CN1061408A

CN1061408A - 作为白细胞三烯拮抗物的饱和羟烷基喹啉酸

Info

Publication number: CN1061408A
Application number: CN91110823A
Authority: CN
Inventors: M·L·贝利; S·莱杰; P·罗伊; Y·B·项; M·拉贝尔
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1992-05-27
Also published as: CA2053216C; HUT61980A; IL99725A0; AU639611B2; NO914002D0; IE913611A1; FI914797A0; CS309391A3; MX9101557A; HU913216D0; JP2538155B2; KR920008004A; NO914002L; EP0480716A1; AU8579691A; FI914797A; PT99212A; ZA918120B; CA2053216A1; JPH06206868A

Abstract

具有化学式I的化合物，其中名基团如说明中所定义。

该化合物是白细胞三烯拮抗物和白细胞三烯生物合成的抑制剂。这些化合物可用作为抗气喘，抗过敏，消炎和细胞保护剂，它们还可用于治疗绞痛，大脑性痉挛，肾小球性肾炎，肝炎，内毒素血症，眼色素层炎，和同种移植物排斥。

Description

白细胞三烯（leukotrienes）构成了一组局部作用的激素，它是在活的系统中由花生四烯酸产生的。主要的白细胞三烯是白细胞三烯B₄（LTB₄），LTC₄，LTD₄和LTE₄。这些白细胞三烯的生物合成首先由花生四烯酸上的酶5-脂氧合酶起作用，产生人们所熟知的白细胞三烯A₄（LTA₄）的环氧化物，然后该环氧化物通过后来的酶步骤转变成其它的白细胞三烯。关于该白细胞三烯的生物合成及其新陈代谢的详细描述已在Leukotrienes and Lipoxygenases，编辑J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特旦（1989）中有所介绍。在该书中，Rokach还讨论了该白细胞三烯在活的系统中的作用和它们对各种疾病状态的影响。

该现有技术描述了某些具有类似白细胞三烯拮抗物作用的含喹啉化合物。因此，EP318，093（Merck）描述了结构A的化合物。EP315，399（Rorer）公开了结构B。EP348，155（Rorer）描述结构C。

本发明涉及具有类似白细胞三烯拮抗物的作用的饱和羟烷基喹啉酸，以及它们的制备方法，和在哺乳动物中（特别是人）使用这些化合物的方法和药物配方。

由于它们具有类似白细胞三烯拮抗物的作用，所以本发明的化合物可用作为抗气喘，抗过敏、抗炎症，和细胞保护试剂。它们还可用于治疗绞痛，大脑性痉挛，肾小球性肾炎，肝炎，内毒素血症，眼色素层炎，和同种移植物排斥。

通过化学式Ⅰ可以更好的认识本发明的化合物：

其中：

R¹为H，卤素，-CF₃，-CN，-NO₂，或N₃;

R²为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，-CF₃，-CH₂F，-CHF₂，CH₂CF₃，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的2-苯乙基，或连接到相同碳上的两个R²基团可以形成一个高达8元的环，该环含有选自O，S和N中的0-2个杂原子。

R³为H或R²;

CR³R²²可以是标准的氨基酸基团;

R⁴为卤素，-NO₂，-CN，-OR³，-SR³，NR³R³，NR³C（O）R⁷或R³;

R⁵为H，卤素，-NO₂，-N₃，-CN，-SR²，-NR³R³，-OR³，低碳的烷基，或-C（O）R³;

R⁶为-（CH₂）_S-C（R⁷R⁷）-（CH₂）_S-R⁸或-CH₂C（O）NR¹²R¹²;

R⁷为H或C₁-C₄烷基;

R⁸为A）含有3-12个核心碳原子和1或2个选自N，S或O中的核心杂原子的单环或双环杂环基团，在该杂环基团中每个环是由5或6个原子形成的，或

B）基团W-R⁹;

R⁹含有低于20个的碳原子，并且为（1）一种烷基基团，或（2）一种有机无环或单环羧酸的烷基羰基基团，在单环羧酸的环上含有不超过1个杂原子;

R¹⁰为-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹¹为低碳的烷基，-C（O）R¹⁴，未取代的苯基，或未取代的苄基;

