JP2538155B2 - ロイコトリエン拮抗剤としての飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸類 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗剤としての飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸類Info
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Description
【0001】ロイコトリエン類はアラキドン酸から生体
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンB4
(LTB4 )、LTC4 、LTD4 、及びLTE4 であ
る。これらのロイコトリエン類の生合成は、酵素5−リ
ポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用に始まり、
ロイコトリエンA4 (LTA4 )として知られるエポキ
シドを生ずる。このものは、次に続く酵素的工程によっ
て他のロイコトリエン類へと変換される。ロイコトリエ
ン類の生合成及び物質代謝についての更なる詳細は、
「ロイコトリエン類及びリポキシゲナーゼ類」、ジェ
イ.ロカキ(Rokach),エルセヴィア、アムステルダム
編、(1989)を参照されたい。生体系におけるロイ
コトリエン類の作用、及び種々の病気状態に対するロイ
コトリエン類の寄与はロカキによる文献で検討されてい
る。
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンB4
(LTB4 )、LTC4 、LTD4 、及びLTE4 であ
る。これらのロイコトリエン類の生合成は、酵素5−リ
ポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用に始まり、
ロイコトリエンA4 (LTA4 )として知られるエポキ
シドを生ずる。このものは、次に続く酵素的工程によっ
て他のロイコトリエン類へと変換される。ロイコトリエ
ン類の生合成及び物質代謝についての更なる詳細は、
「ロイコトリエン類及びリポキシゲナーゼ類」、ジェ
イ.ロカキ(Rokach),エルセヴィア、アムステルダム
編、(1989)を参照されたい。生体系におけるロイ
コトリエン類の作用、及び種々の病気状態に対するロイ
コトリエン類の寄与はロカキによる文献で検討されてい
る。
【0002】従来技術では、キノリン含有するある種の
化合物が、ロイコトリエン類の作用の拮抗剤としての活
性を有するものとして記載されている。EP318,0
93(メルク)には、構造Aの化合物が記載されてい
る。構造Bは、EP315,399(ローラー)に記載
されている。構造Cは、EP348,155(ローラ
ー)に記載されている。
化合物が、ロイコトリエン類の作用の拮抗剤としての活
性を有するものとして記載されている。EP318,0
93(メルク)には、構造Aの化合物が記載されてい
る。構造Bは、EP315,399(ローラー)に記載
されている。構造Cは、EP348,155(ローラ
ー)に記載されている。
【0003】
【化7】
【0004】本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての
活性を有する飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸、これ
らの製造方法、及びこれらの化合物を哺乳動物(とくに
ヒト)に使用する方法及び医薬組成物に関する。
活性を有する飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸、これ
らの製造方法、及びこれらの化合物を哺乳動物(とくに
ヒト)に使用する方法及び医薬組成物に関する。
【0005】ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有す
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するの
にも有用である。
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するの
にも有用である。
【0006】本発明の化合物は、式Iによって、最も良
く書き表すことができる。
く書き表すことができる。
【化8】
【0007】この式において、R1 は、H,ハロゲン、
−CF3 、−CN、−NO2 又はN3 であり、R2 は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−C
F3 、−CH2F、−CHF2 、−CH2 CF3 、置換
された又は置換されていないフェニル、置換された又は
置換されていないベンジル、置換された、又は置換され
ていない2−フェネチルであり、或いは同じ炭素に結合
している2つのR2 基は、O、S及びNから選ばれた0
〜2のヘテロ原子を含む8員までの原子からなる環を形
成してもよい、R3 は、H又はR2 であり、CR3 R22
は、標準アミノ酸の基であってもよい、R4 は、ハロゲ
ン、−NO2 、−CN、−OR3 、−SR3 、NR3 R
3 、NR3 C(O)R7 又はR3 であり、R5 は、H、
ハロゲン、−NO2 、−N3 、−CN、−SR2 、−N
R3 R3 、−OR3 、低級アルキル又は−C(O)R3
であり、R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−
(CH2 )s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12で
あり、R7 は、H又はC1 −C4 アルキルであり、R8
は、A)3〜12個の環形成炭素原子、及びN、S又は
Oから選ばれた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含む単
環又は二環の複素環式基であって、複素環式基における
各々環が5又は6個の原子から形成されているものであ
るか、又はB)W−R9 基であり、R9 は、20個まで
の炭素原子を含み、(1)アルキル基、又は(2)0〜
1個のヘテロ原子を環中に含む有機非環式又は単環式カ
ルボン酸のアルキルカルボニル基であり、R10は、−S
R11、−OR12又は−NR12R12であり、R11は、低級
アルキル、−C(O)R14、置換されていないフェニ
ル、又は置換されていないベンジルであり、R12は、H
又はR11であり、或いは同じNに結合している2個のR
12基はO、S及びNから選ばれた1〜2個のヘテロ原子
を含む5又は6員環を形成してもよい、R13は、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3 又
は置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル
又は2−フェネチルであり、R14は、H又はR13であ
り、R15はR3 又はハロゲンであり、R16は、H、C1
−C4 アルキル又はOHであり、R17は、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は置換された
又は置換されていないフェニル、ベンジル又は2−フェ
ネチルであり、R18は、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、−CF3 、又は置換された又は置
換されていないフェニル、ベンジル又は2−フェネチル
であり、R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、−CF3 、又は置換された又は置換されて
いないフェニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、
R20は、H,C1 −C4 アルキル,置換された又は置換
されていないフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリ
ジニルであり、或いは同じNに結合している2個のR20
基はO、S及びNから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を
含む5又は6員の飽和環を形成してもよい、R21は、H
又はR17であり、R22は、R4 、CHR7 OR3 又はC
HR7 SR2 であり、m及びm′は、独立して0〜8で
あり、n及びn′は、独立して0又は1であり、p及び
p′は、独立して0〜8であり、m+n+pは、rが1
で、X2 がO、S、S(O)又はS(O)2 であると
き、1〜10であり、m+n+pは、rが1で、X2 が
CR3 R16であるとき、0〜10であり、m+n+p
は、rが0であるとき、0〜10であり、m′+n′+
p′は、0〜10であり、r及びr′は、独立して0又
は1であり、sは、0〜3であり、Q1 は、−C(O)
OR3 、−1H(又は2H)−テトラゾール−5−イ
ル、−C(O)OR6 、−C(O)NHS(O)2
R13、−CN、−C(O)NR12R12、−NR21S
(O)2 R13、−NR12C(O)NR12R12、−NR21
C(O)R18、−OC(O)NR12R12、−C(O)R
19、−S(O)R18、−S(O)2 R18、−S(O)2
NR12R12、−NO2 、−NR21C(O)OR17、−C
(NR12R12)=NR12、−C(R13)=NOHであ
り、或いは、Q1 がC(O)OHで、R22が−OH、−
SH、−CHR7 OH、又は−NHR3 であるなら、Q
1 と、R22と、これらが結合している炭素とは、水を失
って複素環式環を形成してもよい、Q2 は、OH又はN
R20R20であり、Wは、O、S,又はNR3 であり、X
1 は、O、S、S(O)、S(O)2 ,又はNR3 であ
り、X2 及びX3 は、独立して、O、S、S(O)、S
(O)2 ,又はCR3 R16であり、Yは、−CR3 R3
−CR3 R3 −又は
−CF3 、−CN、−NO2 又はN3 であり、R2 は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−C
F3 、−CH2F、−CHF2 、−CH2 CF3 、置換
された又は置換されていないフェニル、置換された又は
置換されていないベンジル、置換された、又は置換され
ていない2−フェネチルであり、或いは同じ炭素に結合
している2つのR2 基は、O、S及びNから選ばれた0
〜2のヘテロ原子を含む8員までの原子からなる環を形
成してもよい、R3 は、H又はR2 であり、CR3 R22
は、標準アミノ酸の基であってもよい、R4 は、ハロゲ
ン、−NO2 、−CN、−OR3 、−SR3 、NR3 R
3 、NR3 C(O)R7 又はR3 であり、R5 は、H、
ハロゲン、−NO2 、−N3 、−CN、−SR2 、−N
R3 R3 、−OR3 、低級アルキル又は−C(O)R3
であり、R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−
(CH2 )s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12で
あり、R7 は、H又はC1 −C4 アルキルであり、R8
は、A)3〜12個の環形成炭素原子、及びN、S又は
Oから選ばれた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含む単
環又は二環の複素環式基であって、複素環式基における
各々環が5又は6個の原子から形成されているものであ
るか、又はB)W−R9 基であり、R9 は、20個まで
の炭素原子を含み、(1)アルキル基、又は(2)0〜
1個のヘテロ原子を環中に含む有機非環式又は単環式カ
ルボン酸のアルキルカルボニル基であり、R10は、−S
R11、−OR12又は−NR12R12であり、R11は、低級
アルキル、−C(O)R14、置換されていないフェニ
ル、又は置換されていないベンジルであり、R12は、H
又はR11であり、或いは同じNに結合している2個のR
12基はO、S及びNから選ばれた1〜2個のヘテロ原子
を含む5又は6員環を形成してもよい、R13は、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF3 又
は置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル
又は2−フェネチルであり、R14は、H又はR13であ
り、R15はR3 又はハロゲンであり、R16は、H、C1
−C4 アルキル又はOHであり、R17は、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は置換された
又は置換されていないフェニル、ベンジル又は2−フェ
ネチルであり、R18は、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、−CF3 、又は置換された又は置
換されていないフェニル、ベンジル又は2−フェネチル
であり、R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、−CF3 、又は置換された又は置換されて
いないフェニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、
R20は、H,C1 −C4 アルキル,置換された又は置換
されていないフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリ
ジニルであり、或いは同じNに結合している2個のR20
基はO、S及びNから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を
含む5又は6員の飽和環を形成してもよい、R21は、H
又はR17であり、R22は、R4 、CHR7 OR3 又はC
HR7 SR2 であり、m及びm′は、独立して0〜8で
あり、n及びn′は、独立して0又は1であり、p及び
p′は、独立して0〜8であり、m+n+pは、rが1
で、X2 がO、S、S(O)又はS(O)2 であると
き、1〜10であり、m+n+pは、rが1で、X2 が
CR3 R16であるとき、0〜10であり、m+n+p
は、rが0であるとき、0〜10であり、m′+n′+
p′は、0〜10であり、r及びr′は、独立して0又
は1であり、sは、0〜3であり、Q1 は、−C(O)
OR3 、−1H(又は2H)−テトラゾール−5−イ
ル、−C(O)OR6 、−C(O)NHS(O)2
R13、−CN、−C(O)NR12R12、−NR21S
(O)2 R13、−NR12C(O)NR12R12、−NR21
C(O)R18、−OC(O)NR12R12、−C(O)R
19、−S(O)R18、−S(O)2 R18、−S(O)2
NR12R12、−NO2 、−NR21C(O)OR17、−C
(NR12R12)=NR12、−C(R13)=NOHであ
り、或いは、Q1 がC(O)OHで、R22が−OH、−
SH、−CHR7 OH、又は−NHR3 であるなら、Q
1 と、R22と、これらが結合している炭素とは、水を失
って複素環式環を形成してもよい、Q2 は、OH又はN
R20R20であり、Wは、O、S,又はNR3 であり、X
1 は、O、S、S(O)、S(O)2 ,又はNR3 であ
り、X2 及びX3 は、独立して、O、S、S(O)、S
(O)2 ,又はCR3 R16であり、Yは、−CR3 R3
−CR3 R3 −又は
【化9】 であり、Z1 及びZ2 は、独立して、−HET(−R3
−R5 )−であり、HETは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、本発
明の化合物には、製薬的に許容される塩も含まれる。
−R5 )−であり、HETは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、本発
明の化合物には、製薬的に許容される塩も含まれる。
【0008】定義 次の省略記号は以下に示す意味を有する。 Et=エチル Me=メチル Bz=ベンジル Ph=フェニル t−Bu=tert−ブチル i−Pr=イソプロピル n−Pr=ノルマルプロピル c−Hex=シクロヘキシル c−Pr=シクロプロピル 1,1−c−Bu=1、1−ビス−シクロブチル 1,1−c−Pr=1、1−ビス−シクロプロピル(例
えば、HOCH2 (1,1−c−Pr)CH2 CO2 M
eは、メチル1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
アセテートである), c−=シクロ Ac=アセチル Tz=1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル Th=2−又は3−チエニル C3 H5 =アリル、CHCH2 CH=1,2−シクロプ
ロパンジイル、 c−Pen=シクロペンチル c−Bu=シクロブチル phe=ベンゼンジイル pye=ピリジンジイル fur=フランジイル thio=チオフェンジイル DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート DHP=ジヒドロフラン DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート r.t.=室温
えば、HOCH2 (1,1−c−Pr)CH2 CO2 M
eは、メチル1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
アセテートである), c−=シクロ Ac=アセチル Tz=1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル Th=2−又は3−チエニル C3 H5 =アリル、CHCH2 CH=1,2−シクロプ
ロパンジイル、 c−Pen=シクロペンチル c−Bu=シクロブチル phe=ベンゼンジイル pye=ピリジンジイル fur=フランジイル thio=チオフェンジイル DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート DHP=ジヒドロフラン DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート r.t.=室温
【0009】アルキル、アルケニル及びアルキニルと
は、直鎖、分枝鎖、及び環状の構造やこれらの組合せの
構造を包含する。
は、直鎖、分枝鎖、及び環状の構造やこれらの組合せの
構造を包含する。
【0010】「アルキル」とは、「低級アルキル」を包
含し、20個までの炭素原子を有する炭素フラグメント
まで含むものとする。アルキル基の例には、オクチル、
ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3、
7−ジエチル−2、2−ジメチル−4−プロピルノニ
ル、2−(シクロドデシル)エチル、アダマンチルなど
がある。
含し、20個までの炭素原子を有する炭素フラグメント
まで含むものとする。アルキル基の例には、オクチル、
ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3、
7−ジエチル−2、2−ジメチル−4−プロピルノニ
ル、2−(シクロドデシル)エチル、アダマンチルなど
がある。
【0011】「低級アルキル」とは、1〜7個の炭素原
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチ
ルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどがある。
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチ
ルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどがある。
【0012】「低級アルケニル」とは、2〜7個の炭素
原子からなるアルケニル基を意味する。低級アルケニル
基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテ
ニルなどがある。
原子からなるアルケニル基を意味する。低級アルケニル
基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテ
ニルなどがある。
【0013】「低級アルキニル」とは、2〜7個の炭素
原子からなるアルキニル基を意味する。低級アルキニル
基の例には、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1
−ペンチニル、2−ペンチニルなどがある。
原子からなるアルキニル基を意味する。低級アルキニル
基の例には、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1
−ペンチニル、2−ペンチニルなどがある。
【0014】「アルキルカルボニル」は、直鎖状、分枝
鎖状、及び環状に配置した1〜20個の炭素原子からな
るアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニ
ル基の例には、2−メチルブタノイル、オクタデカノイ
ル、11−シクロヘキシルウンデカノイルなどがある。
11−シクロヘキシルウンデカノイル基は、c−Hex
−(CH2 )10−C(O)−である。
鎖状、及び環状に配置した1〜20個の炭素原子からな
るアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニ
ル基の例には、2−メチルブタノイル、オクタデカノイ
ル、11−シクロヘキシルウンデカノイルなどがある。
11−シクロヘキシルウンデカノイル基は、c−Hex
−(CH2 )10−C(O)−である。
【0015】置換フェニル、ベンジル、2−フェネチ
ル、及びピリジニルは、芳香環上に、低級アルキル、R
10、NO2 、SCF3 、ハロゲン、−C(O)R7 、−
C(O)R10、CN、CF3 、及びCN4 Hから選択さ
れた1又は2個の置換基を有する構造を意味する。
ル、及びピリジニルは、芳香環上に、低級アルキル、R
10、NO2 、SCF3 、ハロゲン、−C(O)R7 、−
C(O)R10、CN、CF3 、及びCN4 Hから選択さ
れた1又は2個の置換基を有する構造を意味する。
【0016】ハロゲンとは、F、Cl、Br及びIを意
味する。
味する。
【0017】Qのプロドラッグエステル類(即ち、Q=
−C(O)OR6 のとき)は、サアリ(Saari) ら、J.Me
d.Chem. 21巻、第8号、第746〜753頁(197
8)、サカモトら、Chem.Pharm.Bull.、32巻、第6
号、第2241〜2248頁(1984)、バンドガー
ド(Bundgaard) ら、J.Med.Chem. 、30巻、第3号、第
451〜454頁(1987)に開示されているような
エステル類を意味するものとする。R8 の定義には、あ
る代表的な単環の、或いは二環の複素環式基が含まれ、
例えば、 2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル、 (3−ピリジニルカルボニル)アミノ、 1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−2−イル、 1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、 2,4−イミダゾリンジオン−1−イル、 2,6−ピペリジンジオン−1−イル、 2−イミダゾリル、 2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル、 ピペリジン−1−イル、 モルホリン−1−イル、及び ピペラジン−1−イルがある。
−C(O)OR6 のとき)は、サアリ(Saari) ら、J.Me
d.Chem. 21巻、第8号、第746〜753頁(197
8)、サカモトら、Chem.Pharm.Bull.、32巻、第6
号、第2241〜2248頁(1984)、バンドガー
ド(Bundgaard) ら、J.Med.Chem. 、30巻、第3号、第
451〜454頁(1987)に開示されているような
エステル類を意味するものとする。R8 の定義には、あ
る代表的な単環の、或いは二環の複素環式基が含まれ、
