CS309391A3 - Saturated hydroxyalkylquinolinic acids and pharmaceutical based thereon - Google Patents

Description

Vynález se týká nasycených hydroxyalkylchinolinových kyse-r____ lin, které působí jako antagonisty leukotrienů. Dále se vynáleztýká farmaceutických přípravků na bázi těchto sloučenin. — rvť _-g-·*·g.y.—jhocb.n.j-lr.yt-......

Leukotrieny představují skupinu lokálně působících hormo-nů, které v živých systémech vznikají z arachidonové kyseliny.Hlavními leukotrieny jsou leukotrien B4 (LTB^), LTC4, LTD4 aLTE4. Biosyntézu těchto leukotrienů zahajuje působení enzymu5-lipoxygenasy na arachidonovou kyselinu. Tím vzniká epoxidznámý jako leukotrien A4 (LTA4), který se převádí na jiné leu-kotrieny v následujících enzymatických stupních. Další podrob-nosti vztahující se k biosyntéze a k metabolismu leukotrienůje možno nalézt v publikaci Leukotrienes and Lipoxygenases,red. J. Rokách, Elsevieť, Amsterodam {1989). V této Rókachověknize se také pojednává o působení leukotrienů v živých systé-mech a o jejich příspěvku k různým chorobným stavům. Z dosavadního stavu techniky jsou známy určité sloučeniny wA v- obsahující chinolinovou strukturu, které vykazují účinek anta-gonistů proti působení leukotrienů. Tak například v EP 318 093(Merck) jsou popsány sloučeniny se strukturou odpovídající obec·nému vzorci A. Sloučenihy se strukturou odpovídající obecnémuvzorci B jsou popsány v EP 315 399 (Rorer) a sloučeniny odpoví-dající obecnému vzorci C jsou popsány v EP 348 155 (Rorer). 2

\< v3

Cn1 -CCR3)„; -z; -(cr3^; -q3 EP 310,093 (Marek) r C ca,} m- z„- Ccs3 h4) p-q’ (A) CS?lft CB)n

’’ ''Xj’ c).-^c9bií^9e-B-c9elQH:c).-D-(c)ř-B- R, »1 R, tKorerj“

R 9*

Ri

•W R, R,

R

I

D-(C),-Z-Z i

Ri (C) EP 340, 155 (Rocer)

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou nasycené hydroxyalkylchinolinovékyseliny vykazující účinnost antagonistů leukotrienu, způsobyjejich přípravy, farmaceutické přípravky na jejich bázi, kterése hodí pro léčení savců, zejména lidi a způsoby výroby těchtofarmaceutických přípravků. t í

Díky své účinnosti antagonistů leukotrienu jsou sloučeninypodle vynálezu užitečné jako činidla proti asthma, alergiím,zánětům a jako cytoprotektivní činidla. Jsou také. užitečné přiléčení anginy, cerebrálního spasma, glomerulární nephritis,hepatitis, endotoxemie, uveitis a odmítání allotransplantátů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají strukturu odpovídají-cí obecnému vzorci I 3

R7 CCF%^ z’„' (CR3R*)p' CIČbV (1) 1 irR3 R5 i’ kde ..... 1 ---------------—-------„--------- r1 ' představuje vodík; halogen, skupinu vzorce- -CF^, -CN, _N02______ " nebo N-j;........-.........- ............... R2 představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, skupinu vzorce -CF^, -CI^F, ~c^2' _í'II2CF3'popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituo-vanou benzylskupinú, popřípadě substituovanou 2-fenethylsku-pinu- nebo-dvě skupiny....R _.připojené_ ke stejnému atomu uhlíku,vytvářejí kruh.s až 8 členy, který popřípadě obsahuje až2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslí-ku,, síry a dusíku; 3 2 R představuje vodík nebo R ; 2 22 CR R může představovat zbytek standardní aminokyseliny; R^ představuje halogen, skupinu vzorce. -N02, -CN, -0R3, -SR3,NR3R3, NR3C(O)R7 nebo R3; R5 představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -NO.·, -N., -CN,

2 3 3 3 Z J -SR , -NR R , -0R , nižší alkylskupinu nebo skupinu vzorce-C(O)R3; i r

Rb představuje skupinu vzorce -(CH.) -C(R R )-(CH~) -R nebo t 12 12 z s ?-CH2C(O)NR R ; r7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;g R představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa- .hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 hetero- 4 atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku,síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto hetero- .řl Á cyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů nebo 9 B) zbytek obecného vzorce W-R ; ‘ R9 představuje zbytek obsahující, až 20 atomů uhlíku, kterýmje (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina odvozenáod organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyse-liny, která neobsahuje v kruhu více než 1 heteroatom; nlO 11 12 yxCCÍůCCivújc "viíU-L^C. Q Λ / IlCíjO -NR12R12; R11' představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzorce 14 -C(O)R , nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou i benzylskupinu; 4 J *12 11 12 představuje vodík, R nebo dvě skupiny R připojené ke ?. stejnému atomu dusíku vytvářejí kruh s 5 nebo 6 členy,který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahr-nujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R13 představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší i alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R14 a15 představuje vodík nebo R3-3; + představuje R3 nebo halogen; 1 R16 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo i hydroxyskupinu; R17 představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu,benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R13 představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi- I tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; 1 5 IQ ....... R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R20 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu nebo pyridylskupinu nebo“dvě~skupíhy“R připojené--- —-ke-stejnému™atomu„dusíjtu^ytv^ejí_jnasycenýjcruh s 5 nebo 6_______členy, který obsahuje jeden až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, siry a dusíku; 21 17 R představuje vodík nebo R ; R22.....představuje -R~ , - skupinu-.obecného..vzorce.. CHR^OR3 nebo η 9 CHR SR ; mam1 nezávisle představuje vždy Číslo s hodnotou od 0 do 8; n a n’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 1 do 10, pokud r představuje číslo 1 a X představuje kyslík, síru, skupinu S(0) nebo.S(0)2; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje 2 3 16 číslo 1 a X představuje skupinu vzorce CR R ; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuječíslo 0; - . m' + n’ + p' má hodnotu v rozmezí od 0 do 10; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; představuje skupinu vzorce -C(O)0RJ, lHínebo 2H)-tetrazol-5·-yl, Č(O)OR5, -C(0)NHS(0)-R13, -CN, -C (0)NR12R12, -NR21--Š(o>2r13', NR12C(O)NR12R , NR21C(O)R18, -OC (O) nr12r12', 6 -C(O)R19, -S{O)R18, -S(O)9R18, -S{0)-NR12R12, -NO-, 21 17 12 12Z 12 ^13 -NR C(O)OR , -C(NRXiR±z)=NR , -C(RiJ)=NOH; nebo když 1 22Q představuje skupinu -C(O)OH a R· představuje skupinu 7 3 _T 7 7 -OH, -SH, -CHROH nebo -NHR", potom Q* a R spolecne satomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohoupo eliminaci vody vytvořit heterocyklický kruh;1 ' 20 20

představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NR R

Jfcj v f kA OJ\W.yXliU V 2 3· X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorceS(O), S(O)2 nebo CR3R16; 3 3 3 3 Y představuje skupinu vzorce -CR R -CR R - nebo 15 e15

12 „ 3 5 Z a Z nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -HEŤ(-R -R )- a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. V popisu se používá zkratek, které mají následující význam:

Et = ethyl

Me = methyl

Bz = benzyl

Ph = fenyl t-Bu = terc.butyl i-Pr = isopropyl n-Pr = normální propyl c-Hex = cyklohexyl c-Pr = cyklopropyl 7 1.1- c-Bu = 1,1-bis-cyklobutyl’ 1.1- c-Pr = 1,1-bis-cyklopropyl (tak například sloučenina HOCH., (1,1-c-Pr) Cl^CC^Me představuje methyl1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetát) c- = cyklo

Ac = acetyl

Vz ="~ΪΗ~ΓηβΗο' ’2H )~=ťe tr azol- 5-y-l---—— _____ ____ _Th.= 2^ nebo 3-thienyl .9.3.^5,. = .3,11^1... ....... ...... c-Pen = cyklopentyl - c-Bu = cyklobutyl phe = benzendiyl pye = pyridindiyl fur = furandiyí thio =.thiofendiyl DEAD ~ diethyl azokarboxylát DHP = dihydropyran DIAD = diisopropyl azodikarboxylát t. m. = teplota místnosti -

Pod označením "alkylskupína", "alkenylskupina" a "alkinyl-skupina" se rozumějí lineární, rozvětvené a cyklické strukturynebo jejich kombinace.

Pojem "alkylskupina" je nadřazený pojmu "nižší alkylskupína"a zahrnuje příslušné zbytky obsahující až 20 atomů uhlíku. Jakopříklady takových alkylskupin je možno uvést oktyl, nonyl, nor-bornyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl?pentadecyl, 7 eikosyl, 3,7-diethyl-2,2-dimethyl-4-prcpylnonyl, 2-(cyklodode-cyl)ethyl, adamantyl apod.

Pod označením "nižší alkylskupina" se rozumějí alkylovéskupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižšíchalkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 8 - butyl, sek. a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl,cyklobutyl, cýklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-methylcyklo-propyl, cyklopropylmethvl apod. ó Pod označením "nižší alkenylskupina" se rozumějí alkenylo- vé skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižšíchalkenylových skupin je možno uvést vinyl, allyl, isopropenyl,pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklo-pentenyl, cyklohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenylapod.

Pod označením "nižší alkinylskupina" se rozumějí alkinyl-skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižšíchalkinylskupin je možno uvést ethinyl, propargyl, 3-methyl-l-penti-nyl, 2-heptinyl apod.

Pod označením "alkylkarbonylskupina" se rozumějí alkylkarbo-nylskupiny, obsahující 1 až 20 atomů uhlíku s přímým, rozvětvenýmnebo cyklickým řetězcem. Jako příklady alkylkarbonylskupin jemožno uvést 2-methylbutanoyl, oktadekanoyl, 11-cyklohexylundeka-noyl apod. 11-cyklohexylundekanoylskupinu je tedy možno označitschematicky jako skupinu c-Hex-(CH2)^g-C(O)-.

Pod označením "substituovaná fenylskupina, benzylskupina,2-fenethylskupina a pyridylškupina" se rozumějí příslušné struk-tury, substituované v aromatickém jádře jedním nebo dvěma substi-tuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu, R10, NO2, SCF3, halogen, -C{O)R7, -C(O)R10, CN, CF3 a CN4H.

Pod pojmem "halogen" se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod označením "estery na zbytku v proléčivech" (tj.když Q1 představuje zbytek -C(O)OR6) se rozumějí estery, jakojsou ty, které jsou popsány v Saari a další, J. Med. Chem., 21, č. 8, 746 - 753 (1978), Sakamoto a další, Chem. Pharm. Bull., 32, Č. 6, 2241 - 2248 (1984) a Bundgaard a další, J. Med. Chem., 30, č. 3, 451 - 454 (1987). 9

Jako některé reprezentativní příklady monocyklických nebobicyklických heterocyklických zbytků představovaných symbolemR je možno uvést: 2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl, (3-pyridylkarbonyl)amino, -----l.r3-d.ihydro^ly^-dioxo-2H-isoindo 1- 2-y 1, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, " 2*, 4-imidazolind-ion-l-yl·,_____ ______________________________________ 2 ,-β-piper-idindion^l-yl ,. 2-imidazolyl, 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl,piperidin-l-yl, morfolin-l-yl -apiperazin-l-yl. 122

Když Q a R představují spolu s atomy uhlíku, k nimžjsou tyto zbytky vázány, kruh, zahrnuje takto vzniklý kruh lak-tony, laktamy a thiolaktony. ... 12

Definice kteréhokoliv ze substituentů (například R , R , m, X atd.) v konkrétní molekule jsou závislé na definicích3 3 v jiném místě molekuly. Tedy, NR R představuje -NHH, -NHCH^,-NHC6H5, atd.

Heterocykly,'které vzniknou spojením dvou ze zbytků R^,η 20 R nebo R přes dusík, zahrnují pyrrolidin, piperidin, morfo-lin, thiamorfolin, piperazin a. N-methylpiperazin.

Pod pojmem "standardní aminokyseliny", jejichž zbytek při-chází v úvahu jako význam skupiny CR R , je možno uvést násle-dující aminokyseliny: alanin, asparagin, kyselinu aspartovou,arginin, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glyčin, histi-din, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin,serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin (viz F. H. C. Crick,Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958)) 10 Některé 2 popisovaných sloučenin obsahují jedno nebo vícecenter asymetrie, což vyvolává vznik diastereoisomerů a optic-kých isomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak možné dia-stereoisomery, tak jejich racemické formy a opticky aktivníformy vzniklé štěpením, racemátů. Opticky aktivní (R) a (s) iso-mery je možno získávat štěpením, které se provádí běžnými tech-nikami. Některé z popisovaných sloučenin obsahují olefinické dvoj-né vazby a,· pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu vyná- lezu jak E, tak Z geometrické isomery. Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde r\ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebokyanoskupinu; 2 R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluor-methylskupinu, difluormethylskupinu nebo monofluormethyl- 2 skupinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomuuhlíku mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku; 3 2R představuje vodík nebo R ; 3 22 CR R může představovat zbytek standardní aminokyseliny; 4 3 3 3 3 R představuje skupinu vzorce -OR , SR , NR R , NHC(O)CH-

3 J nebo R ; R5 představuje vodík nebo halogen; R6 představuje skupinu vzorce -{CH-) -C(R7R7)-(CH_) -R8 nebo

12 12 Z * 2 3 S -CH2C(O)NR R ; 7 R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

O R představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroato- 11 my zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry akyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklickéhozbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo 9 B) zbytek obecného vzorce W-R ; R představuje zbytek obsahující až 20 atomů uhlíku, kterým——— je—(-li—alk-yiskup-ina-nebo—(-2.).-alkylkarbo_ny.lskupina7^______

1Λ "T T T *"1 1 O 1 O R10 '' představuje - skupinu vzorce -SR ~ -ORT ,_.nebo j-NR_R j ...... rÍ^ představuje nižší alkylskupinu, skupinu vžorce’ -C(Oj'R~'4ynesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou ben-zylskupinu; R12 'představuje vodík, R1^ nebo dvě skupiny R12 připojené ke.stejnému atomu dusíku mohou tvořit pětičlenný nebo šesti-členný kruh obsahující 1 až 2 heteroatorny zvolené ze sou-boru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R^2 představuje nižší alkylskupinu, trifluromethylskupinu nebopopřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo2-fenethy1skupinu; η í "I *3 R1 představuje vodík nebo R1 ; 15 3 R představuje R nebo halogen; R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebohydroxyskupinu; R22 představuje R^, -CH^OR2 nebo O^SR2; mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; n a n' nezávisle představuje vždy Číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; 2 m + n + p má hodnotu 1 az 9, pokud r znamená číslo 1 a X před-stavuje kyslík nebo síru; 12 nt + η + p má hodnotu 0 až 9, pokud r znamená číslo 1 a Xz před-stavuje skupinu vzorce CR^R1 ' m +, n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje číslo Ό; m1 + n’ + p1 má hodnotu 1 až 9; t <X . I . r a r1 nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; 1 3 Q představuje skupinu vzorce -C(O)OR , 1H (nebo 2H)tetrazol-£ -5-yl, -C{O)OR\ -C(O)NHS(O)„RXJ, -C (0) NRXXR±Z , -NHS(0)0RXJ; 1 z 22nebo když Q představuje skupinu vzorce C(O)OH a R předsta- vuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH-OH nebo -NHR , potom 122 zQ a R spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytkyvázány, mohou tvořit heterocyklický kruh eliminací vody; představuje hydroxyskupinu; představuje kyslík, síru nebo, iminoskupinu; •m8 2 3 X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru nebo skupinuvzorce CR^R^; 3 3 3 3 Y představuje skupinu obecného vzorce -CR R -CR R nebo

12 Z a Z nezávisle představuje vždy skupinu vzorce-HET(-R2 3 *-R5) - a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. 13

Další skupinu přednostních sloučenin tvoří ty sloučeniny, 22 1 v nichž R , stojící v -poloze vůči Q , představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanoufenylskupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává větší přednost slou-čeninám“ obecného"vzorce“"!a-"——-----—--------►—_------.------:------

kde představuje vodík, halogen, trif luormethylskupinu nebokyanoskupinu; R22 představuje R3, -Cl^OR3 nebo -CH2SR2; q! představuje -C(0)OH, 1H {nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS-(O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo -NHS(O)2R13; m' představuje číslo 2 nebo 3; p' představuje číslo 0 nebo 1; m + p má hodnotu 1 až 5; přičemž zbývající symboly mají stejný význam jako v obecnémvzorci I; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Další skupinu sloučenin, kterým se dává větší přednost,tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia, kde mf představuje číslo 0 a zbývající symboly mají stejný významjako v obecném vzorci Ia. 14

Ze sloučenin obecného vzorce Ia se také výrazně upřednost-ňují ty sloučeniny, které na uhlíku v^C-poloze vzhledem ke skupi-ně obsahují nižší alkylskupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se vetší přednost dává takésloučeninám obecného vzorce Ib

(Ib) kde R3· . představuje vodík, halogen, - trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu; R22 představuje R3, -CH2OR3 nebo -CH2SR2; 1 Q1 představuje skupinu vzorce -C(O)OH, 1H (nebo 2H)tetrazol--5-yl, -C(O)NHS(O)2R13, -C(0)NR12R12 nebo -NHS(0)2R13; m představuje číslo 0, 2 nebo 3; p představuje číslo 0 nebo 1; p' představuje číslo 1 až 4; m + p má hodnotu 0 až 4; přičemž zbývající, symboly mají stejný význam jako v obecnémvzorci I; a jejich farmaceuticky vhodné soli. 15

Farmaceutické přípravky padle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I bučí ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky vhodné soli. Tyto přípravky mohou také obsahovat farmaceuticky vhodný nosič a případné jiné terapeuticky vhodné přísady. — ---Pod--označením_]ífarmaceuticky_vhqdné^soli" se rozumějí soli připravené z farmaceuticky vhodných netoxických bází, kterézahrnují ják áhorgáhičké“~báze,- tak organické báze.. Jako, soliodvožené” óď anorganických-bází—je-možno, uvést.__soli hliníku,amonia, vápníku, mědi, trojmocného železa, dvojmocného železa,lithia, hořčíku, trojmocného manganu, dvojmocného manganu, dras-líku, sodíku, zinku apod. Obzvláštní přednost se dává solímamonia,' vápníku,· hořčíku, draslíku a.sodíku. Soli odvozené odfarmaceuticky vhodných organických netoxických bází zahrnujísoli primárních, sekundárních a terciárních aminů. -Může se.jednato substituované aminy, včetně substituovaných aminů vyskytují-cích se v přírodě, cyklických aminů a bázických ionexových prys-kyřic. Jako příklady takových látek je možno uvést arginin,betain, kofein, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, diethyl-amin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanol-amin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, gluka-min, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin,methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminovépryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethyl-amin, tripropylamin, tromethamin apod.