R¹²为H，R¹¹，或连接在相同N上的两个R¹²基团可形成含有选自O.S.和N的1-2个杂原子的5或6元环;

R¹³为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，-CF₃，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁴为H或R¹³;

R¹⁵为R³或卤素;

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基，或OH;

R¹⁷为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，或取代的或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁸为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，-CF₃，或取代的或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基;

R¹⁹为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳炔基，-CF₃，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R²⁰为H，C₁-C₄烷基，取代或未取代的苯基，苄基，苯乙基，或吡啶基或连接到相同N上的两个R²⁰基团形成一个饱和的5或6元环，在该环上含有选自O.S和N的1-2个杂原子;

R²¹为H或R¹⁷;

R²²为R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²;

m和m′独立地为0-8;

n和n′独立地为0或1;

P和P′独立地为0-8;

当r为1，X²为O，S，S（O）或S（O）₂时，m+n+p为1-10;

当r为1，X²为CR³R¹⁶时，m+n+p为0-10;

当r为0时，m+n+p为0-10;

m′+n′+p′为0-10;

r和r′独立地为0或1;

S为0-3;

Q′为-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5-基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-CN，-C（O）NR¹²R¹²，-NR²¹S（O）₂R¹³，-NR¹²C（O）NR¹²R¹²，-NR²¹C（O）R¹⁸，-OC（O）NR¹²R¹²，

-C（O）R¹⁹，-S（O）R¹⁸，-S（O）₂R¹⁸，-S（O）₂NR¹²R¹²，-NO₂，-NR²¹C（O）OR¹⁷，-C（NR¹²R¹²）＝NR¹²，-C（R¹³）＝NOH;或如果Q′为-C（O）OH并且R²²为-OH，-SH，-CHR⁷OH或-NHR³，那么通过失去水Q′和R²²和与它们相连的碳连接形成一个杂环;

Q²为OH或NR²⁰R²⁰;

W为O，S或NR³;

X²和X³独立地为O，S，S（O），S（O）₂，或CR³R¹⁶;

Y为-CR³R³-CR³R³-，或

Z¹和Z²独立地为-HET（-R³-R⁵）-;

HET为苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基;以及它们的药物可接受的盐类。

解释

下面的缩写所代表的意义：

Et＝乙基

Me＝甲基

Bz＝苄基

Ph＝苯基

t-Bu＝叔丁基

i-Pr＝异丙基

n-Pr＝正丙基

c-Hex＝环己基

c-Pr＝环丙基

1，1-C-Bu＝1，1，-双环丁基

1，1-c-Pr＝1，1-双-环丙基（如HOCH₂（1，1-c-Pr）CH₂CO₂Me为甲基1-（羟基甲氧基）环丙烷乙酸酯）

c-＝环

Ac＝乙酰基

Tz＝1H（或2H）-四唑-5基

Th＝2-或3-噻吩基

C₃H₅＝烯丙基

CHCH₂CH＝1，2-环丙烷二基

c-Pen＝环戊基

c-Bu＝环丁基

Phe＝苯二基

Pye＝吡啶二基

fur＝呋喃二基

thio＝噻吩二基

DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯

DHP＝二氢吡喃

DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯

r.t.＝室温

烷基，链烯基，和炔基包括直链，支链，和环状结构及其它们的结合。

“烷基”包括“低碳烷基”并且延伸到包括具有高达20个碳原子的碳片段。烷基基团的例子包括辛烷基，壬烷基，降冰片烷基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬烷基，2-（环十二烷基）乙基，金刚烷基，及其类似物。

“低碳烷基”指的是具有1-7个碳原子的烷基基团。低碳烷基基团的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-甲基环丙基，环丙基甲基，及其类似物。

“低碳链烯基”意指2-7个碳原子的链烯基基团。低碳链烯基基团的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，及其类似物。

“低碳炔基”意指具有2-7个碳原子的炔基基团。低碳炔基基团的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-己炔基，及其类似物。

“烷基羰基”意指具有1-21个碳原子的直链，支链或环状结构的烷基羰基基团。烷基羰基基团的例子为2-甲基丁酰，十八酰，11-环己基十一酰及其类似物。因此，该11-环己基十一酰基因为C-Hex-（CH₂）₁₀-C（O）-。

