JPH06206868A

JPH06206868A - ロイコトリエン拮抗剤としての飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸類

Info

Publication number: JPH06206868A
Application number: JP3331111A
Authority: JP
Inventors: Michel L Belley; エル．ベリーミシェル; Serge Leger; レジャーサージ; Patrick Roy; ロイパトリック; Yi Bin Xiang; クイアングイー．ビン; Marc Labelle; ラベルマルク
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-14
Publication date: 1994-07-26
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: MX9101557A; EP0480716A1; HU913216D0; FI914797A; IL99725A0; US5428033A; ZA918120B; CN1061408A; CS309391A3; CA2053216A1; AU8579691A; FI914797A0; CA2053216C; AU639611B2; HUT61980A; PT99212A; NO914002D0; KR920008004A; JP2538155B2; NO914002L

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）で表される化合物。より具体的には下記式（Ｉ′）〔式中、Ｒ^１はＣｌ，Ｂｒ，ＣＦ_３など、ＹはＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２，ＣＨＣＨ_２ＣＨなど、ＡはＳＣＨ_２ＣＨＭｅＣＯ
_２Ｈ，Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈなど、Ｂは（ＣＨ_２）_２
（１，２−ｐｈｅ）ＣＯ_２Ｈ，Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＭｅ_２
ＯＨなどを示す〕で表わされる化合物および医薬的に許
容されるそれらの塩。【効果】上記化合物はロイコトリエン拮抗剤としての活
性を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、サイ
トプロテクト剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ロイコトリエン類はアラキドン酸から生体
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンＢ₄
（ＬＴＢ₄ ）、ＬＴＣ₄ 、ＬＴＤ₄ 、及びＬＴＥ₄ であ
る。これらのロイコトリエン類の生合成は、酵素５−リ
ポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用に始まり、
ロイコトリエンＡ₄ （ＬＴＡ₄ ）として知られるエポキ
シドを生ずる。このものは、次に続く酵素的工程によっ
て他のロイコトリエン類へと変換される。ロイコトリエ
ン類の生合成及び物質代謝についての更なる詳細は、
「ロイコトリエン類及びリポキシゲナーゼ類」、ジェ
イ．ロカキ(Rokach)，エルセヴィア、アムステルダム
編、（１９８９）を参照されたい。生体系におけるロイ
コトリエン類の作用、及び種々の病気状態に対するロイ
コトリエン類の寄与はロカキによる文献で検討されてい
る。

【０００２】従来技術では、キノリン含有するある種の
化合物が、ロイコトリエン類の作用の拮抗剤としての活
性を有するものとして記載されている。ＥＰ３１８，０
９３（メルク）には、構造Ａの化合物が記載されてい
る。構造Ｂは、ＥＰ３１５，３９９（ローラー）に記載
されている。構造Ｃは、ＥＰ３４８，１５５（ローラ
ー）に記載されている。

【０００３】

【化７】

【０００４】本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての
活性を有する飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸、これ
らの製造方法、及びこれらの化合物を哺乳動物（とくに
ヒト）に使用する方法及び医薬組成物に関する。

【０００５】ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有す
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するの
にも有用である。

【０００６】本発明の化合物は、式Ｉによって、最も良
く書き表すことができる。

【化８】

【０００７】この式において、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、
−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、−ＮＯ₂ 又はＮ₃ であり、Ｒ² は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｃ
Ｆ₃ 、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、置換
された又は置換されていないフェニル、置換された又は
置換されていないベンジル、置換された、又は置換され
ていない２−フェネチルであり、或いは同じ炭素に結合
している２つのＲ² 基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれた０
〜２のヘテロ原子を含む８員までの原子からなる環を形
成してもよい、Ｒ³ は、Ｈ又はＲ² であり、ＣＲ³ Ｒ²²
は、標準アミノ酸の基であってもよい、Ｒ⁴ は、ハロゲ
ン、−ＮＯ₂ 、−ＣＮ、−ＯＲ³ 、−ＳＲ³ 、ＮＲ³ Ｒ
³ 、ＮＲ³ Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 又はＲ³ であり、Ｒ⁵ は、Ｈ、
ハロゲン、−ＮＯ₂ 、−Ｎ₃ 、−ＣＮ、−ＳＲ² 、−Ｎ
Ｒ³ Ｒ³ 、−ＯＲ³ 、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³
であり、Ｒ⁶ は、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷ Ｒ⁷ ）−
（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²で
あり、Ｒ⁷ は、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁸ は、Ａ）３〜１２個の環形成炭素原子、及びＮ、Ｓ
又はＯから選ばれた１又は２個の環形成ヘテロ原子を含
む単環又は二環の複素環式基であって、複素環式基にお
ける各々環が５又は６個の原子から形成されているもの
であるか、又はＢ）Ｗ−Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ は、２０個までの炭素原子を含み、（１）アルキル
基、又は（２）０〜１個のヘテロ原子を環中に含む有機
非環式又は単環式カルボン酸のアルキルカルボニル基で
あり、Ｒ¹⁰は、−ＳＲ¹¹、−ＯＲ¹²又は−ＮＲ¹²Ｒ¹²で
あり、Ｒ¹¹は、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、置換さ
れていないフェニル、又は置換されていないベンジルで
あり、Ｒ¹²は、Ｈ又はＲ¹¹であり、或いは同じＮに結合
している２個のＲ¹²基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜
２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよ
い、Ｒ¹³は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、−ＣＦ₃ 又は置換された又は置換されていない
フェニル、ベンジル又は２−フェネチルであり、Ｒ
¹⁴は、Ｈ又はＲ¹³であり、Ｒ¹⁵はＲ³ 又はハロゲンであ
り、Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＯＨであり、
Ｒ¹⁷は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、又は置換された又は置換されていないフェニル、ベ
ンジル又は２−フェネチルであり、Ｒ¹⁸は、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ 、又は
置換された又は置換されていないフェニル、ベンジル又
は２−フェネチルであり、Ｒ¹⁹は、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ 、又は置換され
た又は置換されていないフェニル、ベンジル又は２−フ
ェネチルであり、Ｒ²⁰は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，置
換された又は置換されていないフェニル、ベンジル、フ
ェネチル又はピリジニルであり、或いは同じＮに結合し
ている２個のＲ²⁰基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜２
個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和環を形成しても
よい、Ｒ²¹は、Ｈ又はＲ¹⁷であり、Ｒ²²は、Ｒ⁴ 、ＣＨ
Ｒ⁷ ＯＲ³ 又はＣＨＲ⁷ ＳＲ² であり、ｍ及びｍ′は、
独立して０〜８であり、ｎ及びｎ′は、独立して０又は
１であり、ｐ及びｐ′は、独立して０〜８であり、ｍ＋
ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ
（Ｏ）₂ であるとき、１〜１０であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、
ｒが１で、Ｘ² がＣＲ³ Ｒ¹⁶であるとき、０〜１０であ
り、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが０であるとき、０〜１０であ
り、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、０〜１０であり、ｒ及びｒ′
は、独立して０又は１であり、ｓは、０〜３であり、Ｑ
¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³ 、−１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラ
ゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−Ｎ
Ｒ²¹Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−
ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹⁸、−Ｓ
（Ｏ）₂ ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ
¹⁷、−Ｃ（ＮＲ¹²Ｒ¹²）＝ＮＲ¹²、−Ｃ（Ｒ¹³）＝ＮＯ
Ｈであり、或いは、Ｑ¹ がＣ（Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−ＣＨＲ⁷ ＯＨ、又は−ＮＨＲ³ であるな
ら、Ｑ¹ と、Ｒ²²と、これらが結合している炭素とは、
水を失って複素環式環を形成してもよい、Ｑ² は、ＯＨ
又はＮＲ²⁰Ｒ²⁰であり、Ｗは、Ｏ、Ｓ，又はＮＲ³ であ
り、Ｘ¹ は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂ ，又はＮＲ
³ であり、Ｘ² 及びＸ³ は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂ ，又はＣＲ³ Ｒ¹⁶であり、Ｙは、−
ＣＲ³ Ｒ³ −ＣＲ³ Ｒ³ −又は

【化９】であり、Ｚ¹ 及びＺ² は、独立して、−ＨＥＴ（−Ｒ³
−Ｒ⁵ ）−であり、ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、本発
明の化合物には、製薬的に許容される塩も含まれる。

【０００８】定義次の省略記号は以下に示す意味を有する。Ｅｔ＝エチルＭｅ＝メチルＢｚ＝ベンジルＰｈ＝フェニルｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル１，１−ｃ−Ｂｕ＝１、１−ビス−シクロブチル１，１−ｃ−Ｐｒ＝１、１−ビス−シクロプロピル（例
えば、ＨＯＣＨ₂ （１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｍ
ｅは、メチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
アセテートである），ｃ−＝シクロＡｃ＝アセチルＴｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イルＴｈ＝２−又は３−チエニルＣ₃ Ｈ₅ ＝アリル、ＣＨＣＨ₂ ＣＨ＝１，２−シクロプ
ロパンジイル、ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｐｈｅ＝ベンゼンジイルｐｙｅ＝ピリジンジイルｆｕｒ＝フランジイルｔｈｉｏ＝チオフェンジイルＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＨＰ＝ジヒドロフランＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレートｒ．ｔ．＝室温

