avdrevet med toluen for å fjerne ethvert gjenværende silylklorid.
Trinn 5: 2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(dimethyl(2-methyl-2-propyl)silyloxy)-propyl) fenyl)- 2- propoxy)- tetrahydropyran
Til en 0,2M løsning av den tertiære alkohol fra trinn 4 i CH2C12 ble det tilsatt 5 ekvivalenter dihydropyran og 0,1 ekvivalent.trifenylfosfoniumbromid, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 1 dag. Deretter ble den samme mengde av dihydropyran og trifenylfosfoniumbromid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 1 dag. Toluen ble tilsatt og den resulterende løsning ble filtrert gjennom silica med EtOAc:toluen 0:100 til 2,98 under dannelse av tittelproduktet.
Trinn 6: 1-(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-((tetrahydropyran-2-yl)oxy)-2- propyl) fenyl)- 1- propanol 85 ml 1,0M tetrabutylammoniumfluorid i THF ble langsomt tilsatt til en løsning av 33,31 g (47 mmol) av produktet fra trinn 5 i 250 ml vannfritt THF ved 0° C, og blandingen fikk stå i et kjøleskap over natten ved romtemperatur i 4 timer. 25 % vandig NH40Ac ble deretter .tilsatt, og produktet ble ekstrahert i EtOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silica med EtOAc:toluen 10:90 og 15:85, under dannelse av tittelproduktet. Utbytte for trinn 4 - 6: 81 %.
<1>H NMR (CD3COCD3) 6 1,35-1,90 (12H, m), 2,10 (2H, m), 2,88-3,45 (3H, m), 3,88 (1H, m), 4,49 (2H, m, 1 OH),
4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (8H, m), 7,61 (1H, br d),
7,80-8,04 (5H, m), 8,33 (1H, d).
Trinn 7: 2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-(methansulfonyloxy(propyl) fenyl)- 2- propoxy) tetrahydrofuran
Til en 0,IM løsning av alkoholen fra trinn 6 i CH2CI2 ved -40° C ble det tilsatt 1,3 ekvivalenter methansulfonylklorid og 1,5 ekvivalenter Et3N, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -40° C og i 1 time ved 0° C. Mettet NaHC03 ble deretter tilsatt, og tittelmesylatet ble ekstrahert i CH2CI2/ ble tørket over Na2S04, konsentrert og avdrevet to ganger med toluen. Den gjenværende tittelforbindelse ble anvendt for etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.
Trinn 8: Methyl- 3, 3- dimethyl- 4- hydroxybutanoat
Til en suspensjon av 4,9 g (0,129 mol) LAH (lithiumaluminiumhydrid) i 300 ml THF opprettholdt ved -78° C ble det tilsatt i løpet av 45 minutter en løsning av 16,5 g (0,129 mol) 2,2-dimethylravsyreanhydrid i 350 ml THF. Etter 45 minutter med kraftig omrøring ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -60° C og helt over i 500 ml IM vandig natrium-kaliumtartrat og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter surgjort med 150 ml eddiksyre og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04« Restoljen ble opp-løst i ether, og en løsning av diazomethan i ether (ca. 300 ml, 0,15 mol) ble tilsatt inntil den gule farve vedvarte. En vandig løsning av NH^Cl ble tilsatt, og esteren ble ekstrahert med EtOAc og tørket over MgSO^. Oljen ble renset ved flashkromatografi med 2:3 EtOAc:hexan under dannelse av tittelforbindelsen (13,5 g, 72 %) .
<X>H NMR (CDC13) <5 1,00 (6H, s), 2,33 (3H, br s), 3,42
(2H, s), 3,70 (3H, s).
Trinn 9: Methyl- 4- ( acetylthio) - 3 , 3- diitiethylbutanoat
Til en løsning av 107,8 g (0,411 mol) trifenylfosfin i 700 ml THF opprettholdt ved 0° C ble det dråpevis tilsatt 64,7 ml (0,411 mol) DEAD (diethylazodicarboxylat), og blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter inntil komplekset var utfelt. En løsning av 30 g (0,205 mol) av alkoholen fra trinn 8 og 29,4 ml (0,411 mol) thioleddiksyre i 300 ml THF ble deretter dråpevis tilsatt (mekanisk røring). Etter 4 dager ved 4° C ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet, det hvite bunnfall ble suspendert i 30:1 hexan:EtOAc og filtrert. Restoljen ble deretter renset ved flashkromatografi under anvendelse av toluen og deretter 100:1 toluen:EtOAc under, dannelse av tittelforbindelsen.