取代的苯基、苄基、2-苯乙基和吡啶基意指在芳环上具有1或2个取代基的结构，这些取代基选自低碳烷基，R¹⁰，NO₂，SCF₃，卤素，-C（O）R⁷-C（O）R¹⁰，CN，CF₃，和CN₄H。

卤素指的是F，Cl，Br和I。

Q′的前体药物（Prodrug）酯（即当Q′＝-C（O）OR⁶时）意指如在J.Med.Chem.，21，No.8，746-753（1978）中由Saari等人描述的、在Chem、Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248（1984）中由Sakamoto等人描述的、和在J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454（1987）中由Bundgaard等人描述的酯。

在R⁸限定的范围内，一些有代表性的单环或二环杂环基团是：

2，5-二氧代-1-吡咯烷基，

（3-吡啶羰基）氨基，

1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚基-2基，

1，3-二氢-2H-异氮茚-2基，

2，4-咪唑啉二酮-1基，

2，6-哌啶二酮-1基，

2-咪唑基，

2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯（dioxolen）-4-基，

啶-1-基，

吗啉-1-基，和

嗪-1-基。

当Q¹和R²²和与它们连接的碳形成一个环时，由此而形成的环包括内酯，内酰酯，和硫代内酯。

所要指出的是在一个具体的分子中，任何取代基（如，R¹，R²，m，X等）的限定与在该分子中其它的限定无关。因此，-NR³R³代表-NHH，-NHCH₃，-NHC₆H₅等等。

当两个R³，R¹²或R²⁰基团通过N连接形成杂环时则该杂环包括吡咯烷、啶，吗啉，硫代吗啉，

嗪和N-甲基嗪。

“标准的氨基酸”，（其基团可以是CR³R²²）意指下面的氨基酸：丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰氨，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，和缬氨酸。（参见F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12 140（1958））。

此文所描述的一些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生非对映异构体和旋光异构体。本发明的意图是包括这类可能的非对映异构体以及它们的外消旋的和拆分、旋光活性形式。采用普通技术可以拆分旋光（R）和（S）异构体。

此文所描述的一些化合物含有烯双键，除非另有说明，这些化合物都包含E和Z几何异构体。

优选的化学式Ⅰ的化合物是具有以下基团的那些化合物，其中

R¹为H，卤素，CF₃，或-CN;

R²为C₁-C₄烷基，-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，或连接到相同碳上的两个R²基团形成高达6个碳的环;

R³为H或R²;

CR³R²²可以是标准的氨基酸基团;

R⁴为-OR³，-SR³，NR³R³，NHC（O）CH₃，或R³;

R⁵为H或卤素;

R⁶为-（CH₂）_S-C（R⁷R⁷）-（CH₂）_S-R⁸或-CH₂C（O）-NR¹²R¹²;

R⁷为H或C₁-C₄烷基;

R⁸为A）一个单环或双环的杂环基团，该基团含有3-12个核心碳原子和1或2个选自N.S和O的核心杂原子，在该杂环基团中的每个环是由5或6个原子构成的，或B）基团W-R⁹;

R⁹含有高达20个碳原子，并且是（1）一个烷基基团或（2）一个烷基羰基基团;

R¹⁰为-SR¹¹，-OR¹²或-NR¹²R¹²;

R¹¹为低碳烷基，-C（O）R¹⁴，未取代的苯基，或未取代的苄基;

R¹²为H，R¹¹，或连接到相同N上的两个R¹²基团形成5或6元环，该5或6元环含有1-2个选自O.N和S的杂原子;

R¹³为低碳烷基，-CF₃，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基;

R¹⁴为H或R¹³;

R¹⁵为R³或卤素;

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基，或OH;

R²²为R⁴，-CH₂OR³，或-CH₂SR²;

m和m′独立地为0-4;

n和n′独立地为0或1;

P和P′独立地为0-4;

当r为1，X²为O或S时，m+n+p为1-9;

当r为1，X²为CR³R¹⁶时，m+n+p为0-9;

当r为0时，m+n+p为0-9;

m′+n′+p′为1-9;

r和r′独立地为0或1;