Pokud je sloučenina podle vynálezu bázická, je možno jejísoli připravovat za použití farmaceuticky vhodných netoxickýchkyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako tako-vé kyseliny je možno uvést kyselinu octovou, benzensulfonovou, "benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumaro-vou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou,isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methan-sulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothenovou, fosfo-rečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou apod.Obzvláštní přednost se dává kyselině citrónové, bromovodíkové,chlorovodíkové, maleinové, fosforečné, sírové a-vinné. 16

Pokud se v následujícím popisu hovoří o sloučeninách obec-ného vzorce I, rozumějí se pod tímto výrazem i jejich farmaceu- +·> i ttk r* ο.- 4.- 'v J V jf OV/iX. "

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou slabými inhibitorybiosyntézy leukotrienu. Užitečné jsou zejména proto, že vykazu-jí vynikající účinnost jakožto antagonisty účinků leukotrienů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I antagonizovat účinkyleukotrienů činí tyto látky užitečnými pro prevenci a odstraňo-vání symptomů vyvolaných leukotrieny u humánních subjektů. Anta-gonismus vůči účinkům vyvolaným leukotrieny předurčuje indikacisloučenin podle vynálezu a farmaceutických přípravků na jejichbázi. Tyto látky jsou proto užitečné pro léčení, prevenci nebozlepšení stavu savců, zejména lidí, v případě 1) plicních poruch, včetně chorob, jako je asthma, chronickábronchitida a příbuzné obstrukční choroby dýchacích cest; 2) alergií a alergických reakcí, jako je kontaktní dermatidida,alergická konjunktivitida apod..; 3) zánětlivých onemocnění, jako je artritida a zánět střev; 4) bolestí; 5) chorob pokožky, jako je psoriasis, atopický exém apod.; 6) kardiovaskulárních chorob, jako je angina, ischemická choro-ba myokardu, hypertenze, agregace krevních destiček apod; 7) renální insuficience, která je způsobena ischemií vyvolanouimunologickou nebo chemickou (cyklosporinovou) etiologií; 17 8) migrény nebo opakujících se náhlých a intenzivních jednostran-ných bolestí hlavy; 9) chorob oka, jako je uveitis; 10) hepatitis vyvolané chemickými, imunologickými nebo infekčními ---- ----stimuly;--,—,— ..._. _________ - -------11-) -trauma--nebo-šokovýclustavů, jako jsou_popáleniny, endotoxe- ........mie _apod,.;... 12) odmítání allotransplantátů; 13) prevence vedlejších účinků spojených s terapeutickým podává-.........ním cytokinů, -jako interleukinu. II.a nádorového nekrotického faktoru; 14) chronických plicních chorob, jako je cystická fibróza, bron-chitida a jiné choroby velkých i malých cest dýchacích.a 15) cholecystitis.

Sloučenin podle tohoto vynálezu je také možno používatpro prevenci a léčení chorobných stavů savců a zejména lidí,jako je erosivní gastritis,* erosivní esophagitis; diarrhea, ce-rebrální spasma; předčasná práce k porodu; spontánní potrat;dysmennorhea; ischemie; poškození nebo nekróza hepatické, pan-kreatické, renální nebo myokardiální tkáně, které je způsobenoškodlivinami; jaterní parenchymální poškození způsobené hepato-xickými činidly, jako je tetrachlormethan a D-galaktosamin;ischemické renální selhání; poškození jater způsobené chorobou;poškození slinivky břišní nebo žaludku způsobené solí žlučovékyseliny; poškození buněk způsobené úrazem nebo stresem'a re-nální selhání vyvolané glycerolem. Sloučeniny podle vynálezumohou také vykazovat cytoprotektivní účinek.

Cytoprotektivní účinnost sloučenin podle vynálezu je možnopozorovat jak u zvířat, tak u lidí na základě zvýšené odolnosti 18 gastrointestinální sliznice vůči škodlivým účinkům silných dráž-didel, jako například ulcerogennímu účinku aspirinu nebo indo---me-thac-i-n-u-.—S-l-sušen-i-ny—podle—vyná-lezu nejen snižují účinek ne"šte-roidních protizánětlivých léčiv na gastrointestinální trakt,nýbrž i zabraňují poškozeni žaludku., způsobenému orálním podáním-silných kyselin, silných bází, ethanolu, hypertonických roztokůsolí apod. (tyto cytoprotektivní účinky sloučeniny podle vynálezubyly potvrzeny zkouškami na;zvířatech). _Pro měření cytoprotektivni_scho.pnost.i_se_může—použít- dvou testů, tj. a) testu s poškozením vyvolaným ethanolem ab) testu s vyvoláním vředů pomocí indomethacinu. Tyto testyjsou popsány v EP 140 684.

Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky sloučeninyobecného vzorce I bude samozřejmě záviset na povaze a prudkosti '5 onemocnění, které má být léčeno a na konkrétně zvolené sloučeniněobecného vzorce I a způsobu jejího podávání. Velikost dávky bude také záviset na věku, hmostnosti a odpovědi individuálního ? pacienta. V případě antiasthmatického, antialergického neboantiinflammatorního použití a obecně v případě jiného použitínež cytoprotektivního použití, bude obvykle denní dávka ležetv rozmezí od asi 0,001 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnostisavce. Přednostní dávka bude činit 0,01 až asi 10, s výhodou0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku je možno podávatnajednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V některých pří-padech však může být nutné používat dávkování ležícího vně sho-ra uvedených hranic. V případě, že se sloučenina podle vynálezu podává ve forměintravenózního přípravku, leží vhodná dávka v případě antiasthma-tického, antiinflammatorního nebo antialergického použití vrozmezí od asi 0,001 do asi 25, přednostně od 0,01 do asi1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V případě intravenózního po-dávání k cytoprotektivním účelům se sloučenina obecného vzorce Ipodává v denní dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 100, přednostně,do asi 1 do asi 100 a nejvýhodněji od asi 1 do asi 10 mg/kgtělesné hmotnosti. 20 pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, masti,aerosoly apod.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahujíjako účinnou přísadu sloučeninu obecného vzorce I nebo jejífarmaceuticky vhodnou sůl. Kromě toho mohou tyto přípravky ob-sahovat farmaceuticky vhodný^^osíč^a” popřipadě^jiné "terapeu------ ticky. účinné ..pří sady.. Pod pojmem "farmaceuticky vhodné soli"se rozumějí soy. připravené za použití farmaceuticky vhod-ných netoxických bází nebo kyselin, jako jsou anorganické báze'nebo kyseliny a organické báze nebo kyseliny. . Přípravky zahrnují přípravky vhodné pro orální, rektální,topické, parenterální podávání (včetně subkutánního, intramús-k-uiárního- a -intraveno.zního.^ppdáyádní)_,_ okulární podávání(ophtalmické podávání), pulmonární podávání (nasální nebo bu-kální inhalace) nebo nasální podávání. Nejvhodnější.způsob po-dávání, bude, v každém konkrétním případě záviset na druhu a prudkosti léčeného onemocnění a na druhu účinné přísady. Přípravkypodle vynálezu mohou být zpracovány na- jednotkovou dávkovačiformu.. Při přípravě těchto přípravků a forem se může používatmetod, které jsou ve farmaceutickém oboru obvyklé. Při podávání formou inhalací se sloučeniny podle vynálezudodávají ve formě aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovýchbalení nebo rozprašovačů. Sloučeniny podle vynálezu je v tomtopřípadě také možno dodávat v práškovité formě. Práškovité pří-pravky se inhalují za použití zařízení pro inhalaci insuflač-ních prášků, přednostním dodávkovým systémem pro inhalaci jeaerosol dodávaný ve formě odměřených dávek. Takový aerosol můžemít povahu suspenze nebo roztoku sloučeniny obecného vzorce Ive vhodném hnacím plynu (propelentu) , jako je fluorovaný uhlo-vodík nebo uhlovodík.

Vhodné topické přípravky na bázi sloučenin obecného vzor-ce I zahrnují transdermální systémy, aerosoly, krémy, masti, 21 lotiony, pudry apod. Při výrobě farmaceutických, přípravků se sloučeniny obec-ného vzorce I mohou mísit na homogenní směsi s farmaceutickyvhodnými nosiči. Míšení účinných přísad,s.těmito nosiči se mů-že provádět obvyklými mísícími technikami, kterých se běžněpoužívá ve farmaceutickém oboru. Nosič může mít řadu různýchforem v závislosti na druhu, přípravku požadovaného pro to kte-ré podávání, například orální nebo parenterální podávání (včet- ně intravenózního podáváni). Při výrobě farmaceutických příprav-_ ků vhodných pro orální podávání se může používat jakýchkolivobvyklých farmaceuticky vhodných nosičů, jako je například voda,glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační činidla, barvicílátky apod., pokud se mají získat orální kapalné přípravky,jako například suspenze, elixíry a roztoky. Dále se také může používat jako nosičů škrobů, cukrů, mikrokrystalické celulózy, '·’ ředidel, granulačních činidel, mazadel, pojiv, disintegračníchčinidel apod., pokud se mají získat orální pevné přípravky,jako jsou například prášky, kapsle a tablety. Pevným orálním . přípravkům se dává přednost před kapalnými. S ohledem na snad- i nost podávání se za nejvýhodnější orální dávkovači formy pova-zují tablety a kapsle a v tomto případě se přirozeně používápevných farmaceutických nosičů. Tablety je možno popřípadě po-tahovat standardními povlaky nanášenými z vodného nebo nevod-ného prostředí.

Kromě obvyklých dávkovačích formem uvedených shora je | sloučeniny obecného vzorce í také mošno podávat ve formě pří-pravků s regulovaným uvolňováním a/nebo pomocí dávkovačích sys-témů, které jsou například popsány v US patentech č. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 a 4 008 719. Tytocitace jsou zde uvedeny náhradou na přenesení celého jejichtextu do popisu tohoto vynálezu.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, které se hodí pro orální podávání, mohou mít podobu oddělených jednotek, jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, z nichž každá osahuje 22' předem určené množství účinné přísady ve formě prášku, granulátu,roztoku.nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emul-zi typu olej ve vodě nebo emulzi typu voda v oleji. Takové pří-pravky je možno vyrábět jakýmikoliv obvyklými farmaceutickýmipostupy, které však vždy zahrnují stupeň, při němž se účinná —přísada uvádí do_styku s nosičem tvořeným jednou nebo více po-třebnými složkami. Obvykle se farmaceutické přípravky~připravuj-í~'tak, že se účinná přísada.mísí„s.kapalnými nosjči nebo jemně-rozdeieným-i—pevnými_nosiči nebo oběma druhy těchto nosičů takdlouho, dokud nevznikne homogenní směs, a potom se vzniklý pro-dukt popřípadě tváří do požadované podoby. Tak například table-ty se mohou vyrábět lisováním nebo tvářením, popřípadě za spolu- použití jedné nebo více. přídavných přísad. Lisované tabletyse mohou vyrábět lisováním ve vhodném stroji z účinné přísady''v šýpkě ' formě, jako ve formě prášku.nebo granulátu, k níž sepopřípadě přimísí pojivo, mazadlo, inertní ředidlo a povrchověaktivní látka nebo dispergátor. Tvářené tablety se mohou vy-rábět tvářením ve vhodném stroji ze směsi práškovité sloučeninyzvlhčené inertním kapalným ředidlem. Každá tableta účelně obsa-huje asi 2,5 aŽ asi 500 mg účinné přísady a každá oplatka nebokapsle asi 2,5 až asi 500 mg účinné přísady. Dále je uvedeno několik příkladů reprezentativních farma-ceutických dávkovačích forem pro sloučeniny obecného vzorce I.

Injekční suspenze (I.M.) mg/ml sloučenina obecného vzorce I 10 methylcelulóza 5,0

Tween 80 0,5 benzylalkohol 9,0 benzalkoniumchlorid 1,0 voda pro injekce do celkového objemu 1 ml 23

Tableta mg/tableta sloučenina obecného vzorce I 25 mikrokrysfcalická celulóza 415

Providone 14,0 předželatinovaný škrob 43,5 stearan horečnatý 2,5

Celkem 500

Kapsle mg/kapsle sloučenina obecného vzorce I 25 práškovítá laktóza 573,5 stearan horečnatý 1,5

Celkem 600

Aerosol

sloučenina obecného vzorce Ilecithin, NF kapalný koncentráttrichlorfluormethan, NFdichlordifluormethan, NF na jedno balení 24 mg1,2 mg4,025 g 12,15 g

Kromě sloučenin obecného vzorce I mohou farmaceutické pří-pravky podle tohoto vynálezu také obsahovat jiné účinné přísady,jako inhibitory cyklooxygenasy, nesteroidní protizánětlivá lé-čiva (NSAID), periferní analgetická činidla, jako zomepiracdiflunisal apod. Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce Xke druhé účinné .přísadě se může měnit a bude záviset na účin-né dávce každé z těchto přísad.. Obvykle se každé účinné přísadypoužívá v účinné množství. Tak například, když se sloučeninaobecného vzorce I kombinuje s NSAID, bude hmotnostní poměrsloučeniny obecného vzorce I k NSAID obecně ležet v rozmezípřibližně od 1 000 : 1 do 1 : 1 000, přednostně od asi 200 : 1 24 do asi 1 : 200. Kombinace sloučenin obecného vzorce I s jinýmiúčinnými přísadami bude obvykle také ležet ve shora uvedenémrozmezí. V každém případě však platí, že by se mělo používatúčinných dávek všech použitých účinných přísad. NSAID je možno obecně klasifikovat do pěti skupin. (1) deriváty kyseliny propionové; (2) " deriváty kyseliny octové;-------------—_ _ ____________________ (3) ~ deri-váty--f-enamové-kyseliny;........... (4) óxikamy; a (5) deriváty bifenylkarboxylové kyseliny a. jejich farmaceuticky vhodné soli. Z-derivátů-kyseliny, propionové, kterých je v.této souvis-losti možno použít, je možno uvést: alminoprofen, benzoxaprofen,kyselinu bucloxovou, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen,flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, ..naproxen,,oxaprozin, pyrprofen, prano-profen, suprofen, kyseli-nu tiaprofenovou a tioxaprofen. Do této skupiny patří i struk-turně příbuzné deriváty kyseliny propionové, které mají podobnéanalgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty kyseliny propionové", jak se ho použí-vá v tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika anesteroidní protizánětlivá léčiva, která obsahují volnou skupinuvzorce -CHÍCH^JCOOH nebo -CH2CH2COOH (která může být popřípaděve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve forměskupiny vzorce -CH(CH3)C00~Na+ nebo -CH2CH2COO_Na+). Tato skupi-na je obvykle připojena přímo nebo prostřednictvím karbonylovéfunkční skupiny ke kruhovému systému, přednostně aromatickémukruhovému systému. Z derivátů kyseliny octové, kterých je v této souvislostimožno použít, je možno uvést: indomethacin, což je přednostnílátka typu NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac,'diclofenac, 25 fenclofenac, kyselinu fenclozovou, féntiazac, furofenac, ibu-fenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zido-metacin a zomepirac. Do této skupiny spadají také strukturněpříbuzné deriváty kyseliny octové, které mají podobné' analgetic-ké a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty kyseliny octové", jak se ho používáv tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a ne-steroidní protizánětlivá léčiva obsahující volnou skupinu vzor-ce -C^COOH (která může být popřípadě ve formě skupiny farmaceu-ticky vhodné soli, například -CHjCOO^a1*) . Tato skupina je ob-vykle připojena přímo ke kruhovému systému, přednostně aromatic-kému nebo heteroaromatickému kruhovému systému. Z derivátů kyseliny fenamové, kterých je v této souvislostimožno použít je možno uvést: kyselinu flufenamovou, kyselinumeclofenamovou, kyselinu mefenamovou, kyselinu niflumovouakyselinu tolfenamovou. Do této skupiny spadají také strukturněpříbuzné deriváty kyseliny fenamové, které mají podobné analge-tické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty kyseliny fenamové", jak se ho používáv tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a ne-steroidní protizánětlivá léčiva, která obsahují základní struk-turu vzorce

COOH která může nést různé substituenty. Volná karboxyskupina můžebýt v této struktuře přítomna ve formě skupiny farmaceutickyvhodné soli, například ve formě skupiny -COO Na+. Z derivátů bifenylkarboxylové kyseliny, kterých je v tétosouvislosti možno použít,·je možno uvést diflunisal a flufenisal.

Do této skupiny také spadají strukturně.příbuzné deriváty bifenylkarboxylové kyseliny, které mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty bifenylkarboxylové kyseliny", jak seho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická anal-getika-a-nester.oidní_.protizánětlivá léčiva obsahující základní

která může nést různé substituenty. Karboxylová skupina obsa-zená v' této struktuře může být .ve .v.olné. .formě. nebo ve .forměskupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve formě skupiny-CÓÓ_Na.+ . ........“------------------------------------------------------ Z oxikamů, kterých je možno v této souvislosti použít,je možno uvést isoxicam, piroxicam-,- sudoxicam a. tenoxican.