【０００９】アルキル、アルケニル及びアルキニルと
は、直鎖、分枝鎖、及び環状の構造やこれらの組合せの
構造を包含する。

【００１０】「アルキル」とは、「低級アルキル」を包
含し、２０個までの炭素原子を有する炭素フラグメント
まで含むものとする。アルキル基の例には、オクチル、
ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３、
７−ジエチル−２、２−ジメチル−４−プロピルノニ
ル、２−（シクロドデシル）エチル、アダマンチルなど
がある。

【００１１】「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチ
ルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどがある。

【００１２】「低級アルケニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルケニル基を意味する。低級アルケニル
基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニルなどがある。

【００１３】「低級アルキニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルキニル基を意味する。低級アルキニル
基の例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１
−ペンチニル、２−ペンチニルなどがある。

【００１４】「アルキルカルボニル」は、直鎖状、分枝
鎖状、及び環状に配置した１〜２０個の炭素原子からな
るアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニ
ル基の例には、２−メチルブタノイル、オクタデカノイ
ル、１１−シクロヘキシルウンデカノイルなどがある。
１１−シクロヘキシルウンデカノイル基は、ｃ−Ｈｅｘ
−（ＣＨ₂ ）₁₀−Ｃ（Ｏ）−である。

【００１５】置換フェニル、ベンジル、２−フェネチ
ル、及びピリジニルは、芳香環上に、低級アルキル、Ｒ
¹⁰、ＮＯ₂ 、ＳＣＦ₃ 、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＣＮ、ＣＦ₃ 、及びＣＮ₄ Ｈから選択さ
れた１又は２個の置換基を有する構造を意味する。

【００１６】ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意
味する。

【００１７】Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、Ｑ＝
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶ のとき）は、サアリ(Saari) ら、J.Me
d.Chem. ２１巻、第８号、第７４６〜７５３頁（１９７
８）、サカモトら、Chem.Pharm.Bull.、３２巻、第６
号、第２２４１〜２２４８頁（１９８４）、バンドガー
ド(Bundgaard) ら、J.Med.Chem. 、３０巻、第３号、第
４５１〜４５４頁（１９８７）に開示されているような
エステル類を意味するものとする。Ｒ⁸ の定義には、あ
る代表的な単環の、或いは二環の複素環式基が含まれ、
例えば、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、（３−
ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、
２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、２，６−ピペ
リジンジオン−１−イル、２−イミダゾリル、２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジン−１
−イル、モルホリン−１−イル、及びピペラジン−１−
イルがある。

【００１８】Ｑ¹ とＲ²²とさらにはこれらが結合してい
る炭素とが環を形成するとき、その形成される環にはラ
クトン環、ラクタム環、及びチオラクトン環がある。

【００１９】特定の分子におけるどの置換基（例えば、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ、Ｑ、Ｘなど）の定義も、その分子の他
の場所の定義とは独立しているものとする。それゆえ、
−ＮＲ³ Ｒ³ は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃ 、−ＮＨＣ₆
Ｈ₅ などを表す。

【００２０】２つのＲ³ 、Ｒ¹²、又はＲ²⁰基がＮを介し
て結合するとき形成される複素環には、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
及びＮ−メチルピペラジンがある。

【００２１】ラジカルがＣＲ³ Ｒ²²でありうる「標準ア
ミノ酸」は、次のアミノ酸を意味する。即ち、アラニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シス
テイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、ト
リプトファン、チロシン、及びバリン。(F.H.C.Crick,S
ymposium of the society of Experimental Biology,１
２，１４０，（１９５８）を参照）

【００２２】ここに記載した化合物のうちの幾つかは、
１個又はそれ以上の不斉中心を含み、それゆえジアステ
レオマー及び光学異性体を生じうる。本発明は、かかる
可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ体
及び分割された、光学的に活性な形態を包含することを
意図している。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体
は、従来の技術を用いて分割することができる。

【００２３】ここに記載した化合物のうちの幾つかはオ
レフィン二重結合を含み、特に記載しないかぎり、Ｅ及
びＺ幾何異性体の両者を包含することを意味している。

【００２４】式Ｉの化合物のうち、好適なものは次の定
義のものである。即ち、Ｒ¹ は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ
₃ 又は−ＣＮであり、Ｒ² は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−
ＣＦ₃ 、−ＣＨＦ₂ 、−ＣＨ₂ Ｆであり、或いは同じ炭
素に結合している２つのＲ² 基は、６個までの炭素から
なる環を形成してもよい、Ｒ³ は、Ｈ又はＲ² であり、
ＣＲ³ Ｒ²²は、標準アミノ酸の基であってもよい、Ｒ⁴
は、−ＯＲ³ 、−ＳＲ³ 、ＮＲ³ Ｒ³ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃ 又はＲ³ であり、Ｒ⁵ は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ⁶ は、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷ Ｒ⁷ ）−（ＣＨ₂ ）
ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²であり、Ｒ⁷
は、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁸ は、Ａ）３
〜１２個の環形成炭素原子、及びＮ、Ｓ又はＯから選ば
れた１又は２個の環形成ヘテロ原子を含む単環又は二環
の複素環式基であって、複素環式基における各々環が５
又は６個の原子から形成されているものであるか、又はＢ）Ｗ−Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ は、２０個までの炭素原子
を含み、（１）アルキル基、又は（２）アルキルカルボ
ニル基であり、Ｒ¹⁰は、−ＳＲ¹¹，−ＯＲ¹²又は−ＮＲ
¹²Ｒ¹²であり、Ｒ¹¹は、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ¹⁴，置換されていないフェニル、又は置換されていな
いベンジルであり、Ｒ¹²は、Ｈ又はＲ¹¹であり、あるい
は同じＮに結合している２個のＲ¹²基はＯ、Ｓ及びＮか
ら選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を
形成してもよい、Ｒ¹³は、低級アルキル、−ＣＦ₃ ，又
は置換されていないフェニル、ベンジル、又は２−フェ
ネチルであり、Ｒ¹⁴は、Ｈ又はＲ¹³であり、Ｒ¹⁶は、
Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，又はＯＨであり、Ｒ²²は、Ｒ
⁴ ，−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ₂ ＳＲ² であり、ｍ及び
ｍ′は、独立して０〜４であり、ｎ及びｎ′は、独立し
て０又は１であり、ｐ及びｐ′は、独立して０〜４であ
り、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² がＯ，又はＳである
とき、１〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² が
ＣＲ³ Ｒ¹⁶であるとき、０〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、
ｒが０であるとき、０〜９であり、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′
は、１〜９であり、ｒ及びｒ′は、独立して０又は１で
あり、ｓは、０〜３であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
³ 、１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³であるか、或
いは、Ｑ¹ がＣ（Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＣＨ₂ ＯＨ、又は−ＮＨＲ³ であるなら、Ｑ¹ と、Ｒ
²²と、これらが結合している炭素とは、水を失って複素
環式環を形成してもよい、Ｑ² は、ＯＨであり、Ｗは、
Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｘ² 及びＸ³ は、独立して、
Ｏ、Ｓ又はＣＲ³ Ｒ¹⁶であり、Ｙは、−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｃ
Ｒ³ Ｒ³ −又は

【化１０】であり、Ｚ¹ 及びＺ² は、独立して、−ＨＥＴ（−Ｒ³
−Ｒ⁵ ）−であり、ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フ
ラン、又はチオフェンのジラジカルである。また、それ
ら化合物の、医薬的に許容される塩も含まれる。

【００２５】その他の好適な化合物の群は、Ｑ¹ に結合
しているＲ²²αが低級アルキル、ＣＦ₃ 、又は置換され
ているか又は置換されていないフェニルである化合物で
ある。

【００２６】さらに好適な、式Ｉの化合物は、式Iaで表
される。

【化１１】この式において、Ｒ¹ は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃ 又は
−ＣＮであり、Ｒ²²は、Ｒ³ 、−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ
₂ ＳＲ² であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１Ｈ（又は
２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、又は−ＮＨＳ
（Ｏ）₂ Ｒ¹³であり、ｍ′は、２又は３であり、ｐ′
は、０または１であり、ｍ＋ｐは、１〜５であり、その
他の定義は、式Ｉの場合と同様である。そして、製薬的
に許容される塩類も含まれる。

【００２７】その他の、さらに好適な化合物の群は、式
Iaにおいて、ｍ′が０で、残りの定義が式Iaと同様の化
合物である。

【００２８】また、式Iaの最も好適な化合物は、Ｑ¹ 基
へのα炭素上に低級アルキルを有する。

【００２９】その他の、さらに好適な式Ｉの化合物の群
は、式Ibで表される。

【化１２】この式において、Ｒ¹ はＨ、ハロゲン、ＣＮ又はＣＦ₃
であり、Ｒ²²はＲ³ 、−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又は−ＣＨ₂ ＳＲ
² であり、Ｑ¹ は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，１Ｈ（又は２Ｈ）−
テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²又は−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³であり、ｍ
は、０、２又は３であり、ｐは、０または１であり、
ｐ′は、１〜４であり、ｍ＋ｐは、０〜４であり、その
他の定義は、式Iaの場合と同様である。そして、医薬的
に許容される塩類も含まれる。