S为0-3;

Q¹为-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，-NHS（O）₂R¹³;或如果Q¹为C（O）OH和R²²为-OH，SH，-CH₂OH或-NHR³，那么通过失去水Q¹和R²²和与它们连接的碳可以形成一个杂环;

Q²为OH;

W为O，S，或NH;

X²和X³独立地为O，S，或CR³R¹⁶;

Y为-CR³R³-CR³R³或

Z¹和Z²分别为-HET（-R³-R⁵）-;

HET为苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基;

和其药物可接受的盐。

另一组优选的化合物为其中的R²²α到Q¹为低碳烷基，CF₃，或取代或未取代的苯基。

更优选的化学式Ⅰ的化合物由化学式Ⅰa表示：

其中：

R¹为H，卤素，CN或CF₃;

R²²为R³，-CH₂OR³，或-CH₂SR²;

Q′为-C（O）OH，1H（或2H）-四唑-5基，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，或-NHS（O）₂R¹³;

m¹为2或3;

P¹为0或1;

m+p为1-5;

剩余的基团其定义如化学式Ⅰ中所限定;

及其药物可接受的盐类。

另一组更优选的化合物如化学式Ⅰa所示，

其中：

m′为O;

且剩余的基团如化学式Ⅰa限定的。

最优选的化学式为Ⅰa的化合物是在碳α到基团Q¹上还有低碳烷基。

另一组更优选的化学式Ⅰ的化合物由化学式Ⅰb表示：

其中：

R¹为H，卤素，CN或CF₃;

R²²为R³，-CH₂OR³，或-CH₂SR²;

Q¹为-C（O）OH，1H（或2H）-四唑基，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，或-NHS（O）₂R¹³;

m为0，2或3;

P为0或1;

P¹为1-4;

m+p为0-4;

剩余的基团如化学式Ⅰ所限定的;

以及其药物可接受的盐类。

盐

本发明的药物组合物含有作为一种活性组份的化学式Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐，该组合物还可以含有药物可接受的载体，和任选的其它治疗组分。术语“药物可接受的盐”指的是由药物可接受的的无毒性的碱，包括无机碱和有机碱制成的盐。由无机碱得到的盐包括铝，铵，钙，铜，三价铁，二价铁，锂，镁，三价锰盐，二价锰，钾，钠，锌及其类似物。特别优选的是铵、钙、镁，钾和钠盐。从药物可接受的有机无毒性碱所得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、和叔胺盐，取代的胺包括天然存在的取代胺，环状胺和阳离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱。胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨乙醇，2-二甲氨乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基

啶，葡糖胺，氨基葡糖（glucosamine），组氨酸，哈胺（hydrabamine），异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，

嗪，

啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，缓血酸胺及其类似物。

当本发明的化合物是碱性的，可以从药物可接受的无毒酸制备盐，这些酸包括无机酸和有机酸。包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，溴化氢，氯化氢，羟异磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，Pamoic，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，邻-甲苯亚磺酸，及其类似物。特别优选的是柠檬酸，溴化氢，氯化氢，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。

应该清楚，在讨论下面就要谈到的治疗方法时，参考化学式Ⅰ的化合物指的是还包括药物可接受的盐。

应用

本发明的化合物具有适度的类似白细胞三烯生物合成过程的抑制物的活性，它具有实用性，这主要是因为该化合物具有极好的类似白三烯作用的拮抗物的活性的缘故。

化学式Ⅰ的化合物所具有的拮抗白细胞三烯作用的能力使得该化合物可用于预防或逆转（reversing）人体内由白细胞三烯而引起的症状。这种对白细胞三烯作用的拮抗作用表明该化合物和其药物组合物对治疗，预防，或改善哺乳动物，尤其是人类的下列疾病是有用的：1）肺的病症，包括如气喘，慢性支气管炎，和相关的梗阻性气管疾病，2）过敏和过敏性反应如过敏性鼻炎，接触性皮炎，过敏性结膜炎，及其类似病症，3）炎症，如关节炎或肠炎疾病，4）疼痛，5）皮肤病如牛皮癣，异位性湿疹，及其类似疾病，6）心血管病症，如绞痛，心肌缺血，高血压，血小板凝集及其类似疾病，7）由免疫或化学（Cyclosporin）病原诱发的局部缺血所引起的肾机能不全，8）偏头痛或集束性头痛，9）眼病如眼色素层炎，10）由化学，免疫，或感染刺激引起的肝炎，11）外伤或休克状态如灼伤，内毒素血症及其类似疾病，12）同种移植物排斥，13）与细胞分裂（Cytokines）的治疗施药有关的副作用的预防如Interleukin Ⅱ和肿瘤mecrosis因子，14）慢性肺病如胆囊纤维化，支气管炎和其它小的和大的气管疾病，和15）胆囊炎。