Do této skupiny také patří strukturně příbuzné oxikamy, kterémají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "oxikamy", jak se ho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidní proti-

zánětlivá léčiva, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorciOH

kde R .představuje ary lovy nebo heteroarylový kruhový systém. Může se také použít následujících látek typu NSAID: amfe-nac natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafehine, auranofin,bendazac lysinát, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac,cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet,delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, 27 difenpyramide, emorfazone, kyselina enfenamová, enolicam, epiri-zole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylát,fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine,fiunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosal,furcloprofen, glucametacin, quaimesal, ibuproxam, isofezolac,isonixin, isoprofen, isoxicam, lefetamine hydrochlorid, leflu-ňomide, lofemizole, lonazozac kalcium, lotifazole, loxoprofen,lysin clonixinate, meclofenamate natrium, meseclazone, nabume-tone, nictindole, nimesulide, crpanoxin, oxametacin, oxapaúoi,perisoxal citrát, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac,p i r.f en i doně-,—pr og-l-umetas-i-n-ma-leá-t— p r oquaz one—py r idoxipr ofen;—sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobuta-zone, thielavin B, tiaramide hydrochlorid, tiflamizole, timega-dine, tolpadol, tryptamid a ufenamate.

Také se může použít následujících látek typu NSAID, kteréjsou označeny kódovacím číslem společnosti (viz napříkladPharmaprojects);480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B,AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508,F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897,MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440 , SIR133, SPAS51Q, SQ27239, ST281, SY6Q01,. TA60, TAI-901(4-benzoyl-l-indankarboxylová kyselina), TVX2706, U60257, UR2301 a WY41770.

Použitelné látky typu NSAID také zahrnují salicyláty, kon-krétně kyselinu acetylsalicylovou a fenylbutazony a jejich far-maceuticky vhodné soli.

Kromě indometácinu jsou dalšími přednostními látkami typuNSAID kyselina acetylsalicylová, diclofenac, fenbufen, fenopro-fen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbuta-zone, piroxicam, sulindac a tolmetin.

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecnéhovzorce I mohou také obsahovat inhibitory biosyntézy leukotrienů, 28 jako jsou například látky zveřejněné v. ĚP .138 4.81 (24. dubna1985), EP 115 394 (8. srpna 1984) , EP 136 893 (10 . dubna 1985)a EP 140 709 (8 . května 1985). Výše uvedené citace- jsou zde'uvedeny náhradou za přenesení jejich celého textu do popisutohoto vynálezu. B, ~---Sloučenin-obecného-vz.or.ce._I_j.e _také_možno používat v_ kombi - naci s antagonisty leukotrienu, jako například látkami zveřej-něnými v EP 106~565 (25 . dubna 1984) a EP 104 - 885-(4 . dubna-1984)... a "jinými látkami/ -které—jsou- známé v—tomto-oboru.-a k.ter.é._j.sou ....... například zveřejněny v přihláškách EP č. 56 172 (21. července1982) a 61 800 (10. června 1982) a v GB 2 058 785 (15. dubna1981). '

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou jako druhou účinnou přísadu obsahovat -také anta-...... gonisty prostaglandinu, jako jsou například látky zveřejněnév EP 11 067 (28. května 1980) nebo antagonisty thromboxanu,jako jsou například látky popsané v US 4 237 160. Tyto pří-pravky mohou také obsahovat inhibitory histidindekarboxylasy,jako a-fluormethylhistidin, popsaný v US 4 325 961. Sloučeninyobecného vzorce I je také s výhodou možno kombinovat s antago-nisty nebo H2-receptorů, jako je například acetamazole, ami-nothiadiazoly zveřejněné v EP 40 696 (2. prosince 1981), bena-dryl, cimetidine, famotidine, framamine, histadyl, phenergan,ranitidine, terfenadine a podobné sloučeniny, jako napříkladsloučeniny popsané v US 4 283 408, 4 362 736 a 4 394 508. Tytofarmaceutické přípravky mohou také obsahovat inhibitor K+/H+ ATPasy, jako je omeprazole, který je zveřejněn v US 4 255 431apod. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno s užitkem kom-binovat s většinou stabilizačních činidel pro buňky, jako jenapříklad 1,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropana podobné sloučeniny, které jsou popsány v GB 1 144 905 a 1 144 906. Jiné užitečné farmaceutické přípravky obsahují slou-čeniny obecného vzorce I v kombinaci s antagonisty serotoninu,jako je methysergide, antagonisty serotoninu popsanými v Nátu-ře, sv. 316, str. 126 až 131, 1985 apod. 29

Jiné výhodné farmaceutické přípravky obsahují sloučeninyobecného vzorce I v kombinaci s anti-cholinergiky, jako je ipra-tropium bromid, bronchodilátory, jako je beta agonista salbuta-mol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol apod. a antiasthma-tickými léčivy, jako je theophylline, cholin theophvllinát < -τ'* a enprofylline, antagonisty vápní ku^nifedipine", '"diltiazem, nitren-dipine, verapamil, nimodipine, felodipine atd. a kortikosteroidy,jako je hydrokortison, methylprednisolon, betamethasone, dexa-íuethasůfie, beciomethasone apod. -"v_ná"si'e"duj"íc'í—ťabulčě“l_jsou ilustrovány reprezentativní sloučeniny podlé tohoto vynálezu. V tabulce II jsou uvedenyelementární analýzy sloučenin uvedených v tabulce I.

Tabulka I

Př. ft RÍ Y A B 1 RS 7—Cl CHCHjCH SCH2CHHeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H z RS 7—Cl ch2ch2 SCH2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)(l-c-Bu)OH 3 RS 7—Cl ch2ch2ch SCH2CHEtC02H (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe2OH A RS 7—Cl ch2ch2 SCH2CHMeC02H (1.3-phe)C20H 5 RS 7—Cl chch2ch $(CH2)2CMe2QH (CH2)2(l,2-phe)C02H 6 5 7—Cl ch2ch2 SCH2(S)CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 7 S 7—Cl ch2ch2 SCH2{R)CH(NH2)CQ2H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H a s 7—Cl CH2CH2 SCH2(S)CHHeCO2H (CH2)2(1tZ-phe)CMe20H 9 s 7-0 CH2CH2 SCH2(S)CH(n-Pr)C02H (CH2)2(1,Z-phe)CMe20H 10.. RS 7—Cl ch2ch2ch SCH2CHEtC02H . (CH2)2(1.2-phelCMe20H 11 RS 7—Cl CHCBr2CH SCHjCHEICOjH (CH2)2(1,2-phe)CHe20H 12 RS 7—Cl ch2ch2 SCH2CMe2CO2H (CH2)2(1,2-phe>CMe20H 13 RS 7—Cl ch2ch2 5CH-.CHMeC0~Hí. c ÍCH2)2Í1,2-pheICMejOH 14 RS 7-C1 ch2ch2 S(CH2)2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 15 RS 7-8 r CH2CH2 SCH2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe>CHe20H 16 RS 7—Cl CH2CHj S<CH2)CMe2QH (CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H 30 Př. ’ r! y_&amp; _a

17 RS 7-Cl ch2ch2 SCHjCHEtCOjH S(CH2)2CMe20H 18 S 7-Cl ch2ch2 SCHjCHHeCOjH (CH2)2(lf2-phe)C(CF3l20H RS_ j-cjl chch2ch SCHjCHEtCOjH (CH2}2(1,3-phe)CHe20H 20 RS 7-Cl chch2ch SCHjCHEtCO^H. “SCH2CMe2CHě20H·——---- 21- US - 7-Cl- ch2ch2 ... .S(CH2)2CMe2_0H_ JCH2)2(I,Z-phe)C02H 22- -RS-- ..7-Cl . CH,CH, - «- - S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)C0MH2 23 RS 7-Cl CH2CH2 SCHjCHMeCDjH SCH2(l,2-phe)CMe^0H~ ‘ 24 RS 7-CFj ch2ch2 SCH2CHMeC02H' (CH2)2(1,4-phe)CHe20H 25 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CH(0Me)C02H (CH2)2(1,2-phelCMejOH 26 RS 7-Cl. CHCHjCH SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,Z-phe)CH(CF3)OH 27 RS H CHCHjCH 5CH2CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H ‘ 28 RS H - ch2ch2 - SCHjCHEtCOjH <CH2)2{l,2-phe)Ote20H 29 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(4-B r-1,2-phe}CMejOH 30 RS 7-CN ch2ch2 SCHjCHEtCOjH {CH2)2(b2-phe)CHeEtOH 31 RS 7-Br chch2ch SCHjCHEtCOjH ÍCH2)2(l,2-phe)CEt20H 32 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHMeC02H <CH2)2(l,2-phe)CHe2NH2 33 RS 7-Cl chch2ch SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,2-phe)CHMeNHMe 34 RS 7-8 r ch2ch2 SCHjCHEtCOjH (CH2)2(l,2-phe)CHMeNHe2 35 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(2,5-fur)CMe20H 36 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHEtC02H {CH2)2(2,6-pye)CMe20H 37 RS 7-Cl CHjCHj SCHjCHEtCOjH (CH2)2(4,2-pye)CHe20H 38 RS 7-Cl chch2ch SCHjCHEtCOjH (2,5-thio)CMejOH 39 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHEtC02H (3,2-pye)CMe20H 40 RS 7-Br CHjCHj SCH2CHEtC02H {1,4-phe}CMe20H 41 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHHeC0HHS(0)2Me {CH2)2(1,2-phe)CHe20H 42 RS 7-Cl ch2ch2 SCHjCHMeCONHj (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 43 RS 7-Cl ch2ch2 SCHjCHHeTi (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 44 RS 7-Cl CHCHjCH SCHjCHEtTz (CHZ)2(1,2-phe)CHe2OH 31

Pt .· RJ- Y A a 45 RS 7-C1 CHCHjCH SCH2CHEtC0NHSí0)2CF3 {CH2)2(1,2-phe)CHe20H 46 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHMeN02 (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 47 RS 7-Cl ch2ch2 (CH2)2C0NHS(0)2Ph ' (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 48 RS 7-Cl ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)CH2CMe20H /*0 BC ruru^ru ΐΓΗ_ΓΗΡ*ΓΠ-Η fCH-l-f1.2-ohalCMe-OH ------ ~~4-------4 i· J ’ r &amp; 50 5 7-Cl chzch2 SCH2CH{CH2CH=CH2)C02H (CH2)2(1,Z-phe)CMe20H e.i e «1 J _7^c.i_ Curw.ru írH^rwFtro^w f CH..V- (1.2-nhp) ΓΗΜρΟΗ 52 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH{CH2SM6)C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 53 S 7-Cl chch2ch SCH2CH{c-Pr)CO2H (CH2)2<l,2-phe)CWe20H 54 S 7-Cl ch2ch2 CH2CH(CH2C=CH)C02H <CH2)2(1,2-phe)CMe20H 55 S 7-Cl ch2ch2 SCH2CHPhC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 56 RS 7-Cl CHjCHj SCH2CHEtC02H (l,2-phe)CMe20H 57 RS 7-Cl ch2ch2 S(CH2)2CHe20H <1,3-phe)C02H 58 RS 7-Cl ch2ch2 S(CH2)2C02H CH2CH0H(l,3-phe)CN4H 59 RS 7-Cl ch2ch2 s{ch2)2co2h CH2CH0H{1,4-phe)CN4H 60 S 7-Cl ch2ch2 S<CH2)2C02H CH2)2(l,2-phe)CMe20H 61 S 7-Cl ch2ch2 5CH2CHCF3C02H CH2)2(l,2-phe)CMe20H 62 S 7-Cl ch2ch2 5(CH2)3C02H (CH2)2(l,2-phe)CHe20H 63 S 7-Cl ch2ch2 StCH2)2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 64 S 7-Cl ch2ch2 S{0)2CH2(S)CHEtC02H (CH2)2(l,Z-phe)CMe20H 65 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH20He)C02H (CH2)2{l,Z-phe)CMe20H 66 5 7-Cl ch2ch2 S(CH2)2CMe20H <CH2)2(1,2-phe)C02H 67 R 7-Cl CH2CHz S(CH2)2CMe20H (CH2)2(1,Z-phe)C02H 68 S 7-Cl ch2ch2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)CMe20H 69 S 7-Cl ch2ch2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2C1,3-phe) (1,l-c-Bu)0H 32

. Př.· R1 Y A B 70 5 7-0 ch2ch2 $(CH2)2CMe20H (CH2)3(1,2-phe)C00H 71 R 7-0 ch2ch2 S(CH2)2C02H S{CH2J2(1,l-e-Pen)OH 72 5 7-0 ch2ch2 5CH2CH<CH2CF3)C02H (CH2)2(l,2-phe)CHe20H 73 S 7-0 ch2ch2 S{CH2)2CMe20H <CH2 J 2 (<UC 1-r. 2-phě )C02H ~ ~74 ' R - -7-0- -ch2ch2 . .. SCH2(,S).CHEtC0NHS(0)2Me_ JCH2)2(1 ,Z-phe)CMe20H -75-· -S 7«O ch2ch2._ S(CH?)?CMeOH (CH2)2<1,3-phe)CHe2C02H 76 S 7-0 ch2ch2 .S(CH2)2CMeOH (CH2)2(l,3-phe)CHMeCÓ2H .77 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)C02H 78 5 7-0 ch2ch2 SCK2(S)CHEtCO2H {CH2)2{l,4-phe)CHe20H 79 RS .7-0 .CH2CH2 S{CH2)2CMe20H (CH2)2{1,3-phe)CN4H 80 S 7-C1 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H {CH2)2(1,2-phe)CHMeČ02H' ' 81 s 7-er GH2CHz . • S{CH2)3CMe20H . (CH2)2(1,2-phe}CHMeC0NHS{0)2CH3 82 s 7-0 CH2CH2 S{CH2)2CMe20H (CH2)3(1,2-phe)C02H 83 R 7-0 ch2ch2 S(0)2CH2(S)CHEtC02H (CH2)2Cl,2-phe)CMe20H 84 S 7-0· ch2ch2 S{CH2)2CMe20H (CH2)2( 4-0-1,2-pheJCHMeCOjH 85 S 7-0 CH2CH2 5CH2(5)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe20H 86 S 7-0 ch2ch2 sích2)2cme2oh (CH2)2(1,2-phe)C02Me 87 s 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(4-O-1,2-phe)C02H 88 R 7-0 ch2ch2 S{CH2)2CHe20H (CK2)2(4-O_i,2-phe)C02H 89 s 7-C1 ch2ch2 S{CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CMe2C02H 90 s 7-0 ch2ch2 S<CH2í2CKe20H (CH2)3(R)CHMe2C02H 91 s 7-0 ch2ch2 S(CH2)3ČEt20H (CH2)2(l,Z-phe)C02H 92 s 7-0 CHzCH2 S(CH2)3CEt20H (CH2)2(1,2-phe)CHMeCOzH 93 R 7-0 CH2CH2 SCHMeCHjCOjH (CH2)2(1.2-phe)CMe20H 94 s 7-0 ch2ch2 S{CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 95 5 7-0 CH2CH2 S{CH2)3CKe20H (CH2)2{1,2-phe)CH(n-Pr)C02H 96 5 7-0 CH2CH2 5{CH2)3CHe20H (W2) 2 {1,2-phe) CH( i -Pr) C02H 97 R 7-0 CH2CH2 SCH2M«CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 98 R 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CHe20H <CH2)3(R)CHHeC02H 33