Utbytte: 31 g, 74 %.
<1>H NMR (CDC13) 6 1.05 (6H, s), 2.27 (2H, s) 2.37
(3H, s), 3.00 (2H, s), 3.65 (3H, s).
Trinn 10: Methyl-4-((1(R)-(3-(2-(7-klpr-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl)-fenyl) propyl) thio)- 3, 3- dimethylbutanoat
7,52 g (0,037 mol) av thiolacetatet fra trinn 9 ble oppløst i 50 ml CH-jCN og argon ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter. Ved 0° C ble 1,4 ml (0,044 mol) hydrazin deretter dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C. Denne løsning ble deretter tilsatt til en suspensjon av 15,2 g (0,025 mol) av mesylatet fra trinn 7 og 20 g (0,061 mol) Cs2C03 i 50 ml CH3CN opprettholdt ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 5 timer og vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og tørket over Na2S04- Restoljen ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av 1:10 til 1:7 EtOAc: hexan, under dannelse av 15,1 g, 89 % utbytte, av tittelforbindelsen .
3-H NMR (CDCI3) 5 1.03 (6H, s), 1.40 (6H, m), 1.60
1.70 (6H, tre s), 2.20 (2H, m), 2.30til2.55 (4H,
m), 2.65, 2.92, 3.10 og 3.40 (2H,. f ire td), 3.33
(1H, m), 3.60 (3H, s), 3.90 (2H, t), 4.33 (1H, m),
7.08 til 7.55 (9H, m), 7.68 (3H, m), 7.75 (1H, rn),
8.10 (2H, m).■
Trinn 11: 4-((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)-thio)- 3, 3- dimethylbutansyre
En løsning av 10,1 g (0,015 mol) av produktet fra trinn 10 og 1,12 g (0,45 mol) pyridinium-p-toluensulfonat i 80 ml av en blanding av MeOH:THF ble oppvarmet til 60° C over natten. Mesteparten av MeOH ble fordampet, og en vandig løs-ning av NH4C1 ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Restoljen ble renset ved flashkromatografi på silica under anvendelse av 1:5 til 1:3 EtOAc:hexan. Produktet ble deretter oppløst i 70 ml av en blanding av MeOH:THF, og løsningen ble avkjølt til 0° C for tilsetning av 35 ml (0,036 mol) av en IM løsning av NaOH i vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Mesteparten av MeOH ble fordampet og løsningen ble surgjort med AcOH (eddiksyre) til pH a 5.. En .vandig ■. løs-ning av NH4C1 ble tilsatt og syren ble ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04- Etter fordampning av løsningsmidlet ble restoljen renset ved flashkromatografi under anvendelse av 1:6 til 1:5 EtOAc:hexan (inneholdende 2 % AcOH) under dannelse av 7,6 g av tittelproduktet (87 % utbytte).
<X>H NMR (CDC13) 5 1.05 (6H, to s), 1.60 (6H, to s),
2.25 (2H, m), 2.40 (2H, s), 2.58 (2H, s), 2.92 (1H,
m), 3.17 (1H, m), 3.90 (1H, t), 7.08 til 7,68 .(13H,
m), 8.10 (2H, m).
Trinn 12:
Til en løsning av syren fra trinn 11 i ethanol ble det tilsatt 1,0 ekvivalent IN NaOH. Løsningsmidlet ble fordampet og den gjenværende olje ble oppløst i vann og ble frysetørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Analyse beregnet for C^H^ClNO-jSNa' 2H20:
C 65,05 H 6,40 N 2,17 S 4,96
Funnet: C 65,32 H 6,23 N 2,14 S 4,63
MS, m/e (relativ intensitet) 632 (100, M+Na), 610
(74, M+l).
Eksempel 32
Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(7-klor-2-kinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)-propyl) thio) methyl) cyklopropanacetat
Trinn 1: 1, 1- cyklopropandimethanol
En løsning av 50 g .41,32 mol) lithiumaluminiumhydrid
i 1,6 liter THF ble avkjølt til -18° C under N2» En løsning av 175 g (0,94 mol) diéthyl-1,1-cyklopropandicarboxylat i 1,2 liter THF ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 50 minutter med en slik hastighet at den indre temperatur på reaksjonsblandingen forble under 10° C. Kjølebadet ble deretter fjernet, og etter 15 minutter hadde temperaturen nådd 15° C. Reaksjonen ble deretter stanset ved forsiktig tilsetning av 50 ml H20, etterfulgt av 50 ml 15 % NaOH, og deretter 150 ml H20. Etter at blandingen ble hvit, ble den filtrert gjennom celitt,
og sjiktet ble vasket med 4 liter THF. Fordampning ga en olje som ble destillert under dannelse av 81 g (0,79 mol, 84 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje, k.p. 131 - 138°/
15 mmHg.