因此，本发明的化合物还可以用于治疗或预防哺乳动物（尤其是人）的疾病状态如侵蚀性gartritis，侵蚀性食管炎;腹泻;大脑性痉挛;早产，自发性流产;痛经;局部缺血;有毒物质诱发的肝、胰、肾或心肌组织的损伤或坏死;由肝毒剂如CCl₄和D-半乳糖胺引起的肝实质损伤;局部缺血肾衰竭;疾病诱发的肝损伤;胆汁盐诱发的胰或胃损伤，创伤或紧张诱发的细胞损伤，甘油诱发的肾衰竭。该化合物还具有细胞保护（Cytoprotective）作用。

化合物的细胞保护活性可以在动物和人体内通过观察胃肠粘膜对强刺激有害作用，如阿司匹林或消炎痛的致溃疡作用的抵抗性增加而得知。除了减少非甾类消炎药物对胃肠道的作用之外，动物研究表明细胞保护性化合物将防止由口服强酸、强碱、乙醇，高渗盐溶液及其类似物质而诱发的胃损伤。

我们可以采用两种测定方法来测量细胞保护能力。这两种测定为;（A）乙醇诱发的损伤测定和（B）消炎痛诱发的溃疡测定，在EP140，684中对这两种测定方法都作了描述。

剂量范围

化学式Ⅰ的化合物的预防或治疗剂量理所当然的随着待治疗的病症的严重程度，以及特定的化学式Ⅰ的化合物及其给药方式而变化。该用量也将随着各个病人的年龄、重量和反应而改变。通常，用于抗气喘，抗过敏的或抗炎症的日剂量范围（除用于细胞保护的之外）一般是在每公斤哺乳动物体重约0.001mg～100mg的范围之内，优选的约为0.01～10mg/kg，最优选的约为0.1-1mg/kg（单一的或分散的剂量）。另一方面，在某些情况下，所使用的剂量超出以上的限定范围也是可能的。

对于采用静脉内给药的组合物，用于抗气喘，抗炎症或抗过敏的适当的剂量范围为每公斤体重每天约为0.001mg-25mg（优选的约为0.01-1mg）重量的化学式Ⅰ化合物，用于细胞保护时，则每公斤体重每天约为0.1-100mg优选的约为1-100mg，更优选的约为1-10mg重量的化学式Ⅰ化合物。

在口服组合物的情况下，用于抗气喘，抗炎症或抗过敏的适当的剂量范围为，例如每公斤体重每天约为0.01-100mg，优选的约为0.1-10mg/kg重量的化学式Ⅰ化合物，当用于细胞保护时，其范围为每公斤体重每天约为0.1-100mg，优选的约为1-100mg，更优选的约为10-100mg重量的化学式Ⅰ化合物。

对于治疗眼睛疾病时，可以采用适于眼睛给药的眼药制剂，在可使用的眼药配方中可含有0.001-1%重量的化学式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液。

特别地，作为细胞保护剂使用的化学式Ⅰ化合物的精确用量将取决于它是用于治愈损伤的细胞还是用来避免将来的损伤，取决于损伤的细胞（如胃肠溃疡对肾坏死）的性质，以及取决于致病试剂的性能。举例来说使用化学式Ⅰ的化合物以避免将来的损伤时是同时施用化学式Ⅰ的化合物与非甾类的消炎药物，（该消炎药物可能会引起这类损伤，如消炎痛）。对于这类使用，将化学式Ⅰ的化合物在给药NSAID后30分钟以内给药30分钟。优选的是先于NSAID或与NSAID同时给药，（如，以结合的剂量形式）。