Přs Rl Y A 0 99 R 7-C1 CH2CH2 SCH2(Š)CHHeW4H (CH2,'2í 1,2-phe)CMe20H 100 s 7-C1 ch2ch2 SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(3-0H-1,4-phe)CHMeQH 101 s 7-0 ch2ch2 $<CH2)3CHMeOH (CH2)zÚ,2-phe)CHWeC02H· 102 R 7-C1 ch2ch2 5(S}CHMeCH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 103 R 7—0 ch2ch2 S{R)CHHeCH2C02H <CH2)2(1,2-phe)CMe20H 104 R 7—0 CH7CH2 S(S)CHMe(S)CHHeC02H (CH2)2{1,2-phe)CMe20H 105 R 7-0 CH2CHz S<R)CHMe(R)CHMeC02H (CH2)2(t,2-phe)CMe20H 106 R 7-0 ch2ch2 SCHEtCH2C02H (CH2)2(l,Z-phe)CMe20H 107 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CHMeOH {CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 108 S 7-0 ch2ch2 SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CH2(OH)Ph 109 R 7-0 CH2CH2 SCMe2CH2C02H {CH2)2(T,Z-phe)ČHe20H 110 R 7-C1 CH2CHz SCH2CHMeCH2C02H (CH2)2(1,Z-phe)CMe20H 111 R 7-0 CH2CMe2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 112 S 7-0 CítejCHj SCH2(l,l-c-Pr}CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)C02H 113 S 7-0 CH2CH2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,Z-phe)(R}CHEtCQ2H 114 S 7-0 ch2ch2 $<CH2)3CMe20H (0^)2(1,2-phe){5)CHEtCOzH 115 S 7-C1 ch2ch2 5{CH2)3CMe20H (CH2)2{4-C1-1,2-phe)CHEtC02H 116 S 7-0 ch2ch2 S(CH2}3CMe20H <CH212<1,2-phe)CEt2C02H 117 S 7-0 ch2ch2 $(CH2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)CH2C02H. 118 S . 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CHe20H (CH2)2{1,2-phe)CH{OH)CO2H 119 S 7-CÍ CHMeCHMe SCH2(l,l-c-Pr)CH2eO2H (CH2}2(1,2-phe)CHEtCO-H 120 S 7-0 CHgCřlg S(CH2)3CHe20H (CH2,2CHMeCH2C02H 121 ,R 7-0 CHjCHj SCH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 122 R 7-0 ch2ch2 S{CH2)4CMe20H (CH2)2(1,2-pheJCHEtC02H 123 S 7-F ch2ch2 SCH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)C02H 124 S 7-8r ch2ch2 SCH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)C02H 125 S 7-1 ch2ch2 SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H <CH2)2(1,2-phe)CMe20H 126 S 7-CF3 ch2ch2 5CH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H 127 S 7-CN ch2ch2 5CH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 128 S 7^02 ch2ch2 SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 129 R 7-N3 ch2ch2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2{l,2-phe)CMe20H 34 Př. . R- Y A 8 130 RS 7-C1 ch2ch2 S(CH2)2CMe20H (CH2)2CMe2CH2CO2H 131 R 7-C1 ch2ch2 S{1,2-phe)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H ~Ť3 ΓΓ ~7-ci~ -CH2CH2 S(eH2)3'CM620H------- -(.CH2) z.( 1,2-phe}CHEtC02H__ „ 133 5 7-C1 ck2ch2 S(CH2)2CMez0H (CH2)2(l,2-phe)CHEtC02H 134 S 7-C1 ch2ch2 S (CH2)-CMe fUCl-Pb)OH (CHZ)2(1,2-phe)CHEtC02H----- 135 R 7-C1 ~čh2ch2 $ČH2{i;z=p»ie)Cíie2OH— -(eH2-)2CMe2CH2C02H........... 135 R 7—Cl CH2CH2 SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CM«ZOH 137 R 7—Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-8u)CH2C02K (CH2)z(1,2-phe)CHezOH 138 R 7-0 ch2ch2 SCH2CMe2CHMeCQ2H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 139 S 7-C1 ch2ch2' SCH2(l,2-phe)CHe2OH - (CH2)2CMe2CH2C02H . 140 R 7-C1 ch2ch2 SCHHeCMe2CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 141 R 7—Cl ch2ch2 S(l,l-c-Pr)CH2C02H ‘ {CH2)2(1,2-phe)CMe20H...... 142 R 7—0 ch2ck2 S(l,l-c-Pr)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 143 R 7—0 ch2ch2 S(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CHj^ll, 3-phe)CMe20H 144 R 7-C1 CH2CH2 Š(1,l-e-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)(l,l-c-8u)0H 145 R 7—Cl ch2ch2 5{1,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,3-phe)(1.l-c-3uJOH 146 R 7—Cl ch2ch2 $CH2(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1.3-phe)CMe20H , 147 R 7-C1 CHCHjCH SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 148 R 7—0 CHCH2CH 5(1,1-c-Pr>CH2CQ2H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 149 R 7-0 chch2ch 5CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-pheíCHe20H 150 R 7—Cl chch2ch S(1,l-c-Pr)(SJCHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 151 R 7—Cl chch7ch S(l,1-c-Pr)CHMeC02H <CH2)2(l,3-phe)CMe20H 152 R 7-0 CHCHjCH S(1,l-C-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-8u)0H 153 R 7-0 CHCH2CH S(l,l-c-Pr)CH2C02H <CH2)2(1,3-phe)(l,1-c-8u)0H 154 S 7-0 CH2CHz SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,2-pheÍCMe20H 155 S 7—Cl ch2ch2 SCH2(1,2-phe)CMe20H CH2)2(l,2-phe)CHEtC02H 156 S 7—Cl ch2ch2 S(CH2)2CMe20H (CH2)2(1,2-phe>CH2C02H 157 S 7-ci ch2ch2 SCH2(l,2-phe)CHMe20H (CH2)2(1,2-phe)CH2C02H 153 S 7—0 ch2ch2 . S(CH2)2CMe2OH (CHj)2(4-C1-1,2-phe)CH2C02H 159 5' 7—0 ch2ch2 SCH2(l,2-phe)CMe20H [CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHjCOjH 160 R 7—0 CH2CH2 SCH2CMe2CH2C02H (CH2)4(1,2-phe)CMe20H 161 5 7—Cl ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2) 2( 4—0—1, 2-phe JCHjCO^ 162 S 7-C1 ch2ch2 SCHjd ,2-phe)CHe20H (CH^Íl J-c-PrJCHjCO^ 35

Vypočteno Nalezeno Př. Vzorec c H N c H N 66 C32H33C1N03SNa<3iSH2° 60,70 6,37 ' 2,21 60,38 6,43 2,44 70 C33H35C1N03SNa*°’SHZ0 66,82 6,12 2,36 66,72 6,14 2J9 73 C33H32C1ZN03SNa*H2° 61,73 5,50 2,25 61,97 5,70 2.20 102 C33H35C1N03SNa*H2° 65,82 6,19 2,33 ' 66,10 ' 6,32 2,16 109 C34H37C1N03SNa«2í0H-0 64,39 6,52 2,21 64,31 6,53 2,30 121 C25H34C1N03SNa·!,5H20 65,77 6,42 2,19 65,47 6,14 2,17 136 C3SH37ClN03SNaet12° 66,98 6,22 2,23 67,31 6,05 2,43 139 C35H39C1N03SNa*1í°H2° 66,70 6,56 2,22 66,83 6,50 2,28 142 C35H37C1N03SNa*’i5H2° 66,03 . 6,28 2,20 66,19 6,46 2,60 147 C36»37C1N03SNa<2>SH20 65,00 6,06 2,10 65,43 6,40 2,23 148 C35H35C1N03SNa·1i5H2° 66,18 6,03 2,21 66,04 6,13 2,13 150 C34H33C1N03SNa*H2° 66,71 5,76 2,29 66,17 5,87 2,16 154 C34H37C1N03SNa«3,SH20 61,76 6,70 2,12 61,52 6,54 1,93 158 C33K34C12N03SNa*ZrH2° 59,73 5,92 2,11 59,77 5,87 2,24 159 C38H36C12N03SNa’H2° 65,33 5,48 2,00 65,21 5,69 2,03 160 C37H43C1N03SNae°J4H2° 68,64 6,82 2,16 68,62 6,86 2,16 161 C34H36C12N03SNa*2l°H2° 61,07 6,03 2,09 61,17 6,09 1,92 162 C35H37C1N03SNae2J°H2° 65,05 6,40 2,17 65,45 6,20 2,10 Příklady provedeni vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravovatnásledujícími metodami. Teplota je udávána vždy ve stupníchCelsia.

Metoda A

Na bromkyselinu obecného vzorce II se působí dvěma ekvi-valenty báze, jako například n-butyllithia, ve vhodném rozpouš-tědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -100°C a potom při-78°C. Získaná sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovatse sloučeninou obecného vzorce IV (viz EP 206 751 z 30. prosince1986; EP 318 093 z 31. května 1989 a US 4 851 409 z 25. červen-ce 1989) za vzniku hydroxykyseliny obecného vzorce V. 36

Sloučenina obecného vzorce V se- potom esterifikuje- napříkladza použití směsi methanolu a chlorovodíku, diazomethanu nebosměsi methyljodidu a uhličitanu draselného. Potom se přidá orga-nokovové činidlo, čímž se získá diol obecného vzorce VI. Benzyl-alkohol obecného vzorce VI se potom nechá reagovat s thiolemobecného vzorce IX tak, že se 1) vyrobí chlorid reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a - . ... ------------ ___________ ______ 2) vzniklý chlorid se substituuje thiolem obecného vzorce IXza přítomnosti báze, jako je natriumhydrid nebo uhličitančesný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

Vpřípadě, že představuje esterovou skupinu? může se ze- vznik-lé sloučeniny připravit hydrolýzou za použití báze, jako jehydroxid sodný, hydroxid lithný nebo uhličitan draselný á ná-sledujícím okyselením sloučenina obecného vzorce VIII. Jak slou-čenina obecného vzorce VII, tak sloučenina obecného vzorce VIIIspadá do- rozsahu obecného vzorce I.

Metoda B

Keton obecného vzorce IV se redukuje na benzylalkohol ta-kovým reakčním činidlem, jako je například tetrahydroboritansodný. Vzniklý benzylalkohol se převede na benzylbromid působe-ním tetrabrommethanu a 1,2-bis(difenylfosfino)ethanu. Z tétolátky se působením trifenylfosfinu získá fosfoniová sůl obecnéhovzorce X. Působením báze, jako hexamethyldisilazidu draselného,se připraví ylid obecného vzorce X, který se přidá k laktolu.Oxidací takto vzniklého benzylalkoholu za použití 1) oxidu man-ganičitého v ethylacetátu a 2) směsi oxidu manganičitého, kyano-vodíku a methanolu se získá ester obecného vzorce XI. Thiolobecného vzorce IX se potom přidá ke sloučenině obecného vzorceXI za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitéhonebo chloridu titaničitého a tím se získá thioether obecného 37 vzorce XII. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s organokovo-vou sloučeninou, jako například solí lithia nebo hořčíku, sev těch případech, kdy Q^je za použitých'podmínek stabilní, získáterciární alkohol obecného vzorce XIII, který spadá do rozsahuobecného vzorce I.

Metoda

Ester obecného vzorce XXVII, připravený způsobem podle me-tody— E·.,—se_hydrolyz-uj-e—působen-í-m—bá-ze-,—j-a-ks—hyd-ro-x-id-u-^sodného—na sloučeninu obecného vzorce XIV. Tato sloučenina se necháreagovat s organokovovým činidlem a reakční směs se rozložíchlortrimethylsilanem za vzniku hydroxyketonu obecného vzorceXV. Potom se nechá tento benzylalkohol reagovat s methansulfo-nylchloridem za přítomnosti báze, jako triethylaminu. Vzniklýmesylát se substituuje thiolátovým derivátem obecného vzorceIX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI. Konečně, alkoholobecného vzorce XVIII se z této látky získá reakcí s organoko-vovým činidlem nebo redukcí za. použití. takového redukčního či-nidla, jako je tetrahydroboritan sodný. Tímto způsobem je mož-no zavést dvě rozdílné skupiny R za vzniku sekundárního nebonesymetrického terciárního alkoholu.

Metoda D

Hydroxykyselina obecného vzorce XVII (spadající do rozsahudefinice sloučeniny obecného vzorce XIV) se cyklizuje na laktonobecného vzorce XXI působením reakčního činidla typu 2-chlor-N--methylpyridiniumjodidu. Potom se. ke sloučenině obecného vzorceXXI přidá organokovové činidlo za vzniku diolu obecného vzorceXXII. Nakonec se sekundární alkohol, který se takto získá, substituuje thiolem obecného vzorce IX způsobem popsaným v metodě Cza vzniku thioetheru obecného vzorce XX. - 38

M e t o ď a E

Aldehyd obecného vzorce XXIII, což'je derivát sloučeninyobecného vzorce IV, se nechá reagovat s organokovovým reakcnímčinidlem a získaný benzylalkohol se oxiduje na sloučeninu obec-ného vzorce XXIV oxidačním činidlem typu aktivovaného dioxidumanga ni’čl"ťe hol “Pot onr se-si ouč en-i-na-ob ecného_v z orc.e, XXIV jnechá_ _reagovat s jodidem obecného,vzorce XXV za přítomnosti báze,jako lithiumdiisopropylamidu, za vznxku“alkylováného'produktu· obecného vzorce XXVI.’ Redukci-hatriumborhydridem-nebo-o-r-ganoko-vovou sloučeninou se získá hydroxyester obecného vzorce XXVII,který se potom nechá reagovat podobným způsobem jako laktonobecného vzorce XXI při metodě D, za vzniku thioetheru obecné-ho vzorce XXVIII. .....

Metoda F

Eriolát ketonu obecného-vzorce XXIX,. který se získá působe-ním báze, jako kaliumhydridu nebo natriumhydridu na sloučeninuobecného vzorce XXIX, se nechá reagovat s dimethylkarbohátemza vzniku ketoesteru obecného vzorce XXX. Sloučenina.obecnéhovzorce XXX se enolizuje bází, jako natriumhydridem, a potomse na ni působí jodidem obecného vzorce XXXI, což je methyl-estěr sloučeniny obecného vzorce XXV. Takto získaný adukt sepotom dekarboxyluje například zahříváním s chlorovodíkem v ky-selině octové, za vzniku směsi esteru obecného vzorce XXXIIa odpovídající kyseliny. Esterifikací této směsi za použitítakového reakčního činidla, jako je dia2omethan nebo směs me-thyl jodidu a uhličitanu draselného, se získá sloučenina obec-ného vzorce XXXII, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XXXIII nebo její epimer způsobem popsaným v metodě G.

Metoda G Hýdroxykyselina obecného vzorce XVII se esterifikuje na-příklad zahříváním s methyljodidem a uhličitanem draselným nebo 39 reakcí s diazomethanem. Na vzniklý hydroxyester se působí oxi-dačním činidlem jako aktivovaným dioxidem manganičitým, přičemžse získá ketoester obecného vzorce XXXIV. Potom se keton reduku-je působením chirálního oxazaborolidinu obecného vzorce XXXVza přítomnosti tetrahydrofuranového komplexu boranu. Reakcí to-hoto esteru s organokovovým činidlem se získá diol obecnéhovzorce XXXVI, což je chirální sloučenina obecného vzorce XXII.

Chráněním sekundární alkoholické skupiny terc.butylchlordifenyl-silanem za přítomnosti báze, jako 4-(dimethylamino)pyridinu,chráněním terciární alkoholické skupiny prostřednictvím vytvoření 2-tetrahydropyranyletheru a odštěpením silyletheru se získásloučenina obecného vzorce XXXVII. Chirální centrum ve slouče-nině obecného vzorce XXXVII se může invertovat za vzniku slou-čeniny obecného vzorce XXXVIII. Přitom se 1) na sloučeninu obec-ného vzorce XXXVII působení trifenylfosfinem, diethyl azodíkarbo-xylátem a kyselinou, jako R-(-)-α-methoxyfenyloctovou kyselinou(chirální kyselina napomáhá štěpení) a 2) takto vzniklý esterse hydrolyzuje působením báze, jako hydroxidu sodného. Potomse získaná sloučenina převede na mesylát, substituuje se thiolemobecného vzorce IX tak jako při metodě c a hydrolyticky se roz-štěpí 2-tetrahydropyranylether, například působením pyridiniump-toluensulfonátu v methanolu. Tím se získají thioethery obecnéhovzorce XXXIXa a XXXIXb.

Metoda H

Fenyloctová kyselina obecného vzorce XL se redukuje naalkohol obecného vzorce XLI za použití reakčního činidla, jakoje boran v tetrahydrofuranu. Ze vzniklé sloučeniny se působenímjednoho ekvivalentu Grignardova reakčního činidla připraví alko-xid, který se působením hořčíku převede na dimagnesiovou sůlobecného vzorce XLI. Tato sloučenina se přidá ke ketonu neboaldehydu a tím se získá alkohol obecného vzorce XLII. Potomse připraví bromid obecného vzorce XLII!, "přičemž se 1) připravímesylát za použití methansulfonylchloridu a triethylaminu a - 40 - 2) tento mesylát se substituuje bromidem sodným v .N,N-dimethylformamidu. Potom se shora popsaným způsobem vyrobí dimagnesio-vá sůl sloučeniny obecného vzorce XLIII a přidá se ke ketonuobecného vzorce IV. Adukt obecného vzorce XLIV se potom necháreagovat s thiolem obecného vzorce IX způsobem popsaným v metodě C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XLV.

Metoda I

Ketoester obecného vzorce XXX se nechá reagovat s jodidemobecného vzorce XLVI a produkt se dekarboxyluje způsobem popsa-ným v metodě F. Redukcí ketonu reakčním činidlem typu tetrahydro-boritanu sodného se získá alkohol obecného vzorce XLVII. 'Nitril obecného vzorce-XIiVII-se-reakcí s .organokovovým. činidlem v toluenupřevede na amin obecného vzorce XLVIII. Potom se provede reakce’?s thiolem obecného vzorce IX způsobem popsaným v metodě C zavzniku sloučeniny obecného vzorce XLIX. Reakcí jodidu s aminemobecného vzorce XLIX se získá sekundární nebo terciární aminobecného vzorce L. Jak sloučenina obecného vzorce XLIX, taksloučenina obecného vzorce L spadá do rozsahu obecného vzorce I.

Metoda J K aldehydickému derivátu obecného vzorce IV se přidá vinyl- magnesiumbromid nebo allylmagnesiumbromid za vzniku sloučeniny obecného vzorce LI. Způsobem popsaným v R. C. Larock a další,

Tetrahedron Letters, 30, 6 629 (1989) se arylhalogenid obecného vzorce Lil kondenzuje s alkoholem obecného vzorce LI za vzniku3 sloučeniny obecného vzorce Lili. Pokud Q představuje skupinuesteru nebo alkoholu, může se sloučenina obecného vzorce Lilipřevést na sloučeninu obecného vzorce LIV nebo její epimer,což je struktura reprezentovaná obecným vzorcem Ia. Tato kon-verze se provádí způsobem popsaným v metodě G. Také, pokudpředstavuje zbytek q\ vede chirální redukce ketonu obecného 41 vzorce Lili působením sloučeniny obecného vzorce XXXV (podle metody G) a následující převedení na mesylát a substituce thiolem obecného vzorce LV ke vzniku sloučeniny obecného vzorce LVI, což je struktura reprezentovaná obecným vzorcem Ib. . "WM· ·. “·· " ,l « ' V následujících reakčních schématech, která znázorňují postupy popsané v předchozích metodách, představuje symbolQu zbytek obecného vzorce

42

metoda a

1 ) MlCUEljN

a ) MS(CRW\(CHJh”)pO’ 7C«jCO, nebo NaHIX R\

R: NaOH rj/ RJ R3 M, rM 0H Když tf.CbiMe

Vil (1) 43

Metoda B

IV

1 ) NaBhU 2) CSřj/OlPHOS3 ) PPh3 řPhjtBi'

R3 RJ

3 ) MnOj

4 J MnOj/NaCN/MeOH/AcOH

44

1 ) R Μ 2 ) TMSC1

1 ) MsCl/EbN2) iX/NaH nebo Cs2CO3

,X >' ·’

XVI 45

METODA D

b2u___ ri i·»

I

R3

S(CRJJ)w2t1(CR3RIÍ)fQI

rAh V

Rs

jako metoda C xx (i)

46

METODA E

1) r7ch2m 2) MnGj C(O)CH.R7 xxin (tv)

47

METODA F 'TjZ^-C(O)Meysšsr. R3 R* XXIX (IV)

1 ) NaH nebo KH 2) Me2CC:

X^Y 3 R1

XXX

1 J N»H 2C-

R3 RJ XXXI (XXV)

3) HCI/AcOH 4) CH2N2 nebo .COjMe

qZ

XXXIII (1)

jako metoda G

48. metoda g

....... ----zA—O -/BHa-

H

xow2) H2M

2 ) DHP/PhaP HBř

3 ) BmNF

1 ) WuPhjStCl/OMAP

1 ) phaP/DSAD/RCOjH

2) NaOH

xxxvtn 49 METODA G (pokračování)

Qu^-O.