例えば、 2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル、 (3−ピリジニルカルボニル)アミノ、 1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−2−イル、 1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、 2,4−イミダゾリンジオン−1−イル、 2,6−ピペリジンジオン−1−イル、 2−イミダゾリル、 2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル、 ピペリジン−1−イル、 モルホリン−1−イル、及び ピペラジン−1−イルがある。
【0018】Q1 とR22とさらにはこれらが結合してい
る炭素とが環を形成するとき、その形成される環にはラ
クトン環、ラクタム環、及びチオラクトン環がある。
る炭素とが環を形成するとき、その形成される環にはラ
クトン環、ラクタム環、及びチオラクトン環がある。
【0019】特定の分子におけるどの置換基(例えば、
R1 、R2 、m、Q、Xなど)の定義も、その分子の他
の場所の定義とは独立しているものとする。それゆえ、
−NR3 R3 は、−NHH、−NHCH3 、−NHC6
H5 などを表す。
R1 、R2 、m、Q、Xなど)の定義も、その分子の他
の場所の定義とは独立しているものとする。それゆえ、
−NR3 R3 は、−NHH、−NHCH3 、−NHC6
H5 などを表す。
【0020】2つのR3 、R12、又はR20基がNを介し
て結合するとき形成される複素環には、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
及びN−メチルピペラジンがある。
て結合するとき形成される複素環には、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
及びN−メチルピペラジンがある。
【0021】ラジカルがCR3 R22でありうる「標準ア
ミノ酸」は、次のアミノ酸を意味する。即ち、アラニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シス
テイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、ト
リプトファン、チロシン、及びバリン。(F.H.C.Crick,S
ymposium of the society of Experimental Biology,1
2,140,(1958)を参照)
ミノ酸」は、次のアミノ酸を意味する。即ち、アラニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シス
テイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、ト
リプトファン、チロシン、及びバリン。(F.H.C.Crick,S
ymposium of the society of Experimental Biology,1
2,140,(1958)を参照)
【0022】ここに記載した化合物のうちの幾つかは、
1個又はそれ以上の不斉中心を含み、それゆえジアステ
レオマー及び光学異性体を生じうる。本発明は、かかる
可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ体
及び分割された、光学的に活性な形態を包含することを
意図している。光学的に活性な(R)及び(S)異性体
は、従来の技術を用いて分割することができる。
1個又はそれ以上の不斉中心を含み、それゆえジアステ
レオマー及び光学異性体を生じうる。本発明は、かかる
可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ体
及び分割された、光学的に活性な形態を包含することを
意図している。光学的に活性な(R)及び(S)異性体
は、従来の技術を用いて分割することができる。
【0023】ここに記載した化合物のうちの幾つかはオ
レフィン二重結合を含み、特に記載しないかぎり、E及
びZ幾何異性体の両者を包含することを意味している。
レフィン二重結合を含み、特に記載しないかぎり、E及
びZ幾何異性体の両者を包含することを意味している。
【0024】式Iの化合物のうち、好適なものは次の定
義のものである。即ち、R1 は、H、ハロゲン、−CF
3 又は−CNであり、R2 は、C1 −C4 アルキル、−
CF3 、−CHF2 、−CH2 Fであり、或いは同じ炭
素に結合している2つのR2 基は、6個までの炭素から
なる環を形成してもよい、R3 は、H又はR2 であり、
CR3 R22は、標準アミノ酸の基であってもよい、R4
は、−OR3 、−SR3 、NR3 R3 、NHC(O)C
H3 又はR3 であり、R5 は、H又はハロゲンであり、
R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−(CH2 )
s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12であり、R7
は、H又はC1 −C4 アルキルであり、R8 は、A)3
〜12個の環形成炭素原子、及びN、S又はOから選ば
れた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含む単環又は二環
の複素環式基であって、複素環式基における各々環が5
又は6個の原子から形成されているものであるか、又は
B)W−R9 基であり、R9 は、20個までの炭素原子
を含み、(1)アルキル基、又は(2)アルキルカルボ
ニル基であり、R10は、−SR11,−OR12又は−NR
12R12であり、R11は、低級アルキル、−C(O)
R14,置換されていないフェニル、又は置換されていな
いベンジルであり、R12は、H又はR11であり、あるい
は同じNに結合している2個のR12基はO、S及びNか
ら選ばれた1〜2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を
形成してもよい、R13は、低級アルキル、−CF3 ,又
は置換されていないフェニル、ベンジル、又は2−フェ
ネチルであり、R14は、H又はR13であり、R16は、
H,C1 −C4 アルキル,又はOHであり、R22は、R
4 ,−CH2 OR3 又はCH2 SR2 であり、m及び
m′は、独立して0〜4であり、n及びn′は、独立し
て0又は1であり、p及びp′は、独立して0〜4であ
り、m+n+pは、rが1で、X2 がO,又はSである
とき、1〜9であり、m+n+pは、rが1で、X2 が
CR3 R16であるとき、0〜9であり、m+n+pは、
rが0であるとき、0〜9であり、m′+n′+p′
は、1〜9であり、r及びr′は、独立して0又は1で
あり、sは、0〜3であり、Q1 は、−C(O)OR
3 、1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル、−C
(O)OR6 、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12、−NHS(O)2 R13であるか、或
いは、Q1 がC(O)OHで、R22が−OH、−SH、
−CH2 OH、又は−NHR3 であるなら、Q1 と、R
22と、これらが結合している炭素とは、水を失って複素
環式環を形成してもよい、Q2 は、OHであり、Wは、
O、S又はNHであり、X2 及びX3 は、独立して、
O、S又はCR3 R16であり、Yは、−CR3 R3 −C
R3 R3 −又は
義のものである。即ち、R1 は、H、ハロゲン、−CF
3 又は−CNであり、R2 は、C1 −C4 アルキル、−
CF3 、−CHF2 、−CH2 Fであり、或いは同じ炭
素に結合している2つのR2 基は、6個までの炭素から
なる環を形成してもよい、R3 は、H又はR2 であり、
CR3 R22は、標準アミノ酸の基であってもよい、R4
は、−OR3 、−SR3 、NR3 R3 、NHC(O)C
H3 又はR3 であり、R5 は、H又はハロゲンであり、
R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−(CH2 )
s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12であり、R7
は、H又はC1 −C4 アルキルであり、R8 は、A)3
〜12個の環形成炭素原子、及びN、S又はOから選ば
れた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含む単環又は二環
の複素環式基であって、複素環式基における各々環が5
又は6個の原子から形成されているものであるか、又は
B)W−R9 基であり、R9 は、20個までの炭素原子
を含み、(1)アルキル基、又は(2)アルキルカルボ
ニル基であり、R10は、−SR11,−OR12又は−NR
12R12であり、R11は、低級アルキル、−C(O)
R14,置換されていないフェニル、又は置換されていな
いベンジルであり、R12は、H又はR11であり、あるい
は同じNに結合している2個のR12基はO、S及びNか
ら選ばれた1〜2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を
形成してもよい、R13は、低級アルキル、−CF3 ,又
は置換されていないフェニル、ベンジル、又は2−フェ
ネチルであり、R14は、H又はR13であり、R16は、
H,C1 −C4 アルキル,又はOHであり、R22は、R
4 ,−CH2 OR3 又はCH2 SR2 であり、m及び
m′は、独立して0〜4であり、n及びn′は、独立し
て0又は1であり、p及びp′は、独立して0〜4であ
り、m+n+pは、rが1で、X2 がO,又はSである
とき、1〜9であり、m+n+pは、rが1で、X2 が
CR3 R16であるとき、0〜9であり、m+n+pは、
rが0であるとき、0〜9であり、m′+n′+p′
は、1〜9であり、r及びr′は、独立して0又は1で
あり、sは、0〜3であり、Q1 は、−C(O)OR
3 、1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル、−C
(O)OR6 、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12、−NHS(O)2 R13であるか、或
いは、Q1 がC(O)OHで、R22が−OH、−SH、
−CH2 OH、又は−NHR3 であるなら、Q1 と、R
22と、これらが結合している炭素とは、水を失って複素
環式環を形成してもよい、Q2 は、OHであり、Wは、
O、S又はNHであり、X2 及びX3 は、独立して、
O、S又はCR3 R16であり、Yは、−CR3 R3 −C
R3 R3 −又は
【化10】 であり、Z1 及びZ2 は、独立して、−HET(−R3
−R5 )−であり、HETは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、それ
ら化合物の、医薬的に許容される塩も含まれる。
−R5 )−であり、HETは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、それ
ら化合物の、医薬的に許容される塩も含まれる。
【0025】その他の好適な化合物の群は、Q1 に結合
しているR22αが低級アルキル、CF3 、又は置換され
ているか又は置換されていないフェニルである化合物で
ある。
しているR22αが低級アルキル、CF3 、又は置換され
ているか又は置換されていないフェニルである化合物で
ある。
【0026】さらに好適な、式Iの化合物は、式Iaで表
される。
される。
【化11】 この式において、R1 は、H、ハロゲン、−CF3 又は
−CNであり、R22は、R3 、−CH2 OR3 又はCH
2 SR2 であり、Q1 は、−C(O)OH、1H(又は
2H)−テトラゾール−5−イル、−C(O)NHS
(O)2 R13、−C(O)NR12R12、又は−NHS
(O)2 R13であり、m′は、2又は3であり、p′
は、0または1であり、m+pは、1〜5であり、その
他の定義は、式Iの場合と同様である。そして、製薬的
に許容される塩類も含まれる。
−CNであり、R22は、R3 、−CH2 OR3 又はCH
2 SR2 であり、Q1 は、−C(O)OH、1H(又は
2H)−テトラゾール−5−イル、−C(O)NHS
(O)2 R13、−C(O)NR12R12、又は−NHS
(O)2 R13であり、m′は、2又は3であり、p′
は、0または1であり、m+pは、1〜5であり、その
他の定義は、式Iの場合と同様である。そして、製薬的
に許容される塩類も含まれる。
【0027】その他の、さらに好適な化合物の群は、式
Iaにおいて、m′が0で、残りの定義が式Iaと同様の化
合物である。
Iaにおいて、m′が0で、残りの定義が式Iaと同様の化
合物である。
【0028】また、式Iaの最も好適な化合物は、Q1 基
へのα炭素上に低級アルキルを有する。
へのα炭素上に低級アルキルを有する。
【0029】その他の、さらに好適な式Iの化合物の群
は、式Ibで表される。
は、式Ibで表される。
【化12】 この式において、R1 はH、ハロゲン、CN又はCF3
であり、R22はR3 、−CH2 OR3 又は−CH2 SR
2 であり、Q1 は−C(O)OH,1H(又は2H)−
テトラゾリル、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12又は−NHS(O)2 R13であり、m
は、0、2又は3であり、pは、0または1であり、
p′は、1〜4であり、m+pは、0〜4であり、その
他の定義は、式Iaの場合と同様である。そして、医薬的
に許容される塩類も含まれる。
であり、R22はR3 、−CH2 OR3 又は−CH2 SR
2 であり、Q1 は−C(O)OH,1H(又は2H)−
テトラゾリル、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12又は−NHS(O)2 R13であり、m
は、0、2又は3であり、pは、0または1であり、
p′は、1〜4であり、m+pは、0〜4であり、その
他の定義は、式Iaの場合と同様である。そして、医薬的
に許容される塩類も含まれる。
【0030】塩 本発明の医薬組成物は活性成分としての式Iの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III) 、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン(III) 〔(VI)〕、マンガン(II)、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリ
ウム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘
導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、N,N1 −ジベンジルエチレンジアミン、ジエ
チルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、N−エチルモルフォリン、N−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III) 、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン(III) 〔(VI)〕、マンガン(II)、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリ
ウム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘
導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、N,N1 −ジベンジルエチレンジアミン、ジエ
チルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、N−エチルモルフォリン、N−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【0031】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸(pamoic acid) 、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸(pamoic acid) 、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。
【0032】以下に続く処理の方法の議論中で、式Iの
化合物に対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含
むということを意図しているということは理解されるで
あろう。
化合物に対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含
むということを意図しているということは理解されるで
あろう。
【0033】有用性 本発明化合物はロイコトリエン生合成の阻害剤として適
度な活性を有し、主にロイコトリエン類の作用の拮抗剤
として優れた活性を有することから有用性のある化合物
である。
度な活性を有し、主にロイコトリエン類の作用の拮抗剤
として優れた活性を有することから有用性のある化合物
である。
【0034】ロイコロリエン類の作用を拮抗する式Iの
化合物の能力は、人体内のロイコトリエン類によって誘
発された症状を防止あるいは逆作用させるに有用たらし
める。このロイコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおい
て、1)喘息、慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症など
の疾患を含む肺性疾患、2)アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレ
ルギー反応、3)関節炎あるいは炎症性内臓疾患などの
炎症、4)痛み、5)感染、アトピー性湿疹などの皮膚
病、6)アンギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集な
どの心血管症、7)免疫監視機構もしくは化学的(シク
ロスポリン)に誘発される虚血から引き起こされる腎不
全、8)片頭痛あるいは複合頭痛、9)ブドウ膜炎など
の眼の疾患、10)化学的、免疫的あるいは感染的刺激
から生ずる肝炎、11)火傷、エンドトキシンなどのよ
うな外傷またはショック症状、12)同種移植拒絶、1
3)インターロイキンII及び腫瘍壊死因子のようなサイ
トカイン類の治療的投与に関与する副作用の予防、1
4)嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患
のような慢性肺疾患、及び15)胆嚢炎の治療、予防あ
るいは改善に有用であることを示している。
化合物の能力は、人体内のロイコトリエン類によって誘
発された症状を防止あるいは逆作用させるに有用たらし
める。このロイコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおい
て、1)喘息、慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症など
の疾患を含む肺性疾患、2)アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレ
ルギー反応、3)関節炎あるいは炎症性内臓疾患などの
炎症、4)痛み、5)感染、アトピー性湿疹などの皮膚
病、6)アンギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集な
どの心血管症、7)免疫監視機構もしくは化学的(シク
ロスポリン)に誘発される虚血から引き起こされる腎不
全、8)片頭痛あるいは複合頭痛、9)ブドウ膜炎など
の眼の疾患、10)化学的、免疫的あるいは感染的刺激
から生ずる肝炎、11)火傷、エンドトキシンなどのよ
うな外傷またはショック症状、12)同種移植拒絶、1
3)インターロイキンII及び腫瘍壊死因子のようなサイ
トカイン類の治療的投与に関与する副作用の予防、1
4)嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患
のような慢性肺疾患、及び15)胆嚢炎の治療、予防あ
るいは改善に有用であることを示している。
【0035】したがって、本発明化合物は哺乳動物(特
にヒト)疾患の糜爛性胃炎、糜爛性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓・
膵臓・腎臓・または心筋組織の有害な薬剤で誘発された
障害または壊死、CCl4 及びD−ガラクトサミンのよ
うな肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、
病気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓
または胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞
障害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治
療または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイト
プロテクティブ作用を示す。
にヒト)疾患の糜爛性胃炎、糜爛性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓・
膵臓・腎臓・または心筋組織の有害な薬剤で誘発された
障害または壊死、CCl4 及びD−ガラクトサミンのよ
うな肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、
病気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓
または胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞
障害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治
療または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイト
プロテクティブ作用を示す。
【0036】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。
【0037】サイトプロテクティブ能力を測定するのに
2つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは(A)エタノールで誘発された病変検定及び
(B)インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第140684号に記載されている。
2つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは(A)エタノールで誘発された病変検定及び
(B)インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第140684号に記載されている。
【0038】投与範囲 式Iの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Iの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
0.001mg乃至約100mg、好ましくはkg当たり0.
01mg乃至約10mgそして最も好ましくはkg当たり0.
1乃至1mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Iの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
0.001mg乃至約100mg、好ましくはkg当たり0.
01mg乃至約10mgそして最も好ましくはkg当たり0.