药物组合物

可以采用任何适当的给药方式向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、直肠服用，局部、肠胃外的，眼的，肺的，鼻的，及其类似的服用方式。剂量形式包括片，锭剂，分散体，悬浮液，溶液，胶囊，乳膏，软膏，气溶胶，及其类似形式。

本发明的药物组合物含有化学式Ⅰ的化合物作为一种活性组份或含有其药物可接受的盐，该组合物还可以含有药物可接受的载体和任选的其它治疗组份。术语“药物可接受的盐”指的是从药物可接受的无毒性的碱或酸（包括无机碱或酸和有机碱或酸）制备的盐。

该组合物包括适用于口服，直肠的，局部的，肠胃外的（包括皮下的，肌内的和静脉内的），眼的（适于眼的），肺的（鼻或颊吸入），或鼻给药的组合物，不过，在任何给定的情况下，最合适的方式将取决于待治疗的疾病性质和严重状况以及该活性组分的性能。它们可以很方便地以单位剂量的形式存在，并且用药物领域中众所周知的方法制备。

对于吸入给药方式，则可以很方便地以一种取自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾形式提供本发明的化合物。该化合物还可以以配制的粉末方式提供，该粉末组合物可以借助于吸入粉末的收入器吸入。优选的用于吸入的输送系统是一种计量的药剂吸入（MDI）气溶胶，通过在适当的推进剂（如，碳氟化合物或碳氢化合物）中制成化合物Ⅰ的悬浮液或溶液而制成该气溶胶。

适当的化合物Ⅰ的局部配方包括transdermal仪，气溶胶，霜，软膏，洗液，细的粉末，及其类似物。

在实际应用中，可以按照普通的药物化合技术将作为活性组分的化学式Ⅰ的化合物与药物载体紧密掺合。载体可以有多种方式，其方式取决于给药所要求的制剂形式，如，口服或肠胃外的服用（包括静脉内的）。在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，在制备口服液的情况下，如，悬浮液，

剂，和溶液时，如，可以采用水，乙二醇，油，乙醇，芳香剂，防腐剂，着色剂，及其类似物;在制备口服固体的情况下，例如，粉末，胶囊和片时，载体如淀粉，糖，细晶质的纤维素，稀释剂，研磨剂，润滑剂，粘结剂，分散剂，及其类似物，口服固体制剂比液体制剂优先。

由于它们的给药形式表明片和胶囊是最有益的口服剂量单位，这两种单位中显然都使用了固态药物载体。如果需要的话，通过标准的水溶液或无水溶液技术对药片进行涂覆。

除了以上表示的普通剂量形式之外，还可以通过可调的释放装置和/或供给装置提供化学式Ⅰ的化合物，这些装置如US3，845，770;US3，916，899;US3，536，809，US，3，598，123;US3，630，200和US4，008，719所描述的哪些装置，这些专利引入此文作为参考。

适用于口服的本发明的药物组合物可作为松散的形式存在，如胶囊，偏囊剂或片剂，其每一种含有预定量的活性组分，它可以作为粉末或颗粒或作为一种水溶液，无水溶液，水包油型乳状液，油包水型乳状液的溶液或悬浮液。这类组合物可以用任何药物学方法制备，但所有方法均包括使活性组分与一种或多种组分构成的载体进行结合的步骤。一般，通过将活性组分与液态载体或磨细的固态载体或其两者均匀紧密地混合，然后，如果需要的话，将该产品制成所需的形状，从而制成该组合物。例如，通过压制或模制，任选地将它与一种或多种辅助组分一起制成片状。可以通过在适当的机器中加压自由流动形式的如粉末或颗粒状的活性组分，（任选地与一种粘结剂，润湿剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合）就可以制成压片。模制的片可以通过在适当的机器中模压用一种惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。需要的话，每片可含有约2.5～500mg的活性组分，每个偏囊剂或胶囊可含有约2.5～500mg的活性组分。