【００３０】塩本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III) 、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン(III) 〔（VI）〕、マンガン（II）、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリ
ウム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘
導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、Ｎ，Ｎ¹ −ジベンジルエチレンジアミン、ジエ
チルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。

【００３１】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸(pamoic acid) 、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。

【００３２】以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの
化合物に対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含
むということを意図しているということは理解されるで
あろう。

【００３３】有用性本発明化合物はロイコトリエン生合成の阻害剤として適
度な活性を有し、主にロイコトリエン類の作用の拮抗剤
として優れた活性を有することから有用性のある化合物
である。

【００３４】ロイコロリエン類の作用を拮抗する式Ｉの
化合物の能力は、人体内のロイコトリエン類によって誘
発された症状を防止あるいは逆作用させるに有用たらし
める。このロイコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおい
て、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症など
の疾患を含む肺性疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレ
ルギー反応、３）関節炎あるいは炎症性内臓疾患などの
炎症、４）痛み、５）感染、アトピー性湿疹などの皮膚
病、６）アンギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集な
どの心血管症、７）免疫監視機構もしくは化学的（シク
ロスポリン）に誘発される虚血から引き起こされる腎不
全、８）片頭痛あるいは複合頭痛、９）ブドウ膜炎など
の眼の疾患、１０）化学的、免疫的あるいは感染的刺激
から生ずる肝炎、１１）火傷、エンドトキシンなどのよ
うな外傷またはショック症状、１２）同種移植拒絶、１
３）インターロイキンII及び腫瘍壊死因子のようなサイ
トカイン類の治療的投与に関与する副作用の予防、１
４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患
のような慢性肺疾患、及び１５）胆嚢炎の治療、予防あ
るいは改善に有用であることを示している。

【００３５】したがって、本発明化合物は哺乳動物（特
にヒト）疾患の糜爛性胃炎、糜爛性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓・
膵臓・腎臓・または心筋組織の有害な薬剤で誘発された
障害または壊死、ＣＣｌ₄ 及びＤ−ガラクトサミンのよ
うな肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、
病気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓
または胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞
障害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治
療または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイト
プロテクティブ作用を示す。

【００３６】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。

【００３７】サイトプロテクティブ能力を測定するのに
２つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは（Ａ）エタノールで誘発された病変検定及び
（Ｂ）インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第１４０６８４号に記載されている。

【００３８】投与範囲式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当たり０．
０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはkg当たり０．
１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。

【００３９】静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１kg当たり
式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましくは
０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のためのは日当たり体重１kg当たり式Ｉの化
合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃至
約１００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）であ
る。

【００４０】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当た
り約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは１日当たり体重１kg当たり式Ｉ
の化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg
乃至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約１００
mg）である。

【００４１】眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Ｉの化合物の０．００１−１重量％溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。

【００４２】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０min 前から３０mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの
前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。

【００４３】医薬組成物哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。

【００４４】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。

【００４５】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。

【００４６】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。

【００４７】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。

【００４８】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。

【００４９】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。

【００５０】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５mgから約５００mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
２．５mgから約５００mg含む。

【００５１】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg／ml 式Ｉの化合物１０メチルセルロース５．０ツイーン８００．５ベンジルアルコール９．０塩化ベンザルコニウム１．０注射水で全容量を１mlする錠剤 mg／錠剤式Ｉの化合物２５微晶質セルロース４１５プロビドン１４．０全ゼラチン化セルロース４３．５ステアリン酸マグネシウム２．５計５００カプセル剤 mg／カプセル式Ｉの化合物２５ラクトース粉末５７３．５スレアリン酸マグネシウム１．５計６００噴霧剤缶当たり式Ｉの化合物２４mg レシチン、ＮＦ液体濃縮物１．２mg トリクロロフルオロメタン、ＮＦ４．０２５ｇジクロロジフルオロメタン、ＮＦ１２．１５ｇ

【００５２】他の薬剤との組み合わせ式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。

【００５３】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特長
づけることができる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸誘導体；（４）オキシカム類；および（５）ビフェニルカルボン酸誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩である。

【００５４】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−ＣＨ（ＣＨ₃ ）Ｃ
ＯＯＨまたは−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨ基（これは任意に
医薬的に許容される塩、例えば、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＯ
Ｏ^- Ｎａ⁺ または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を
取ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロ
イド性抗炎症剤である。

【００５５】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−ＣＨ₂ ＣＯＯＨ基（これは任意に医薬的に許
容される塩、例えば、−ＣＨ₂ ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取
ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイ
ド性抗炎症剤である。

【００５６】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造：

【化１３】を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取ることができ
る。使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフル
ニサール及びフルフェニサールから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカル
ボン酸誘導体もこのグループに含まれるものと解釈され
る。

【００５７】したがって、ここで定義する「ビフェニル
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造：

【化１４】を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取ることができ
る。

【００５８】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：

【化１５】（ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。

【００５９】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドＨＣ
ｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。

【００６０】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト(Pharmaprojects)参照）に記されている以下のＮ
ＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８
０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８
００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２
７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４
４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９
０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９
７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１
０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１
５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、Ｓ
Ｑ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、
ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボ
ン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１
及びＷＹ４１７７０。

【００６１】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。

【００６２】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。

【００６３】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８９３（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。

【００６４】式Ｉの化合物は、ここで参照として編入し
た欧州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号
及び第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第５６１７２（７月
２１日、１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、
１９８２）号そして英国特許明細書第２０５８７８５
（４月１５日、１９８１）号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。

【００６５】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなＨ₁
またはＨ₂ −レセプターアンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ⁺ ／Ｈ
⁺ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物
は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第１１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。

【００６６】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤テオフ
ィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニストニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。

【００６７】代表的な化合物表Ｉに本発明で代表される化合物を説明している。表II
には表Ｉの化合物に対する元素分析値を示す。

【化１６】

【００６８】例＊Ｒ¹ ＹＡＢ１ RS 7-C1 CHCH₂CH SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH ２ RS 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(1-c-Bu)OH ３ RS 7-C1 CH₂CH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CMe₂OH ４ RS 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (1,3-phe)C₂OH ５ RS 7-C1 CHCH₂CH S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H ６ S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH ７ S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(R)CH(NH₂)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH ８ S 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH ９ S 7-C1 CH₂CH2 SCH₂(S)CH(n-Pr)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 10 RS 7-C1 CH₂CH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 11 RS 7-C1 CHCBr₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 12 RS 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 13 RS 7-C1 CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 14 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 15 RS 7-Br CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 16 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H

【００６９】表Ｉ（続き）例＊Ｒ¹ ＹＡＢ 17 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H S(CH₂)₂CMe₂OH 18 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C(CF₃)₂OH 19 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂OH 20 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H SCH₂CMe₂CMe₂OH 21 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 22 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CONH₂ 23 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH 24 RS 7-CF₃ CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂OH 25 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CH(OMe)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 26 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(CF₃)OH 27 RS H CHCH₂CH SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 28 RS H CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 29 RS 7-Br CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(4-Br-1,2-phe)CMe₂OH 30 RS 7-CN CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMeEtOH 31 RS 7-Br CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂OH 32 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂NH₂ 33 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNHMe 34 RS 7-Br CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeNMe₂ 35 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(2,5-fur)CMe₂OH 36 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(2,6-pye)CMe₂OH 37 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(4,2-pye)CMe₂OH 38 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (2,5-thio)CMe₂OH 39 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (3,2-pye)CMe₂OH 40 RS 7-Br CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (1,4-phe)CMe₂OH 41 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCONHS(O)₂Me (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 42 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCONH₂ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 43 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeTz (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 44 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtTz (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH

【００７０】表Ｉ（続き）例＊Ｒ¹ ＹＡＢ 45 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCONHS(O)₂CF₃ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 46 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeNO₂ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 47 RS 7-Cl CH₂CH₂ (CH₂)₂CONHS(O)₂Ph (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 48 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂OH 49 RS 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₃(1,2-phe)CMe₂OH 50 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CH(CH₂CH=CH₂)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 51 S 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeOH 52 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CH(CH₂SMe)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 53 S 7-Cl CHCH₂CH SCH₂CH(c-Pr)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 54 S 7-Cl CH₂CH₂ CH₂CH(CH₂C≡CH)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 55 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHPhCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 56 RS 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (1,2-phe)CMe₂OH 57 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (1,3-phe)CO₂H 58 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CO₂H CH₂CHOH(1,3-phe)CN₄H 59 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CO₂H CH₂CHOH(1,4-phe)CN₄H 60 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CO₂H CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 61 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHCF₃CO₂H CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 62 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 63 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 64 S 7-Cl CH₂CH₂ S(O)₂CH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 65 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CH(CH₂OMe)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 66 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 67 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 68 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂OH 69 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH

【００７１】表Ｉ（続き）例＊Ｒ¹ ＹＡＢ 70 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(1,2-phe)COOH 71 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CO₂H S(CH₂)₂(1,1-c-Pen)OH 72 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CH(CH₂CF₃)CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 73 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CO₂H 74 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtCONHS(O)₂Me (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 75 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂CO₂H 76 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CHMeCO₂H 77 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 78 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂OH 79 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,3-phe)CN₄H 80 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H 81 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCONHS(O)₂CH₃ 82 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(1,2-phe)CO₂H 83 R 7-Cl CH₂CH₂ S(O)₂CH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 84 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CHMeCO₂H 85 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂OH 86 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CME₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂Me 87 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CO₂H 88 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CO₂H 89 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂CO₂H 90 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(R)CHMe₂CO₂H 91 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CEt₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 92 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CEt₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H 93 R 7-Cl CH₂CH₂ SCHMeCH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 94 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 95 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH(n-Pr)CO₂H 96 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH(i-Pr)CO₂H 97 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂MeCHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 98 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₃(R)CHMeCO₂H

【００７２】表Ｉ（続き）例＊Ｒ¹ ＹＡＢ 99 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCN₄H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 100 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(3-OH-1,4-phe)CHMeOH 101 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H 102 R 7-Cl CH₂CH₂ S(S)CHMeCH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 103 R 7-Cl CH₂CH₂ S(R)CHMeCH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 104 R 7-Cl CH₂CH₂ S(S)CHMe(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 105 R 7-Cl CH₂CH₂ S(R)CHMe(R)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 106 R 7-Cl CH₂CH₂ SCHEtCH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 107 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 108 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(OH)CH₂(OH)Ph 109 R 7-Cl CH₂CH₂ SCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 110 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHMeCH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 111 R 7-Cl CH₂CMe₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 112 S 7-Cl CMe₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 113 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)(R)CHEtCO₂H 114 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)(S)CHEtCO₂H 115 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CHEtCO₂H 116 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CEt₂CO₂H 117 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CO₂H 118 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH(OH)CO₂H 119 S 7-Cl CHMeCHMe SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 120 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂CHMeCH₂CO₂H 121 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 122 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₄CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 123 S 7-F CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 124 S 7-Br CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CO₂H 125 S 7-I CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 126 S 7-CF₃ CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeCO₂H 127 S 7-CN CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 128 S 7-NO₂ CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 129 R 7-N₃ CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH

【００７３】表Ｉ（続き）例＊Ｒ¹ ＹＡＢ 130 RS 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 131 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,2-phe)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 132 R 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 133 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 134 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe(4-Cl-Ph)OH (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 135 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 136 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 137 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 138 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 139 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 140 R 7-Cl CH₂CH₂ SCHMeCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 141 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 142 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,1-c-Pr)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 143 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂OH 144 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 145 R 7-Cl CH₂CH₂ S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 146 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂OH 147 R 7-Cl CHCH₂CH SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 148 R 7-Cl CHCH₂CH S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 149 R 7-Cl CHCH₂CH SCMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 150 R 7-Cl CHCH₂CH S(1,1-c-Pr)(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 151 R 7-Cl CHCH₂CH S(1,1-c-Pr)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂OH 152 R 7-Cl CHCH₂CH S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 153 R 7-Cl CHCH₂CH S(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH 154 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂OH 155 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH CH₂)₂(1,2-phe)CHEtCO₂H 156 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CO₂H 157 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CHMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CO₂H 158 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CH₂CO₂H 159 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CH₂CO₂H 160 R 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₄(1,2-phe)CMe₂OH 161 S 7-Cl CH₂CH₂ S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(4-Cl-1,2-phe)CH₂CO₂H 162 S 7-Cl CH₂CH₂ SCH₂(1,2-phe)CMe₂OH (CH₂)₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H

【００７４】表II 元素分析計算値実測値例式ＣＨＮＣＨＮ 66 C₃₂H₃₃ClNO₃SNa・3.5H₂O 60.70 6.37 2.21 60.38 6.43 2.44 70 C₃₃H₃₅ClNO₃SNa・0.5H₂O 66.82 6.12 2.36 66.72 6.14 2.19 73 C₃₃H₃₂Cl₂NO₃SNa・H₂O 61.73 5.50 2.25 61.97 5.70 2.20 102 C₃₃H₃₅ClNO₃SNa・H₂O 65.82 6.19 2.33 66.10 6.32 2.16 109 C₃₄H₃₇ClNO₃SNa・2.0H₂O 64.39 6.52 2.21 64.31 6.53 2.30 121 C₂₅H₃₄ClNO₃SNa・1.5H₂O 65.77 6.42 2.19 65.47 6.14 2.17 136 C₃₅H₃₇ClNO₃SNa・H₂O 66.98 6.22 2.23 67.31 6.05 2.43 139 C₃₅H₃₉ClNO₃SNa・1.0H₂O 66.70 6.56 2.22 66.83 6.50 2.28 142 C₃₅H₃₇ClNO₃SNa・1.5H₂O 66.03 6.28 2.20 66.19 6.46 2.60 147 C₃₆H₃₇ClNO₃SNa・2.5H₂O 65.00 6.06 2.10 65.43 6.40 2.23 148 C₃₅H₃₅ClNO₃SNa・1.5H₂O 66.18 6.03 2.21 66.04 6.13 2.13 150 C₃₄H₃₃ClNO₃SNa・H₂O 66.71 5.76 2.29 66.17 5.87 2.16 154 C₃₄H₃₇ClNO₃SNa・3.5H₂O 61.76 6.70 2.12 61.52 6.54 1.93 158 C₃₃H₃₄Cl₂NO₃SNa・2.5H₂O 59.73 5.92 2.11 59.77 5.87 2.24 159 C₃₈H₃₆Cl₂NO₃SNa・H₂O 65.33 5.48 2.00 65.21 5.69 2.03 160 C₃₇H₄₃ClNO₃SNa・0.4H₂O 68.64 6.82 2.16 68.62 6.86 2.16 161 C₃₄H₃₆Cl₂NO₃SNa・2.0H₂O 61.07 6.03 2.09 61.17 6.09 1.92 162 C₃₅H₃₇ClNO₃SNa・2.0H₂O 65.05 6.40 2.17 65.45 6.20 2.10

【００７５】合成方法本発明の化合物は以下の方法に従って製造することがで
きる。温度は摂氏温度である。

【００７６】方法Ａブロム酸IIをｎ−ブチルリチウムのような塩基の２当量
とＴＨＦのような溶媒中−１００℃で処理し、次いで−
７８℃にしてIII を与え、IVと反応させ（欧州特許第２
０６７５１号、１９８６年１２月３０日、同第３１８０
９３号、１９８９年５月３１日及びアメリカ特許第４８
５１４０９号、１９８９年７月２５日参照）ヒドロキシ
酸Ｖを得る。次にＶをメタノール／ＨＣｌ、ＣＨ₂ Ｎ₂
またはＭｅＩ／Ｋ₂ ＣＯ₃ のような条件を使用してエス
テル化し、そして有機金属試薬を添加してジオールVIを
得る。次いでVIのベンジル化したアルコールを（１）ト
リエチルアミンの存在下メタンスルホニルクロリドと反
応させることにより塩化物を製造し、そして（２）水素
化ナトリウムあるいは炭酸セシウムのような塩基の存在
下チオールIXで塩化物を置換することにより、チオール
IXと反応させVII を得る。Ｑ¹ がエステルである場合、
ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫ₂ ＣＯ₃ のごとき塩基で加
水分解（続く酸性化）することにより酸体VIIIを得る。
VII 及びVIIIはともに構造式Ｉで代表される。

【００７７】方法ＢケトンIVはＮａＢＨ₄ のごとき試薬を使用してベンジル
アルコールに還元される。このベンジルアルコールは四
臭化炭素／１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ
ンのごとき条件でベンジルブロミドに変換され、トリフ
ェニルホスフィンとの処理によりホスホニウム塩Ｘを与
える。カリウムヘキサメチルジシラジドのごとき塩基
を使用して、Ｘのイリドを生成し、ラクトールへ結合さ
せる。こうして得られたベンジルアルコールは（１）Ｅ
ｔＯＡｃ中ＭｎＯ₂ 及び（２）ＭｎＯ₂ ／ＨＣＮ／Ｍｅ
ＯＨのごとき条件を使用して酸化させてエステル体XIを
与える。チオールIXをＡｌＣｌ₃ またはＴｉＣｌ₄ のよ
うなルイス酸を使用してXIに付加させチオエーテルXII
を得る。XII とリチウムまたはマグネシウム塩のごとき
有機金属化合物との反応は、Ｑ¹ がこれらの条件に安定
である場合、三級アルコール体XIIIを与え、これは構造
式Ｉで代表される。

【００７８】方法Ｃ方法Ｅで得られるエステルXXVII はＮａＯＨのような塩
基で加水分解するとXIV を与える。XIV を別の有機金属
と反応させ、反応混合物はクロロメチルシランで反応を
停止させ、ヒドロキシケトンXVを生じる。次いでベンジ
ルアルコールをトリエチルアミンのごとき塩基の存在下
メタンスルホニルクロリドと反応させる。こうして得ら
れたメシレートをIXのチオレート誘導体で置換しXVI を
与える。最終的に、XVI にＮａＢＨ₄ のごとき試薬を使
用する有機金属反応あるいは還元はアルコール体XVIII
を与える。この方法を使用して、２つの異なるＲ基を二
級あるいは非対称三級アルコールを与えるために付加す
ることができる。