1乃至1mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。
【0039】静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、1日当たり体重1kg当たり
式Iの化合物約0.001mg乃至約25mg(好ましくは
0.01mg乃至約1mg)である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のためのは日当たり体重1kg当たり式Iの化
合物約0.1mg乃至約100mg(好ましくは約1mg乃至
約100mgで更に好ましくは約1mg乃至約10mg)であ
る。
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、1日当たり体重1kg当たり
式Iの化合物約0.001mg乃至約25mg(好ましくは
0.01mg乃至約1mg)である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のためのは日当たり体重1kg当たり式Iの化
合物約0.1mg乃至約100mg(好ましくは約1mg乃至
約100mgで更に好ましくは約1mg乃至約10mg)であ
る。
【0040】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば1日当たり体重1kg当たり式Iの
化合物約0.01mg乃至約100mg、好ましくはkg当た
り約0.1mg乃至約10mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは1日当たり体重1kg当たり式I
の化合物約0.1mg乃至約100mg(好ましくは約1mg
乃至約100mg、更に好ましくは約10mg乃至約100
mg)である。
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば1日当たり体重1kg当たり式Iの
化合物約0.01mg乃至約100mg、好ましくはkg当た
り約0.1mg乃至約10mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは1日当たり体重1kg当たり式I
の化合物約0.1mg乃至約100mg(好ましくは約1mg
乃至約100mg、更に好ましくは約10mg乃至約100
mg)である。
【0041】眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Iの化合物の0.001−1重量%溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。
処方において式Iの化合物の0.001−1重量%溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。
【0042】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Iの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態(例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死)に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Iの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬(例えばインドメタシン)との式Iの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式I
の化合物は該NSAIDの投与の30min 前から30mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはNSAIDの
前または同時に投与する(例えば、組み合わせ服用形態
で)。
式Iの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態(例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死)に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Iの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬(例えばインドメタシン)との式Iの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式I
の化合物は該NSAIDの投与の30min 前から30mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはNSAIDの
前または同時に投与する(例えば、組み合わせ服用形態
で)。
【0043】医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。
【0044】本発明の医薬組成物は活性成分として式I
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。
【0045】組成物は経口、直腸、局所、非経口(皮
下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼(眼病用)、肺(鼻
内または口内吸入)、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。
下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼(眼病用)、肺(鼻
内または口内吸入)、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。
【0046】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入(MDI)エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Iの懸濁液または溶液として処方してよい。
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入(MDI)エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Iの懸濁液または溶液として処方してよい。
【0047】化合物Iの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。
【0048】実際の使用において、式Iの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口(静脈内を含む)に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口(静脈内を含む)に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。
【0049】上記した一般的な投与形態に加え、式Iの
化合物はアメリカ特許第3845770号、第3916
899号、第3536809号、第3598123号、
第3630200号及び第4008719号に記載され
たような制御した放出手段及び/または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。
化合物はアメリカ特許第3845770号、第3916
899号、第3536809号、第3598123号、
第3630200号及び第4008719号に記載され
たような制御した放出手段及び/または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。
【0050】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約2.5mgから約500mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
2.5mgから約500mg含む。
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約2.5mgから約500mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
2.5mgから約500mg含む。
【0051】以下は式Iの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。注射懸濁液(I.M.) mg/ml 式Iの化合物 10 メチルセルロース 5.0 ツイーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射水で全容量を1mlする錠剤 mg/錠剤 式Iの化合物 25 微晶質セルロース 415 プロビドン 14.0 全ゼラチン化セルロース 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 計 500カプセル剤 mg/カプセル 式Iの化合物 25 ラクトース粉末 573.5 スレアリン酸マグネシウム 1.5 計 600噴霧剤 缶当たり 式Iの化合物 24mg レシチン、NF液体濃縮物 1.2mg トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g
態の例である。注射懸濁液(I.M.) mg/ml 式Iの化合物 10 メチルセルロース 5.0 ツイーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射水で全容量を1mlする錠剤 mg/錠剤 式Iの化合物 25 微晶質セルロース 415 プロビドン 14.0 全ゼラチン化セルロース 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 計 500カプセル剤 mg/カプセル 式Iの化合物 25 ラクトース粉末 573.5 スレアリン酸マグネシウム 1.5 計 600噴霧剤 缶当たり 式Iの化合物 24mg レシチン、NF液体濃縮物 1.2mg トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g
【0052】他の薬剤との組み合わせ 式Iの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤(NSAIDS)、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Iの化合物の第2の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Iの化合物をNSA
IDと組み合わせる場合は、NSAIDに対する式Iの
化合物の重量比は一般に約1000:1から約1:10
00、好ましくは約200:1から約1:200の範囲
であろう。式Iの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤(NSAIDS)、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Iの化合物の第2の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Iの化合物をNSA
IDと組み合わせる場合は、NSAIDに対する式Iの
化合物の重量比は一般に約1000:1から約1:10
00、好ましくは約200:1から約1:200の範囲
であろう。式Iの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。
【0053】NSAIDは以下の5つのグループで特長
づけることができる: (1)プロピオン酸誘導体; (2)酢酸誘導体; (3)フェナム酸誘導体; (4)オキシカム類;および (5)ビフェニルカルボン酸誘導体 またはそれらの医薬的に許容される塩である。
づけることができる: (1)プロピオン酸誘導体; (2)酢酸誘導体; (3)フェナム酸誘導体; (4)オキシカム類;および (5)ビフェニルカルボン酸誘導体 またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【0054】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−CH(CH3 )C
OOHまたは−CH2 CH2 COOH基(これは任意に
医薬的に許容される塩、例えば、−CH(CH3 )CO
O- Na+ または−CH2 CH2COO- Na+ の形を
取ることができる)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロ
イド性抗炎症剤である。
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−CH(CH3 )C
OOHまたは−CH2 CH2 COOH基(これは任意に
医薬的に許容される塩、例えば、−CH(CH3 )CO
O- Na+ または−CH2 CH2COO- Na+ の形を
取ることができる)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロ
イド性抗炎症剤である。
【0055】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいNSA
IDであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−CH2 COOH基(これは任意に医薬的に許
容される塩、例えば、−CH2 COO- Na+ の形を取
ることができる)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロイ
ド性抗炎症剤である。
IDであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−CH2 COOH基(これは任意に医薬的に許
容される塩、例えば、−CH2 COO- Na+ の形を取
ることができる)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロイ
ド性抗炎症剤である。
【0056】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造:
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造:
【化13】 を含む非麻酔性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−COO- Na+ の形を取ることができ
る。使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフル
ニサール及びフルフェニサールから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカル
ボン酸誘導体もこのグループに含まれるものと解釈され
る。
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−COO- Na+ の形を取ることができ
る。使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフル
ニサール及びフルフェニサールから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカル
ボン酸誘導体もこのグループに含まれるものと解釈され
る。
【0057】したがって、ここで定義する「ビフェニル
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造:
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造:
【化14】 を含む非麻酔性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−COO- Na+ の形を取ることができ
る。
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−COO- Na+ の形を取ることができ
る。
【0058】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式:
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式:
【化15】 (ここで、Rはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症
剤である。
る。)を有する非麻酔性鎮痛剤/非ステロイド性抗炎症
剤である。
【0059】以下に示すNSAIDを使用してもよい: アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンHCl、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンB、チアルアミドHC
l、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンHCl、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンB、チアルアミドHC
l、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。
【0060】企業コード番号(例えば、ファルマプロジ
ェクト(Pharmaprojects)参照)に記されている以下のN
SAIDを使用してもよい: 480156S、AA861、AD1590、AFP8
02、AFP860、AI77B、AP504、AU8
001、BPPC、BW540C、CHINOIN12
7、CN100、EB382、EL508、F104
4、GV3658、ITF182、KCNTEI609
0、KME4、LA2851、MR714、MR89
7、MY309、ONO3144、PR823、PV1
02、PV108、R830、RS2131、SCR1
52、SH440、SIR133、SPAS510、S
Q27239、ST281、SY6001、TA60、
TAI−901(4−ベンゾイル−1−インダンカルボ
ン酸)、TVX2706、U60257、UR2301
及びWY41770。
ェクト(Pharmaprojects)参照)に記されている以下のN
SAIDを使用してもよい: 480156S、AA861、AD1590、AFP8
02、AFP860、AI77B、AP504、AU8
001、BPPC、BW540C、CHINOIN12
7、CN100、EB382、EL508、F104
4、GV3658、ITF182、KCNTEI609
0、KME4、LA2851、MR714、MR89
7、MY309、ONO3144、PR823、PV1
02、PV108、R830、RS2131、SCR1
52、SH440、SIR133、SPAS510、S
Q27239、ST281、SY6001、TA60、
TAI−901(4−ベンゾイル−1−インダンカルボ
ン酸)、TVX2706、U60257、UR2301
及びWY41770。
【0061】最後に、使用し得るNSAIDはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。
【0062】インドメタシンに加えて、他の好ましいN
SAIDはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。
SAIDはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。
【0063】式Iの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第138481(4月24
日、1985)号、第115394(8月8日、198
4)号、第136893(4月10日、1985)号及
び第140709(5月8日、1985)号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。
参照として編入した欧州特許第138481(4月24
日、1985)号、第115394(8月8日、198
4)号、第136893(4月10日、1985)号及
び第140709(5月8日、1985)号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。
【0064】式Iの化合物は、ここで参照として編入し
た欧州特許第106565(4月25日、1984)号
及び第104885(4月4日、1984)号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第56172(7月
21日、1982)号及び第61800(6月10日、
1982)号そして英国特許明細書第2058785
(4月15日、1981)号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。
た欧州特許第106565(4月25日、1984)号
及び第104885(4月4日、1984)号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第56172(7月
21日、1982)号及び第61800(6月10日、
1982)号そして英国特許明細書第2058785
(4月15日、1981)号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。
【0065】式Iの化合物から成る医薬組成物は第2の
活性成分として欧州特許第11067(5月28日、1
980)号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第4237160号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第432596
1号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Iの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第40696(12月2日、1981)号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第4283408号、第4362736
号及び第4394508号で開示されているようなH1
またはH2 −レセプターアンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第4255431
号等で開示されているオメプラゾールのようなK+ /H
+ ATPアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Iの化合物
は、1,3−ビス(2−カルボキシクロモン−5−イル
オキシ)−2−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第1144905号及び第1144906号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第316巻、第126−131頁、1985年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Iの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。
活性成分として欧州特許第11067(5月28日、1
980)号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第4237160号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第432596
1号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Iの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第40696(12月2日、1981)号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第4283408号、第4362736
号及び第4394508号で開示されているようなH1
またはH2 −レセプターアンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第4255431
号等で開示されているオメプラゾールのようなK+ /H
+ ATPアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Iの化合物
は、1,3−ビス(2−カルボキシクロモン−5−イル
オキシ)−2−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第1144905号及び第1144906号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第316巻、第126−131頁、1985年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Iの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。
【0066】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤 テオフ
ィリン、コリン テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Iの化合
物から成る。
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤 テオフ
ィリン、コリン テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Iの化合
物から成る。
【0067】代表的な化合物 表Iに本発明で代表される化合物を説明している。表II
には表Iの化合物に対する元素分析値を示す。
には表Iの化合物に対する元素分析値を示す。
【化16】
【0068】例 * R 1 Y A B 1 RS 7-C1 CHCH2CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 2 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)(1-c-Bu)OH 3 RS 7-C1 CH2CH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe2OH 4 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (1,3-phe)C2OH 5 RS 7-C1 CHCH2CH S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 6 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 7 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(R)CH(NH2)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 8 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 9 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CH(n-Pr)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 10 RS 7-C1 CH2CH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 11 RS 7-C1 CHCBr2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 12 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CMe2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 13 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 14 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 15 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 16 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H
【0069】 表I(続き) 例 * R 1 Y A B 17 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H S(CH2)2CMe2OH 18 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)C(CF3)2OH 19 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 20 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H SCH2CMe2CMe2OH 21 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 22 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CONH2 23 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCO2H SCH2(1,2-phe)CMe2OH 24 RS 7-CF3 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,4-phe)CMe2OH 25 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(OMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 26 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH(CF3)OH 27 RS H CHCH2CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 28 RS H CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 29 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4-Br-1,2-phe)CMe2OH 30 RS 7-CN CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMeEtOH 31 RS 7-Br CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CEt2OH 32 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2NH2 33 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CHMeNHMe 34 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CHMeNMe2 35 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(2,5-fur)CMe2OH 36 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(2,6-pye)CMe2OH 37 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4,2-pye)CMe2OH 38 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (2,5-thio)CMe2OH 39 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (3,2-pye)CMe2OH 40 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (1,4-phe)CMe2OH 41 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCONHS(O)2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 42 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCONH2 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 43 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeTz (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 44 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtTz (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
【0070】 表I(続き) 例 * R 1 Y A B 45 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCONHS(O)2CF3 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 46 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeNO2 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 47 RS 7-Cl CH2CH2 (CH2)2CONHS(O)2Ph (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 48 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH 49 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)3(1,2-phe)CMe2OH 50 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2CH=CH2)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 51 S 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CHMeOH 52 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2SMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 53 S 7-Cl CHCH2CH SCH2CH(c-Pr)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 54 S 7-Cl CH2CH2 CH2CH(CH2C≡CH)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 55 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHPhCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 56 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (1,2-phe)CMe2OH 57 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (1,3-phe)CO2H 58 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H CH2CHOH(1,3-phe)CN4H 59 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H CH2CHOH(1,4-phe)CN4H 60 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 61 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHCF3CO2H CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 62 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 63 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 64 S 7-Cl CH2CH2 S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 65 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2OMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 66 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 67 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 68 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 69 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH
【0071】 表I(続き) 例 * R 1 Y A B 70 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(1,2-phe)COOH 71 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H S(CH2)2(1,1-c-Pen)OH 72 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2CF3)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 73 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 74 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCONHS(O)2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 75 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMeOH (CH2)2(1,3-phe)CMe2CO2H 76 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMeOH (CH2)2(1,3-phe)CHMeCO2H 77 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 78 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,4-phe)CMe2OH 79 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,3-phe)CN4H 80 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 81 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCONHS(O)2CH3 82 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(1,2-phe)CO2H 83 R 7-Cl CH2CH2 S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 84 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CHMeCO2H 85 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH 86 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CME2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2Me 87 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 88 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 89 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CMe2CO2H 90 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(R)CHMe2CO2H 91 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CEt2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 92 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CEt2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 93 R 7-Cl CH2CH2 SCHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 94 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 95 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(n-Pr)CO2H 96 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(i-Pr)CO2H 97 R 7-Cl CH2CH2 SCH2MeCHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 98 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(R)CHMeCO2H
【0072】 表I(続き) 例 * R 1 Y A B 99 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCN4H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 100 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(3-OH-1,4-phe)CHMeOH 101 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CHMeOH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 102 R 7-Cl CH2CH2 S(S)CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 103 R 7-Cl CH2CH2 S(R)CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 104 R 7-Cl CH2CH2 S(S)CHMe(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 105 R 7-Cl CH2CH2 S(R)CHMe(R)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 106 R 7-Cl CH2CH2 SCHEtCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 107 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CHMeOH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 108 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CH2(OH)Ph 109 R 7-Cl CH2CH2 SCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 110 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 111 R 7-Cl CH2CMe2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 112 S 7-Cl CMe2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CO2H 113 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtCO2H 114 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)(S)CHEtCO2H 115 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CHEtCO2H 116 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CEt2CO2H 117 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 118 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CO2H 119 S 7-Cl CHMeCHMe SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 120 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2CHMeCH2CO2H 121 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 122 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)4CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 123 S 7-F CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CO2H 124 S 7-Br CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CO2H 125 S 7-I CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 126 S 7-CF3 CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 127 S 7-CN CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 128 S 7-NO2 CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 129 R 7-N3 CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
【0073】 表I(続き) 例 * R 1 Y A B 130 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 131 R 7-Cl CH2CH2 S(1,2-phe)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 132 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 133 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 134 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe(4-Cl-Ph)OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 135 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 136 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 137 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Bu)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 138 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 139 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 140 R 7-Cl CH2CH2 SCHMeCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 141 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 142 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 143 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 144 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 145 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 146 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 147 R 7-Cl CHCH2CH SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 148 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 149 R 7-Cl CHCH2CH SCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 150 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 151 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 152 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 153 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 154 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 155 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 156 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 157 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CHMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 158 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 159 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 160 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)4(1,2-phe)CMe2OH 161 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 162 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2(1,1-c-Pr)CH2CO2H
【0074】 表II 元素分析 計算値 実測値 例 式 C H N C H N 66 C32H33ClNO3SNa・3.5H2O 60.70 6.37 2.21 60.38 6.43 2.44 70 C33H35ClNO3SNa・0.5H2O 66.82 6.12 2.36 66.72 6.14 2.19 73 C33H32Cl2NO3SNa・H2O 61.73 5.50 2.25 61.97 5.70 2.20 102 C33H35ClNO3SNa・H2O 65.82 6.19 2.33 66.10 6.32 2.16 109 C34H37ClNO3SNa・2.0H2O 64.39 6.52 2.21 64.31 6.53 2.30 121 C25H34ClNO3SNa・1.5H2O 65.77 6.42 2.19 65.47 6.14 2.17 136 C35H37ClNO3SNa・H2O 66.98 6.22 2.23 67.31 6.05 2.43 139 C35H39ClNO3SNa・1.0H2O 66.70 6.56 2.22 66.83 6.50 2.28 142 C35H37ClNO3SNa・1.5H2O 66.03 6.28 2.20 66.19 6.46 2.60 147 C36H37ClNO3SNa・2.5H2O 65.00 6.06 2.10 65.43 6.40 2.23 148 C35H35ClNO3SNa・1.5H2O 66.18 6.03 2.21 66.04 6.13 2.13 150 C34H33ClNO3SNa・H2O 66.71 5.76 2.29 66.17 5.87 2.16 154 C34H37ClNO3SNa・3.5H2O 61.76 6.70 2.12 61.52 6.54 1.93 158 C33H34Cl2NO3SNa・2.5H2O 59.73 5.92 2.11 59.77 5.87 2.24 159 C38H36Cl2NO3SNa・H2O 65.33 5.48 2.00 65.21 5.69 2.03 160 C37H43ClNO3SNa・0.4H2O 68.64 6.82 2.16 68.62 6.86 2.16 161 C34H36Cl2NO3SNa・2.0H2O 61.07 6.03 2.09 61.17 6.09 1.92 162 C35H37ClNO3SNa・2.0H2O 65.05 6.40 2.17 65.45 6.20 2.10
【0075】合成方法 本発明の化合物は以下の方法に従って製造することがで
きる。温度は摂氏温度である。
きる。温度は摂氏温度である。
【0076】方法A ブロム酸IIをn−ブチルリチウムのような塩基の2当量
とTHFのような溶媒中−100℃で処理し、次いで−
78℃にしてIII を与え、IVと反応させ(欧州特許第2
06751号、1986年12月30日、同第3180
93号、1989年5月31日及びアメリカ特許第48
51409号、1989年7月25日参照)ヒドロキシ
酸Vを得る。次にVをメタノール/HCl、CH2 N2
またはMeI/K2 CO3 のような条件を使用してエス
テル化し、そして有機金属試薬を添加してジオールVIを
得る。次いでVIのベンジル化したアルコールを(1)ト
リエチルアミンの存在下メタンスルホニルクロリドと反
応させることにより塩化物を製造し、そして(2)水素
化ナトリウムあるいは炭酸セシウムのような塩基の存在
下チオールIXで塩化物を置換することにより、チオール
IXと反応させVII を得る。Q1 がエステルである場合、
NaOH、LiOHまたはK2 CO3 のごとき塩基で加
水分解(続く酸性化)することにより酸体VIIIを得る。
VII 及びVIIIはともに構造式Iで代表される。
とTHFのような溶媒中−100℃で処理し、次いで−
78℃にしてIII を与え、IVと反応させ(欧州特許第2
06751号、1986年12月30日、同第3180
93号、1989年5月31日及びアメリカ特許第48
51409号、1989年7月25日参照)ヒドロキシ
酸Vを得る。次にVをメタノール/HCl、CH2 N2
またはMeI/K2 CO3 のような条件を使用してエス
テル化し、そして有機金属試薬を添加してジオールVIを
得る。次いでVIのベンジル化したアルコールを(1)ト
リエチルアミンの存在下メタンスルホニルクロリドと反
応させることにより塩化物を製造し、そして(2)水素
化ナトリウムあるいは炭酸セシウムのような塩基の存在
下チオールIXで塩化物を置換することにより、チオール
IXと反応させVII を得る。Q1 がエステルである場合、
NaOH、LiOHまたはK2 CO3 のごとき塩基で加
水分解(続く酸性化)することにより酸体VIIIを得る。
VII 及びVIIIはともに構造式Iで代表される。
【0077】方法B ケトンIVはNaBH4 のごとき試薬を使用してベンジル
アルコールに還元される。このベンジルアルコールは四
臭化炭素/1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタ
ンのごとき条件でベンジルブロミドに変換され、トリフ
ェニルホスフィンとの処理によりホスホニウム塩Xを与
える。カリウム ヘキサメチルジシラジドのごとき塩基
を使用して、Xのイリドを生成し、ラクトールへ結合さ
せる。こうして得られたベンジルアルコールは(1)E
tOAc中MnO2 及び(2)MnO2 /HCN/Me
OHのごとき条件を使用して酸化させてエステル体XIを
与える。チオールIXをAlCl3 またはTiCl4 のよ
うなルイス酸を使用してXIに付加させチオエーテルXII
を得る。XII とリチウムまたはマグネシウム塩のごとき
有機金属化合物との反応は、Q1 がこれらの条件に安定
である場合、三級アルコール体XIIIを与え、これは構造
式Iで代表される。
アルコールに還元される。このベンジルアルコールは四
臭化炭素/1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタ
ンのごとき条件でベンジルブロミドに変換され、トリフ
ェニルホスフィンとの処理によりホスホニウム塩Xを与
える。カリウム ヘキサメチルジシラジドのごとき塩基
を使用して、Xのイリドを生成し、ラクトールへ結合さ
せる。こうして得られたベンジルアルコールは(1)E
tOAc中MnO2 及び(2)MnO2 /HCN/Me
OHのごとき条件を使用して酸化させてエステル体XIを
与える。チオールIXをAlCl3 またはTiCl4 のよ
うなルイス酸を使用してXIに付加させチオエーテルXII
を得る。XII とリチウムまたはマグネシウム塩のごとき
有機金属化合物との反応は、Q1 がこれらの条件に安定
である場合、三級アルコール体XIIIを与え、これは構造
式Iで代表される。
【0078】方法C 方法Eで得られるエステルXXVII はNaOHのような塩
基で加水分解するとXIV を与える。XIV を別の有機金属
と反応させ、反応混合物はクロロメチルシランで反応を
停止させ、ヒドロキシケトンXVを生じる。次いでベンジ
ルアルコールをトリエチルアミンのごとき塩基の存在下
メタンスルホニルクロリドと反応させる。こうして得ら
れたメシレートをIXのチオレート誘導体で置換しXVI を
与える。最終的に、XVI にNaBH4 のごとき試薬を使
用する有機金属反応あるいは還元はアルコール体XVIII
を与える。この方法を使用して、2つの異なるR基を二
級あるいは非対称三級アルコールを与えるために付加す
ることができる。
基で加水分解するとXIV を与える。XIV を別の有機金属
と反応させ、反応混合物はクロロメチルシランで反応を
停止させ、ヒドロキシケトンXVを生じる。次いでベンジ
ルアルコールをトリエチルアミンのごとき塩基の存在下
メタンスルホニルクロリドと反応させる。こうして得ら
れたメシレートをIXのチオレート誘導体で置換しXVI を
与える。最終的に、XVI にNaBH4 のごとき試薬を使
用する有機金属反応あるいは還元はアルコール体XVIII
を与える。この方法を使用して、2つの異なるR基を二
級あるいは非対称三級アルコールを与えるために付加す
ることができる。
【0079】方法D ヒドロキシ酸XVII(XIV の定義中に含まれる)を2−ク
ロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイドのごとき試薬
を使用してラクトンXXI に環化させる。そして有機金属
試薬をXXI に付加して、ジオールXXIIを与える。最終的
に、二級アルコールは方法CでのようなチオールIXで置
換されチオエーテルXXを生ずる。
ロロ−N−メチルピリジニウムヨーダイドのごとき試薬
を使用してラクトンXXI に環化させる。そして有機金属
試薬をXXI に付加して、ジオールXXIIを与える。最終的
に、二級アルコールは方法CでのようなチオールIXで置
換されチオエーテルXXを生ずる。
【0080】方法E IVの誘導体であるアルデヒドXXIII を有機金属試薬と反
応させ、こうして得られたベンジルアルコールを活性化
された二酸化マンガンのごとき酸化剤でXXIVへ酸化す
る。つぎにXXIVをリチウムジイソプロピルアミドのごと
き塩基の存在下ヨーダイドXXV と反応させアルキル化し
た生成物XXVIを得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いる
還元あるいは有機金属試薬の付加はヒドロキシエステル
XXVII を与え、次いでこれを方法Dにおけるラクトンの
ように処理することによりチオエーテルXXVIIIを与え
る。
応させ、こうして得られたベンジルアルコールを活性化
された二酸化マンガンのごとき酸化剤でXXIVへ酸化す
る。つぎにXXIVをリチウムジイソプロピルアミドのごと
き塩基の存在下ヨーダイドXXV と反応させアルキル化し
た生成物XXVIを得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いる
還元あるいは有機金属試薬の付加はヒドロキシエステル
XXVII を与え、次いでこれを方法Dにおけるラクトンの
ように処理することによりチオエーテルXXVIIIを与え
る。
【0081】方法F KHあるいはNaHのごとき塩基とXXIXとの処理により
得られたエノレートをジメチルカーボネートと反応させ
ケトエステルXXX を得る。XXX をNaHのごとき塩基で
エノール化しそしてヨーダイドXXXIで処理しXXV のメチ
ルエステルを得る。次にこうして得られた付加体を酢酸
中HClを用いる加熱のごとき条件で脱カルボニル化す
ることによりエステルXXXII 及び相当する酸の混合物を
与える。ジアゾメタンまたはメチルヨーダイドおよびK
2 CO3 のごとき試薬を用いるこの混合物のエステル化
はXXXII を与え、次いで方法Gで記載したようにXXXIII
またはそのエピマーへ変換させる。
得られたエノレートをジメチルカーボネートと反応させ
ケトエステルXXX を得る。XXX をNaHのごとき塩基で
エノール化しそしてヨーダイドXXXIで処理しXXV のメチ
ルエステルを得る。次にこうして得られた付加体を酢酸
中HClを用いる加熱のごとき条件で脱カルボニル化す
ることによりエステルXXXII 及び相当する酸の混合物を
与える。ジアゾメタンまたはメチルヨーダイドおよびK
2 CO3 のごとき試薬を用いるこの混合物のエステル化
はXXXII を与え、次いで方法Gで記載したようにXXXIII
またはそのエピマーへ変換させる。
【0082】方法G ヒドロキシ酸XVIIをMeI及びK2 CO3 を用いる加熱
あるいはジアゾメタンとの反応のごとき条件でエステル
化する。このヒドロキシエステルXVIIを活性されたニ酸
化マンガンのごとき酸化剤で処理することによりケトエ
ステルXXXIV を与える。次いでこのケトンをボラン/T
HF錯体の存在下キラルなオキサアザボロリジンXXXVを
用いて還元する。エステルと有機金属との反応はジオー
ルXXXVIを与え、これはキラル体XXIIである。二級アル
コールの4−(ジメチルアミノ)ピリジンのごとき塩基
の存在下t−ブチルクロロジフェニルシランを用いる保
護、2−テトラヒドロピラニルエーテルとしての三級ア
ルコールの保護、そしてシリルエーテルの除去はXXXVII
を与える。XXXVIIのキラル中心はXXXVIII を得るために
(1)トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボ
キシレート及びR−(−)α−メトキシフェニル酢酸の
ごとき酸(キラル酸は分割を改善する)との処理、及び
(2)こうして得られたエステルとNaOHのごとき塩
基との加水分解のごとき条件を用いて変換することがで
きる。メシレートの生成及び方法Cでのようなチオール
IXによる置換、続くメタノール中ピリジニウムp−トル
エンスルホネートのごとき条件を用いる2−テトラヒド
ロピラニルエーテルの加水分解はチオエーテルXXXIXa及
びXXXIXbを与える。
あるいはジアゾメタンとの反応のごとき条件でエステル
化する。このヒドロキシエステルXVIIを活性されたニ酸
化マンガンのごとき酸化剤で処理することによりケトエ
ステルXXXIV を与える。次いでこのケトンをボラン/T
HF錯体の存在下キラルなオキサアザボロリジンXXXVを
用いて還元する。エステルと有機金属との反応はジオー
ルXXXVIを与え、これはキラル体XXIIである。二級アル
コールの4−(ジメチルアミノ)ピリジンのごとき塩基
の存在下t−ブチルクロロジフェニルシランを用いる保
護、2−テトラヒドロピラニルエーテルとしての三級ア
ルコールの保護、そしてシリルエーテルの除去はXXXVII
を与える。XXXVIIのキラル中心はXXXVIII を得るために
(1)トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボ
キシレート及びR−(−)α−メトキシフェニル酢酸の
ごとき酸(キラル酸は分割を改善する)との処理、及び
(2)こうして得られたエステルとNaOHのごとき塩
基との加水分解のごとき条件を用いて変換することがで
きる。メシレートの生成及び方法Cでのようなチオール
IXによる置換、続くメタノール中ピリジニウムp−トル
エンスルホネートのごとき条件を用いる2−テトラヒド
ロピラニルエーテルの加水分解はチオエーテルXXXIXa及
びXXXIXbを与える。
【0083】方法H フェニル酢酸XLをテトラヒドロフラン中ボランのごとき
試薬を用いてアルコールXLI へ還元する。一当量のグリ
ニヤール試薬を用いるアルコラートの生成、続くマグネ
シウムとの処理はXLI のジマグネシウム塩を与える。ケ
トンあるいはアルデヒドへの付加はアルコールXLIIを生
ずる。次に臭化物XLIII は(1)メタンスルホニルクロ
リド及びトリエチルアミンを用いるメシレートの生成そ
して(2)N,N−ジメチルホルムアミド中臭化ナトリ
ウムによるメシレートの置換のごとき条件を用いて生成
させる。次いで前述したようにXLIII のジマグネシウム
塩を生成させ、ケトンIVへ付加させる。そして付加体XL
IVを方法CでのようなチオールIXと反応させXLV を得
る。
試薬を用いてアルコールXLI へ還元する。一当量のグリ
ニヤール試薬を用いるアルコラートの生成、続くマグネ
シウムとの処理はXLI のジマグネシウム塩を与える。ケ
トンあるいはアルデヒドへの付加はアルコールXLIIを生
ずる。次に臭化物XLIII は(1)メタンスルホニルクロ
リド及びトリエチルアミンを用いるメシレートの生成そ
して(2)N,N−ジメチルホルムアミド中臭化ナトリ
ウムによるメシレートの置換のごとき条件を用いて生成
させる。次いで前述したようにXLIII のジマグネシウム
塩を生成させ、ケトンIVへ付加させる。そして付加体XL
IVを方法CでのようなチオールIXと反応させXLV を得
る。
【0084】方法I ケトエステルXXX をヨーダイドXLVIと処理し方法Fでの
ように脱カルボキシル化させる。このケトンのNaBH
4 のごとき試薬を用いる還元はアルコール体XLVII を得
る。トルエン中有機金属との反応により、ニトリルXLVI
I はアミンXLVIIIに変換する。次いで方法Cでのように
チオールIXを付加してXLIXを与える。ヨーダイドとこの
アミンXLIXとの反応は二級あるいは三級アミンLを与え
る。XLIX及びLはともに構造式Iで表される。
ように脱カルボキシル化させる。このケトンのNaBH
4 のごとき試薬を用いる還元はアルコール体XLVII を得
る。トルエン中有機金属との反応により、ニトリルXLVI
I はアミンXLVIIIに変換する。次いで方法Cでのように
チオールIXを付加してXLIXを与える。ヨーダイドとこの
アミンXLIXとの反応は二級あるいは三級アミンLを与え
る。XLIX及びLはともに構造式Iで表される。
【0085】方法J ビニルマグネシウムブロミドまたはアリルマグネシウム
ブロミドをIVのアルデヒド誘導体に付加することにより
LIを得る。R.C.Larockら(Tetrahedron letters, 30,
6629(1989))の方法を用いて、アリールハロ
ゲナイドLII をアルコールLIに結合させることによりLI
IIを得る。Q3 がエステルまたはアルコールである場合
には、LIIIは方法Gの手法を用いて、Iaで構造的に表さ
れる、LIV あるいはその異性体へ変換できる。さらに、
Q3 がQ1 である場合は、ケトンLIIIの方法Gでのよう
なXXXVとのキラル還元、続くメシレートの生成そしてチ
オールLVによる置換は、Ibで構造的に表されるLVI を与
える。以下の図式において
ブロミドをIVのアルデヒド誘導体に付加することにより
LIを得る。R.C.Larockら(Tetrahedron letters, 30,
6629(1989))の方法を用いて、アリールハロ
ゲナイドLII をアルコールLIに結合させることによりLI
IIを得る。Q3 がエステルまたはアルコールである場合
には、LIIIは方法Gの手法を用いて、Iaで構造的に表さ
れる、LIV あるいはその異性体へ変換できる。さらに、
Q3 がQ1 である場合は、ケトンLIIIの方法Gでのよう
なXXXVとのキラル還元、続くメシレートの生成そしてチ
オールLVによる置換は、Ibで構造的に表されるLVI を与
える。以下の図式において
【化17】 である。
【0086】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【0087】生物活性決定に対するアッセイ 式Iの化合物はその哺乳動物のロイコトリエン拮抗活性
及びロイコトリエン生合成を阻害するそれらの能力を決
定するための以下のアッセイを用いて試験できる。本発
明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセイ法
を用いて評価した。モルモットの肺膜、モルモットの気
管におけるLTD4 受容体結合研究及び麻酔下モルモッ
トにおけるイン ビボ研究これら3種の試験の完全な記
載はT.R.Jones ら,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,
17−28(1989)に示されている。式Iの化合物
はそれらの哺乳動物のロイコトリエン生合成阻害活性を
決定するために以下のアッセイを用いて試験した。
及びロイコトリエン生合成を阻害するそれらの能力を決
定するための以下のアッセイを用いて試験できる。本発
明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセイ法
を用いて評価した。モルモットの肺膜、モルモットの気
管におけるLTD4 受容体結合研究及び麻酔下モルモッ
トにおけるイン ビボ研究これら3種の試験の完全な記
載はT.R.Jones ら,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,
17−28(1989)に示されている。式Iの化合物
はそれらの哺乳動物のロイコトリエン生合成阻害活性を
決定するために以下のアッセイを用いて試験した。
【0088】5−リポキシゲナーゼ阻害作用の決定 5−リポキシゲナーゼ活性は、ラットPMN白血球から
の10000xg上清画分により触媒化される〔14C〕−
アラキドン酸の5−HETE及び5,12−ジHETE
への変換から測定し、Riendeau及びLeblanc(Biochem.Bi
ophys.Res.Commun.,141,534−540(198
6))の方法を用い、若干の修正を行った。インキュベ
ーション混合物は25mMNa+ /K+ リン酸緩衝液、pH
7.3、1mMATP、0.5mMCaCl2 、0.5mMメ
ルカプトエタノール及び最終容量0.2mlに酵素調整し
たアリコートを含んでいた。酵素を37℃で2分間阻害
剤と前もってインキュベートし、最終濃度を10mMとし
たエタノール中の〔14C〕アラキドン酸(25000D
PM)2mlで反応を開始した。阻害剤をDMSO中50
0倍濃縮溶液として添加した。37℃で10分間インキ
ュベートした後、ジエチルエーテル/メタノール/1モ
ル クエン酸(30:4:1)の0.8mlを添加するこ
とにより反応を停止させた。サンプルを1000xgで5
分間遠心分離し、有機層を溶媒としてジエチルエーテル
/石油エーテル/酢酸(50:50:1)を用いるベー
カーSi250F−PAあるいはワットマンシリカゲル
60ALKGFプレート上のTLCにより解析した。ア
ラキドン酸、5−HETE及び5,12−ジHETEの
位置で拡散する放射活性量をバートホールドTLC解析
機LB2842を用いて測定した。5−リポキシゲナー
ゼの活性は10分間インキュベーション後のアラキドン
酸の5−HETE及び5,12−ジHETEへの変換%
から計算した。
の10000xg上清画分により触媒化される〔14C〕−
アラキドン酸の5−HETE及び5,12−ジHETE
への変換から測定し、Riendeau及びLeblanc(Biochem.Bi
ophys.Res.Commun.,141,534−540(198
6))の方法を用い、若干の修正を行った。インキュベ
ーション混合物は25mMNa+ /K+ リン酸緩衝液、pH
7.3、1mMATP、0.5mMCaCl2 、0.5mMメ
ルカプトエタノール及び最終容量0.2mlに酵素調整し
たアリコートを含んでいた。酵素を37℃で2分間阻害
剤と前もってインキュベートし、最終濃度を10mMとし
たエタノール中の〔14C〕アラキドン酸(25000D
PM)2mlで反応を開始した。阻害剤をDMSO中50
0倍濃縮溶液として添加した。37℃で10分間インキ
ュベートした後、ジエチルエーテル/メタノール/1モ
ル クエン酸(30:4:1)の0.8mlを添加するこ
とにより反応を停止させた。サンプルを1000xgで5
分間遠心分離し、有機層を溶媒としてジエチルエーテル
/石油エーテル/酢酸(50:50:1)を用いるベー
カーSi250F−PAあるいはワットマンシリカゲル
60ALKGFプレート上のTLCにより解析した。ア
ラキドン酸、5−HETE及び5,12−ジHETEの
位置で拡散する放射活性量をバートホールドTLC解析
機LB2842を用いて測定した。5−リポキシゲナー
ゼの活性は10分間インキュベーション後のアラキドン
酸の5−HETE及び5,12−ジHETEへの変換%
から計算した。
【0089】ヒト多核白血球(PMN)LTB 4 アッセ
イ A.ヒトPMNの調製 ヒトの血液は、先立つ7日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに10%(v/v)クエン酸三ナトリウム(0.
13M)または5%v/vヘパリンナトリウム(100
0IU/ml)に加えた。PMNはBoyum の記載のように抗
凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血球を
除き、フィコール−ハイペーク(ficoll-Hypaque)(比重
1.007)を通して遠心して単離した。混入する赤血
球は0.16M塩化アンモニウムのトリス溶液(pH7.
65)で処理して溶血させて除き、PMNは、HEPE
S(15mM)で緩衝化したハンクスバランス塩溶液(C
a2+(1.4mM)とMg2+(0.7mM)を含み、pH7.
4)に5×105 細胞/mlになるよう再懸濁した。生存
率はトリパンブルー排除法により評価し、通常98%よ
り高かった。
イ A.ヒトPMNの調製 ヒトの血液は、先立つ7日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに10%(v/v)クエン酸三ナトリウム(0.
13M)または5%v/vヘパリンナトリウム(100
0IU/ml)に加えた。PMNはBoyum の記載のように抗
凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血球を
除き、フィコール−ハイペーク(ficoll-Hypaque)(比重
1.007)を通して遠心して単離した。混入する赤血
球は0.16M塩化アンモニウムのトリス溶液(pH7.
65)で処理して溶血させて除き、PMNは、HEPE
S(15mM)で緩衝化したハンクスバランス塩溶液(C
a2+(1.4mM)とMg2+(0.7mM)を含み、pH7.