下面的实施例是有代表性的化学式Ⅰ化合物的药物剂量形式：

可注射的悬浮液（I.M） mg/ml

化学式Ⅰ的化合物 10

甲基纤维素 5.0

吐温80 0.5

苄醇 9.0

氯苄烷铵 1.0

注入水至总体积为1ml

片 mg/片

化学式Ⅰ的化合物 25

微晶纤维素 415

聚烯吡酮（providone） 14.0

预先胶化的淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊 mg/胶囊

化学式Ⅰ的化合物 25

乳糖粉 573.5

硬脂酸镁 1.5

600

气溶胶每筒

化学式Ⅰ的化合物 24mg

卵磷脂，NF液体浓缩物 1.2mg

三氯氟甲烷，NF 4.025gm

二氯二氟甲烷，NF 12.15gm

与其它药物结合

除了化学式Ⅰ的化合物之外，本发明的药物组合物还含有其它活性组分，如环氧酶抑制剂，非甾类的消炎药（NSAIDs），外止痛药剂如苯酰吡酸钠二氟苯水杨酸及其类似物。化学式Ⅰ的化合物与第二种活性组分的重量比可以有所变化，它将取决于每种组分的有效剂量。通常，均采用有效剂量的组分。因此，例如当将化学式Ⅰ的化合物与NSAID结合时，化学式Ⅰ的化合物与NSAID的重量比约为1000∶1-1∶1000，优选的约为200∶1-1∶200。化学式Ⅰ的化合物与其它活性组分结合的重量范围也是落在以上提到的范围之内，但在每种情况下，只使用有效剂量的活性组分。

NSAID按其特征可以分成五组：

（1）丙酸衍生物;

（2）乙酸衍生物;

（3）灭酸衍生物;

（4）氧噻嗪（oxlcam）衍生物;及

（5）联苯羧酸衍生物;

或其药物可接受的盐。

可以使用的丙酸衍生物包括：烯氨苯丙酸，苯噁丙酸，氯环己苯酸丙酸，氯咔唑丙酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸（fluprofen），氟联苯丙酸（flurbiprofen），异丁丙酸，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，miroprofen，甲氧萘丙酸，噁

拉嗪（oxaprozin），吡丙芬，双吡苯丙酸，噻丙吩，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸。具有类似的止痛和消炎特性且在结构上相近的丙酸衍生物也被包括在这个组中。

因此，在此文中，将“丙酸衍生物”定义为非麻醉止痛/非甾类的消炎药，该药具有一个游离的-CH（CH₃）COOH或-CH₂CH₂COOH基团（任选地，该基团可以是药物可接受的盐基团形式，例如-CH（CH₃）COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺），该基团典型地是直接或通过羰基官能团连接到环系上的，优选地是连接到一种芳环系上的。

可以使用的乙酸衍生物包括：消炎痛，其中优选的是NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，氯环茚酸，双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，双苯噻酸，乙氧茚乙酸，异丁苯乙酸，氧

酸，Oxpinac，苏灵大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，叠氮吲哚酸和苯酰吡酸钠。具有类似的止痛和消炎特性且在结构上相近的乙酸衍生物也被包括在这个组中。

因此，在此文中，将“乙酸衍生物”定义为非麻醉止痛/非甾类消炎药，该药具有一个游离的-CH₂COOH基团（任选地，它可以是以药物可接受的盐类形式存在的，例如，-CH₂COO^-Na⁺），典型地它直接连接到一个环系上，优选的是连接到一个芳香环系上。

可使用的灭酸衍生物包括：氟灭酸，甲氯灭酸，甲灭酸，氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似的止痛和消炎特性且在结构上相近的灭酸衍生物也被包括在这个组中。

因此，在此文中，将“灭酸衍生物”定义为非麻醉止痛/非甾类消炎药，该药含有一个基本结构：

其中该结构中可以含有各种各样的取代基，并且其中的游离基-COOH可以以药物可接受的盐类形式存在，例如-COO^-Na⁺。

可使用的联苯羧酸包括：二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似的止痛和消炎特性且在结构上相近的联苯羧酸衍生物也被包括在这个组中。