^"H NMR (CDC13) 6 0,48 (4H, s) , 3,30 (2H, s) , 3,58 (4H, s) .
Trinn 2: 1-( hydroxymethyl) cyklopropanmethylbenzoat
Til en løsning av 81 g (0,79 mol) av diolen fra trinn 1 og 96 ml (1,19 mol) pyridin i 1 liter CH2C12 avkjølt til 0° C ble det langsomt tilsatt 121 ml (1,03 mol) benzoyl-klorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur over natten og ble deretter helt over 1 en vandig løsning av NH4C1. Produktene ble ekstrahert i CH2C12, ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Restoljen ble renset ved flashkromatografi med 2:1 hexan:EtOAc og deretter 1:2 hexan: EtOAc under dannelse først av 116 g (47 % utbytte) av diesteren, og deretter 89 g (54 % utbytte) av tittelalkoholen.
<*>H NMR (CDC13) 5 0.65 (4H, m), 2.20 (1H, t), 3.53
(2H, d), 4.35 (2H, s), 7.45 <2H, m), 7.60 (1H, m),
8.07 (2H, m).
Trinn 3: 1- ( benzoyloxymethyl) cyklopropana. cetonitril
Til en løsning av 80 g (0,388 mol) av alkoholen fra trinn 2 og 162 ml (1,16 mol) triethylamin i 1,5 liter CH2C12 avkjølt til -40° C ble det tilsatt 75 ml (0,504 mol) methansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -10° C
i 20 minutter, og ble deretter helt over i en vandig løsning av NaHCO^ og ble ekstrahert med CH2C12. De organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04. Restoljen ble deretter oppløst i 1,5 liter DMSO og 86 g (1,76 mol) natriumcyanid ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter helt over i en vandig løsning av NaHCO^ og ekstrahert med Et20. De organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga tittelproduktet.
<X>H NMR (CDC13) <5 0,80 (4H, m), 2,62 (2H, s), 4,27
(2H, s), 7,48 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (2H, m).
Trinn 4: Methyl- 1-( hydroxymethyl) cyklopropanacetat
0,388 mol av nitrilet fra trinn 3 ble oppløst i
400 ml ethanol, 800 ml 8N KOH ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Mesteparten av ethanolen ble fordampet og is ble tilsatt til blandingen.
600 ml konsentrert HC1 ble tilsatt dråpevis ved 0° C (uten oppvarming ut over 10° C i løsningen) inntil en pH i 1 ble erholdt. Syren ble deretter ekstrahert to ganger med EtOAc og de organiske faser ble vasket to ganger med saltvann og ble tørket over Na2S04- Løsningsmidlet ble fordampet og det faste materiale ble oppløst i 500 ml THF. En løsning av diazomethan i Et20 (ca. 1,7 liter, 0,85 mol) ble tilsatt ved 0° C inntil den gule farve vedvarte og ikke noe mer syre kunne sees ved TLC. Løsningsmidlet ble fordampet og restoljen ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av 1:1 til 2:1 EtOAc:hexan under dannelse av 28,2 g (50 %
utbytte) av tittelforbindelsen.
■"■H NMR (CDC13) 6 0,55 (4H, m) , 2,45 (2H, s) , 2,55
(1H, t), 3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).
Trinn 5: Methyl- 1-( acetylthiomettiyl) cyklopropanacetat
Til en løsning av 28,2 g (0,20 mol) av alkoholen fra trinn 4 og 82 ml (0,59 mol) triethylamin i 1 liter diklormethan avkjølt til -40° C ble tilsatt 43,5 ml (0,3 mol) methansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -10° C i 20 minutter hvorpå en vandig løsning av NaHCO^ ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med CH2C12, ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. En del av dette mesylat (0,053 mol) ble deretter oppløst i 180 ml DMF og ble avkjølt til 0° C. 22 g (0,11 mol) friskt fremstilt cesiumthiolacetat (J. Org. Chem., 51, 3664 (19 86) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i en vandig løsning av NaHCO^ og ble ekstrahert med Et20. De organiske faser ble vasket med saltvann og ble tørket over Na2S04-. Restoljen ble deretter renset ved flashkromatografi med 10:1 hexan:EtOAc under dannelse av 7,5 g, 70 %, av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDC13) 6 0,60 (4H, m), 2,30 (2H, s), 2,35
(3H, s), 3,03 (2H, s), 3,70 (3H, s).