Qu^O.

XXXVII RJ^RJ R2 O R1 Ťhf

XXXVIII

1 ) MsC!/E!3N _2_)_IX_/NaH;_

3 ) PPTS SíCR^^CR^pQ1R3

Qu,

rS-^rí R: OH R*

XXXlXi (I) XXXlXb (I) - 50 ..METODA Η

1 ) 1.1 MeMgBr 24^Mg_-------- 3) RŽCOR3_______v

1 ) MsCVEtjN J.l. N*Br

XLII

Qu xy * rj

XLV (1) 51

METODA I

1 ) NaH

4 f nvw^wwii 4 ) NaBH4

R2M/teluen

xuvm

52

METODA J

Γ = Ο,1 xxiy. ,,oy)

LVI (Ib) 53

Zkoušení biologické účinnosti

Zkoušení sloučenin obecného vzorce' I, pokud se týče jejichschopnosti působení jako. antagonistů leukotrienu a jejich schop-nosti inhibovat.biosyntézu leukotrienu, se může provádět násle-dujícími způsoby. - Při hodnocení vlastnosti sloučenin podle vynálezu jakožtoantagonistů leukotrienu se.použije následujících zkoušek.

StudTe vazby^TD^—receptof-n-a—pTi-sn-í-sh— membránách_mor.č.e.te_na_ trachee morčete a studie in vivo na anestetizovaných morčatech Úplný popis těchto tří zkoušek je uveden v T. R. Jonesa další, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, str. 17 až 28 (1989) -

Inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce I na biosyn-tézu leukotrienů u savců se zkouší dále uvedenými způsoby.

Stanovení inhibice 5-lipoxygenasy 14

Aktivita 5-lipoxygenasy se měří na základě konverze / CZ--arachidonové kyseliny na 5-HETE a 5,12-diHETE katalyzovanéodstředěnou {10 000 x g) supernatantovou frakcí z krysích póly-,morfonukleárních leukocytů (PMN) za použití postupu popsanéhov Riendeau a Leblanc, Biochem. Biophys. Res. Commun., 141, str.534 až 540 (1986) s menšími modifikacemi. Inkubační směs obsahu-je 25 mM Na+/K+ fosfátového pufru o pH 7,3, 1 mM ATP, 0,5 mMchloridu vápenatého, 0,5 mM merkaptoethanolu a alikvot enzyma-tického přípravku v konečném objemu 0,2 ml. Enzym se předeminkubuje s inhibitorem po dobu 2 minut při 37°C a teprve po-tom se zahájí reakce přídavkem 2 ml / C/-arachidonové kyseliny(25 000 DPM) v ethanolu, čímž se dosáhne konečné koncentrace10 mM. Inhibitory se přidávají ve formě pětsetkrát koncentrova-nějších roztoků v dimethylsulfoxidu. Po desetiminutové inkubaci 54 při 37°C se reakce zastaví přídavkem 0,8 ml směsi diethylether/.methanol/ΙΜ kyselina citrónová (30 : 4 *. 1) . Vzorky se odstře-dují 5 minut při zrychlení 1 000 x .g a organické fáze se analy-zují chromatografií na tenké vrstvě na silikagelových deskáchBaker Si250F-Pa nebo Whatman 60A LKGF za použití směsi diethyl-ether/petrolether/kyselina octová (50 : 50 : 1), jako elučního '•rozpouštědla-; -Množství-radioaktivity~migrujíci_v_polphách_ara-__ chidonové kyseliny, 5-HETE a 5,12-diHETE se stanovuje pomocíchromatografie na“tenké vrstvě za použití analyzátoru"Berthold - -’L’B""2'8"4'2'Akt'ivi'ta~'5-lipoxagenasy'se -vypočí-tá--z-pr-ocent-ického· - - -stupně konverze arachidonové kyseliny na 5-HETE a 5,12-^diHETEpo desetiminutové inkubaci.

Humánní polymorfonukleární (PMN) leukocyty LTB^ A. Příprava humánních PMN leukocytů

Lidská krev se získá antekubitální venepunkturou od dobro-volníků, kteří vyjádřili s odběrem souhlas a kteří v průběhupředcházejících 7 dní nepožili žádné léčivo. Odebraná krev seihned přidá k 10% (objemově), citranu trisodnému (0,13 M) nebok 5% (objemově) sodné soli heparinu (1 000 Ιϋ/ml) . PMN leukocy-ty se izolují z antikoagulačně upravené krve sedimentací eryth-rocytů na dextranu a následující centrifugací přes ’ Ficoll--Hypaque (hustota 1,077 g/cm3) způsobem popsaným v Boyum, A.,Scand.. J. Clin. Lab. Invest., (21, Supp 97), 77 (1968). Konta-minující erythrocyty se odstraní lysí po expozici chloridu amon-nému (0,16M) v Tris pufru (pH 7,65) a PMN leukocyty se resus-pendují v množství 5”x 10 bunek/ml v HEPES (15 mM) - pufrovanýHanksúv vyvážený roztok solí obsahující vápenaté ionty (1,4 mM)a hořečnaté ionty (0,7 mM) o pH 7,4. Životaschopnost se stanovívyloučením Trypanové modři a obvykle je vyšší než 98 %. 55. B. Generace a radioimunostanovení LTB^ PMN leukocyty (0,5 ml, 2,5 x 10^ buněk) se umístí do plas-tových zkumavek a inkubují (37°C, 2 minuty) se zkoušenými slou-čeninami v požadované koncentraci nebo s vehikulem (dimethylsul-foxid, konečná koncentrace 0,2 %) jako kontrolním činidlem.Syntéza LTB^ se zahájí přídavkem kalciového ionoforu A23187(konečná koncentrace 10 mM) nebo, v případě kontrolních vzor-ku, přídavkem vehikuia. Syntéza se nechá probíhat 5 minut při37°C a potom se reakce zastaví přídavkem chladného methanolu"fŮT^S-mrrr-2“čěré-Ρ'ΜΝ reakční-směsi se odeberou vzorky pro ra-dioimunostanovení LTB^.

Do zkumavek se uvedou vzorky (50 ml) autentického LTB^o známé koncentraci v pufru pro radioimunostanovení (RIA)(fosforečnan draselný 1 mM; dvoj sodná sul kyseliny ethylendi-amintetraoctové 0,1 mM; Thimerosal 0,025 mM; želatina 0,1 %,pH 7,3) nebo PMN reakční směsi zředěné v poměru 1 : 1 pufremRIA. Potom se přidá / H/-LTB^ (10 nCi ve 100 ml pufru RIA) aLTB^-antisérum (100 ml produktu o zředění 1 : 3 000 v pufruRIA) a obsah zkumavek se promíchá vířením. Reakční složky senechají ekvilibrovat v průběhu inkubace přes noc při 4°C. Abyse oddělil LTB^ vázaný k protilátce od volného LTB^, přidá sedo zkumavek vždy alikvot (50 ml) aktivního uhlí (3 % aktivníhouhlí v pufru R2A obsahujícím 0,25 % látky Dextran T-70) . Obsahzkumavek se promíchá vířením a potom se zkumavky nechají 10minut stát při teplotě místnosti. Obsah zkumavek se odstředí(1 500 x g; 10 minut; 4°C). Supernatanty obsahájící LTB^ váza-ný k protilátce se dekantují do lahviček, do kterých se potompřidá Aquasol 2 (4 ml). Radioaktivita se vyhodnotí kapalinovouscintilační. spektrometrií. Předběžnými studiemi se zjistilo,že obsah methanolu vneseného do radioimunostanovení neovlivňu-je výsledky. Specificita antiséra a citlivost postupu byly po- ·psány v publikaci Rokách, J.; Hayes, E. C.; Girard, Y.; Lombar-do, D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Young, R. N.; Zam-boni, R.; Zweerink, H, J. Prostaglandins Leukotrienes and Medi-cíně, 13, 21 (1984). Vypočítá se množství LTB^ produkovaného 56 - ’ 6 ve zkušebních a kontrolních vzorcích (přibližně 20 ng/10 buněk)'.2a použití čtyřparametrového algoritmu se zkonstruují.křivkyzávislosti odpovědi na inhibiční dávce a z těchto křivek sestanoví hodnoty IC^q.

Sloučeniny obecného vzorce I se zkoušejí za účelem stanoveníg.ejich ^účinnosti in vivo, jako antagonistů leukotrienu a jakoinhibitorů biosyntézy leukotrienu. Použijese"následujících--------------- zkoušek.---— - ---------_________

Zkouška na asthmatických krysách

Použije se krys z inbrední linie asthmatických krys, a to.jak samic (190 až 250 g) , tak samců (260 až 400 g) .

Potřebný vaječný albumin (EA), jakosti "gráde V"' v 'překry- -stalóvaném a lyofilizovaném stavu se získá od firmy Sigma Chemi-cal Company, St. Louis, OSA. Hydroxid hlinitý pochází od firmyRegis Chemical Company, Chicago, USA.' Bimaleát methysergidupochází od firmy Sandoz, Ltd., Basilej, Švýcarsko.

Provokace a následující sledování dýchání se provádí vnádobách z čirého plastu o vnitřních rozměrech 254 x 152 xx 102 mm. Víko nádoby je odnímatelné'. Při použití je upevněnoke zbytku komory 4 svorkami a mezi víkem a vlastní nádobou jeumístěno ploché těsnění z měkké gumy. V prostřední části kaž-dého z konců komory ústí do komory, rozmlžovací zařízení Devil-biss (č. 40), které je ve stěně utěsněno proti vzduchu. Každýkonec komory obsahuje také vývod. Do jednoho konce komory jevložen pneumotachograf Fleisch č. 0000, který je spojen s volu-metrickým měničem tlaku (PT5-A), který je připojen prostřed-nictvím vhodných spojovacích členů k zařízení. Beckman Type RDynograph. V průběhu vytváření aerosolů antigenu jsou vývodyotevřeny a pneumotachograf je izolován od komory. V průběhuzáznamu respiračního profilu jsou vývody uzavřeny a pneumo-tachograf je propojen s komorou. 2a účelem provokace se umístí 57 do každého rozmlžovacího zařízení 2 ml 3¾ roztoku antigenu vefyziologickém roztoku a aerosol se .generuje působením vzduchu2a použití malého membránového čerpadla. Potter, které pracujeza tlaku 69 kPa s průtokem 8 litrů za minutu. '.*í tf ca í η ί / τη 4n τ*τη Ί τη Ί Jí S JT W U J X Xil J XťhUÁl X1U V “ MM i\x U&amp;iilí'» / U- ilLX. suspenze obsahující 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého vefyziologickém roztoku. Krys se používá v rozmezí od 12. do 24.dne po sensitizaci. Aby se eliminovala serotoninová složka od-povědi, krysy se předběžně ošetří 5 minut před provokací aero-solem intravenózním podáním 3,0 mg/kg methysergidu. Potom se krysy exponují aerosolu 3% EA ve fyziologickém solném roztokupo dobu přesně 1 minuty a jejich respirační profil se zazname-nává po dobu následujících 30 minut. Ze záznamu dýchání se zjistí doba trvání kontinuálních dýchacích poruch.

Sloučeniny se obvykle podávají bud orálně 1 až 4 hodinypřed provokací nebo intravenózně 2 minuty před provokací. Jsoubud rozpuštěny ve fyziologickém roztoku soli nebo v 1% roztoku.methocelu nebo suspendovány v 1% roztoku methocelu. Podávanýobjem je v případe intravenózní injekce 1 ml/kg a v případěorálního podávání 10 ml/kg. Před orálním podáváním se krysynechají přes noc hladovět. Účinnost sloučenin se stanovuje ja-kožto jejich schopnost snižovat dobu trvání symptomů dýchacíchporuch ve srovnání se skupinou kontrolních krys, které bylyošetřeny pouze vehikulem. Obvykle se sloučenina hodnotí prostřednictvím série dávek a vypočítá se hodnota ΕΏ^θ. Tato hodnota jedefinována jako dávka v mg/kg inhibující dobu trvání symptomůo 50 %.

Pulmonární mechanika u trénovaných opic Saimiri sciureus (kotulveverkovitý) při vědomí Při pokusu se trénované opice umístí na židle v komorách,v nichž se exponují aerosolu. Pro kontrolní účely se po dobu asi30 minut u každé opice měří respirační parametry pomocí pulmo- 58 nární mechaniky, aby se stanovily normální kontrolní hodnotypro tento den. Pro orální podávání se sloučeniny rozpustí nebosuspendují v 1% roztoku methocelu (methylcelulóza, 65HG, 400 mPa.s) a podávají v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Propodávání sloučenin ve formě aerosolu se používá ultrazvukovéhorozprašovací zařízení DeVilbiss. Doba předběžného ošetřování_opic před provokací podáním dávky aerosolu bud leukotrienu(LTD4) nebo Ascaris~antigenu činí· 5 minut až_4hodiny. ____________P_o__provokaci se pomocí počítače káždóu~minutu-vypočítává ; procentická změna každého~ž~řěšpir'a'čních-parametrů-od.kontrol^ní hodnoty. Jako respiračních parametrů se používá rezistence dýchacích cest (R^) a dynamické poddajností (C<jyn) · Pto každouzkoušenou sloučeninu se potom pořizují výsledky nejméně po dobu60 minut po provokací a tyto výsledky se porovnávají s kontrol-ními- hodnotami._tvoříčími historickou základní linii pro každouopici. Kromě toho se veškeré hodnoty zá 60 minut*od provokace....pro každou opici zprůměrují (jak hodnoty základní linie odpoví-dající historii, tak zkušební hodnoty) a vypočtených hodnotse použije pro výpočet celkového procenta inhibice odpovědina LTD^ nebo Ascaris antigen, dosaženého zkoušenou sloučeninou.Pro statistickou analýzu se použije párového t-testu. Citace:McFarlane, C. S. a další, Prostaglandins, 28, 173 .- 182 (1984)a McFarlane, C. S. a další, Agents Actions 22, 63 - 68 (1987).

Prevence indukované bronchokonstrikce u alergických ovcí A. Objasnění principu Některé alergické ovce se známou senzitivitou vůči speci-fickému antigenu (Ascaris suum)odpovídají na inhalační provo-kaci akutní a zpožděnou bronchiální odezvou, časový průběh jakakutní, tak zpožděné bronchiální odpovědi se přibližně shodujes časovým průběhem pozorovaným u asthmatikú a farmakologickámodifikace obou těchto odpovědí se podobá modifikaci, kterélze dosáhnout u člověka. Účinky antigenu u těchto ovcí jsou 59 pozorovány zejména ve velkých dýchacích cestách a účelně sesledují jako změny plicní resistence nebo jako specifická plic-ní resistence. B. Metody Příprava zvířat a)

Použije se dospělých ovcí o střední hmotnosti 35 kg (v roz-zí cd 13 dc 50 kg)- Všechna použitá zvířata splňují 2 kritéria vykazují přirozenou kutánní reakci na extrakt z Ascaris suum1 s 2. QQO_nslso—X *_XQ_0Ό0_(-GirS s-x_Dictejno s-tic®_Xsp _ NC, USA) a b) již dříve respondovaly na provokaci inhalací Asca-ris suum jak akutní bronchokonstrikcí, tak zpožděnou bronchiál-ní obstrukcí (Abraham, W, M., Delehunt, J. C., Yerger, L. aMarchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839 - 44 (1983)). Měření mechaniky dýchacích cest i

Ovce bez vlivu sedativ se umístí do vozíku v poloze vležese znehybněnými hlavami. Po topické anesthesii nozder 2% rozto-kem lidocainu se zvířatům jednou nosní dírkou zavede do dolníčásti jícnu balónkový katetr. Zvířatům se potom druhou nosnídírkou zavede ěndotracheální rourka opatřená manžetou za použitíbronchoskopu s ohebným optickým vláknem jako vodičem. Pleurálnítlak se odhadne oesophagěálňím balónkovým katetrem (naplněným1 ml vzduchu), který je umístěn tak, že nádech vytvoří v důsled-ku podtlaku průhyb, s jasně rozeznatelnými kardiogenními oscila-cemi. Laterální tlak v trachee se měří katetrem v bočním otvoru(o vnitřním rozměru 2,5 mm) procházejícím skrze nasotracheálnírourku a umístěným distálně od jejího konce. Transpulmonární .tlak, tj. rozdíl mezi tracheálním tlakem a pleurálním tlakemse měří pomocí diferenciálního měniče tlaku (DP45; ValidyneCorp., Northridge, CA, USA). Zkouškou systému zahrnujícího mě-nič tlaku a katetr se zjistí, že nedochází k žádnému fázovémuposunu mezi tlakem a tokem až k frekvenci 9 Hz. Pro měření pul-monární resistence (R-) se nejvzdálenější konec nasotracheální 60 rourky připojí-k pneumotachografu {Fleisch, Dyna Sciences, Blue.Bell, PA, USA). Signály toku a tranpulmonárního tlaku se zazna-menávají na osciloskopu (Model DR-.12; Electronics for Medicine,.'White Plains, NY, USA), který je připojen k digitálnímu počítačiPDP-11 (Digital Eqipment Corp., Maynard, MA, USA) za účelemon line výpočtu R^ z transpulmonárního tlaku a respiračního•obj-emu-získariého^integrací a toku. Pro stanovení R^ se použijeanalýzy 10 až 15 dechů. Objem hrudního tlaku (Vt^)"se'měří*pomo-- cí"pletýsmografie-.-Speciíická.....pulmonární rezistence se zjistí ' výpočtem--pod-l-e- vzorce...SR, = R^ x Vfc

Systém dodávky aerosolu

Aerosoly extraktu Ascaris suum (1 : 2.0.) se vytvoří pomocí(R) přenosného lékařského rozmlžovače (nebulizátoru) (RaindropPuritán Bennett) , který vytváří a'erosol s hmotnostním středním;.,aerodynamickým průměrem 6,2 ^uM (geometrická standardní odchylka2,1) , na základě zjištění pomocí analyzátoru elektrické velikosti(electric size) (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN, USA).Výstup z nebulizátoru je nasměrován do plastového T-kusu, jehožjeden konec je připojen k nasotracheální rource a druhý koneck nádechové části Harvardova respirátoru. Aerosol se dopravujepři objemu nádechu 500 ml a frekvenci 20 min”\ Tím se zajistí,že každá ovce obdrží ekvivalentní antigenu, a to jak při pokusech. s placebo, tak při pokusech s léčivem.