【００７９】方法Ｄヒドロキシ酸XVII（XIV の定義中に含まれる）を２−ク
ロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイドのごとき試薬
を使用してラクトンXXI に環化させる。そして有機金属
試薬をXXI に付加して、ジオールXXIIを与える。最終的
に、二級アルコールは方法ＣでのようなチオールIXで置
換されチオエーテルXXを生ずる。

【００８０】方法Ｅ IVの誘導体であるアルデヒドXXIII を有機金属試薬と反
応させ、こうして得られたベンジルアルコールを活性化
された二酸化マンガンのごとき酸化剤でXXIVへ酸化す
る。つぎにXXIVをリチウムジイソプロピルアミドのごと
き塩基の存在下ヨーダイドXXV と反応させアルキル化し
た生成物XXVIを得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いる
還元あるいは有機金属試薬の付加はヒドロキシエステル
XXVII を与え、次いでこれを方法Ｄにおけるラクトンの
ように処理することによりチオエーテルXXVIIIを与え
る。

【００８１】方法ＦＫＨあるいはＮａＨのごとき塩基とXXIXとの処理により
得られたエノレートをジメチルカーボネートと反応させ
ケトエステルXXX を得る。XXX をＮａＨのごとき塩基で
エノール化しそしてヨーダイドXXXIで処理しXXV のメチ
ルエステルを得る。次にこうして得られた付加体を酢酸
中ＨＣｌを用いる加熱のごとき条件で脱カルボニル化す
ることによりエステルXXXII 及び相当する酸の混合物を
与える。ジアゾメタンまたはメチルヨーダイドおよびＫ
₂ ＣＯ₃ のごとき試薬を用いるこの混合物のエステル化
はXXXII を与え、次いで方法Ｇで記載したようにXXXIII
またはそのエピマーへ変換させる。

【００８２】方法Ｇヒドロキシ酸XVIIをＭｅＩ及びＫ₂ ＣＯ₃ を用いる加熱
あるいはジアゾメタンとの反応のごとき条件でエステル
化する。このヒドロキシエステルXVIIを活性されたニ酸
化マンガンのごとき酸化剤で処理することによりケトエ
ステルXXXIV を与える。次いでこのケトンをボラン／Ｔ
ＨＦ錯体の存在下キラルなオキサアザボロリジンXXXVを
用いて還元する。エステルと有機金属との反応はジオー
ルXXXVIを与え、これはキラル体XXIIである。二級アル
コールの４−（ジメチルアミノ）ピリジンのごとき塩基
の存在下ｔ−ブチルクロロジフェニルシランを用いる保
護、２−テトラヒドロピラニルエーテルとしての三級ア
ルコールの保護、そしてシリルエーテルの除去はXXXVII
を与える。XXXVIIのキラル中心はXXXVIII を得るために
（１）トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボ
キシレート及びＲ−（−）α−メトキシフェニル酢酸の
ごとき酸（キラル酸は分割を改善する）との処理、及び
（２）こうして得られたエステルとＮａＯＨのごとき塩
基との加水分解のごとき条件を用いて変換することがで
きる。メシレートの生成及び方法Ｃでのようなチオール
IXによる置換、続くメタノール中ピリジニウムｐ−トル
エンスルホネートのごとき条件を用いる２−テトラヒド
ロピラニルエーテルの加水分解はチオエーテルXXXIXa及
びXXXIXbを与える。

【００８３】方法Ｈフェニル酢酸XLをテトラヒドロフラン中ボランのごとき
試薬を用いてアルコールXLI へ還元する。一当量のグリ
ニヤール試薬を用いるアルコラートの生成、続くマグネ
シウムとの処理はXLI のジマグネシウム塩を与える。ケ
トンあるいはアルデヒドへの付加はアルコールXLIIを生
ずる。次に臭化物XLIII は（１）メタンスルホニルクロ
リド及びトリエチルアミンを用いるメシレートの生成そ
して（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中臭化ナトリ
ウムによるメシレートの置換のごとき条件を用いて生成
させる。次いで前述したようにXLIII のジマグネシウム
塩を生成させ、ケトンIVへ付加させる。そして付加体XL
IVを方法ＣでのようなチオールIXと反応させXLV を得
る。

【００８４】方法ＩケトエステルXXX をヨーダイドXLVIと処理し方法Ｆでの
ように脱カルボキシル化させる。このケトンのＮａＢＨ
₄ のごとき試薬を用いる還元はアルコール体XLVII を得
る。トルエン中有機金属との反応により、ニトリルXLVI
I はアミンXLVIIIに変換する。次いで方法Ｃでのように
チオールIXを付加してXLIXを与える。ヨーダイドとこの
アミンXLIXとの反応は二級あるいは三級アミンＬを与え
る。XLIX及びＬはともに構造式Ｉで表される。

【００８５】方法Ｊビニルマグネシウムブロミドまたはアリルマグネシウム
ブロミドをIVのアルデヒド誘導体に付加することにより
LIを得る。R.C.Larockら(Tetrahedron letters, ３０，
６６２９（１９８９））の方法を用いて、アリールハロ
ゲナイドLII をアルコールLIに結合させることによりLI
IIを得る。Ｑ³ がエステルまたはアルコールである場合
には、LIIIは方法Ｇの手法を用いて、Iaで構造的に表さ
れる、LIV あるいはその異性体へ変換できる。さらに、
Ｑ³ がＱ¹ である場合は、ケトンLIIIの方法Ｇでのよう
なXXXVとのキラル還元、続くメシレートの生成そしてチ
オールLVによる置換は、Ibで構造的に表されるLVI を与
える。以下の図式において

【化１７】である。

【００８６】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【００８７】生物活性決定に対するアッセイ式Ｉの化合物はその哺乳動物のロイコトリエン拮抗活性
及びロイコトリエン生合成を阻害するそれらの能力を決
定するための以下のアッセイを用いて試験できる。本発
明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセイ法
を用いて評価した。モルモットの肺膜、モルモットの気
管におけるＬＴＤ₄ 受容体結合研究及び麻酔下モルモッ
トにおけるインビボ研究これら３種の試験の完全な記載はT.R.Jones ら，Can.J.
Physiol.Pharmacol.,６７，１７−２８（１９８９）に
示されている。式Ｉの化合物はそれらの哺乳動物のロイ
コトリエン生合成阻害活性を決定するために以下のアッ
セイを用いて試験した。

【００８８】５−リポキシゲナーゼ阻害作用の決定５−リポキシゲナーゼ活性は、ラットＰＭＮ白血球から
の１００００xg上清画分により触媒化される〔¹⁴Ｃ〕−
アラキドン酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴＥ
への変換から測定し、Riendeau及びLeblanc(Biochem.Bi
ophys.Res.Commun.,１４１，５３４−５４０（１９８
６））の方法を用い、若干の修正を行った。インキュベ
ーション混合物は２５mMＮａ⁺ ／Ｋ⁺ リン酸緩衝液、pH
７．３、１mMＡＴＰ、０．５mMＣａＣｌ₂ 、０．５mMメ
ルカプトエタノール及び最終容量０．２mlに酵素調整し
たアリコートを含んでいた。酵素を３７℃で２分間阻害
剤と前もってインキュベートし、最終濃度を１０mMとし
たエタノール中の〔¹⁴Ｃ〕アラキドン酸（２５０００Ｄ
ＰＭ）２mlで反応を開始した。阻害剤をＤＭＳＯ中５０
０倍濃縮溶液として添加した。３７℃で１０分間インキ
ュベートした後、ジエチルエーテル／メタノール／１モ
ルクエン酸（３０：４：１）の０．８mlを添加するこ
とにより反応を停止させた。サンプルを１０００xgで５
分間遠心分離し、有機層を溶媒としてジエチルエーテル
／石油エーテル／酢酸（５０：５０：１）を用いるベー
カーＳｉ２５０Ｆ−ＰＡあるいはワットマンシリカゲル
６０ＡＬＫＧＦプレート上のＴＬＣにより解析した。ア
ラキドン酸、５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴＥの
位置で拡散する放射活性量をバートホールドＴＬＣ解析
機ＬＢ２８４２を用いて測定した。５−リポキシゲナー
ゼの活性は１０分間インキュベーション後のアラキドン
酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴＥへの変換％
から計算した。

【００８９】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ₄ アッセ
イＡ．ヒトＰＭＮの調製ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０IU／ml）に加えた。ＰＭＮはBoyum の記載のように抗
凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血球を
除き、フィコール−ハイペーク(ficoll-Hypaque)（比重
１．００７）を通して遠心して単離した。混入する赤血
球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス溶液（pH７．
６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭＮは、ＨＥＰＥ
Ｓ（１５mM）で緩衝化したハンクスバランス塩溶液（Ｃ
ａ²⁺（１．４mM）とＭｇ²⁺（０．７mM）を含み、pH７．
４）に５×１０⁵ 細胞／mlになるよう再懸濁した。生存
率はトリパンブルー排除法により評価し、通常９８％よ
り高かった。

【００９０】Ｂ．ＬＴＢ₄ の生成とラジオイムノアッセ
イＰＭＮ（０．５ml、２．５×１０⁵ 細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ₄ の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０mM）またはコントロールの賦形剤を加えるこ
とにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応は
冷メタノール（０．２５ml）を加えて停止させ、ＰＭＮ
反応混合物全部をＬＴＢ₄ のラジオイムノアッセイ用に
取りおいた。