Trinn 6:
Under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 14 6, trinn 10 - 12, ble thiolacetatet fra trinn 5 anvendt for å fremstille tittelforbindelsen.
Analyse beregnet for C35H3;-ClN03SNa:
MS, m/e (relativ intensitet) 630 (42, M+Na), 608 (21, M+l).
Claims (5)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen:
hvori
R<1> er halogen;
R<2> er lavere alkyl, -CF3, substituert eller usubstituert
fenyl, benzyl eller 2-fenethyl, eller to R<2->grupper bundet til det samme carbon, kan danne en cykloalkyl-ring med opptil 6 ledd;
R<3> er H eller R<2>;
Q<1> er -C(0)OH; m' er 2 eller 3; p' er 0 eller 1;
m + p er 1-5;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at denne er l-(((l(R)-(3-( 2-(7-klor-2-quinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 2-hydroxy-2-propyl) fenyl)propyl) thio)methyl) cyklopropaneddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at denne er natrium-1-
(((1 (R)-(3-(2-(7-klor-2-quinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl) fenyl )propyl)thio )methyl )cyklopropanacetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det ytterligere omfatter en effektiv mengde av en andre aktiv bestanddel valgt fra gruppen bestående av ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler; perifere analgetiske midler; cyklooxygenaseinhibitorer; leukotrienantagonister; leukotrien-biosyntese-inhibitorer; H2-reseptorantagonister; antihistaminmidler; prostaglandinantagonister; thromboxanantagonister; thromboxan-syntetaseinhibitorer og ACE-antagonister.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO960426A NO180716C (no) | 1991-08-08 | 1996-02-01 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74188891A | 1991-08-08 | 1991-08-08 | |
US77441491A | 1991-10-10 | 1991-10-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923099D0 NO923099D0 (no) | 1992-08-07 |
NO923099L NO923099L (no) | 1993-02-09 |
NO180086B true NO180086B (no) | 1996-11-04 |
NO180086C NO180086C (no) | 1997-02-12 |
Family
ID=27113937
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923099A NO180086C (no) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
NO960426A NO180716C (no) | 1991-08-08 | 1996-02-01 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
NO9900002C NO1999002I2 (no) | 1991-08-08 | 1999-02-04 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO960426A NO180716C (no) | 1991-08-08 | 1996-02-01 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
NO9900002C NO1999002I2 (no) | 1991-08-08 | 1999-02-04 | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (3) | NO180086C (no) |
-
1992
- 1992-08-07 NO NO923099A patent/NO180086C/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-01 NO NO960426A patent/NO180716C/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-04 NO NO9900002C patent/NO1999002I2/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO960426D0 (no) | 1996-02-01 |
NO180716B (no) | 1997-02-24 |
NO180086C (no) | 1997-02-12 |
NO923099L (no) | 1993-02-09 |
NO923099D0 (no) | 1992-08-07 |
NO960426L (no) | 1993-02-09 |
NO1999002I2 (no) | 2005-10-10 |
NO180716C (no) | 1997-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5565473A (en) | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists | |
EP0480717B1 (en) | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists | |
US5270324A (en) | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists | |
US5428033A (en) | Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists | |
US5856322A (en) | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists | |
US5266568A (en) | Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists | |
CA2061675C (en) | Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists | |
US5472964A (en) | Diaryl 5,6-fused heterocyclic acids as leukotriene antagonists | |
EP0480708B1 (en) | Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists | |
NO313831B1 (no) | Diaryl-5,6-kondenserte, heterosykliske syrer som leukotrienantagonister | |
AU708126B2 (en) | Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists | |
NO180086B (no) | Umettede hydroxyalkylkinolinsyrer som leukotrienantagonister | |
US5212180A (en) | Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: MONTELUKAST; NAT. REG. NO/DATE: NO , 97-1192, NO , 97-1193 19980807; FIRST REG. NO/DATE: FI , 12766 19970825 Spc suppl protection certif: 1999002 Filing date: 19990204 Extension date: 20120825 |
|
MK1K | Patent expired |