Provedení pokusu Dříve než se získají hodnoty SR^ (základní linie při provoka-ci antigenem) , zahájí se jednu hodinu před provokací infuzezkoušené sloučeniny. Měření SR^ se opakuje'á potom se ovce pod-robí inhalační provokaci pomocí antigenu Ascaris suum. Naměřené,hodnoty SR^ se získají bezprostředně po provokaci antigenema 1; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 7; 7,5 a 8 hodin po této provokaci.Zkoušky s placebem se oddělí od zkoušek s léčivem minimálnímobdobím 14 dnů. Při další studii se ovcím podá dávka zkoušené 61 sloučeniny ve formě bolu a potom se podává zkoušená sloučeninainfúzí po dobu 0,5 až 1 hodiny před provokací Ascaris a po dobu8 hodin po této provokaci, jak je to uvedeno výše.

Statistická analýza

Pro porovnávání akutní bezprostřední odpovědi na antigena maximální pozdní odpovědi u kontrolních zvířat i u léčenýchzvířat se použije Kruskal-Wallisova jednosměrného ANOvAteštu.

Vynález se blíže popsán v následujících-příkíaděčS-provede·’ni, Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsahvynálezu v žádném ohledu neomezuji. Všechny teplotní údaje jsouuvedeny ve stupních Celsia. Příklady provedeni vynálezu Příklad 13

Natrium 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenylj-3-(2-(2--hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanoát

Stupeň 1: Ethyl 3-(acetylthio)-2-methylpropanoát

Ethyl 2-methylpropanoát (39 mmol) se zředí 5,6 ml (78 mmol)kyseliny thioloctové a směs se 36 hodin míchá při 65°C. Potomse směs zředí etherem, promyje vodou a organická fáze se vysušísíranem sodným. Po odpaření do sucha se získá sloučenina uvede-ná v nadpise ve formě oranžového oleje, kterého se jako takovéhopoužije v následujícím stupni.

Stupeň 2: Ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoát Při -20°C se 3N roztok hydroxidu sodného (150 ml, 450 mmol)přikape k roztoku ethyl 3-(acetylthio)-2-methylpropanoátu 62 (66,47 g, 349 mmol, ze stupně 1) v 700 ral methanolu a směs sepři této teplotě míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 25% vod-ný roztok octanu amonného a thiol uvedený v nadpise se extrahu-je ethylacetátem, vysuší síranem horečnatým, zkoncentruje apředestiluje. Získá se 42,52 g (82 %) titulní sloučeniny veformě oleje o teplotě varu 96 až 98°C za tlaku 2kPa. _XH^NMR (CDC13) : ťf 1,21 - 1,36 (H, m) , 1,50 (1H, t, 6H) , 2,66 (2H, m) , 2,81 (1H, m) , 4,19 (2H, q)' ........

Stupeň 3: 3-merkapto-2-propanová kyselina

Směs esteru ze stupně 2 (6,67 mmol) a l,0N roztoku hydroxi-du sodného (13 ml) v 55 ml směsi' methylalkohol : tetrahydrofu-'ran , 3 : 2, se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Potomse ke vzniklé směsi přidá 25% vodný roztok octanu amonného asměs se okyselí kyselinou octovou.. Sloučenina jmenovaná v nad-pise se extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem sodným. Desti-lací v límcovce při teplotě 100°C (2 kPa) se získá titulní slou-čenina ve formě bezbarvého oleje. XH NMR (CDC13) : 1,30 (3H, d), 1,58 (1H, t), 2,8 (3H, m) , 10,3 (1H, velmi široký s).

Stupeň 4: 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenyl)-3-(2- - (methoxykarbonyl)"fenyl) propyl) thio) -2-methylpropano-vá kyselina t Při teplotě -10°C se chlorid hlinitý (2,437 g, 18,3 mmol)přidá k roztoku methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)-fenyl)-2-propenyl)benzoátu (EP 318 093 z 31. května 1989), pří-klad 36, stupeň 1) (1,013 g, 2,28 mmol) a 3-merkapto-2-methyl-. propanové kyseliny (356 mg, 2,96 mmol, ze stupně 3) ve 25 mldichlormethanu a směs se za tmy 2 hodiny míchá při. teplotě 0°C.Potom se přidá vodný roztok octanu amonného, ethylacetát a tetra-hydrofuran a vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se olejúplně nerozpustí. Produkt se extrahuje směsí ethylacetát : tetra- 63 hydrofuran (1 : 1), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Sodnásůl vzniklé kyseliny se připraví v ethanolu přídavkem 500^ulION roztoku hydroxidu sodného. Sůl se .přečistí na ionexové prys-kyřici Amberlite XAD-8. Elucí vodou se oddělí sodná sůl 3-merkap-to-2-methylpropanové kyseliny a elucí methanolem se získá titul-ní sloučenina.ve formě nečisté sodné soli. Tato sloučenina serozpustí v nasyceném vodném roztoku chloridu amonného, roztokse extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1 : 1),vysuší síranem sodným a přečisti flash chromátografiína silika-_q.elu za použiti směsi aceton : toluen : kyselina octová (5 : 95 :: 1) za vzniku 766 mg (60 %) kyseliny-“jmenované—iř-na&amp;p-i-se-.---

Stupeň 5: 3.-{ (1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl) fenyl)-3-(2-(2- -(hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)-2-methylpropanovákyselina K esteru ze stupně 4 (626 mg, 1,11 mmol) rozpuštěnému v 10 ml tetrahydofuranu o teplotě 0°C se pomalu přidá 1,5M roztokmethylmagnesiumbromidu (4,0 ml, 6,0 mmol) a směs se míchá 2hodiny při 0°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potése ke směsi při O°C. přidá nasycený vodný roztok chloridu amon-ného a produkt se extrahuje ethylacetátem, roztok se vysušísíranem sodným a přečistí flash chrómatografií na silikageluza použití směsi aceton : toluen : kyselina octová (5 : 95 : 1a 7,5 : 92,5 : 1). Čistá titulní sloučenina se nakonec získá HPLC na sloupci ,u-Porasilu (průměr sloupce 12 mm, průtok 8,9_1 ' ml.min ) za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová(5 : 95 : 1). Získá se 246 mg produktu (39 %).

Stupeň 6:

Ke kyselině ze stupně 5 (243 mg, 431 mmol) v 10 ml ethanolu se přidá l,0N roztok hydroxidu sodného (430/Ul) . Rozpouštědlo se odpaří a produkt se lyofilizuje. Získá se 250 mg sloučeniny jmenované v nadpise ve formě nažloutlé pevné látky. 64

Analýza provypočteno: nalezeno: C3 3H NÓ3SClNa.1,5H2OC, 64,85; H, 6,27; N, 2,29 .C, 64,29; H, 6,26; N, 2,21 P_~ř í k_l_a^ d__14 _______;____ ____Natrium.3- ( (1- (3 — (2- (7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenylj -3-(2-( 2-“ -hydroxy-2_-pr opy 1). f e.ny.l.) _pr.op.yl )..thio.)-propanoá t..............

Stupeň 1: Methyl 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenyl)--3-(2-(methoxykarbonyl)feny!)propyl)thio)propanoát

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13, stupeň 4-s tím rozdílem, že se neprovádí čištění na“ionexové'pryskyři-ci. Methyl 3-merkaptopropanoát se přidá k methyl 2-(3-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl) ethyl) fenyl)-2-propenylbenzoátu (z příkladu13, stupeň 4) .. Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 77 %. NMR (CD3COCD3): δ 2,08 (2H, m), 2,45 <43, m), 2,75 <13, m), 2,90 <1H, m), 3,20 <2H, n), 3,30 <2H, m), 3,60 <33, s), 3,82 (33, s), 3,88.(13, dd), 7,15 - 7,33 <63, m), 7,38 - 7,50 <33, m), 7,84 <13, d), 7,87 <13, d), 7,98 <13, br s), 8,20 <13, d).

Stupeň 2: 3-((1-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenyl) -3-(2- -(methoxykarbonyl)fenyl)propyl)thio)propanová kyselina

Diester ze stupně 1 (875 mg, 1,56 mmol) ze rozpustí v 78 mlmethanolu a 7,5 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti sek roztoku přidá vodný roztok 1M uhličitanu draselného (15 ml, 15 mmol) a směs se míchá přes noc. Potom se směs zkoncentrujeza sníženého tlaku a neutralizuje 1M kyselinou chlorovodíkovoua nasyceným vodným roztokem chloridu amonného až do pH 5 až 6.Kyselý ester se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a organická 65 fáze se vysuší síranem hořečnatým. Organická fáze se přefiltrujea odpaří.Získaný olej se přečistí flash chromatografií na silika- j> gelu za použití směsi ethylacetát : toluen : aceton : kyselina octová (10 : 83 : 7 : 0,2). Získá se 605 mg (71% výtěžek) slou- ® čeniny jmenované v nadpise. NMR (CD3COCD3): δ 2,08 <2H, m), 2,46 (4H, m>, 2,75<1H, m), 2,90 <1H, m), 3,18 (2H, o>, 3,30 <2H; a), 3,50 <3S: 5), 3.90 (1H, dd), 7,15 - 7,32 <6H, a), 7,38 - 7,50 (3H, a), 7,82 (1H, d). 7,87 (1Ξ, d), 8,0

Stupeň 3:

Kyselý ester se stupně 2 se převede na terciární alkoholzpůsobem popsaným v příkladu 13, stupeň 5. Tento alkohol sepřečistí přes terc.butyldifenylsilylester. Silylester se při-praví působením terc.butyldifenylsilylchloridu, triethylaminua 4-dimethylaminopyridinu v dichlórmethanu. Hydrolýza se pro-vádí tetrabutylamoníumfluoridem v kyselině octové a tetrahydro-furanu. Sloučenina jmenovaná v nadpise se nakonec získá způso- w bem popsaným v příkladu 13, stupeň 6.

Analýza pro C32 H33NO3SClNa,°'5 h2o vypočteno: c, 66,37; H, 5,92; N, 2,42 nalezeno: C, 66,15; H, 5,62; N, 2,24 P ř í k 1 ad 7 3 2-(3-((S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl) fenyl)-3-((3-hydroxy-.-3-methylbutyl)thio)propyl)-5-chlorben2oová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsa-ným v příkladu 158 s tím rozdílem, že se použije methyl 2-brom--5-chlorbenzoátu. 66 Příklad 1 O '2 3- (S) - {(1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ěthyl)feny!)-3-(2-(2--hydroxy-2-propyl)fenyl)propyl)thio)butanová kyselina

Stupeň 1: Methyl 3(S)-(acetylthio)butanoát K roztoku trifenylfosfinu (40 mmol, 10,48 g) v tetrahydro-furanu (100 ml) o teplotě -23°C se přidá DEAD (diethylazodikarbo-xylát) (4Č3 mmol, 6,28 mí). Přidávání se děje po kapkách a směsse 16 hodin míchá při -23°C, v průběhu kteréžto doby se vytvoříbílá sraženina. Pomalu se přidá roztok methyl 3(R) -hydroxybutyrátu(20 mmol, 2,36 g) a thioloctové kyseliny (40 mmol, 2,85 ml)v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se nechá pomalu ohřát na 25°C,načež se při této teplotě míchá po dobu 16 hodin._Většina tetra-hýdrofuranu se odstraní:odpařením za vakua a potom se přidáethylacetát (10 ml), a hexany. (100 ml) . Nerozpustné látky seodfiltrují a zbytek se přečistí < chromatografií na silikagelu.Získá se sloučenina, .jmenovaná .v nadpise ve výtěžku 45 %. ta]D25= -21’ (c = 3, CHC13). ςΗ NMR (aceton d6) δ 1,30 (3H, d), 2,25 <3H, s), 2,45-2,80 <2H, m), 3,62 (3H, s), 3,75-3,95 (1H, m).

Stupeň,2:

Titulní sloučenina se připraví podle metody J z výchozího 3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)benzaldehydu (z příkladu 158)a methyl 3(S)-merkaptobutanoátu, který se připraví reakcí methyl3-(S)-(acetyl)thio)butanoátu s hydrazinem v acetonitrilu, abyse z thiolu odstranila chránící skupina. Příklad 109 3- ((1(R) -(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenyl) -3-(2-(2-(hydroxy--2-propyl) fenyl) propyl) thio) -3-methylbutanová kyselina 67

Stupeň 1: 3-benzylthio-3-methylbutanová kyselina i, Roztok 3,3-dimethylakrylové kyseliny (7 g, 70. mmol) a benzyl- merkaptanu (8,9 ml, 7,5 mmol) v piperidinu (70 ml) se 2 dny i! zahřívá ke zpětnému toku. Potom se piperidin odpaří a produkt se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok 1N kyseliny chloro-vodíkové. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodnéhoa vysuší síranem horečnatým. Po odpaření se rozpouštědla seprodukt předestiluje v límcovee za použití vysokého vakua (133 Pa).Získá se 15,5 g sloučeniny jmenované v nadpise (výtěžek 99 %) XH NMR (CDC13) Λί,50 (6H, s), 2,67 (2H, s), 3,82 (2H, s), 7,30(5H, m).

Stupeň 2: 3-merkapto-3-methylbutanová kyseliny

Ve tříhrdle baňce udržované při -70°C se zkondenzuje při-bližně 300 ml amoniaku. Potom se za intenzivního míchání přidáv malých kouscích 8,3 g sodíku (0,35 mol) a ke směsi se přikape.při -78°C 3-benzylthio-3-methylbutanová kyselina ze stupně 1(15,5 g, 69 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (50 ml). Vznik-lý tmavěmodrý roztok se míchá 1 hodinu pří -78°C a potom seke směsi přidává pevný chlorid amonný a vodný roztok chloriduamonného tak dlouho, až modré zbarvení vymizí. Roztok se zahře-je na teplotu místnosti a amoniak se odpaří v proudu dusíku.

Reakční směs se okyselí kyselinou octovou, extrahuje ethylace-tátem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem ho-řečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbývajícíhooleje se použije *' bez dalšího čištění. NMR (CDC13)cTl,50 (6H, s), 2,38 (1H, s) a 2,72 (2H, s).

Stupeň 3:

Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví způsobem po-psaným v příkladu 102 s tím rozdílem, že se použije 3-merkapto--3-methylbutanové kyseliny. 68 Příklad 121' 4— ((1 (R) — <3— (2 — (7-chlor-2-chinolyl) ethyl) fenyl) -3- (2-(2-hydroxy--2-propyl) fenyl)propyl)thio)-3,3-dimethylbutanová kyselina

Stupeň 1: Methyl 3,3-dimethyl-4-hydroxybutanoát K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (LAH) (4,9 g, 0,129 mol)v tetrahydrofuranu (300 ml), udržované při -78°C se pomalu (vp-fůběhu "45" minut)" "přidá' roz’tók_’ánhyďr idu 2,2-dimethyijantarovékyseliny (16,5 g, 0,129 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml) . Po45 minutách intenzivního míchání se reakční směs ohřeje na -60°Ca nalije.do 1M vodného roztoku vinanu sodnodraselného (500 ml)a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs okyselíkyselinou octovou (150 ml) a 3x extrahuje ethylacetátem. Spojenéorganické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysušísíranem sodným. Zbývající olej se rozpustí v diethyletheru apřidává se roztok diazomethanu v diethyletheru (přibližně 300ml, 0,15 mol) tak dlouho, až směs zůstane žlutě zbarvena. Potomse přidá vodný roztok chloridu amonného a ester se extrahujeethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Olej se přečistíflash chromatografií směsí ethylacetát hexan (2 : 3) . Získáse sloučenina jmenovaná v nadpise (13,5 g, 72 %) XH NMR (CDC13) <fl,00 (6H, s) , 2,33 (3H, br s) , 3,42 (2H, s) , 3,70 (3H, s).

Stupeň 2: Methyl 4-(acetylthio)-3,3-dimethylbutanoát K roztoku trifenylfosfinu (107,8 g, 0,411 mol) v tetrahydrofuranu (700 ml) udržovanému při 0°C se přikape DEAD (64,7 ml·),·0,411 mol) a směs se míchá 30 minut při 0°C, tj. tak dlouho,dokud se komplex nevysráŽí. Potom se přidá roztok alkoholu zestupně 1 (30 g, 0,205 mol) a thioloctové kyseliny (29,4 ml, 0,411 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) . Přidávání se děje po kapkách za mechnického míchání. Po 4 dnech při 4°C se reakční směs odpaří dosucha a vzniklá bílá sraženina se suspenduje 69 ve směsi hexan : ethylacetát (30 : 1) a přefiltruje. Zbývajícíolej se přečistí flash chromatografií za použití nejprve toluenua potom směsi toluen : ethylacetát (100 : 1) . Získá se sloučeninajmenovaná v nadpise ve výtěžku 31 g (74 %) 1H NMR (ČDC13) ^*1,05 (6H, s) , 2,27 (2H, s) , 2,37 (3H, s>, 3,00™(2H, s), 3,65 (3H, s).