【００９１】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１mM、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１mM、チメロサール０．０２５mM、ゼラチン０．１
％、pH７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液をＲＩＡバ
ッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知の濃度の
真正ＬＴＢ₄ サンプル５０mlを反応用チューブに入れ
た。ついで〔³ Ｈ〕−ＬＴＢ₄ （１０ｎＣｉ、１００ml
ＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ₄ 抗血清（ＲＩＡバッフ
ァーで１：３０００に希釈したもの１００ml）を加え、
チューブをボルテックスミキサーにかけた。４℃で１晩
インキュベートして、反応物を平衡化した。遊離のＬＴ
Ｂ₄ から抗体結合体を分離するため、０．２５％デキス
トランＴ−７０を含むＲＩＡバッファー中３％活性炭の
５０mlを加え、チューブをボルテックスミキサーにか
け、室温で１０分間放置した後、遠心した（１５００×
ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ₄ を含む上清は傾
斜してバイアル中に入れ、アクアゾル(Aquasol) ４mlを
加えた。放射活性は液体シンチレーション法によって測
定した。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイに持
ち込まれたメタノールは結果に影響を与えないことが判
明している。抗血清の特異性と方法の感度は、Rokachら
²⁾により報告されている。試験区およびコントロール区
で生成したＬＴＢ₄ の量（約２０ng／１０⁶ 細胞）を計
算した。阻害用量反応曲線は４パラメーターアルゴリス
ムを用いて算出し、ＩＣ₅₀値をこれから求めた。式Ｉの
化合物を、ロイコトリエン拮抗剤のみならずまたロイコ
トリエン生合成阻害剤としてそのインビボ活性を決定
するために以下のアッセイで試験した。注）（１）Boyum,A.Scand.J.Clin.Lab.Invest., ２１巻補遺
９７、７７頁（１９６８）（２）Rokach,J.;Hayes,E.C.;Girard,Y.;Lombardo,D.
L.;Maucock,A.L.;Rosenthal,A.S.;Young,R.N.;Zamboni,
R.;Zweerink,H.J.; 「プロスタグランジン、ロイコトリ
エンおよび医薬」１３巻２１頁（１９８４）

【００９２】喘息ラットアッセイラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはRegis Chemical Compa
ny（シカゴ）から入手した。メチセルジドビマレエート
はSandoz Ltd. （バーゼル）から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には４個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央にはDevilbiss ネブライザ
ー（No. ４０）が気密性シールを介して挿入され、同じ
くチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボッ
クスの一方の側にはFleisch No. ００００ニューモタコ
グラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサ
ー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデューサー
はベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラーを介
して接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口
を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外してお
いた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュライザーに入れ、
エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラムポ
ンプから１０psi 、８リットル／分の流量で発生させ
た。

【００９３】ラットは、食塩水中１mgのＥＡと２００mg
の水酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０mg／
kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを正
確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさら
し、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録した。
連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。

【００９４】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ml／kg（静
注）または１０ml／kg（経口）であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントルール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ＥＤ₅₀を求めた。ＥＤ₅₀は徴候の持続を５０％阻害
する用量（mg／kg）と定義される。

【００９５】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００cps ）に溶解あるいは懸濁して１
ml／kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与に
は、Devilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処理
の期間はサルをロイコトリエンＤ₄ （ＬＴＤ₄ ）の各用
量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間で
変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗（Ｒ
_L ）および動的コンプライアンス（Ｃ dyn）を含む各呼
吸パラメーターの対照値からの％変化としてコンピュー
ターで計算する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化
合物の結果をとり、そのサルについて前以て得られたベ
ースライン対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間
全体の値（前歴ベースライン値および試験値）を各サル
についてそれぞれ平均し、全体としてのＬＴＤ₄ あるい
は回虫抗原にたいする応答にたいする試験化合物のパー
セント阻害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検
定を用いた（MacFarlane,C.S. ら、薬物作用(Agent Act
ions) ２２、６３−３８（１９８７）を参照）。

【００９６】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止Ａ．原理特定の抗原(Ascaris suum)に対して感受性であることが
知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺激
に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性および
遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認められ
る時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒトに
おいて見出されるのと同様である。これらのヒツジにお
ける抗原の効果は、大きい気道において主に観察され、
肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニターする
ことができる。

【００９７】Ｂ．方法動物の準備：平均体重３５kg（１８−５０kgの範囲）の
成羊を用いる。動物はすべて以下の２つの基準をみたす
ものである；ａ）Ascaris suum抽出物(Greer Diagnosti
cs,Lenois,NC) の１：１，０００または１：１０，００
０希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応をしめし、ｂ）
以前にAscaris suumの吸入刺激に対し、急性気管支収縮
および遅延性気管支閉塞の両方の反応を示している(Abr
aham,W.M.,Delehunt,J.C,.Yerger,L.,Marchette,B.,Am.
Rev.Resp.Dis.,１２８巻８３９−８４４頁（１９８
３））。

【００９８】気道力学の測定：鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１mlの空気を充填）を用
いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっきり
識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるよ
うに設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チュ
ーブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した側
孔カテーテル（内径２．５ml）により測定する。胸膜圧
と気管圧の差であるトランス肺血管圧(transpulmonary
pressure) は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４５；Va
lidyne社、Northridge,CA ）により測定した。圧力トラ
ンスデューサー−カテーテルシステムのテストでは、圧
力と血流の間の位相のずれは９Hzまで認められない。肺
血管抵抗（Ｒ_L ）の測定には、鼻気管チューブの最大端
をニューモタコグラフ(Fleisch,Dyna Sciences,Blue Be
ll,PA)に接続する。血流とトランス肺血管圧のシグナル
は、ＰＤＰ−１１デジタルコンピューター(Digital Equ
ipment Corp.,Maynard,MA)につないだオシロスコープ
（ＤＲ−１２型、Electronics for Medicine、White Pla
ins,NY）により記録し、トランス肺血管圧、積分で求め
た呼吸容積および血流からＲ_L をオンライン計算する。
１０−１５呼吸を用いた分析からＲ_L を求める。胸部ガ
ス容積（Ｖ_tg）は肢体容積計で測定し、比肺血管抵抗
（ＳＲ_L ＝Ｒ_L ・Ｖ_tg）を求めた。

【００９９】エアロゾルデリバリーシステム：Ascaris
suumの抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医科
用ネビュライザー(Raindrop （登録商標），Puritan Be
nnet）を用いて発生させた。このネビュライザーは、電
気サイズアナライザー（３０３０型、Thermal Systems,
St.Paul,MN）で測定して６．２μM （幾何標準分散）の
空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発生させ
る。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気管チュ
ーブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気部に接
続したプラスチックのＴ字管に導く。エアロゾルは、一
回換気量である５００mlを、２０／分で送る。したがっ
て各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらでも同量
の抗原をあたえられる。

【０１００】実験プロトコール：抗原刺激に先立ち、Ｓ
Ｒ_L のベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲ_L 測定を繰り返し、つい
でヒツジはAscaris suum抗原の吸気刺激を受ける。ＳＲ
_L の測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。
統計解析：Kruiskal-Wallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。

【０１０１】実施例１３ナトリウム３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２−メチルプロパノアート工程１：エチル３−（アセチルチオ）−２−メチルプロ
パノアートエチル２−メチルプロペノアート（３９mmol）をチオー
ル酢酸５．６ml（７８mmol）で希釈し、６５℃で３６時
間攪拌した。混合液を次にエーテルで希釈し、水で洗浄
し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。蒸発乾固して、
オレンジ色油状物として標記物質を得、次の工程へその
まま使用した。

【０１０２】工程２：エチル３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノアート３ＮＮａＯＨ（１５０ml、４５０mmol）をＭｅＯＨ７
００ml中エチル３−（アセチルチオ）−２−メチルプロ
パノアート（６６．４７ｇ、３４９mmol、工程１）の溶
液に−２０℃で滴下し、混合液をその温度で３０分間攪
拌した。次に２５％水性ＮＨ₄ ＯＡｃを加え、標記のチ
オールをＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃
縮し、蒸留し、油状物として標記化合物４２．５２ｇ
（８２％）を得た。沸点は９６〜９８℃／１５mmHgであ
った。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２１−１．３６
（６Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｔ，ＳＨ），２．６６
（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２
Ｈ，ｑ）。

【０１０３】工程３：３−メルカプト−２−メチルプロ
パン酸工程２のエステル（６．６７mmol）とＭｅＯＨ：ＴＨＦ
３：２の５５ml中１．０ＮＮａＯＨ（１３ml）の混合
液を室温で２４時間攪拌した。次に２５％水性ＮＨ₄ Ｏ
Ａｃを加え、混合液をＨＯＡｃで酸性にした。標記の酸
をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。１０
０℃／１５mmHgでのKugelrohr 蒸留により、無色油状物
として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．３０（３Ｈ，
ｄ），１．５８（１Ｈ，ｔ），２．８（３Ｈ，ｍ），１
０．３（１Ｈ，非常に広いｓ）。