4)に5×105 細胞/mlになるよう再懸濁した。生存
率はトリパンブルー排除法により評価し、通常98%よ
り高かった。
【0090】B.LTB 4 の生成とラジオイムノアッセ
イ PMN(0.5ml、2.5×105 細胞)をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤(DMSO、最終濃度0.2
%)と一緒に2分間37℃でインキュベートした。LT
B4 の合成はカルシウムイオノフォアA23187(最
小濃度10mM)またはコントロールの賦形剤を加えるこ
とにより開始させ、37℃で5分間進行させた。反応は
冷メタノール(0.25ml)を加えて停止させ、PMN
反応混合物全部をLTB4 のラジオイムノアッセイ用に
取りおいた。
イ PMN(0.5ml、2.5×105 細胞)をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤(DMSO、最終濃度0.2
%)と一緒に2分間37℃でインキュベートした。LT
B4 の合成はカルシウムイオノフォアA23187(最
小濃度10mM)またはコントロールの賦形剤を加えるこ
とにより開始させ、37℃で5分間進行させた。反応は
冷メタノール(0.25ml)を加えて停止させ、PMN
反応混合物全部をLTB4 のラジオイムノアッセイ用に
取りおいた。
【0091】ラジオイムノアッセイ(RIA)用バッフ
ァー(リン酸ナトリウム1mM、EDTAにナトリウム
0.1mM、チメロサール0.025mM、ゼラチン0.1
%、pH7.3)あるいはPMN反応用混合液をRIAバ
ッファーで1:1に希釈した液に溶かした既知の濃度の
真正LTB4 サンプル50mlを反応用チューブに入れ
た。ついで〔3 H〕−LTB4 (10nCi、100ml
RIAバッファー)と、LTB4 抗血清(RIAバッフ
ァーで1:3000に希釈したもの100ml)を加え、
チューブをボルテックスミキサーにかけた。4℃で1晩
インキュベートして、反応物を平衡化した。遊離のLT
B4 から抗体結合体を分離するため、0.25%デキス
トランT−70を含むRIAバッファー中3%活性炭の
50mlを加え、チューブをボルテックスミキサーにか
け、室温で10分間放置した後、遠心した(1500×
g、10分、4℃)。抗体結合LTB4 を含む上清は傾
斜してバイアル中に入れ、アクアゾル(Aquasol) 4mlを
加えた。放射活性は液体シンチレーション法によって測
定した。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイに持
ち込まれたメタノールは結果に影響を与えないことが判
明している。抗血清の特異性と方法の感度は、Rokachら
2)により報告されている。試験区およびコントロール区
で生成したLTB4 の量(約20ng/106 細胞)を計
算した。阻害用量反応曲線は4パラメーターアルゴリス
ムを用いて算出し、IC50値をこれから求めた。式Iの
化合物を、ロイコトリエン拮抗剤のみならずまたロイコ
トリエン生合成阻害剤としてそのイン ビボ活性を決定
するために以下のアッセイで試験した。 注) (1)Boyum,A.Scand.J.Clin.Lab.Invest., 21巻補遺
97、77頁(1968) (2)Rokach,J.;Hayes,E.C.;Girard,Y.;Lombardo,D.
L.;Maucock,A.L.;Rosenthal,A.S.;Young,R.N.;Zamboni,
R.;Zweerink,H.J.; 「プロスタグランジン、ロイコトリ
エンおよび医薬」13巻21頁(1984)
ァー(リン酸ナトリウム1mM、EDTAにナトリウム
0.1mM、チメロサール0.025mM、ゼラチン0.1
%、pH7.3)あるいはPMN反応用混合液をRIAバ
ッファーで1:1に希釈した液に溶かした既知の濃度の
真正LTB4 サンプル50mlを反応用チューブに入れ
た。ついで〔3 H〕−LTB4 (10nCi、100ml
RIAバッファー)と、LTB4 抗血清(RIAバッフ
ァーで1:3000に希釈したもの100ml)を加え、
チューブをボルテックスミキサーにかけた。4℃で1晩
インキュベートして、反応物を平衡化した。遊離のLT
B4 から抗体結合体を分離するため、0.25%デキス
トランT−70を含むRIAバッファー中3%活性炭の
50mlを加え、チューブをボルテックスミキサーにか
け、室温で10分間放置した後、遠心した(1500×
g、10分、4℃)。抗体結合LTB4 を含む上清は傾
斜してバイアル中に入れ、アクアゾル(Aquasol) 4mlを
加えた。放射活性は液体シンチレーション法によって測
定した。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイに持
ち込まれたメタノールは結果に影響を与えないことが判
明している。抗血清の特異性と方法の感度は、Rokachら
2)により報告されている。試験区およびコントロール区
で生成したLTB4 の量(約20ng/106 細胞)を計
算した。阻害用量反応曲線は4パラメーターアルゴリス
ムを用いて算出し、IC50値をこれから求めた。式Iの
化合物を、ロイコトリエン拮抗剤のみならずまたロイコ
トリエン生合成阻害剤としてそのイン ビボ活性を決定
するために以下のアッセイで試験した。 注) (1)Boyum,A.Scand.J.Clin.Lab.Invest., 21巻補遺
97、77頁(1968) (2)Rokach,J.;Hayes,E.C.;Girard,Y.;Lombardo,D.
L.;Maucock,A.L.;Rosenthal,A.S.;Young,R.N.;Zamboni,
R.;Zweerink,H.J.; 「プロスタグランジン、ロイコトリ
エンおよび医薬」13巻21頁(1984)
【0092】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス(260−
400g)メス(190−250g)のラットを用い
た。卵アルブミン(EA)(グレードV、結晶化して凍
結乾燥標品)は、シグマケミカル(セントルイス)から
入手した。水酸化アルミニウムはRegis Chemical Compa
ny(シカゴ)から入手した。メチセルジドビマレエート
はSandoz Ltd. (バーゼル)から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが10×6×4インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には4個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央にはDevilbiss ネブライザ
ー(No. 40)が気密性シールを介して挿入され、同じ
くチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボッ
クスの一方の側にはFleisch No. 0000ニューモタコ
グラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサ
ー(PT5−A)に接続され、このトランスデューサー
はベックマンR型ダイモグラフに適当なカップラーを介
して接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口
を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外してお
いた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水3%の抗原の溶液2mlを各ネビュライザーに入れ、
エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラムポ
ンプから10psi 、8リットル/分の流量で発生させ
た。
400g)メス(190−250g)のラットを用い
た。卵アルブミン(EA)(グレードV、結晶化して凍
結乾燥標品)は、シグマケミカル(セントルイス)から
入手した。水酸化アルミニウムはRegis Chemical Compa
ny(シカゴ)から入手した。メチセルジドビマレエート
はSandoz Ltd. (バーゼル)から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが10×6×4インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には4個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央にはDevilbiss ネブライザ
ー(No. 40)が気密性シールを介して挿入され、同じ
くチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボッ
クスの一方の側にはFleisch No. 0000ニューモタコ
グラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサ
ー(PT5−A)に接続され、このトランスデューサー
はベックマンR型ダイモグラフに適当なカップラーを介
して接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口
を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外してお
いた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水3%の抗原の溶液2mlを各ネビュライザーに入れ、
エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラムポ
ンプから10psi 、8リットル/分の流量で発生させ
た。
【0093】ラットは、食塩水中1mgのEAと200mg
の水酸化アルミニウムを含む1mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後12日後と24日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の5分前に3.0mg/
kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを正
確に1分間生理食塩水中3%のEAのエアロゾルにさら
し、ついでその呼吸プロフィルを30分の間記録した。
連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。
の水酸化アルミニウムを含む1mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後12日後と24日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の5分前に3.0mg/
kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを正
確に1分間生理食塩水中3%のEAのエアロゾルにさら
し、ついでその呼吸プロフィルを30分の間記録した。
連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。
【0094】化合物は一般的に、免疫攻撃の1−4時間
前に経口的に投与する、あるいは2分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または1%メトセルに溶解、あ
るいは1%メトセルに懸濁した。投与量は1ml/kg(静
注)または10ml/kg(経口)であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントルール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ED50を求めた。ED50は徴候の持続を50%阻害
する用量(mg/kg)と定義される。
前に経口的に投与する、あるいは2分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または1%メトセルに溶解、あ
るいは1%メトセルに懸濁した。投与量は1ml/kg(静
注)または10ml/kg(経口)であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントルール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ED50を求めた。ED50は徴候の持続を50%阻害
する用量(mg/kg)と定義される。
【0095】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約30分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は1%メトセル溶液(メチルセルロー
ス、65HG、400cps )に溶解あるいは懸濁して1
ml/kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与に
は、Devilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処理
の期間はサルをロイコトリエンD4 (LTD4 )の各用
量あるいは回虫抗原で刺激する5分から4時間前の間で
変化させる。刺激後、1分ごとのデータを気道抵抗(R
L )および動的コンプライアンス(C dyn)を含む各呼
吸パラメーターの対照値からの%変化としてコンピュー
ターで計算する。刺激後続けて最少60分の間各試験化
合物の結果をとり、そのサルについて前以て得られたベ
ースライン対照値と比較する。さらに、刺激後60分間
全体の値(前歴ベースライン値および試験値)を各サル
についてそれぞれ平均し、全体としてのLTD4 あるい
は回虫抗原にたいする応答にたいする試験化合物のパー
セント阻害値を算出した。統計解析には対応のあるt検
定を用いた(MacFarlane,C.S. ら、薬物作用(Agent Act
ions) 22、63−38(1987)を参照)。
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約30分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は1%メトセル溶液(メチルセルロー
ス、65HG、400cps )に溶解あるいは懸濁して1
ml/kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与に
は、Devilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処理
の期間はサルをロイコトリエンD4 (LTD4 )の各用
量あるいは回虫抗原で刺激する5分から4時間前の間で
変化させる。刺激後、1分ごとのデータを気道抵抗(R
L )および動的コンプライアンス(C dyn)を含む各呼
吸パラメーターの対照値からの%変化としてコンピュー
ターで計算する。刺激後続けて最少60分の間各試験化
合物の結果をとり、そのサルについて前以て得られたベ
ースライン対照値と比較する。さらに、刺激後60分間
全体の値(前歴ベースライン値および試験値)を各サル
についてそれぞれ平均し、全体としてのLTD4 あるい
は回虫抗原にたいする応答にたいする試験化合物のパー
セント阻害値を算出した。統計解析には対応のあるt検
定を用いた(MacFarlane,C.S. ら、薬物作用(Agent Act
ions) 22、63−38(1987)を参照)。
【0096】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止 A.原理 特定の抗原(Ascaris suum)に対して感受性であることが
知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺激
に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性および
遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認められ
る時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒトに
おいて見出されるのと同様である。これらのヒツジにお
ける抗原の効果は、大きい気道において主に観察され、
肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニターする
ことができる。
縮の防止 A.原理 特定の抗原(Ascaris suum)に対して感受性であることが
知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺激
に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性および
遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認められ
る時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒトに
おいて見出されるのと同様である。これらのヒツジにお
ける抗原の効果は、大きい気道において主に観察され、
肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニターする
ことができる。
【0097】B.方法 動物の準備 :平均体重35kg(18−50kgの範囲)の
成羊を用いる。動物はすべて以下の2つの基準をみたす
ものである;a)Ascaris suum抽出物(Greer Diagnosti
cs,Lenois,NC) の1:1,000または1:10,00
0希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応をしめし、b)
以前にAscaris suumの吸入刺激に対し、急性気管支収縮
および遅延性気管支閉塞の両方の反応を示している(Abr
aham,W.M.,Delehunt,J.C,.Yerger,L.,Marchette,B.,Am.
Rev.Resp.Dis.,128巻839−844頁(198
3))。
成羊を用いる。動物はすべて以下の2つの基準をみたす
ものである;a)Ascaris suum抽出物(Greer Diagnosti
cs,Lenois,NC) の1:1,000または1:10,00
0希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応をしめし、b)
以前にAscaris suumの吸入刺激に対し、急性気管支収縮
および遅延性気管支閉塞の両方の反応を示している(Abr
aham,W.M.,Delehunt,J.C,.Yerger,L.,Marchette,B.,Am.
Rev.Resp.Dis.,128巻839−844頁(198
3))。
【0098】気道力学の測定:鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。2%リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル(1mlの空気を充填)を用
いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっきり
識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるよ
うに設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チュ
ーブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した側
孔カテーテル(内径2.5ml)により測定する。胸膜圧
と気管圧の差であるトランス肺血管圧(transpulmonary
pressure) は示差圧トランスデューサー(DP45;Va
lidyne社、Northridge,CA )により測定した。圧力トラ
ンスデューサー−カテーテルシステムのテストでは、圧
力と血流の間の位相のずれは9Hzまで認められない。肺
血管抵抗(RL )の測定には、鼻気管チューブの最大端
をニューモタコグラフ(Fleisch,Dyna Sciences,Blue Be
ll,PA)に接続する。血流とトランス肺血管圧のシグナル
は、PDP−11デジタルコンピューター(Digital Equ
ipment Corp.,Maynard,MA)につないだオシロスコープ
(DR−12型、Electronics for Medicine、White Pla
ins,NY)により記録し、トランス肺血管圧、積分で求め
た呼吸容積および血流からRL をオンライン計算する。
10−15呼吸を用いた分析からRL を求める。胸部ガ
ス容積(Vtg)は肢体容積計で測定し、比肺血管抵抗
(SRL =RL ・Vtg)を求めた。
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。2%リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル(1mlの空気を充填)を用
いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっきり
識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるよ
うに設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チュ
ーブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した側
孔カテーテル(内径2.5ml)により測定する。胸膜圧
と気管圧の差であるトランス肺血管圧(transpulmonary
pressure) は示差圧トランスデューサー(DP45;Va
lidyne社、Northridge,CA )により測定した。圧力トラ
ンスデューサー−カテーテルシステムのテストでは、圧
力と血流の間の位相のずれは9Hzまで認められない。肺
血管抵抗(RL )の測定には、鼻気管チューブの最大端
をニューモタコグラフ(Fleisch,Dyna Sciences,Blue Be
ll,PA)に接続する。血流とトランス肺血管圧のシグナル
は、PDP−11デジタルコンピューター(Digital Equ
ipment Corp.,Maynard,MA)につないだオシロスコープ
(DR−12型、Electronics for Medicine、White Pla
ins,NY)により記録し、トランス肺血管圧、積分で求め
た呼吸容積および血流からRL をオンライン計算する。
10−15呼吸を用いた分析からRL を求める。胸部ガ
ス容積(Vtg)は肢体容積計で測定し、比肺血管抵抗
(SRL =RL ・Vtg)を求めた。
【0099】エアロゾルデリバリーシステム:Ascaris
suumの抽出物(1:20)のエアロゾルは使い捨て医科
用ネビュライザー(Raindrop (登録商標),Puritan Be
nnet)を用いて発生させた。このネビュライザーは、電
気サイズアナライザー(3030型、Thermal Systems,
St.Paul,MN)で測定して6.2μM (幾何標準分散)の
空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発生させ
る。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気管チュ
ーブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気部に接
続したプラスチックのT字管に導く。エアロゾルは、一
回換気量である500mlを、20/分で送る。したがっ
て各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらでも同量
の抗原をあたえられる。
suumの抽出物(1:20)のエアロゾルは使い捨て医科
用ネビュライザー(Raindrop (登録商標),Puritan Be
nnet)を用いて発生させた。このネビュライザーは、電
気サイズアナライザー(3030型、Thermal Systems,
St.Paul,MN)で測定して6.2μM (幾何標準分散)の
空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発生させ
る。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気管チュ
ーブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気部に接
続したプラスチックのT字管に導く。エアロゾルは、一
回換気量である500mlを、20/分で送る。したがっ
て各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらでも同量
の抗原をあたえられる。
【0100】実験プロトコール:抗原刺激に先立ち、S
RL のベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の1時間前に開始し、SRL 測定を繰り返し、つい
でヒツジはAscaris suum抗原の吸気刺激を受ける。SR
L の測定は、抗原刺激の直後および1、2、3、4、
5、6、6.5、7、7.5および8時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも14日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の0.5−1時間前か
らと、刺激後8時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析:Kruiskal-Wallis 一方向ANOVA検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
RL のベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の1時間前に開始し、SRL 測定を繰り返し、つい
でヒツジはAscaris suum抗原の吸気刺激を受ける。SR
L の測定は、抗原刺激の直後および1、2、3、4、
5、6、6.5、7、7.5および8時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも14日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の0.5−1時間前か
らと、刺激後8時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析:Kruiskal-Wallis 一方向ANOVA検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。
【0101】実施例13 ナトリウム3−((1−(3−(2−(7−クロロ−2
−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−
ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)−2−メチルプロパノアート 工程1 :エチル3−(アセチルチオ)−2−メチルプロ
パノアート エチル2−メチルプロペノアート(39mmol)をチオー
ル酢酸5.6ml(78mmol)で希釈し、65℃で36時
間攪拌した。混合液を次にエーテルで希釈し、水で洗浄
し、有機相をNa2 SO4 で乾燥した。蒸発乾固して、
オレンジ色油状物として標記物質を得、次の工程へその
まま使用した。
−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−
ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)−2−メチルプロパノアート 工程1 :エチル3−(アセチルチオ)−2−メチルプロ
パノアート エチル2−メチルプロペノアート(39mmol)をチオー
ル酢酸5.6ml(78mmol)で希釈し、65℃で36時
間攪拌した。混合液を次にエーテルで希釈し、水で洗浄
し、有機相をNa2 SO4 で乾燥した。蒸発乾固して、
オレンジ色油状物として標記物質を得、次の工程へその
まま使用した。
【0102】工程2:エチル3−メルカプト−2−メチ
ルプロパノアート 3N NaOH(150ml、450mmol)をMeOH7
00ml中エチル3−(アセチルチオ)−2−メチルプロ
パノアート(66.47g、349mmol、工程1)の溶
液に−20℃で滴下し、混合液をその温度で30分間攪
拌した。次に25%水性NH4 OAcを加え、標記のチ
オールをEtOAcで抽出し、MgSO4 で乾燥し、濃
縮し、蒸留し、油状物として標記化合物42.52g
(82%)を得た。沸点は96〜98℃/15mmHgであ
った。1 H NMR(CDCl3 ):δ1.21−1.
36(6H,m),1.50(1H,t,SH),2.