Stupeň 3; --Sloučenina „jmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsa-ným v přikladu 102 s tím rozdílem, že se použije methyl 3,3-ďi^methyl-4-merkaptobutanoátu, který se připraví působením hydra-,zinu na methyl 3,3-dimethyl-4-(acetylthio)butanoát. Příklad 136 ϊ 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy--2-propyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctová kyselina.

Stupeň 1: 1,1-cyklopropandimethanol , '

Roztok lithiumaluminiumhydridu (50 g, 1,32 mol) v 1,6' litrutetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou ochladí na -18°C.Potom se přikape roztok diethyl 1,1-cyklopropandikarboxylátu(175 g, 0,94 mol) v 1,2 litru tetrahydrofuranu. Přikapáváníprobíhá vprůběhu 50 minut takovou rychlostí, aby teplota uvnitřreakční nádoby zůstala pod 1O°C. Potom se chladící lázeň odstavía během 15 minut teplota vzroste na 15°C. Reakční směs se rozlo-ží opatrným přidáním 50 ml vody a poté 50 ml 15¾ hydroxidusodného a nakonec 150 ml vody. Když směs zbělá, přefiltrujese přes celit a filtrační lože se promyje 4 litry tetrahydrofu-ranu. Odpařením se získá olej, který se předestiluje. Získá se81 g (0,79 mol, 84 %) sloučeniny jmenované v nadpise ve forměbezbarvého oleje o teplotě varu 131 až 138°C (za tlaku 2 kPa). 1H NMR (CDC13) 0,48 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,58 (4H, s). 70

Stupeň 2: 1-(hydroxymethyl) cyklopropanméthyl benzoát K roztoku diolu ze stupně 1 (81 g,'0,79 mol) a pyridinu(96 ml, 1,19 mol) v dichlormethanu (1 litr)- ochlazenému na 0°Cse pomalu přidá benzoylchlorid (121 ml, 1,03 mol). Reakční směsse v průběhu noci zahřeje na teplotu místnosti a potom se nalije ------do—vodného-roztoku-chloridu-amonného.-Produkty .se..extrahují—. —. dichlormethanem, promyjí roztokem chloridu sodného a vysušísíranem sodným “Zbývá j ící olej " šě~"přečistí lášhbhřómátógřáf ií~ ' za_ použití~ 'ne jprve · eměsi "hexan ·;·· -ethylacetát—(-2- ; l·)- a potom--směsi hexan : ethylacetát (1 : 2) .. Nejprve se získá 116 g (47%výtěžek) diesteru a potom 89 g (54% výtěžek) titulního alkoholu. NMR (CDCly) δ 0,65 <4H, n). 2,20 (1H, t), '3,53(2H, d), 4,35 <2H, s), 7,45 <25, m), 7,60 <1H, m). _____8,07 (2H, _m)_. ..... ............................................

Stupeň 3: l-(benzoyloxymethyl)cyklopropanacetonitril K roztoku alkoholu ze stupně 2 (80 g, 0,388 mol) a triethyl-aminu (162 ml, 1,16 mol) v dichlormethanu (i,.5 litru) ochlazenémuna -40°C se přidá methansulfonylchorid (75 ml, 0,504 mol). Reakčnísměs se 20 minut zahřívá na -10°C a potom se nalije do vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem.Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysušísíranem sodným. Zbývající olej se potom rozpustí v dimethylsul-foxidu (1,5 litru) a přidá se kyanid sodný (86 g, 1,76 mol).Kyanid se přidává po částech. Reakční směs se 3 hodiny míchápři teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Orga- ,·nické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranemsodným. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina jmenovanáv nadpise. LH NMR (CDC13) -<fQ, 80 (4H, m) , 2,62 (2H, s) , 4,27 (2H, s) , 7,48 (2H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,08 (2H, m) . 71

Stupeň 4: Methyl 1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetát

Nitril ze stupně 3 (0,388 mol) se rozpustí v ethanolu (400ml), k roztoku se přidá 8N hydroxid draselný (800 ml) a reakčnísměs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc. Potom sevětšina ethanolu odpaří a ke směsi se přidá led. Dále se přika-pe koncentrovaná kyselina chlorovodíková (600 ml) při 0°C (při-čemž se dbá na to, aby se teplota uvnitř roztoku nezvýšila nad10°C). Kyselina chlorovodíková se přidává tak dlouho, dokudse nedosáhne hodnoty pH přibližně 1. Kyselina se extrahuje 2xethylacetátem a organické~fáze—se~2x—promy-j-í—roztokem_chlo.r.idu_sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a pevnálátka se rozpustí v tetrahydrofuranu (500 ml). Potom se při0°C přidává roztok diazomethanu v diethyletheru (přibližně 1,7 .litru 0,85 mol), tak dlouho, dokud směs nezůstane Žlutě zbarve-na. V této době již není kyselina dokazatelná chromatografiína tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej sepřečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetát : : hexan (1 : 1 až 2 ·: 1). Získá se 28,2 g (výtěžek 50 3) slou-čeniny jmenované v nadpise. XH NMR (CDC13)(T0,55 (4H, m) , 2,45 (2H, s), 2,55 (1H, t) , 3,5 (2H, d), 3,70 (3H, s).

Stupeň 5: Methyl 1-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetát K roztoku alkoholu ze stupně 4 (28,2 g, 0,20 mol) a tri-ethylaminu (82 ml, 0,59 mol) v dichlormethanu (1 litr) ochla-zenému na -40°C se přidá methansulfonylchlorid (43,5 ml, 0,3mol). Reakční směs se 20 minut zahřívá na -10°C a potom se při-dá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahu-je dichlormethanem, promyje roztokem chloridu sodného a vysušísíranem sodným, část získaného mesylátu (0,053 mol) se potomrozpustí v dimethylformamidu (180 ml) a ro2tok se ochladí na0°C. Přidá se čerstvě připravený thiolacetát česný (J. Org.Chem. 51, 3664, (1986)) (22 g, 0,11 mol) a vzniklá směs se mí-chá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije 72 do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje di-ethyletherem. Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sod-ného a vysuší síranem sodným. Zbývající' olej se přečisti flashchromatografií za použití směsi hexan : ethylacetát (10 : 1).Získá se 7,5 g (70 %) sloučeniny jmenované v nadpise. ΧΗ NMR J.CDC1 3) ťfo, 6 0 («bin), 2,3 0_' (2H, sj ^2,3 5_( 3H ,_sj ,_3,0 3(2H, s), 3,70 (3H, s).

Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsa-ným v příkladu 102 s tím rozdílem, že se použije methyl l-(mer-kaptomethyl)cyklopropanacetátu, který se připraví působenímhydrazinu na methyl 1-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetát. Příklad 141 1-((1(R)-(3-(2-(7-čhlor-2-chinolýl)ethyl)fenýl)-3-(2-( 2-hydroxy--2-propyl)fenyl)propyl)thio)cyklopropanoctová kyselina

Stupeň 1: Methyl 1-(acetylthio)cyklopropanacetát

Roztok 8,7 g methyl cyklopropylidenacetátu (TetrahedronLetters, 1986, 27, 1 281) v 11,1 ml thiooctové kyseliny se 2hodiny zahřívá na 85°C a potom předestiluje přes kolonu Vigreux.Získá se oranžový olej o teplotě varu 90°C za tlaku 33,3 kPa.Sloučenina jmenovaná v nadpise se získá flash chromatografiítohoto oranžového oleje za použití směsi hexan : ethylacetát15 : 1). Produkt má podobu bezbarvého oleje. 1H NMR (CDC13) Α,ΟΟ (4H, 2 m) ,’ 2,28 (3H, s) , 2,65 (2H, s) a3,70 (3H, s).

Stupeň 2:

Sloučenina jmenovaná v nadpise se přiraví způsobem popsa-ným v příkladu 102 s tím rozdílem, že se použije methyl 1-mer- , 73 kaptocyklopropanacetátu, který se připraví z methyl l-(acetyl-thio)cyklopropanacetátu. Příklad 158 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl) fenyl)-3-((3-hydroxy--3-methylbutyl)thio)propyl)-5-chlorfenyloctová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví způsobem popsa-ným v metodě J, při němž se použije jako výchozích látek 3—(2— - (7-chor-2-chinoTýl’)^tfiyij"b“enzaidehydu—methy-l--2^br.om=5^c.hl.o_rr___fenylacetátu a 3-hydroxy-3-methylbutanthiolu. 3-(2-(7-chlor-2-chinolyl)ethyl)benzaldehyd se připraví tak, že se nejprve deprotónuje 7-chlor-2-chinaldin lithiumdiisopropylaxnidem, potom sezískaný produkt alkyluje 3-kyanobenzylbromidem, načež se provederedukce nitrilu DIBAL v toluenu. 3-hydroxy-3-methylbutanthiol se připraví reakcí methyl-mangesiumbromidu s methyl'3-merkaptopropanoátem. '*1 1. Nasycené hydroxyalkylchinolinové kyseliny obecného vzor-

ce I PATENTOVÉ

I ř*. ·>

e- C/l r7- χ2) cr3?2 £cr3r22) pq1 „ __________... x3) r' C cs32) z2n* ( crV) · cr^q2 (i)

kde R1 představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -CF3, -CN, -N02 "-"neboN^; ..................'....... .......... ...... 2 R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, skupinu vzorce -CF^, -CH^F, -CHF2, -CH2CF3,popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě, substituo-vanou benzylskupinu, popřípadě substituovanou 2-fenethylsku- 2 pinu nebo dvě skupiny R- připojené ke stejnému atomu uhlíku,vytvářejí kruh s až 8 členy, který popřípadě obsahuje až2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslí-ku, síry a dusíku; R představuje vodík nebo R ; 3 22 CR R může představovat zbytek standardní aminokyseliny; 4 3 3* R představuje halogen, skupinu vzorce -N02, -CN, -0R , -SR , NR3R3, NR3C(O)R7 nebo R3; ' '· představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -N0-, -N,, -CN, 2 3 3 3 z j -SR , -NR R , -0R , nižší alkylskupinu nebo skupinu vzorce-C(O)R3; 7 7 8 představuje skupinu vzorce —(CH_) -C(R R )—(CH-) -R nebo 12 12 z s z s-CH2C{0)NRi4R ;

Claims (12)

1. II R7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 8 R představuje A) monocyklícký nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru‘zahrnujícího atomy dusíku, -síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto hetero-cyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů nebo y B) zbytek obecného vzorce W-R ; představuje zbytek obšafíΰ*j'ϊč'í~^Γž~2Ό~atomώ--uh-l·ík-u-,—kterým_ je (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina odvozenáod organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyse-liny, která neobsahuje v kruhu více než 1 heteroatom; rIQ představuje skupinu obecného vzorce -SR^\ -OR^2 nebo" -NR12R12; rH představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzorce14 -C(O)R , nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanoubenzylskupinu; R^2 představuje vodík, R1;L nebo dvě skupiny R12 připojené kestejnému atomu dusíku vytvářejí kruh s 5 nebo 6 členy,který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahr-nujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; 14 13 R představuje vodík nebo R ; 15 3 R představuje R nebo halogen; i e R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebohydroxyskupinu; III 17 R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu;benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; 18 R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; ,.R . .představu je. nižší „alkylskupinu,_nižš.í_..alkeny_lskupinu,. nižší_. alkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu,. benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu, fenethyl „ 20 .......skupinu nebo pyridylskupinu nebo dve skupiny R připojené ke stejnému atomu dusíku vytvářejí nasycený kruh s 5 nebo 6členy, který obsahuje jeden až dva heteroatomy zvolené zesouboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; i- 21 17 R představuje vodík nebo R ; 22 4 7 3 R představuje R , skupinu obecného, vzorce CHR OR nebo . CHR7SR2; mam’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8; n a n' nezávisle představuje vždy Číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 1 do 10, pokud r představuje 2 číslo 1 a X představuje kyslík, síru, skupinu S(0) nebo óS(O)2; m + η + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje /2 3 16 číslo 1 a X představuje skupinu vzorce CR R ; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje číslo 0; IV I m' + η' + p' má hodnotu v rozmezí od 0 do 10; t r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; í ’ L- i 3 p Q - představuje skupinu vzorce*-C(0)0R , IKÍnebo 2H)-tetrazol-5> -yl, C(O)QR6, -C(O)NHS(O)-R13, -CN, -C(0)NR12R12, -NR21- -S(.O)2R13, NR12C(O)NR12R1 , NR21C(O)R18, ~OC(G)NR12R12, i -C(Q)R19. -S(O)R18, -S(O)?R18, -S{0)2NR12R12, -N02, -NR21C(O)OR17, -C(NR12R12)=NR12, -C{R1j)=N0H; nebo kdyži 1 ‘ ' 22 · - --—Q—-představuje skupinu -C(Q)OH a: R představuje skupinu f -OH, -SH, -CHR70H nebo -NHR3, potonT^Q1 a R22 společně s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohou 'po eliminaci vody vytvořit heterocyklický kruh; Q2 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NR28R2% 3 W představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce NR ; 2 3 X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorceS(O), S(0)2 nebo CR3R1S; 3 3 3 3 • Y představuje skupinu vzorce -CR R -CR R - nebo

   12 3 5 2 a Z nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -HET(-R -R ) - a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2. Kyseliny podle nároku 1, kde v ..R1 . představuje vodík.,, halogen, trifluormethylskupinu nebo. kyanoskupinu; 2 R představuje alkylskupinu s 1 až .4 atomy uhlíku, trifluor-methylskupinu, difluormethylskupinu nebo monofluormethyl-skupinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomu fuhlíku mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku; 3 2 R představuje vodík nebo. R ; 3 22 -CR--pp_^může—představovat_zbytek_standardní—aminokyseliny-;· λ «3 <3 q R* představuje skupinu vzorce -0R , SR , NR R , NHC(Q)CH, 3 0 nebo R ; ř5 'představuje'vodík nebo halogen; " ...... "1” fi 7 7 3 jř R° ~ — představuj e skupinu ’ vzorce“ -"(ČHij"'-C'( R R ) -'(CH“j ~-R 'neboT- 191? z 3 * * * 7 * * * z s t -CI^CtONR-^R ; t í . 7 . v R představuje; vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;r8 představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroato·my zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry akyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklickéhozbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo g B) zbytek obecného vzorce W-R ; g R představuje zbytek obsahující až 20 atomů uhlíku, kterýmje (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina; r10 představuje skupinu vzorce -SR^^, -OR^ nebo--NR^R^2; 11 14 R představuje nižší alkylskupinu, skupinu vzorce -C(O)R , nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou ben-zylskupinu; R^2 představuje vodík, R11 nebo dvě skupiny R12 připojené kestejnému atomu dusíku mohou tvořit pěticlenný nebo šesti- VI ; i členný kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené ze sou- j = boru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; í í R1,5 představuje nižší alkylskupinu, trifluromethylskupinu nebo, 1 2 popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; i ý; R14 představuje vodík nebo R13; ΐ J η ς 3 | R“"" představuje R nebo halogen; představuje vodík,· alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo /___ hydroxyskupinu; i R22 představuje R4 *, -CH2OR3 nebo CHjSR2; t mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; n a n' nezávisle představuje vždy Číslo s hodnotou 0 nebo 1; ΐ p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; 2 v m + n + p má hodnotu 1 až 9, pokud r znamená Číslo 1 a X před-' stavuje kyslík nebo síru; 2 í m + n + p má hodnotu'0 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X před-13 * stavuje skupinu vzorce CRA R 'm + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje Číslo 0; — m' + n' + p' má hodnotu 1 až 9; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; 1 3 Q představuje skupinu vzorce -C(O)OR , 1H (nebo 2H)tetrazol- -5-yl, -C(0)OR6 *, -C(O)NHS(O) -R13, -C (O) NR12R12', -NHS(O)~R13; 1 z 22nebo když Q představuje skupinu vzorce C(O)OH a R předsta- 3 vuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH-OH nebo -NHR , potom i > 22 z Q a R -spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky vázány, mohou tvořit heterocyklický kruh eliminací vody; VII 2 Q představuje hydroxyskupinu; W představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu; . 2 3 „ X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru nebo skupinu lvzorce CR3R16; ' v 3 3 3 3’ Y představuje skupinu obecného vzorce -CR R -CR R nebo