【０１０４】工程４：３−（（１−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−
（２−（メトキシカルボニル）フェニル）プロピル）チ
オ）−２−メチルプロパン酸ＡｌＣｌ₃ （２．４３７ｇ、１８．３mmol）を、ＣＨ₂
Ｃｌ₂ ２５ml中メチル２−（３−（３−（２−（７−ク
ロロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）−２−プロ
ペニル）ベンゾアート（ＥＰ３１８，０９３、１９８９
年５月３１日の実施例３６、工程１）（１．０１３ｇ、
２．２８mmol）と３−メルカプト−２−メチルプロパン
酸（３５６mg、２．９６mmol、工程３）の溶液に−１０
℃で加え、混合液を０℃で暗中２時間攪拌した。次に冷
却水性ＮＨ₄ ＯＡｃ、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦを加え、
混合液を油状物の完全溶解になるまで攪拌した。生成物
をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ１：１で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で乾燥し、濃縮した。この酸のナトリウム塩を１０Ｎ
ＮａＯＨ５００μl でＥｔＯＨ中で形成した。これをAm
berlite イオン交換樹脂ＸＡＤ−８により精製した。水
による溶出でナトリウム３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノアートを分離し、メタノールによる溶出で不純な
ナトリウム塩として標記の酸を得た。この化合物を飽和
水性ＮＨ₄ Ｃｌ中に溶解し、ＥｔＯＡＣ：ＴＨＦ１：
１で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、アセトン：トルエ
ン：ＨＯＡｃ５：９５：１を使用してシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記の
酸７６６mg（６０％）を得た。

【０１０５】工程５：３−（（１−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−
（２−（２−（ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）
プロピル）チオ）−２−メチルプロパン酸１．５ＭＭｅＭｇＢｒ（４．０ml、６．０mmol）を、
１０mlＴＨＦに０℃で溶解した工程４のエステル（６２
６mg、１．１１mmol）にゆっくりと加え、混合液を０℃
で２時間および室温で２時間攪拌した。水性飽和ＮＨ₄
Ｃｌを０℃で加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥し、アセトン：トルエン：ＨＯＡｃ５：
９５：１および７．５：９２．５：１を使用してシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。純粋な標記化合物を、アセトン：トルエン：ＨＯＡ
ｃ５：９５：１を使用してμ−Porasil カラム（直径１
２mm、流速８．９ml／分）によるＨＰＬＣにより最終的
に得た。収量２４６mg（３９％）。

【０１０６】工程６：１．０ＮＮａＯＨ（４３０μl
）を１０mlＥｔＯＨ中の工程５の酸（２４３mg、４３
１mmol）に加えた。溶媒を蒸発させ、生成物を冷凍乾燥
し、帯黄色の固体物として標記化合物２５０mgを得た。Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＮＯ₃ ＳＣｌＮａ・１．５Ｈ₂ Ｏに関する元素
分析計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．２７；Ｎ，２．２
９、実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，６．２６；Ｎ，２．２
１。

【０１０７】実施例１４ナトリウム３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）プロパノアート工程１：メチル３−（（１−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−メ
トキシカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパ
ノアート実施例１３、工程４の方法を使用し、ただしイオン交換
樹脂による精製はしないで、メチル３−メルカプトプロ
パノアートをメチル２−（３−（３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）−２−プロペ
ニル）ベンゾアート（実施例１３、工程４）に加え、７
７％収率で標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ２．０８（２
Ｈ，ｍ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，
ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８
２（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．１５−
７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（３Ｈ，
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），
７．９８（１Ｈ，広いｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。

【０１０８】工程２：３−（（１−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−
（２−（メトキシカルボキシル）フェニル）プロピル）
チオ）プロパン酸工程１のジエステル（８７５mg、１．５６mmol）を７５
mlＭｅＯＨと７．５mlＴＨＦに溶解した。室温で水性１
ＭＫ₂ ＣＯ₃ （１５ml、１５mmol）を加え、混合物を
一夜攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に１Ｍ
ＨＣｌと飽和水性ＮＨ₄ ＣｌでpH＝５〜６まで中和し
た。酸エステルをＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出し、
有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、蒸発し、油状物
を得た。ＥｔＯＡｃ：トルエン：アセトン：ＨＣＯＯＨ
（１０：８３：７：０．２）を使用し、シリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化
合物を６０５mg（７１％収率）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ２．０８（２
Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，
ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），
３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９
０（１Ｈ，ｄｄ），７．１５−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．３８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，
ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，広い
ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ）．

【０１０９】工程３工程２の酸エステルを実施例１３、工程５のように第３
アルコールに変換した。このアルコールをｔ−ブチルジ
フェニルシリルエステルとして精製した。シリルエステ
ルの形成をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、クロリド、トリエチルアミンおよび４−ジメチルア
ミノピリジンで行った。加水分解をＨＯＡｃおよびＴＨ
Ｆ中テトラブチルアンモニウムフルオリドで行った。最
終的に、標記化合物を実施例１３、工程６のように得
た。Ｃ₃₂Ｈ₃₃ＮＯ₃ ＳＣｌＮａ・０．５Ｈ₂ Ｏに関する元素
分析計算値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，５．９２；Ｎ，２．４
２、実測値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，５．６２；Ｎ，２．２
４。

【０１１０】実施例７３２−（３−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エチル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）−５−クロロ
−安息香酸標記化合物を、実施例１５８に従って、ただしメチル２
−ブロモ−５−クロロベンゾアートを使用して製造し
た。

【０１１１】実施例１０２３−（Ｓ）−（（１Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チ
オ）ブタン酸工程１：メチル３（Ｓ）−（アセチルチオ）ブタノアー
ト −２３℃のＴＨＦ（１００ml）中ＰＰｈ₃ （４０mmol、
１０．４８ｇ）の溶液に、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカ
ルボキシルアート）（４０mmol、６．２８ml）を滴下
し、混合液を−２３℃で１６時間攪拌し、その時間の間
に白色沈殿物を得た。メチル３（Ｒ）−ヒドロキシブチ
ラート（２０mmol、２．３６ｇ）とチオール酢酸（４０
mmol、２．８５ml）のＴＨＦ（３０ml）溶液をゆっくり
と加え、混合物をゆっくりと２５℃に加温し、２５℃で
１６時間攪拌した。ＴＨＦのほとんどを真空で除去し、
ＥｔＯＡｃ（１０ml）とヘキサン（１００ml）を加え
た。不溶物を濾過により除去し、残留物をシリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（収
率４５％）を得た。〔α〕_D ²⁵ ＝−２１°（ｃ＝３，ＣＨＣｌ₃ ）。¹ ＨＮＭＲ（アセトンｄ₆ ）δ１．３０（３Ｈ，
ｄ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．８０（２
Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９５
（１Ｈ，ｍ）。

【０１１２】工程２標記化合物を、方法Ｊに従い、３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチル）ベンズアルデヒド（実施例
１５８）とメチル３（Ｓ）−メルカプトブタノアート
（これはメチル３（Ｓ）−（アセチルチオ）ブタノアー
トとＭｅＣＮ中ピラジンを反応させ、得られたオールを
脱保護して得られる）から出発して製造した。

【０１１３】実施例１０９３−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
３−メチルブタン酸工程１：３−ベンジルチオ−３−メチルブタン酸ピペリジン（７０ml）中３，３−ジメチルアクリル酸
（７ｇ、７０mmol）とベンジルメルカプタン（８．９m
l、７．５mmol）の溶液を２日間加熱還流した。次にピ
ペリジンを蒸発し、生成物をＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌ
水性溶液で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
₄ で乾燥した。溶媒の蒸発後、生成物をKugelrohr 装置
で高真空（１mmHg）下で濾過し、標記化合物（９９％収
率）１５．５ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．６７（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．３
０（５Ｈ，ｍ）。

【０１１４】工程２：３−メルカプト−３−メチルブタ
ン酸約３００mlのＮＨ₃ を−７０℃に保持した３口フラスコ
中で濃縮した。次に、８．３ｇのＮａ（０．３５mol ）
を小片にして激しく攪拌しながら加えた。ＴＨＦ（５０
ml）中に溶解した工程１からの３−ベンジルチオ−３−
メチルブタン酸（１５．５ｇ、６９mmol）を−７８℃で
滴下添加した。深青色の溶液を１時間−７８℃で攪拌
し、固体ＮＨ₄ ＣｌとＮＨ₄ Ｃｌ水性溶液を青色が消え
るまで加えた。次に溶液を室温まで加温し、アンモニア
を窒素流で蒸発させた。次に反応混合液をＨＯＡｃで酸
性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留油状物を更に精
製せず使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．３８（１Ｈ，ｓ）および２．７２（２Ｈ，ｓ）。工程３標記化合物を、実施例１０２に従い、ただし３−メルカ
プト−３−メチルブタン酸を使用して製造した。