66(2H,m),2.81(1H,m),4.19
(2H,q)。
ルプロパノアート 3N NaOH(150ml、450mmol)をMeOH7
00ml中エチル3−(アセチルチオ)−2−メチルプロ
パノアート(66.47g、349mmol、工程1)の溶
液に−20℃で滴下し、混合液をその温度で30分間攪
拌した。次に25%水性NH4 OAcを加え、標記のチ
オールをEtOAcで抽出し、MgSO4 で乾燥し、濃
縮し、蒸留し、油状物として標記化合物42.52g
(82%)を得た。沸点は96〜98℃/15mmHgであ
った。1 H NMR(CDCl3 ):δ1.21−1.
36(6H,m),1.50(1H,t,SH),2.
66(2H,m),2.81(1H,m),4.19
(2H,q)。
【0103】工程3:3−メルカプト−2−メチルプロ
パン酸 工程2のエステル(6.67mmol)とMeOH:THF
3:2の55ml中1.0N NaOH(13ml)の混合
液を室温で24時間攪拌した。次に25%水性NH4 O
Acを加え、混合液をHOAcで酸性にした。標記の酸
をEtOAcで抽出し、Na2 SO4 で乾燥した。10
0℃/15mmHgでのKugelrohr 蒸留により、無色油状物
として標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl
3 ):δ1.30(3H,d),1.58(1H,
t),2.8(3H,m),10.3(1H,非常に広
いs)。
パン酸 工程2のエステル(6.67mmol)とMeOH:THF
3:2の55ml中1.0N NaOH(13ml)の混合
液を室温で24時間攪拌した。次に25%水性NH4 O
Acを加え、混合液をHOAcで酸性にした。標記の酸
をEtOAcで抽出し、Na2 SO4 で乾燥した。10
0℃/15mmHgでのKugelrohr 蒸留により、無色油状物
として標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl
3 ):δ1.30(3H,d),1.58(1H,
t),2.8(3H,m),10.3(1H,非常に広
いs)。
【0104】工程4:3−((1−(3−(2−(7−
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(メトキシカルボニル)フェニル)プロピル)チ
オ)−2−メチルプロパン酸 AlCl3 (2.437g、18.3mmol)を、CH2
Cl2 25ml中メチル2−(3−(3−(2−(7−ク
ロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−2−プロ
ペニル)ベンゾアート(EP318,093、1989
年5月31日の実施例36、工程1)(1.013g、
2.28mmol)と3−メルカプト−2−メチルプロパン
酸(356mg、2.96mmol、工程3)の溶液に−10
℃で加え、混合液を0℃で暗中2時間攪拌した。次に冷
却水性NH4 OAc、EtOAcおよびTHFを加え、
混合液を油状物の完全溶解になるまで攪拌した。生成物
をEtOAc:THF 1:1で抽出し、Na2 SO4
で乾燥し、濃縮した。この酸のナトリウム塩を10N
NaOH500μl でEtOH中で形成した。これをAm
berlite イオン交換樹脂XAD−8により精製した。水
による溶出でナトリウム3−メルカプト−2−メチルプ
ロパノアートを分離し、メタノールによる溶出で不純な
ナトリウム塩として標記の酸を得た。この化合物を飽和
水性NH4 Cl中に溶解し、EtOAC:THF 1:
1で抽出し、Na2 SO4 で乾燥し、アセトン:トルエ
ン:HOAc5:95:1を使用してシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記の
酸766mg(60%)を得た。
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(メトキシカルボニル)フェニル)プロピル)チ
オ)−2−メチルプロパン酸 AlCl3 (2.437g、18.3mmol)を、CH2
Cl2 25ml中メチル2−(3−(3−(2−(7−ク
ロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−2−プロ
ペニル)ベンゾアート(EP318,093、1989
年5月31日の実施例36、工程1)(1.013g、
2.28mmol)と3−メルカプト−2−メチルプロパン
酸(356mg、2.96mmol、工程3)の溶液に−10
℃で加え、混合液を0℃で暗中2時間攪拌した。次に冷
却水性NH4 OAc、EtOAcおよびTHFを加え、
混合液を油状物の完全溶解になるまで攪拌した。生成物
をEtOAc:THF 1:1で抽出し、Na2 SO4
で乾燥し、濃縮した。この酸のナトリウム塩を10N
NaOH500μl でEtOH中で形成した。これをAm
berlite イオン交換樹脂XAD−8により精製した。水
による溶出でナトリウム3−メルカプト−2−メチルプ
ロパノアートを分離し、メタノールによる溶出で不純な
ナトリウム塩として標記の酸を得た。この化合物を飽和
水性NH4 Cl中に溶解し、EtOAC:THF 1:
1で抽出し、Na2 SO4 で乾燥し、アセトン:トルエ
ン:HOAc5:95:1を使用してシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記の
酸766mg(60%)を得た。
【0105】工程5:3−((1−(3−(2−(7−
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(2−(ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)
プロピル)チオ)−2−メチルプロパン酸 1.5M MeMgBr(4.0ml、6.0mmol)を、
10mlTHFに0℃で溶解した工程4のエステル(62
6mg、1.11mmol)にゆっくりと加え、混合液を0℃
で2時間および室温で2時間攪拌した。水性飽和NH4
Clを0℃で加え、生成物をEtOAcで抽出し、Na
2 SO4 で乾燥し、アセトン:トルエン:HOAc5:
95:1および7.5:92.5:1を使用してシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な標記化合物を、アセトン:トルエン:HOA
c5:95:1を使用してμ−Porasil カラム(直径1
2mm、流速8.9ml/分)によるHPLCにより最終的
に得た。収量246mg(39%)。
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(2−(ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)
プロピル)チオ)−2−メチルプロパン酸 1.5M MeMgBr(4.0ml、6.0mmol)を、
10mlTHFに0℃で溶解した工程4のエステル(62
6mg、1.11mmol)にゆっくりと加え、混合液を0℃
で2時間および室温で2時間攪拌した。水性飽和NH4
Clを0℃で加え、生成物をEtOAcで抽出し、Na
2 SO4 で乾燥し、アセトン:トルエン:HOAc5:
95:1および7.5:92.5:1を使用してシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な標記化合物を、アセトン:トルエン:HOA
c5:95:1を使用してμ−Porasil カラム(直径1
2mm、流速8.9ml/分)によるHPLCにより最終的
に得た。収量246mg(39%)。
【0106】工程6:1.0N NaOH(430μl
)を10mlEtOH中の工程5の酸(243mg、43
1mmol)に加えた。溶媒を蒸発させ、生成物を冷凍乾燥
し、帯黄色の固体物として標記化合物250mgを得た。 C33H35NO3 SClNa・1.5H2 Oに関する元素
分析 計算値:C,64.85;H,6.27;N,2.29、 実測値:C,64.29;H,6.26;N,2.21。
)を10mlEtOH中の工程5の酸(243mg、43
1mmol)に加えた。溶媒を蒸発させ、生成物を冷凍乾燥
し、帯黄色の固体物として標記化合物250mgを得た。 C33H35NO3 SClNa・1.5H2 Oに関する元素
分析 計算値:C,64.85;H,6.27;N,2.29、 実測値:C,64.29;H,6.26;N,2.21。
【0107】実施例14 ナトリウム3−((1−(3−(2−(7−クロロ−2
−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−
ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)プロパノアート 工程1 :メチル3−((1−(3−(2−(7−クロロ
−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−メ
トキシカルボニル)フェニル)プロピル)チオ)プロパ
ノアート 実施例13、工程4の方法を使用し、ただしイオン交換
樹脂による精製はしないで、メチル3−メルカプトプロ
パノアートをメチル2−(3−(3−(2−(7−クロ
ロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−2−プロペ
ニル)ベンゾアート(実施例13、工程4)に加え、7
7%収率で標記化合物を得た。1 H NMR(CD3 C
OCD3 ):δ2.08(2H,m),2.45(4
H,m),2.75(1H,m),2.90(1H,
m),3.20(2H,m),3.30(2H,m),
3.60(3H,s),3.82(3H,s),3.8
8(1H,dd),7.15−7.33(6H,m),
7.38−7.50(3H,m),7.84(1H,
d),7.87(1H,d),7.98(1H,広い
s),8.20(1H,d)。
−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−
ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)プロパノアート 工程1 :メチル3−((1−(3−(2−(7−クロロ
−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−メ
トキシカルボニル)フェニル)プロピル)チオ)プロパ
ノアート 実施例13、工程4の方法を使用し、ただしイオン交換
樹脂による精製はしないで、メチル3−メルカプトプロ
パノアートをメチル2−(3−(3−(2−(7−クロ
ロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−2−プロペ
ニル)ベンゾアート(実施例13、工程4)に加え、7
7%収率で標記化合物を得た。1 H NMR(CD3 C
OCD3 ):δ2.08(2H,m),2.45(4
H,m),2.75(1H,m),2.90(1H,
m),3.20(2H,m),3.30(2H,m),
3.60(3H,s),3.82(3H,s),3.8
8(1H,dd),7.15−7.33(6H,m),
7.38−7.50(3H,m),7.84(1H,
d),7.87(1H,d),7.98(1H,広い
s),8.20(1H,d)。
【0108】工程2:3−((1−(3−(2−(7−
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(メトキシカルボキシル)フェニル)プロピル)
チオ)プロパン酸 工程1のジエステル(875mg、1.56mmol)を75
mlMeOHと7.5mlTHFに溶解した。室温で水性1
M K2 CO3 (15ml、15mmol)を加え、混合物を
一夜攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に1M
HClと飽和水性NH4 ClでpH=5〜6まで中和し
た。酸エステルをEtOAc(3×20ml)で抽出し、
有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、蒸発し、油状物
を得た。EtOAc:トルエン:アセトン:HCOOH
(10:83:7:0.2)を使用し、シリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化
合物を605mg(71%収率)を得た。1 H NMR
(CD3 COCD3 ):δ2.08(2H,m),2.
46(4H,m),2.75(1H,m),2.90
(1H,m),3.18(2H,m),3.30(2
H,m),3.80(3H,s),3.90(1H,d
d),7.15−7.32(6H,m),7.38−
7.50(3H,m),7.82(1H,d),7.8
7(1H,d),8.0(1H,広いs),8.19
(1H,d).
クロロ−2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−
(2−(メトキシカルボキシル)フェニル)プロピル)
チオ)プロパン酸 工程1のジエステル(875mg、1.56mmol)を75
mlMeOHと7.5mlTHFに溶解した。室温で水性1
M K2 CO3 (15ml、15mmol)を加え、混合物を
一夜攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に1M
HClと飽和水性NH4 ClでpH=5〜6まで中和し
た。酸エステルをEtOAc(3×20ml)で抽出し、
有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、蒸発し、油状物
を得た。EtOAc:トルエン:アセトン:HCOOH
(10:83:7:0.2)を使用し、シリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化
合物を605mg(71%収率)を得た。1 H NMR
(CD3 COCD3 ):δ2.08(2H,m),2.
46(4H,m),2.75(1H,m),2.90
(1H,m),3.18(2H,m),3.30(2
H,m),3.80(3H,s),3.90(1H,d
d),7.15−7.32(6H,m),7.38−
7.50(3H,m),7.82(1H,d),7.8
7(1H,d),8.0(1H,広いs),8.19
(1H,d).
【0109】工程3 工程2の酸エステルを実施例13、工程5のように第3
アルコールに変換した。このアルコールをt−ブチルジ
フェニルシリルエステルとして精製した。シリルエステ
ルの形成をCH2 Cl2 中t−ブチルジフェニルシリ
ル、クロリド、トリエチルアミンおよび4−ジメチルア
ミノピリジンで行った。加水分解をHOAcおよびTH
F中テトラブチルアンモニウムフルオリドで行った。最
終的に、標記化合物を実施例13、工程6のように得
た。C32H33NO3 SClNa・0.5H2 Oに関する
元素分析 計算値:C,66.37;H,5.92;N,2.42、 実測値:C,66.15;H,5.62;N,2.24。
アルコールに変換した。このアルコールをt−ブチルジ
フェニルシリルエステルとして精製した。シリルエステ
ルの形成をCH2 Cl2 中t−ブチルジフェニルシリ
ル、クロリド、トリエチルアミンおよび4−ジメチルア
ミノピリジンで行った。加水分解をHOAcおよびTH
F中テトラブチルアンモニウムフルオリドで行った。最
終的に、標記化合物を実施例13、工程6のように得
た。C32H33NO3 SClNa・0.5H2 Oに関する
元素分析 計算値:C,66.37;H,5.92;N,2.42、 実測値:C,66.15;H,5.62;N,2.24。
【0110】実施例73 2−(3−(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キ
ノリニル)エチル)フェニル)−3−((3−ヒドロキ
シ−3−メチルブチル)チオ)プロピル)−5−クロロ
−安息香酸 標記化合物を、実施例158に従って、ただしメチル2
−ブロモ−5−クロロベンゾアートを使用して製造し
た。
ノリニル)エチル)フェニル)−3−((3−ヒドロキ
シ−3−メチルブチル)チオ)プロピル)−5−クロロ
−安息香酸 標記化合物を、実施例158に従って、ただしメチル2
−ブロモ−5−クロロベンゾアートを使用して製造し
た。
【0111】実施例102 3−(S)−((1R)−(3−(2−(7−クロロ−
2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2
−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)ブタン酸 工程1 :メチル3(S)−(アセチルチオ)ブタノアー
ト −23℃のTHF(100ml)中PPh3 (40mmol、
10.48g)の溶液に、DEAD(ジエチルアゾジカ
ルボキシルアート)(40mmol、6.28ml)を滴下
し、混合液を−23℃で16時間攪拌し、その時間の間
に白色沈殿物を得た。メチル3(R)−ヒドロキシブチ
ラート(20mmol、2.36g)とチオール酢酸(40
mmol、2.85ml)のTHF(30ml)溶液をゆっくり
と加え、混合物をゆっくりと25℃に加温し、25℃で
16時間攪拌した。THFのほとんどを真空で除去し、
EtOAc(10ml)とヘキサン(100ml)を加え
た。不溶物を濾過により除去し、残留物をシリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(収
率45%)を得た。 〔α〕D 25 =−21°(c=3,CHCl3 )。1 H NMR(アセトンd6 )δ1.30(3H,
d),2.25(3H,s),2.45−2.80(2
H,m),3.62(3H,s),3.75−3.95
(1H,m)。
2−キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2
−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チ
オ)ブタン酸 工程1 :メチル3(S)−(アセチルチオ)ブタノアー
ト −23℃のTHF(100ml)中PPh3 (40mmol、
10.48g)の溶液に、DEAD(ジエチルアゾジカ
ルボキシルアート)(40mmol、6.28ml)を滴下
し、混合液を−23℃で16時間攪拌し、その時間の間
に白色沈殿物を得た。メチル3(R)−ヒドロキシブチ
ラート(20mmol、2.36g)とチオール酢酸(40
mmol、2.85ml)のTHF(30ml)溶液をゆっくり
と加え、混合物をゆっくりと25℃に加温し、25℃で
16時間攪拌した。THFのほとんどを真空で除去し、
EtOAc(10ml)とヘキサン(100ml)を加え
た。不溶物を濾過により除去し、残留物をシリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(収
率45%)を得た。 〔α〕D 25 =−21°(c=3,CHCl3 )。1 H NMR(アセトンd6 )δ1.30(3H,
d),2.25(3H,s),2.45−2.80(2
H,m),3.62(3H,s),3.75−3.95
(1H,m)。
【0112】工程2 標記化合物を、方法Jに従い、3−(2−(7−クロロ
−2−キノリニル)エチル)ベンズアルデヒド(実施例
158)とメチル3(S)−メルカプトブタノアート
(これはメチル3(S)−(アセチルチオ)ブタノアー
トとMeCN中ピラジンを反応させ、得られたオールを
脱保護して得られる)から出発して製造した。
−2−キノリニル)エチル)ベンズアルデヒド(実施例
158)とメチル3(S)−メルカプトブタノアート
(これはメチル3(S)−(アセチルチオ)ブタノアー
トとMeCN中ピラジンを反応させ、得られたオールを
脱保護して得られる)から出発して製造した。
【0113】実施例109 3−((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キ
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)−
3−メチルブタン酸 工程1 :3−ベンジルチオ−3−メチルブタン酸 ピペリジン(70ml)中3,3−ジメチルアクリル酸
(7g、70mmol)とベンジルメルカプタン(8.9m
l、7.5mmol)の溶液を2日間加熱還流した。次にピ
ペリジンを蒸発し、生成物をEtOAcと1N HCl
水性溶液で分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO
4 で乾燥した。溶媒の蒸発後、生成物をKugelrohr 装置
で高真空(1mmHg)下で濾過し、標記化合物(99%収
率)15.5gを得た。1 H NMR(CDCl3 )δ
1.50(6H,s),2.67(2H,s),3.8
2(2H,s),7.30(5H,m)。
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)−
3−メチルブタン酸 工程1 :3−ベンジルチオ−3−メチルブタン酸 ピペリジン(70ml)中3,3−ジメチルアクリル酸
(7g、70mmol)とベンジルメルカプタン(8.9m
l、7.5mmol)の溶液を2日間加熱還流した。次にピ
ペリジンを蒸発し、生成物をEtOAcと1N HCl
水性溶液で分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO
4 で乾燥した。溶媒の蒸発後、生成物をKugelrohr 装置
で高真空(1mmHg)下で濾過し、標記化合物(99%収
率)15.5gを得た。1 H NMR(CDCl3 )δ
1.50(6H,s),2.67(2H,s),3.8
2(2H,s),7.30(5H,m)。
【0114】工程2:3−メルカプト−3−メチルブタ
ン酸 約300mlのNH3 を−70℃に保持した3口フラスコ
中で濃縮した。次に、8.3gのNa(0.35mol )
を小片にして激しく攪拌しながら加えた。THF(50
ml)中に溶解した工程1からの3−ベンジルチオ−3−
メチルブタン酸(15.5g、69mmol)を−78℃で
滴下添加した。深青色の溶液を1時間−78℃で攪拌
し、固体NH4 ClとNH4 Cl水性溶液を青色が消え
るまで加えた。次に溶液を室温まで加温し、アンモニア
を窒素流で蒸発させた。次に反応混合液をHOAcで酸
性にして、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留油状物を更に精
製せず使用した。1 H NMR(CDCl3 )δ1.5
0(6H,s),2.38(1H,s)および2.72
(2H,s)。工程3 標記化合物を、実施例102に従い、ただし3−メルカ
プト−3−メチルブタン酸を使用して製造した。
ン酸 約300mlのNH3 を−70℃に保持した3口フラスコ
中で濃縮した。次に、8.3gのNa(0.35mol )
を小片にして激しく攪拌しながら加えた。THF(50
ml)中に溶解した工程1からの3−ベンジルチオ−3−
メチルブタン酸(15.5g、69mmol)を−78℃で
滴下添加した。深青色の溶液を1時間−78℃で攪拌
し、固体NH4 ClとNH4 Cl水性溶液を青色が消え
るまで加えた。次に溶液を室温まで加温し、アンモニア
を窒素流で蒸発させた。次に反応混合液をHOAcで酸
性にして、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留油状物を更に精
製せず使用した。1 H NMR(CDCl3 )δ1.5
0(6H,s),2.38(1H,s)および2.72
(2H,s)。工程3 標記化合物を、実施例102に従い、ただし3−メルカ
プト−3−メチルブタン酸を使用して製造した。
【0115】実施例121 4−((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キ
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)−
3,3−ジメチルブタン酸 工程1 :メチル3,3−ジメチル−4−ヒドロキシブタ
ノアート −78℃に保持したTHF(300ml)中LAH(水素
化リチウムアルミニウム)(4.9g、0.129mol
)に、THF(350ml)中2,2−ジメチルコハク
酸無水物(16.5g、0.129mol )の溶液をゆっ
くりと加えた(45分間)。激しい攪拌45分間後、反
応混合液を−60℃まで加温し、1M水性酒石酸ナトリ
ウムカリウム(500ml)に注ぎ、2時間室温で攪拌し
た。混合液を次にHOAc(150ml)で酸性にして、
EtOAcで3回抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄
し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物をEt2 Oに
溶解し、Et2 O中ジアゾメタン溶液(約300ml、
0.15mol )を、溶液が黄色になるまで加えた。NH
4 Clの水性溶液を加え、エステルをEtOAcで抽出
し、MgSO4 で乾燥した。油状物を、2:3EtOA
c:ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物(13.5g、72%)を
得た。1 H NMR(CDCl3 )δ1.00(6H,
s),2.33(3H,広いs),3.42(2H,
s),3.70(3H,s)。
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)−
3,3−ジメチルブタン酸 工程1 :メチル3,3−ジメチル−4−ヒドロキシブタ
ノアート −78℃に保持したTHF(300ml)中LAH(水素
化リチウムアルミニウム)(4.9g、0.129mol
)に、THF(350ml)中2,2−ジメチルコハク
酸無水物(16.5g、0.129mol )の溶液をゆっ
くりと加えた(45分間)。激しい攪拌45分間後、反
応混合液を−60℃まで加温し、1M水性酒石酸ナトリ
ウムカリウム(500ml)に注ぎ、2時間室温で攪拌し
た。混合液を次にHOAc(150ml)で酸性にして、
EtOAcで3回抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄
し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物をEt2 Oに
溶解し、Et2 O中ジアゾメタン溶液(約300ml、
0.15mol )を、溶液が黄色になるまで加えた。NH
4 Clの水性溶液を加え、エステルをEtOAcで抽出
し、MgSO4 で乾燥した。油状物を、2:3EtOA
c:ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物(13.5g、72%)を
得た。1 H NMR(CDCl3 )δ1.00(6H,
s),2.33(3H,広いs),3.42(2H,
s),3.70(3H,s)。
【0116】工程2:メチル4−(アセチルチオ)−
3,3−ジメチルブタノアート 0℃に保持したTHF(700ml)中PPh3 (10
7.8g、0.411mol )の溶液にDEAD(64.