   Z a Z nezávisle představuje vždy skupinu vzorce-HET(-R3-R5)- a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený.od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. 2 2
3. 3. Kyseliny podle nároku 1, v nichž R stojící v CČ-polozevůči Q , představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinunebo popřípadě substituovanou fenylskupinu.
4. 4. Kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecriému vzorci Ia

   kde R1 představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo kyanoskupinu; VIII .22 1 =•Λ 3 3 2 představuje R , -CH2OR nebo -Cf^SR ; představuje -C(O)OH, IH {nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS-(O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo -NHS(0)2R13;představuje číslo 2 nebo 3; představuje číslo 0 nebo 1; * ; — nrirmun -irMM · ir- ......... m + p má hodnotu 1 až 5; a jejich farmaceuticky vhodné soli,
5. 5. Kyseliny podle nároku 4, kde m' představuje číslo 0
6. 6. Kyseliny podle nároku 4, kde atom uhlíku stojící v0í-poloze vůči. zbytku je substituován nižší alkylskupinou.
7. 7. Kyseliny podle nároku 1, jejích sturktura odpovídáobecnému vzorci Ib ) /=yXCB3^)fQ'- ζ CH%) p' CR2R3OH í(Ib) kde R3, představuje vodík, halogen, trifluormethy1skupinu nebokyanoskupinu; R22 představuje R3, -CH2OR3 nebo -CH2SR2; 1 „ Q představuje' skupinu vzorce -C(O)OH, 1H (nebo 2H)tetrazol--5-yl, -C(O)NHS{O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo -NHS(O)2R13; m představuje číslo 0, 2 nebo 3; p představuje číslo 0 nebo 1; p' představuje číslo 1 až 4; m + p má hodnotu 0 až 4; IX a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 8. Kyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídáobecnému vzorci I'

   kde jednotlivé substituenty mají následující význam: rí Y A 8 1 RS 7-C1 CHCHjCH SCH2CHMeC02H (CH2)2(l,2-pbe)CMe20H 2 RS 7-C1 ch2ch2 SCH2CHKeCO2H (CH2)2(1,2-phe)(l-c-8u)0H 3 RS 7—Cl ch2ch2ch SCH2CHEtC02H (CH2)2{4-C1-1,2-phe)Ote2OH 4 RS 7—Cl CH2CH2 SCH2CHMeC02H (1,3-phe)CMe20H 5 RS 7—Cl CHCHjXH StCl^JjCMejOH (CH2)2(l,2-phe)C02H 6 5 7—Cl ch2ch2 SCH2tS)CHEtC02H ÍCH2)2(l,2-phe)CMe20H 7 5 7—Cl CH2CH2 SCH2(R)CH(NH2)CO2H <CH2)2(1,2-phe)CMe20H 8 S 7—Cl ch2ch2 SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(l,Z-phe)CMe20H 9 s 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CH(n-Pr)C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 10 RS 7—Cl ch2ch2ch SCHjCHEtCO^ (CH2)2(1,2-phe)CMe20H n RS 7—Cl CHC9r2CH SCH2CHEtC02H (CH2)2tl.2-phe)CMe20H 12 RS 7-C1 ch2ch2 $CH2CMe2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 13 RS 7-C1 ch2ch2 SCH2CHMeC02H tCH2)2<l,2-phe)CHe20H 14 RS 7—Cl CH2CH2 s<ch2)2co2h (CH2)2(1,Z-phe)CMe2OH 15 RS 7-8 r ch2ch2 SCH2CHHeC02H (CH2)2(l,Z-phe)CMe20H 16 RS 7-C1 ch2ch2 S(CT2)CHe20H (CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H / l X C ··, a rJ· Y A ' B ϋ 17 RS 7-CI CH2CH2 SCH2CHEtC02H S{CH2)2CMe20H 18 s 7-CI CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CK2)2(l,2-phe)C(CF3)20H 19 RS 7-CI chch2ch SCH2CHEtC02H (CH2)2(I,3-phe)CMe20H 20 RS 7-CI chch2ch 3CHzCHEtCOzH SCH2CMe2CMe2OH 21 RS 7-CI ck2ch2 S(CHz)zCHez0H {CH2)2(1,2-phe)C02H Ί 22 RS 7-CI ch2ch2 S{CH2)2CHe20H (CHZ)2(1,Ž-phe}CGnH2 *4' 23 RS 7-C1 ch2ch2 SCH2CHMeC02H SCH2(l,2-phe)CMe20H 24 RS 7-CF3 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H {CHz)2í 1 ,,4-phe)CMez0H 25 RS 7-CI ch2ch2 SCH2CH{0He)C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 26 RS 7-CI chch2ch SCHjCHEtCOjH (CH2)2(l,2-phe>CH(CF3)OH 27 RS H chch2ch SCH2CHMeC02H (CH2)2{1,2-phe)CMe20H 28 RS H CH2CH2 SCH2CHEtCO2H <CH2)2(1.2-phe)CMe20H 29 RS 7-8 r ch2chz SCHzCHEtCOzH (CHZ)z(4-Br-l,2-phe)CMez0H 30 RS 7-CN ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CHz)z(l,2-phe)CMeEtOH í 31 RS 7-Sr CHCHjCH SCH2CHEtC02H (CH2)2{1,2-phe)CEtz0H 32 RS 7-CI ch2ch2 SCH2CHMeC02H (C»2)z(l,2-phe)CKe2MH2 33 RS 7-CI CHCHjCH SCHzCH£tCOzH (CH2)2(1,2-phe)CHMeNHMe 34 RS 7-8 r ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,2-phe)CHMeNHe2 35 RS 7-CI ch2ch2 SCH2CHEtC02H {CH2)2(2,5-fur)CMe20H 1 ( 36 RS 7-0 ch2ch2 SCH2CHEtCO2H {CH2)2(2,6-pYe)CMe2OH 37 RS 7-CI ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(4,2-pye>CMe20H 38 RS 7-CI chch2ch SCH2CHEtC02H í2,5-thio)CMe20H ~~39" RS 7-0 ~ ~ (3.2-ove)CMei0H_ 40 RS 7-8r CH2CH2 SCHzCHEtCOzH (1,4-phe)CMe20H 41 RS 7-CI ch2ch2 SCH2CHMeC0NHS(0)2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 42 RS 7-CI ch2ch2 SCHzCHMeCONHz (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 43 RS 7-CI ch2ch2 SCHjCHMeTí (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 4 44 RS 7-CI CHCHjCH SCHzCHEtT2 (CH2)2(l,2-phe)CWe20H 45 RS 7-CI chch2ch SCH2CHEtC0NHS<O)zCF3 (CHZ)Z(1,2-phe)CMez0H XI č. w R1 Y A 6 46 RS 7—0 CH2CH2 SCH2CHMeN02 {CH2)2(1,2-phe)CMe20H 47 RS 7-0 ch2ch2 S(CH2)2C0NHS(O)2Ph (CH2)2(1,2-phí)CMe20H 48 RS 7-C1 ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)CH2CMe20H 49 RS 7-0 chch2ch SCH2CHEtC02H ÍCH2)3(1,2-phe)CMe20H 50 S 7—0 ch2ch2 SCH2CH(CH2CH=CH2)C02H {CH2)2(1,2-phe)CMe20H 51 S 7-0 CHCHjCH SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,2-phe)CHHeOH 52 S 7-0 ch2ch2 SCH2CH(CH2SMe)C02H (CH2)2(1,2-phe)CHe20H 53 s 7-0 CHCHjCH SCH2CH(c-Pr)C02H (CH2)2(1,2-pf,e)CHe20H 54 s 7-0 ch2ch2 sčh2ch(ch2c=chíco2h (CH2)2(1,2-phe)CHe20H 55 2_ 7-0 ch2ch2 SCH2CHPhC02H (CH2)2(1,2-phe}CMe20H 56 RS 7-0 ch2ch2 SCH2CHEtC02H (l,2-ph«)CMe20H 57 RS 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CHe20H (1f3-phe}C02H 58 RS 7-0 ch2ch2 s(ch2)2co2h CH2CH0H(1,3-phe)CN4H 59 RS 7-0 ch2ch2 S{CHz)2C02H CHjCHOHt1,4-phe)CN4H 60 S 7-0 ch2ch2 S(ch2)2co2h CH2)2(1,2-phe)CMe20H 61 s 7-0 ch2ch2 SCH2CHCF3C02H CH2)2(l,2-phe)CHe20H 62 s 7-0 CH2CH2 S(CH2>3C0zH {CH2)2(1,2-phe)CMe20H 63 s 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H . 64 s 7-0 ch2ch2 S(0)2CH2(S)CHEtC02H <CH2)2(l,Z-phe}CMe20H 65 s 7-0 ch2ch2 SCH^HlCHjOMeJCOjH (CH2)2(1,2-phe)CHe2QH 66 s 7-C1 CHzCH2 S{CH2)2CMe2OH (O^Jjd.Z-phtíCOjH 67 R 7-0 CH2CH2 S(CH2)2CMe20H (CH2)2(l,2-phe)C02H 68 s 7-0 ch2ch2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe20H 69 s 7-0 ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-8u)0H i 1

   XII i č. « -l1 Y A . — ..¾ 70 S 7-C1 ch2ch2 S{CH2)2CMe20H (CH2)3{1,2-phe)C00H 71 R 7-C1 ch2ch2 S(CH2)2C02H S{CH2)2(1,-c-Pen)OH 72 S 7-0 ch2ch2 SCH2CH(CH2CF3)C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 73 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CHe20H <CH2)2{4-C1-1,2-phe)C02H . t 74 R 7-C1 ch2ch2 SCH2(S)CHEtC0NH$(O>2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe20H A ; _Ž‘ 75 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CMeOH {CH2)2{1,3-phe)CMe2C02H r^· 1 Lf 76 S 7-d ch2ch2 S(CH2)2CMeOH (CH2)2(1,3-phfí)CHMeC02H i 77 S 7-0 ch2ch2 S{CK2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)C02H 1 78 S 7-0 ch2ch2 SCH2(S)CHEtC02H (CH2)2(1,4-phe)CMe20H 79 RS 7-C1 ch2ch2. S(CH2)2CMe20H (CH2)2{1,3-phe)CN4H 80 S 7-0 CH2CHz S{CH2)3CMe2OH {CH212{1,2-phe)CHMeC02H 81 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,Z-phe)CHMeCONHS(OJ2CH3 82 S 7-0 ch2ch2 . $<CH2)2CHe20H (CH2)3(1,2-phe)C02H 83 R 7-0 CH2CH2 S(0)2CH2(S)CHEtC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H - 84 5 7-d CHzCH2 SÍCH^CMfijOH (CH2)2(4-C1-t,Z-ph0)CHMeCO2H ť. 85 S 7-d ch2ch2 SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe20H i - 86 S 7-0 ch2ch2 s«ch2)2cme2oh (CH2J2(1,2-phe)C02He ·$ .‘t Ϊ 87 S 7-C1 CH2CH2 S(CH2)3CMe2QH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)C02H 88 R 7-0 ch2ch2 5{CH2)2CMe20H (CH2)2<4-O-1,2-phe)C0zH 89 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)CMe2C02H f 90 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CMe20H <CH2)3(R)CHMe2C02H 91 S 7-0 ch2ch2 S(CH2)3CEt20H {CH2)2(1,2-pbe)C02H 92 S ' 7-0 - CnjCnij ” —= ·***·* * (CH-)-řl.2-ohe)CHMeC0,H_ i 93 R 7-0 ch2ch2 SCHHeCH2C02H (CH2)2(1,2-phe)Cfte20H 1 • i 94 5 7-C1 CH2CH2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CH£tC02H 95 5 7-0 gh2ch2 S(CH2)3CHe20N {CH2)2(1,2-ph«)CH(n-Pr)C02H w 95 S 7-C1 ch2ch2 S(CH2)3C«e20H (CH2)2(1,2-phe)CH( i-Pr)C02H 97 R 7-0 ch2ch2 $CH2MeCHHeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 98 R 7-0 ch2ch2 S(CH2)2CHe20H (CH2)3(R}CHHeC02H XIII Č . * R1 Y A 8 99 R 7-C1 ch2ch2 SCH2(S)CHMeCN4H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 100 S 7—Cl ch2ch2 SCH2(S)CHHeC02H {CH2)2{3-0 Η-1,4-ph e)CHMeOH 101 s 7-C1 ch2ch2 5{CH2)3CHMe0H (CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H 102 R 7—Cl ch2ch2 5{S)CHHeCH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CKe2OH 103 R 7-C1 ch2ch2 S{R)CHMeCH2C02H ÍCH2>2(l,2-phe)CMe20H 104 R 7—Cl ch2ch2 S(S)CHMe(S)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CHe20H 105 R 7—Cl ch2ch2 S(R)CHHe(R)CHMeCO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 106 R 7-C1 ch2ch2 SCHEtCH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 107 S 7-C1 ch2ch2 S(CH2)3CHMeOH <CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 108 S. 7-C.l. CHzCH2 5CH2(5)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CHZ(OH)Ph 109 R 7—Cl ch2ch2 SCMe2CH2C02H {CH2)2(1,2-phe)CMez0H -110 R - 7-C1 -CH2CH2 - SCHjCHHeCHjCOjH - (CH2)2(l,2-phe)CMe20H - 111 R 7-C1 CH2CMe2 SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 112 5 7-C1 CMe2CH2 sch2(1,1-c-Pp)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)C02H 113 S 7-C1 Me2H2CH2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtCOzH 114 S 7—Cl ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)(5)CHEtC0zH 115 5 7-C1 ch2ch2 S<CH2)3CMe20H (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHEtC02H 116 S 7—Cl ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CEt2C02H 117 S 7-C1 ch2ch2 S<CH2)3CHe20H (CH2)2{1,2-phe)CHzC02H 118 S 7—Cl ch2ch2 S(CH2)3CHe20H (CHz)2(1,2-phe)CH{0H)CO2H 119 S 7-C1 CHMeCHMe SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CHz)2(1,2-phe)CHEtC02H 120 S 7—Cl CHjCHj S(CH2)3CMe20H (CH2)2CHMeCH2CO2H 121 R 7—Cl CH2CH2 SO^CMejCH^H (CH2)2fl,2-phe)CHe20H 122 R 7-C1 CH2CH2 5{CH2)4CMe20H (CH2)2(1,2-pheICHEtCOjH 123 S 7-F CH2CH2 SCH2CWe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)C0zH 124 S 7-8r ch2ch2 SCH2CMe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)COzH 125 S 7-1 CH2CH2 SCH2(l,1-c-Pr)CH2C02H (CHz)2C1,2-phe)CMe20H 126 S 7-CF3 ch2ch2 SCH2CHe2CH2C02H (CH2)2íl,2-phe)CHMeC02H 127 S 7-CN ch2ch2 SCH2CHe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 128 S 7-W02 ch2ch2 SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 129 R 7-N3 CH2CH2 SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CHe20H -ΐ - · X-I V· . .-. č. « Y A 0 130 RS 7—Cl ch2ch2 S{CH2)2CMe20H <CH2)2CMe2CH2C02H 131 R 7—Cl ch2ch2 S{1,2-ph«lCH2C02H {CH2)2(l,2-phe)CMe20H 132 R 7—Cl ch2ch2 S{CH2)3CMe20H {CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H 133 S 7—Cl CH2CHz S(CH2)2CMs20H (CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H. 134 S 7—Cl ch2ch2 S(CH2)3CMe{4-Cl-Ph)0H (CH2)2(1.2-phe)CHEtC02H 135 R ' . 1. 7—Cl ch2ch2 SCH2(1,2-phe)CMe20H (CH2)2CMe2CH2C02H T36 R 7—Cl CHjCBj SCH21T,l-c-Pr)CH2C02H - (CH2.)2{ 1,2-phe)CMe20H 137 R 7—Cl SCH2(l,1-c-8u)CH2C02H ’ (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 138 R 7—Cl ch2ch2 SCH2CMe2CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 139 S 7—Cl ch2ch2 SCH2íl,2-phe)CMe20H (CH2)2CMe2CH2C02H 140 R 7—Cl CH2CH2 SCHMeCMe2CH2CQ2H (CH2)2(l,2-phe)CMez0H 141 R 7—Cl ch2čh2 S(1,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-ptíe>CMe20H 142 R 7—Cl ch2ch2 S(l,l-c-Pr)CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 143 R 7—Cl ch2ch2 S(1,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,3-pheJCMejOH 144 R 7-C1 ch2ch2 S(l,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe}(l,l-c-0o)OH 145 R 7-C1 ch2ch2 ${l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2<1,3-phe)(1,l-c-3u)0H 146 R 7—Cl ch2ch2 SCH2(1,l-c-Pr}CH2C02H (CH2)2(l,3-phe)CMe20H 147 R 7—Cl chch2ch SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 148 R 7—Cl CHCHjCH S(1,1-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 149 R 7—Cl CHCHjCH SCHe2CH2C02H (CH2)2(1,2-phe}CMe20H 150 R 7-C1 CHCHjCH S(l,l-c-Pr)(S)CHMeC02H (CH2)2{l,2-phe)CMe2OH 151 R 7-C1 chch2ch S(l,l-c-Pr)OWeCD2H ťCH2)2(l,3-phe)CHe20H 152R T7-Cl” tn<.n2vf > ..I.CFUUÍ 1,2-phe)(1, l-c-8u)0H 153 R 7-C1 CHCHjCH S(l,1-c-Pr)CH2C02H CCH2)2(1,3-phe)(1,l-c-Bu)QH 154 S 7-C1 ch2ch2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 155 S 7—Cl ch2ch2 SCH2(1,2-phe)CMe20H CHZ)Z(1,2-phe)CHEtC02H 156 S 7—Cl ch2ch2 S{CH2)2CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CH2C02H 157 S 7—Cl ch2ch2 5CHz(l,2-phe)CHMez0H (CHz)2(1,2-phe)CH2C02H 158 S 7-C1 ch2ch2 S(CH2)2CMe20H (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHzC02H 159 S 7—Cl CHzCH2 SCHz(l,2-phe)CM»20H {CH2)2(4-C1-1,2-phe)CH2C02H 160 R 7—Cl ck2ch2 SCHzCMe2CH2COzH (CH2)4(l,2-phe)CHe20H 161 S 7-C1 ch2ch2 S(CH2)3CMe20H (CH2)2< 4-Cl-l,2-phe)CHjCOjH 162 S 7-C1 ch2ch2 SCH2{l,2-phe)CMe20H (CH2)2(1,l-c-Pr)CH2CO2H XV
9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující > se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství slouče-niny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič. j
10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyzná-! čující se tím, že přídavně obsahuje účinné množstvídruhé účinné složky zvolené ze souboru zahrnujícího nesteroidníprotizánětlivá léčiva, periferní analgetická činidla, inhibitorycyklooxygenasy, antagonisty leukotrienu, inhibitory biosyntézy 'leukotrienu, antagonisty H~-receptorů, antihistaminická činidla,antagonisty prostaglandinu, antagonisty thromboxanu, inhibitory^thromboxansynthetasy a ACE antagonisty. ’· ........ i . . . . . . i
11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, v y z n ačující se tím, že druhou účinnou složkou je ne-steroidní protizánětlivé činidlo.
12. . 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyzna-čující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny po-dle nároku 1 ke druhé účinné složce leží v rozmezí od asi1 000 : 1 do asi 1 : 1 000. í. f MP-1069-91-HO 'i 1,11 *1