【０１１５】実施例１２１４−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
３，３−ジメチルブタン酸工程１：メチル３，３−ジメチル−４−ヒドロキシブタ
ノアート −７８℃に保持したＴＨＦ（３００ml）中ＬＡＨ（水素
化リチウムアルミニウム）（４．９ｇ、０．１２９mol
）に、ＴＨＦ（３５０ml）中２，２−ジメチルコハク
酸無水物（１６．５ｇ、０．１２９mol ）の溶液をゆっ
くりと加えた（４５分間）。激しい攪拌４５分間後、反
応混合液を−６０℃まで加温し、１Ｍ水性酒石酸ナトリ
ウムカリウム（５００ml）に注ぎ、２時間室温で攪拌し
た。混合液を次にＨＯＡｃ（１５０ml）で酸性にして、
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。残留油状物をＥｔ₂ Ｏに
溶解し、Ｅｔ₂ Ｏ中ジアゾメタン溶液（約３００ml、
０．１５mol ）を、溶液が黄色になるまで加えた。ＮＨ
₄ Ｃｌの水性溶液を加え、エステルをＥｔＯＡｃで抽出
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。油状物を、２：３ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、標記化合物（１３．５ｇ、７２％）を
得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．００（６Ｈ，ｓ），
２．３３（３Ｈ，広いｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），
３．７０（３Ｈ，ｓ）。

【０１１６】工程２：メチル４−（アセチルチオ）−
３，３−ジメチルブタノアート０℃に保持したＴＨＦ（７００ml）中ＰＰｈ₃ （１０
７．８ｇ、０．４１１mol ）の溶液にＤＥＡＤ（６４．
７ml、０．４１１mol ）を滴下し、混合液を錯体が沈殿
するまで０℃で３０分間攪拌した。次にＴＨＦ（３００
ml）中工程１のアルコール（３０ｇ、０．２０５mol ）
とチオール酢酸（２９．４ml、０．４１１mol ）を滴下
添加した（機械攪拌しながら）。４℃で４日間後、反応
混合液を蒸発乾固し、白色沈殿物を３０：１ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過した。残留油状物を、ト
ルエン続いて１００：１トルエン：ＥｔＯＡｃを使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物を得た。収量３１ｇ、収率７４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．０５（６Ｈ，ｓ），
２．２７（２Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０
０（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ）。工程３標記化合物を、実施例１０２に従い、ただしメチル３，
３−ジメチル−４−（アセチルチオ）ブタノアートのヒ
ドラジン処理により得られたメチル３，３−ジメチル−
４−メルカプト−ブタノアートを使用して製造した。

【０１１７】実施例１３６１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
メチル）−シクロプロパン酢酸工程１：１，１−シクロプロパンジメタノール１．６リットルＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ₄ （５０ｇ、１．３
２mol ）の溶液をＮ₂下で−１８℃に冷却した。次に
１．２リットルＴＨＦ中ジエチル１，１−シクロプロパ
ンジカルボキシルアート（１７５ｇ、０．９４mol ）の
溶液を５０分間に渡り反応液の内部温度が１０℃以下に
維持できるような速度で滴下した。次に冷却浴を除き、
１５分後温度は１５℃に達した。次に反応は５０mlのＨ
₂ Ｏ、続いて１５％ＮａＯＨおよび１５０mlの水を注意
して加えてクエンチされた。混合液が白色に変わった
後、セライトにより濾過し、層を４リットルのＴＨＦで
洗浄した。蒸留された油状物は蒸発により無色の油状物
として標記化合物８１ｇ（０．７９mol 、８４％）を得
た。沸点１３１〜１３８℃／mmHg。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．４８（４Ｈ，ｓ），
３．３０（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｓ）．

【０１１８】工程２：１−（ヒドロキシメチル）シクロ
プロパンメチルベンゾアート０℃に冷却したＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１リットル）中工程１の
ジオール（８１ｇ、０７９mol ）とピリジン（９６ml、
１．１９mol ）の溶液にベンゾイルクロリド（１２１m
l、１．０３mol ）をゆっくりと加えた。反応混合液を
一夜中室温に加温し、次にＮＨ₄ Ｃｌ水性溶液に注い
だ。生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。残留油状物を、２：１ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃおよび次に１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
初めにジエステル１１６ｇ（４７％収率）、次に標記の
アルコール８９ｇ（５４％収率）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．６５（４Ｈ，ｍ），
２．２０（１Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｄ），４．３
５（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ）。

【０１１９】工程３：１−（ベンゾイルオキシメチル）
シクロプロパンアセトニトリル −４０℃に冷却したＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１．５リットル）中
工程２のアルコール（８０ｇ、０．３８８mol ）とＥｔ
₃ Ｎ（１６２ml、１．１６mol ）の溶液にメタンスルホ
ニルクロリド（７５ml、０．５０４mol ）を加えた。反
応混合液を−１０℃に２０分間加温し、ＮａＨＣＯ₃ 水
性溶液に注ぎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機相を塩水
で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。残留油状物を次に
ＤＭＳＯ（１．５リットル）に溶解し、ＮａＣＮ（８６
ｇ、１．７６mol ）を分けて加えた。反応混合液を室温
で３日間攪拌し、ＮａＨＣＯ₃ 水性溶液に注ぎ、Ｅｔ₂
Ｏで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥した。溶媒を蒸発させ標記生成物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．８０（４Ｈ，ｍ），
２．６２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．４
８（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．０８（２
Ｈ，ｍ）。

【０１２０】工程４：メチル１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロパンアセテート工程３のニトリル（０．３８８mol ）をエタノール（４
００ml）に溶解し、８ＮＫＯＨ（８００ml）を加え、
反応混合液を一夜中加熱還流した。エタノールのほとん
どを蒸発させ、混合液に氷を加えた。濃ＨＣｌ（６００
ml）をpH約１になるまで０℃（溶液内部は１０℃を越え
るように加温しない）で滴下した。次に酸をＥｔＯＡｃ
で２回抽出し、有機相を塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥した。溶媒を蒸発し、固体物をＴＨＦ（５００
ml）に溶解した。Ｅｔ₂ Ｏ中ジアゾメタンの溶液（約
１．７リットル、０．８５mol ）を、黄色を呈するまで
加え、ＴＬＣにより酸がもはやないことが示めされた。
溶媒を蒸発させ、残留油状物を、１：１〜２：１Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標記化合物２８．２ｇ（５０％収
率）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．５５（４Ｈ，ｍ），
２．４５（２Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｔ），３．５
（２Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ）。

【０１２１】工程５：メチル１−（アセチルチオメチ
ル）シクロプロパンアセテート −４０℃に冷却したＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１リットル）中工程
４のアルコール（２８．２ｇ、０．２０mol ）とＥｔ₃
Ｎ（８２ml、０．５９mol ）の溶液にメタンスルホニル
クロリド（４３．５ml、０．３mol ）を加えた。反応混
合液を−１０℃に２０分間で加温し、次にＮａＨＣＯ₃
水性溶液を加えた。生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し、塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。次にこのメシレ
ートの一部（０．０５３ml）をＤＭＦ（１８０ml）に溶
解し、０℃に冷却した。新しく調製したセシウムチオー
ルアセテート（J.Org.Chem.,第５１巻、第３６６４頁、
１９８６年）（２２ｇ、０．１１mol ）を加え、混合液
を一夜中室温で攪拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ₃ 水
性溶液に注ぎ、Ｅｔ₂ Ｏで抽出した。有機相を塩水で洗
浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。残留油状物を、次に１
０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標記化合物７．５ｇ（７
０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．６０（４Ｈ，ｍ），
２．３０（２Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０
３（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ）。工程６標記化合物を、実施例１０２に従い、ただしメチル１−
（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセテートのヒ
ドラジン処理により生成したメチル１−（メルカプトメ
チル）シクロプロパンアセテートを使用して、製造し
た。

【０１２２】実施例１４１１−（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エチル）フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）シ
クロプロパン酢酸工程１：メチル１−（アセチルチオ）シクロプロパンア
セテートチオ酢酸１１．１ml中８．７ｇのメチルシクロプロピリ
デンアセテート（Tetrahedron Lett. １９８６年第２７
巻、第１２８１頁）を８５℃で２時間加熱した。次にVi
greux カラムを使用して蒸留し、オレンジ色油状物、沸
点９０℃／２５０mmHgを得た。標記化合物は、５：１ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃを使用してこのオレンジ色の油状物
のフラッシュクロマトグラフィー処理により、無色の油
状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．００（４Ｈ，２つの
ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｓ）お
よび３．７０（３Ｈ，ｓ）．工程２標記化合物を、実施例１０２に従い、ただしメチル１−
（アセチルチオ）シクロプロパンアセテートから生成し
たメチル１−メルカプトシクロプロパンアセテートを使
用して、製造した。

【０１２３】実施例１５８２−（３−（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エチル）フェニル）−３−（（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）チオ）プロピル）−５−クロロ
−フェニル酢酸標記化合物を、方法Ｊに従い、出発物質として３−（２
−（７−クロロ−２−キノリニル）エチル）−ベンズア
ルデヒド、メチル２−ブロモ−５−クロロフェニルアセ
テートおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブタンチオー
ルを使用して、製造した。まず、リチウムジイソプロピ
ルアミドを使用しての７−クロロ−２−キナルジンの脱
プロトン化および３−シアノベンジルブロミドを使用し
てのアルキル化、続いてトルエン中ＤＩＢＡＬを使用し
てのニトリルの還元により、３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エチル）−ベンズアルデヒドを製造し
た。３−ヒドロキシ−３−メチルブタンチオールを、Ｍ
ｅＭｇＢｒとメチル３−メルカプトプロパノアートの反
応より製造した。

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【手続補正書】

【提出日】平成４年５月８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８６

【補正方法】変更

【補正内容】