7ml、0.411mol )を滴下し、混合液を錯体が沈殿
するまで0℃で30分間攪拌した。次にTHF(300
ml)中工程1のアルコール(30g、0.205mol )
とチオール酢酸(29.4ml、0.411mol )を滴下
添加した(機械攪拌しながら)。4℃で4日間後、反応
混合液を蒸発乾固し、白色沈殿物を30:1ヘキサン:
EtOAc中に懸濁させ、濾過した。残留油状物を、ト
ルエン続いて100:1トルエン:EtOAcを使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物を得た。収量31g、収率74%。1 H NMR
(CDCl3 )δ1.05(6H,s),2.27(2
H,s),2.37(3H,s),3.00(2H,
s),3.65(3H,s)。工程3 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル3,
3−ジメチル−4−(アセチルチオ)ブタノアートのヒ
ドラジン処理により得られたメチル3,3−ジメチル−
4−メルカプト−ブタノアートを使用して製造した。
3,3−ジメチルブタノアート 0℃に保持したTHF(700ml)中PPh3 (10
7.8g、0.411mol )の溶液にDEAD(64.
7ml、0.411mol )を滴下し、混合液を錯体が沈殿
するまで0℃で30分間攪拌した。次にTHF(300
ml)中工程1のアルコール(30g、0.205mol )
とチオール酢酸(29.4ml、0.411mol )を滴下
添加した(機械攪拌しながら)。4℃で4日間後、反応
混合液を蒸発乾固し、白色沈殿物を30:1ヘキサン:
EtOAc中に懸濁させ、濾過した。残留油状物を、ト
ルエン続いて100:1トルエン:EtOAcを使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物を得た。収量31g、収率74%。1 H NMR
(CDCl3 )δ1.05(6H,s),2.27(2
H,s),2.37(3H,s),3.00(2H,
s),3.65(3H,s)。工程3 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル3,
3−ジメチル−4−(アセチルチオ)ブタノアートのヒ
ドラジン処理により得られたメチル3,3−ジメチル−
4−メルカプト−ブタノアートを使用して製造した。
【0117】実施例136 1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−
キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒ
ドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)
メチル)−シクロプロパン酢酸 工程1 :1,1−シクロプロパンジメタノール 1.6リットルTHF中LiAlH4 (50g、1.3
2mol )の溶液をN2下で−18℃に冷却した。次に
1.2リットルTHF中ジエチル1,1−シクロプロパ
ンジカルボキシルアート(175g、0.94mol )の
溶液を50分間に渡り反応液の内部温度が10℃以下に
維持できるような速度で滴下した。次に冷却浴を除き、
15分後温度は15℃に達した。次に反応は50mlのH
2 O、続いて15%NaOHおよび150mlの水を注意
して加えてクエンチされた。混合液が白色に変わった
後、セライトにより濾過し、層を4リットルのTHFで
洗浄した。蒸留された油状物は蒸発により無色の油状物
として標記化合物81g(0.79mol 、84%)を得
た。沸点131〜138℃/mmHg。1 H NMR(CD
Cl3 )δ0.48(4H,s),3.30(2H,
s),3.58(4H,s).
キノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒ
ドロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)
メチル)−シクロプロパン酢酸 工程1 :1,1−シクロプロパンジメタノール 1.6リットルTHF中LiAlH4 (50g、1.3
2mol )の溶液をN2下で−18℃に冷却した。次に
1.2リットルTHF中ジエチル1,1−シクロプロパ
ンジカルボキシルアート(175g、0.94mol )の
溶液を50分間に渡り反応液の内部温度が10℃以下に
維持できるような速度で滴下した。次に冷却浴を除き、
15分後温度は15℃に達した。次に反応は50mlのH
2 O、続いて15%NaOHおよび150mlの水を注意
して加えてクエンチされた。混合液が白色に変わった
後、セライトにより濾過し、層を4リットルのTHFで
洗浄した。蒸留された油状物は蒸発により無色の油状物
として標記化合物81g(0.79mol 、84%)を得
た。沸点131〜138℃/mmHg。1 H NMR(CD
Cl3 )δ0.48(4H,s),3.30(2H,
s),3.58(4H,s).
【0118】工程2:1−(ヒドロキシメチル)シクロ
プロパンメチルベンゾアート 0℃に冷却したCH2 Cl2 (1リットル)中工程1の
ジオール(81g、079mol )とピリジン(96ml、
1.19mol )の溶液にベンゾイルクロリド(121m
l、1.03mol )をゆっくりと加えた。反応混合液を
一夜中室温に加温し、次にNH4 Cl水性溶液に注い
だ。生成物をCH2 Cl2 で抽出し、塩水で洗浄し、N
a2 SO4 で乾燥した。残留油状物を、2:1ヘキサ
ン:EtOAcおよび次に1:2ヘキサン:EtOAc
を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
初めにジエステル116g(47%収率)、次に標記の
アルコール89g(54%収率)を得た。1 H NMR
(CDCl3 )δ0.65(4H,m),2.20(1
H,t),3.53(2H,d),4.35(2H,
s),7.45(2H,m),7.60(1H,m),
8.07(2H,m)。
プロパンメチルベンゾアート 0℃に冷却したCH2 Cl2 (1リットル)中工程1の
ジオール(81g、079mol )とピリジン(96ml、
1.19mol )の溶液にベンゾイルクロリド(121m
l、1.03mol )をゆっくりと加えた。反応混合液を
一夜中室温に加温し、次にNH4 Cl水性溶液に注い
だ。生成物をCH2 Cl2 で抽出し、塩水で洗浄し、N
a2 SO4 で乾燥した。残留油状物を、2:1ヘキサ
ン:EtOAcおよび次に1:2ヘキサン:EtOAc
を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
初めにジエステル116g(47%収率)、次に標記の
アルコール89g(54%収率)を得た。1 H NMR
(CDCl3 )δ0.65(4H,m),2.20(1
H,t),3.53(2H,d),4.35(2H,
s),7.45(2H,m),7.60(1H,m),
8.07(2H,m)。
【0119】工程3:1−(ベンゾイルオキシメチル)
シクロプロパンアセトニトリル −40℃に冷却したCH2 Cl2 (1.5リットル)中
工程2のアルコール(80g、0.388mol )とEt
3 N(162ml、1.16mol )の溶液にメタンスルホ
ニルクロリド(75ml、0.504mol )を加えた。反
応混合液を−10℃に20分間加温し、NaHCO3 水
性溶液に注ぎ、CH2 Cl2 で抽出した。有機相を塩水
で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物を次に
DMSO(1.5リットル)に溶解し、NaCN(86
g、1.76mol )を分けて加えた。反応混合液を室温
で3日間攪拌し、NaHCO3 水性溶液に注ぎ、Et2
Oで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2 SO4 で
乾燥した。溶媒を蒸発させ標記生成物を得た。1 H N
MR(CDCl3 )δ0.80(4H,m),2.62
(2H,s),4.27(2H,s),7.48(2
H,m),7.60(1H,m),8.08(2H,
m)。
シクロプロパンアセトニトリル −40℃に冷却したCH2 Cl2 (1.5リットル)中
工程2のアルコール(80g、0.388mol )とEt
3 N(162ml、1.16mol )の溶液にメタンスルホ
ニルクロリド(75ml、0.504mol )を加えた。反
応混合液を−10℃に20分間加温し、NaHCO3 水
性溶液に注ぎ、CH2 Cl2 で抽出した。有機相を塩水
で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物を次に
DMSO(1.5リットル)に溶解し、NaCN(86
g、1.76mol )を分けて加えた。反応混合液を室温
で3日間攪拌し、NaHCO3 水性溶液に注ぎ、Et2
Oで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2 SO4 で
乾燥した。溶媒を蒸発させ標記生成物を得た。1 H N
MR(CDCl3 )δ0.80(4H,m),2.62
(2H,s),4.27(2H,s),7.48(2
H,m),7.60(1H,m),8.08(2H,
m)。
【0120】工程4:メチル1−(ヒドロキシメチル)
シクロプロパンアセテート 工程3のニトリル(0.388mol )をエタノール(4
00ml)に溶解し、8N KOH(800ml)を加え、
反応混合液を一夜中加熱還流した。エタノールのほとん
どを蒸発させ、混合液に氷を加えた。濃HCl(600
ml)をpH約1になるまで0℃(溶液内部は10℃を越え
るように加温しない)で滴下した。次に酸をEtOAc
で2回抽出し、有機相を塩水で2回洗浄し、Na2 SO
4 で乾燥した。溶媒を蒸発し、固体物をTHF(500
ml)に溶解した。Et2 O中ジアゾメタンの溶液(約
1.7リットル、0.85mol )を、黄色を呈するまで
加え、TLCにより酸がもはやないことが示めされた。
溶媒を蒸発させ、残留油状物を、1:1〜2:1 Et
OAc:ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標記化合物28.2g(50%収
率)を得た。1 H NMR(CDCl3 )δ0.55
(4H,m),2.45(2H,s),2.55(1
H,t),3.5(2H,d),3.70(3H,
s)。
シクロプロパンアセテート 工程3のニトリル(0.388mol )をエタノール(4
00ml)に溶解し、8N KOH(800ml)を加え、
反応混合液を一夜中加熱還流した。エタノールのほとん
どを蒸発させ、混合液に氷を加えた。濃HCl(600
ml)をpH約1になるまで0℃(溶液内部は10℃を越え
るように加温しない)で滴下した。次に酸をEtOAc
で2回抽出し、有機相を塩水で2回洗浄し、Na2 SO
4 で乾燥した。溶媒を蒸発し、固体物をTHF(500
ml)に溶解した。Et2 O中ジアゾメタンの溶液(約
1.7リットル、0.85mol )を、黄色を呈するまで
加え、TLCにより酸がもはやないことが示めされた。
溶媒を蒸発させ、残留油状物を、1:1〜2:1 Et
OAc:ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標記化合物28.2g(50%収
率)を得た。1 H NMR(CDCl3 )δ0.55
(4H,m),2.45(2H,s),2.55(1
H,t),3.5(2H,d),3.70(3H,
s)。
【0121】工程5:メチル1−(アセチルチオメチ
ル)シクロプロパンアセテート −40℃に冷却したCH2 Cl2 (1リットル)中工程
4のアルコール(28.2g、0.20mol )とEt3
N(82ml、0.59mol )の溶液にメタンスルホニル
クロリド(43.5ml、0.3mol )を加えた。反応混
合液を−10℃に20分間で加温し、次にNaHCO3
水性溶液を加えた。生成物をCH2 Cl2 で抽出し、塩
水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥した。次にこのメシレ
ートの一部(0.053ml)をDMF(180ml)に溶
解し、0℃に冷却した。新しく調製したセシウムチオー
ルアセテート(J.Org.Chem.,第51巻、第3664頁、
1986年)(22g、0.11mol )を加え、混合液
を一夜中室温で攪拌した。反応混合液をNaHCO3 水
性溶液に注ぎ、Et2 Oで抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物を、次に1
0:1ヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標記化合物7.5g(7
0%)を得た。1 H NMR(CDCl3 )δ0.60
(4H,m),2.30(2H,s),2.35(3
H,s),3.03(2H,s),3.70(3H,
s)。工程6 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル1−
(アセチルチオメチル)シクロプロパンアセテートのヒ
ドラジン処理により生成したメチル1−(メルカプトメ
チル)シクロプロパンアセテートを使用して、製造し
た。
ル)シクロプロパンアセテート −40℃に冷却したCH2 Cl2 (1リットル)中工程
4のアルコール(28.2g、0.20mol )とEt3
N(82ml、0.59mol )の溶液にメタンスルホニル
クロリド(43.5ml、0.3mol )を加えた。反応混
合液を−10℃に20分間で加温し、次にNaHCO3
水性溶液を加えた。生成物をCH2 Cl2 で抽出し、塩
水で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥した。次にこのメシレ
ートの一部(0.053ml)をDMF(180ml)に溶
解し、0℃に冷却した。新しく調製したセシウムチオー
ルアセテート(J.Org.Chem.,第51巻、第3664頁、
1986年)(22g、0.11mol )を加え、混合液
を一夜中室温で攪拌した。反応混合液をNaHCO3 水
性溶液に注ぎ、Et2 Oで抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、Na2 SO4 で乾燥した。残留油状物を、次に1
0:1ヘキサン:EtOAcを使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標記化合物7.5g(7
0%)を得た。1 H NMR(CDCl3 )δ0.60
(4H,m),2.30(2H,s),2.35(3
H,s),3.03(2H,s),3.70(3H,
s)。工程6 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル1−
(アセチルチオメチル)シクロプロパンアセテートのヒ
ドラジン処理により生成したメチル1−(メルカプトメ
チル)シクロプロパンアセテートを使用して、製造し
た。
【0122】実施例141 1−((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キ
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)シ
クロプロパン酢酸 工程1 :メチル1−(アセチルチオ)シクロプロパンア
セテート チオ酢酸11.1ml中8.7gのメチルシクロプロピリ
デンアセテート(Tetrahedron Lett. 1986年第27
巻、第1281頁)を85℃で2時間加熱した。次にVi
greux カラムを使用して蒸留し、オレンジ色油状物、沸
点90℃/250mmHgを得た。標記化合物は、5:1ヘ
キサン:EtOAcを使用してこのオレンジ色の油状物
のフラッシュクロマトグラフィー処理により、無色の油
状物として得られた。1 H NMR(CDCl3 )δ
1.00(4H,2つのm),2.28(3H,s),
2.65(2H,s)および3.70(3H,s).工程2 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル1−
(アセチルチオ)シクロプロパンアセテートから生成し
たメチル1−メルカプトシクロプロパンアセテートを使
用して、製造した。
ノリニル)エチル)フェニル)−3−(2−(2−ヒド
ロキシ−2−プロピル)フェニル)プロピル)チオ)シ
クロプロパン酢酸 工程1 :メチル1−(アセチルチオ)シクロプロパンア
セテート チオ酢酸11.1ml中8.7gのメチルシクロプロピリ
デンアセテート(Tetrahedron Lett. 1986年第27
巻、第1281頁)を85℃で2時間加熱した。次にVi
greux カラムを使用して蒸留し、オレンジ色油状物、沸
点90℃/250mmHgを得た。標記化合物は、5:1ヘ
キサン:EtOAcを使用してこのオレンジ色の油状物
のフラッシュクロマトグラフィー処理により、無色の油
状物として得られた。1 H NMR(CDCl3 )δ
1.00(4H,2つのm),2.28(3H,s),
2.65(2H,s)および3.70(3H,s).工程2 標記化合物を、実施例102に従い、ただしメチル1−
(アセチルチオ)シクロプロパンアセテートから生成し
たメチル1−メルカプトシクロプロパンアセテートを使
用して、製造した。
【0123】実施例158 2−(3−(S)−(3−(2−(7−クロロ−2−キ
ノリニル)エチル)フェニル)−3−((3−ヒドロキ
シ−3−メチルブチル)チオ)プロピル)−5−クロロ
−フェニル酢酸 標記化合物を、方法Jに従い、出発物質として3−(2
−(7−クロロ−2−キノリニル)エチル)−ベンズア
ルデヒド、メチル2−ブロモ−5−クロロフェニルアセ
テートおよび3−ヒドロキシ−3−メチルブタンチオー
ルを使用して、製造した。まず、リチウムジイソプロピ
ルアミドを使用しての7−クロロ−2−キナルジンの脱
プロトン化および3−シアノベンジルブロミドを使用し
てのアルキル化、続いてトルエン中DIBALを使用し
てのニトリルの還元により、3−(2−(7−クロロ−
2−キノリニル)エチル)−ベンズアルデヒドを製造し
た。3−ヒドロキシ−3−メチルブタンチオールを、M
eMgBrとメチル3−メルカプトプロパノアートの反
応より製造した。
ノリニル)エチル)フェニル)−3−((3−ヒドロキ
シ−3−メチルブチル)チオ)プロピル)−5−クロロ
−フェニル酢酸 標記化合物を、方法Jに従い、出発物質として3−(2
−(7−クロロ−2−キノリニル)エチル)−ベンズア
ルデヒド、メチル2−ブロモ−5−クロロフェニルアセ
テートおよび3−ヒドロキシ−3−メチルブタンチオー
ルを使用して、製造した。まず、リチウムジイソプロピ
ルアミドを使用しての7−クロロ−2−キナルジンの脱
プロトン化および3−シアノベンジルブロミドを使用し
てのアルキル化、続いてトルエン中DIBALを使用し
てのニトリルの還元により、3−(2−(7−クロロ−
2−キノリニル)エチル)−ベンズアルデヒドを製造し
た。3−ヒドロキシ−3−メチルブタンチオールを、M
eMgBrとメチル3−メルカプトプロパノアートの反
応より製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 AED A61K 31/47 AED 45/06 ACD 45/06 ACD C07D 215/18 C07D 215/18 215/38 215/38 215/48 215/48 401/10 213 401/10 213 405/10 215 405/10 215 409/10 215 409/10 215 (72)発明者 サージ レジャー カナダ国,エッチ9ビー 2エックス4 ケベック,ドラール デ ゾルモー, リュ ラマルシュ 51 (72)発明者 パトリック ロイ カナダ国,エッチ9エー 2エックス2 ケベック,ピエールフォンズ,ピエー ルフォンズ ブールヴァード 11700, アパートメント206ビー (72)発明者 イー.ビン クイアング カナダ国,エッチ9エッチ 1ワイ9 ケベック,ピエールフォンズ,エステレ ル 15407 (72)発明者 マルク ラベル カナダ国,ジェー7ヴィ 8エル3 ケ ベック,ヴィル ディル ペロー,リュ ヌーヴィル 103 (56)参考文献 特開 平3−72459(JP,A) 特開 昭62−258363(JP,A) 特開 平2−138259(JP,A)
Claims (12)
- 【請求項1】 式: 【化1】 〔式中、 R1 は、H,ハロゲン、−CF3 、−CN、−NO2 又
はN3 であり、 R2 は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−CF3 、−CH2F、−CHF2 、−CH2 CF3
、置換された又は置換されていないフェニル、置換さ
れた又は置換されていないベンジル、置換された又は置
換されていない2−フェネチルであり、或いは同じ炭素
に結合している2つのR2 基は、O、S及びNから選ば
れた0〜2のヘテロ原子を含む8員までの原子からなる
環を形成してもよい、 R3 は、R 2 と同様であり、 R4 は、ハロゲン、−NO2 、−CN、−OR3 、−S
R3 、NR3 R3 、NR3 C(O)R7 又はR3 であ
り、 R5 は、H、ハロゲン、−NO2 、−N3 、−CN、−
SR2 、−NR3 R3 、−OR3 、低級アルキル又は−
C(O)R3 であり、 R7 は、H又はC1 −C4 アルキルであり、 R8 は、A)3〜12個の環形成炭素原子、及びN、S
又はOから選ばれた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含
む単環又は二環の複素環式基であって、複素環式基にお
ける各々環が5又は6個の原子から形成されているもの
であるか、又はB)W−R9 基であり、 R9 は、20個までの炭素原子を含み、(1)アルキル
基、又は(2)0〜1個のヘテロ原子を環中に含む有機
非環式又は単環式カルボン酸のアルキルカルボニル基で
あり、 R10は、−SR11、−OR12又は−NR12R12であり、 R11は、低級アルキル、−C(O)R14、置換されてい
ないフェニル又は置換されていないベンジルであり、 R12は、H又はR11であり、或いは同じNに結合してい
る2個のR12基はO、S及びNから選ばれた1〜2個の
ヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい、 R13は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−CF3 又は置換された又は置換されていないフェ
ニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、 R14は、H又はR13であり、R15は、R3 又はハロゲン
であり、 R16は、H、C1 −C4 アルキル又はOHであり、 R17は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、又は置換された又は置換されていないフェニル、ベ
ンジル又は2−フェネチルであり、 R18は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−CF3 又は置換された又は置換されていないフェ
ニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、 R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−CF3 又は置換された又は置換されていないフェ
ニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、 R20は、H、C1 −C4 アルキル、置換された又は置換
されていないフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリ
ジニルであり、或いは同じNに結合している2個のR20
基はO、S及びNから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を
含む5又は6員の飽和環を形成してもよい、 R21は、H又はR17であり、 R22は、R4 、CHR7 OR3 又はCHR7 SR2 であ
り、 m及びm′は、独立して0〜8であり、 n及びn′は、独立して0又は1であり、 p及びp′は、独立して0〜8であり、 m+n+pは、rが1で、X2 がO、S、S(O)又は
S(O)2 であるとき、1〜10であり、 m+n+pは、rが1で、X2 がCR3 R16であると
き、0〜10であり、 m+n+pは、rが0であるとき、0〜10であり、 m′+n′+p′は、0〜10であり、 r及びr′は、独立して0又は1であり、 sは、0〜3であり、 Q1 は、−C(O)OR3 、−1H(又は2H)−テト
ラゾール−5−イル、−C(O)OR6 、−C(O)N
HS(O)2 R13、−CN、−C(O)NR12R12、−
NR21S(O)2 R13、−NR12C(O)NR12R12、
−NR21C(O)R18、−OC(O)NR12R12、−C
(O)R19、−S(O)R18、−S(O)2 R18、−S
(O)2 NR12R12、−NO2 、−NR21C(O)OR
17、−C(NR12R12)=NR12、−C(R13)=NO
Hであり、或いは、Q1 がC(O)OHで、R22が−O
H、−SH、−CHR7 OH又は−NHR3 であるな
ら、Q1 とR22とこれらが結合している炭素とは、水を
失って複素環式環を形成してもよい、 R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−(CH2 )
s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12であり、 Q2 は、OHであり、 Wは、O、S又はNR3 であり、 X2 及びX3 は、独立して、O、S、S(O)、S
(O)2 又はCR3 R16であり、 Yは、−CR3 R3 −CR3 R3 −又は 【化2】 であり、 Z1 及びZ2 は、独立して、−HET(−R3 −R5 )
−であり、 HETは、ベンゼン、ピリジン、フラン又はチオフェン
のジラジカルである。〕で表わされる化合物および医薬
的に許容されるそれらの塩。 - 【請求項2】 R1 は、H、ハロゲン、−CF3 又は−
CNであり、 R2 は、C1 −C4 アルキル、−CF3 、−CHF2 、
−CH2 Fであり、或いは同じ炭素に結合している2つ
のR2 基は、6個までの炭素からなる環を形成してもよ
い、 R3 は、R 2 と同様であり、 R4 は、−OR3 、−SR3 、NR3 R3 、NHC
(O)CH3 又はR3 であり、 R5 は、H又はハロゲンであり、 R7 は、H又はC1 −C4 アルキルであり、 R8 は、A)3〜12個の環形成炭素原子、及びN、S
又はOから選ばれた1又は2個の環形成ヘテロ原子を含
む単環又は二環の複素環式基であって、複素環式基にお
ける各々環が5又は6個の原子から形成されているもの
であるか、又はB)W−R9 基であり、 R9 は、20個までの炭素原子を含み、(1)アルキル
基、又は(2)アルキルカルボニル基であり、 R10は、−SR11、−OR12又は−NR12R12であり、 R11は、低級アルキル、−C(O)R14,置換されてい
ないフェニル又は置換されていないベンジルであり、 R12は、H、又はR11であり、あるいは同じNに結合し
ている2個のR12基はO、S及びNから選ばれた1〜2
個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい、 R13は、低級アルキル、−CF3 又は置換もしくは非置
換フェニル、ベンジル又は2−フェネチルであり、 R14は、H又はR13であり、R15はR3 又はハロゲンで
あり、 R16は、H、C1 −C4 アルキル又はOHであり、 R22は、R4 、−CH2 OR3 又はCH2 SR2 であ
り、 m及びm′は、独立して0〜4であり、 n及びn′は、独立して0又は1であり、 p及びp′は、独立して0〜4であり、 m+n+pは、rが1で、X2 がO又はSであるとき、
1〜9であり、 m+n+pは、rが1で、X2 がCR3 R16であると
き、0〜9であり、 m+n+pは、rが0であるとき、0〜9であり、 m′+n′+p′は、1〜9であり、 r及びr′は、独立して0又は1であり、 sは、0〜3であり、 Q1 は、−C(O)OR3 、1H(又は2H)−テトラ
ゾール−5−イル、−C(O)OR6 、−C(O)NH
S(O)2 R13、−C(O)NR12R12、−NHS
(O)2 R13であるか、或いは、Q1 がC(O)OH
で、R22が−OH、−SH、−CH2 OH又は−NHR
3 であるなら、Q1 とR22とこれらが結合している炭素
とは、水を失って複素環式環を形成してもよい、 R6 は、−(CH2 )s−C(R7 R7 )−(CH2 )
s−R8 又は−CH2 C(O)NR12R12であり、 Q2 は、OHであり、 Wは、O,S又はNHであり、 X2 及びX3 は、独立して、O,S又はCR3 R16であ
り、 Yは、−CR3 R3 −CR3 R3 −又は 【化3】 であり、 Z1 及びZ2 は、独立して、−HET(−R3 −R5 )
−であり、 HETは、ベンゼン、ピリジン、フラン又はチオフェン
のジラジカルである請求項1の化合物および医薬的に許
容されるそれらの塩。 - 【請求項3】 Q1 へのR22αは低級アルキル、CF3
または置換もしくは非置換フェニルである請求項1の化
合物。 - 【請求項4】 式Ia: 【化4】 〔式中、 R1 はH、ハロゲン、CN又はCF3 であり、 R22はR3 、−CH2 OR3 又は−CH2 SR2 であ
り、 Q1 は−C(O)OH、1H(又は2H)−テトラゾル
−5−イル、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12又は−NHS(O)2 R13であり、
m′は2又は3であり、 p′は0又は1であり、 m+pは1〜5である。〕で表わされる請求項1の化合
物および医薬的に許容されるそれらの塩。 - 【請求項5】 m′は0である請求項4の化合物。
- 【請求項6】 Q1 への炭素αは低級アルキル置換され
る請求項4の化合物。 - 【請求項7】 式Ib: 【化5】 〔式中、 R1 はH、ハロゲン、CN又はCF3 であり、 R22はR3 、−CH2 OR3 又は−CH2 SR2 であり Q1 は−C(O)OH、1H(又は2H)−テトラゾル
−5−イル、−C(O)NHS(O)2 R13、−C
(O)NR12R12、−NHS(O)2 R13であり、 mは0、2又は3であり、 pは0又は1であり、 p′は1〜4であり、 m+pは0〜4である。〕で表わされる請求項1の化合
物および医薬的に許容されるそれらの塩。 - 【請求項8】 式I′: 【化6】 で表わされる請求項1の化合物〔式中、置換基は以下の
通りであり、すなわち例 * R 1 Y A B 1 RS 7-C1 CHCH2CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 2 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)(1-c-Bu)OH 3 RS 7-C1 CH2CH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe2OH 4 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (1,3-phe)C2OH 5 RS 7-C1 CHCH2CH S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 6 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 7 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(R)CH(NH2)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 8 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 9 S 7-C1 CH2CH2 SCH2(S)CH(n-Pr)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 10 RS 7-C1 CH2CH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 11 RS 7-C1 CHCBr2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 12 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CMe2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 13 RS 7-C1 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 14 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 15 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 16 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 例 * R 1 Y A B 17 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H S(CH2)2CMe2OH 18 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)C(CF3)2OH 19 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 20 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H SCH2CMe2CMe2OH 21 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 22 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CONH2 23 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCO2H SCH2(1,2-phe)CMe2OH 24 RS 7-CF3 CH2CH2 SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,4-phe)CMe2OH 25 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(OMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 26 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH(CF3)OH 27 RS H CHCH2CH SCH2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 28 RS H CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 29 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4-Br-1,2-phe)CMe2OH 30 RS 7-CN CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMeEtOH 31 RS 7-Br CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CEt2OH 35 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(2,5-fur)CMe2OH 36 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(2,6-pye)CMe2OH 37 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4,2-pye)CMe2OH 38 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (2,5-thio)CMe2OH 39 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (3,2-pye)CMe2OH 40 RS 7-Br CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (1,4-phe)CMe2OH 41 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCONHS(O)2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 42 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCONH2 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 43 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeTz (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 44 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtTz (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 45 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCONHS(O)2CF3 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 例 * R 1 Y A B 46 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeNO2 (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 47 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CONHS(O)2Ph (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 48 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH 49 RS 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)3(1,2-phe)CMe2OH 50 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2CH=CH2)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 51 S 7-Cl CHCH2CH SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CHMeOH 52 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2SMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 53 S 7-Cl CHCH2CH SCH2CH(c-Pr)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 54 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2C ≡CH)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 55 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHPhCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 56 RS 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (1,2-phe)CMe2OH 57 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (1,3-phe)CO2H 60 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 61 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHCF3CO2H CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 62 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 63 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 64 S 7-Cl CH2CH2 S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 65 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2OMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 66 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 67 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 68 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 69 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH例 * R 1 Y A B 70 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(1,2-phe)COOH 71 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CO2H S(CH2)2(1,-c-Pen)OH 72 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CH(CH2CF3)CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 73 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 74 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCONHS(O)2Me (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 75 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMeOH (CH2)2(1,3-phe)CMe2CO2H 76 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMeOH (CH2)2(1,3-phe)CHMeCO2H 77 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 78 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,4-phe)CMe2OH 79 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,3-phe)CN4H 80 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 81 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCONHS(O)2CH3 82 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(1,2-phe)CO2H 83 R 7-Cl CH2CH2 S(O)2CH2(S)CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 84 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CHMeCO2H 85 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH2CMe2OH 86 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CME2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2Me 87 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 88 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CO2H 89 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CMe2CO2H 90 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(R)CHMe2CO2H 91 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CEt2OH (CH2)2(1,2-phe)CO2H 92 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CEt2OH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 93 R 7-Cl CH2CH2 SCHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 94 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 95 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(n-Pr)CO2H 96 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(i-Pr)CO2H 97 R 7-Cl CH2CH2 SCH2MeCHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 98 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)3(R)CHMeCO2H 例 * R 1 Y A B 99 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCN4H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 100 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(3-OH-1,4-phe)CHMeOH 101 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CHMeOH (CH2)2(1,2-phe)CHMeCO2H 102 R 7-Cl CH2CH2 S(S)CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 103 R 7-Cl CH2CH2 S(R)CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 104 R 7-Cl CH2CH2 S(S)CHMe(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 105 R 7-Cl CH2CH2 S(R)CHMe(R)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 106 R 7-Cl CH2CH2 SCHEtCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 107 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CHMeOH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 108 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CH2(OH)Ph 109 R 7-Cl CH2CH2 SCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 110 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CHMeCH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 111 R 7-Cl CH2CMe2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 113 S 7-Cl Me2H2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtCO2H 114 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)(S)CHEtCO2H 115 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CHEtCO2H 116 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CEt2CO2H 117 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 118 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CO2H 120 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2CHMeCH2CO2H 121 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 122 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)4CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 125 S 7-I CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 128 S 7-NO2 CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 129 R 7-N3 CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH例 * R 1 Y A B 130 RS 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 131 R 7-Cl CH2CH2 S(1,2-phe)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 132 R 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 133 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 134 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe(4-Cl-Ph)OH (CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 135 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 136 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 137 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Bu)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 138 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 139 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2CMe2CH2CO2H 140 R 7-Cl CH2CH2 SCHMeCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 141 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 142 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 143 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 144 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 145 R 7-Cl CH2CH2 S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 146 R 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 147 R 7-Cl CHCH2CH SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 148 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 149 R 7-Cl CHCH2CH SCMe2CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 150 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 151 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(1,3-phe)CMe2OH 152 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 153 R 7-Cl CHCH2CH S(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 154 S 7-Cl CH2CH2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 155 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H 156 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 157 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CHMe2OH (CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H 158 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)2CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 159 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 160 R 7-Cl CH2CH2 SCH2CMe2CH2CO2H (CH2)4(1,2-phe)CMe2OH 161 S 7-Cl CH2CH2 S(CH2)3CMe2OH (CH2)2(4-Cl-1,2-phe)CH2CO2H 162 S 7-Cl CH2CH2 SCH2(1,2-phe)CMe2OH (CH2)2(1,1-c-Pr)CH2CO2H である。〕。 - 【請求項9】 請求項1の化合物の治療的な有効量およ
び医薬的に許容される担体からなるロイコトリエン生合
成阻害用医薬組成物。 - 【請求項10】 非ステロイド性抗炎症剤、末梢性鎮痛
剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗
剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、H2 −レセプター拮
抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、血
栓拮抗剤、血栓合成阻害剤およびACE拮抗剤からなる
群から選択される第2の活性成分の有効量を付加的に含
むことからなる請求項9のロイコトリエン生合成阻害用
医薬組成物。 - 【請求項11】 第2の活性成分は非ステロイド性抗炎
症剤である請求項10のロイコトリエン生合成阻害用医
薬組成物。 - 【請求項12】 請求項1の前記化合物と前記の第2活
性成分との比は約1000:1から1:1000までの
範囲である請求項11のロイコトリエン生合成阻害用医
薬組成物。
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