因此，在本文中，将“联苯羧酸衍生物”定义为非麻醉止痛/非甾类的消炎药，该药含有一个基本结构：

其中该结构中可含有各种各样的取代基，并且其游离基团-COOH可以以药物可接受的盐类形式存在，例如，-COO^-Na⁺。

本发明可使用的氧噻嗪包括：异噁噻酰胺，吡氧噻嗪，噻氧噻嗪，和噻吩噻嗪（tenoxicam）。具有类似的止痛和消炎特性且在结构上相近的氧噻嗪也被包括在这个组中。

因此，在本文中，将“氧噻嗪”定义为非麻醉止痛/非甾类的消炎药物，该药物的化学通式为：

其中R为一个芳基或杂芳环系。

还可以使用下列NSAID：苯酰高灭酸钠，氨苯丙酸，anitrazafen，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，苯吲酸赖氨酸酯（bendazac lysinate），炎痛静（benzydanine），双苯硫胺（beprozin），溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，环丙喹酮，氯苄叉胺酯，苄氨硫吲唑，甲吲醋肟酸，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，二槭素（diacerein），di-fisalamine，双苯哌醋胺（difenpyramide），emorfazone，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，etersalate，乙哚乙酚（etodolac），etofenamate，fanetizole mesylate，氯环苯乙酸，苯吲柳酸，fenflumizole，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺烟酸，flunoxaprofen，氟丙喹酮，fopirtoline，磷酸柳酯，furcloprofen，葡炎痛，guaimesal，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羟烟甲苯胺（isonixim），异丙茚乙酸，异噁噻酰胺，lefetamine HCl，leflunomide，氯苯甲咪唑，氯苯唑钙，苯噻唑氨酯，loxoprofen，溶素氯胺烟酸酯（lysin clonixinate），甲氯灭酸钠，甲氯唑噁酮，nabumetone，异丙吲吡酮，nimesulide，苯呋丙酸，吲哚酸，苯氧氮

酸，哌异噁唑柠檬酸，庚二苯丙酸（pimeprofen），茚哌硫酯，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛马来酸，丙喹酮，吡哆醇丙酸，噻氧噻嗪，talmetacin，氟烟酞酯，tenoxicam tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavinB，羟哌苯噻酮HCl，氟磺咪唑，timegadine，tolpadol，tryptamid和ufenamate。

还可以使用以公司代号表示的下列NSAID_S，（参见pharmaprojects）：

480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN127，CN100，EB382，EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901（4-苯甲酰基-1-茚满羧酸），TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。

最后，可以使用的NSAIDs还包括水杨酸酯，特定的乙酰水杨酸和苯基保泰松，及其药物可接受的盐。

除了消炎痛之外，其它优选的NSIDs是乙酰水杨酸，双氯高灭酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸，保泰松，吡氧噻嗪，苏灵大和甲苯酰吡酸。

含有化学式Ⅰ化合物的药物组合物还含有抑制白细胞三烯生物合成的抑制剂，如EP138，481（1985年4月24日），EP115，394（1984.8.8），EP136893（1985.4.10）和EP140，709（1985.5.8）中所公开的那些物质，这些文献引入此文作为参考。

还可以将化学式Ⅰ的化合物与白细胞三烯拮抗物结合使用，这些拮抗物如在EP106，565（1984，4，25）和EP104，885（1984.4.4）中所公开的（这里引入此文作为参考）以及现有技术中已知的其它一些物质，如在EP申请号56，172（1982，7，21）和61，800（1982.6.10），以及英国专利申请号uk2，058，785（1981，4.15）中公开的那些物质，这些文献引入本文作为参考。

含有化学式Ⅰ化合物的药物组合物还可以包含作为第二种活性组分的前列腺素拮抗物（如在EP11，067（1980，5，28）中所公开的那些物质），或血栓烷拮抗物（如在US 4，237，160中公开的那些物质）。它们也可以含有组氨酸脱羧酶抑制剂，如在US4，325961中描述的α-氟甲基组氨酸。化学式Ⅰ的化合物与H₁或H₂受体拮抗物结合是有益的，这类拮抗物如2酰基咪唑（acetamazole）、aminothiadiazoles，（由EP40，696公开，1981.12，2），苯海拉明，tamotidine，framamine，噻吡二胺，异酸异丙嗪，呋喃硝胺，丁苯哌丁醇和其类似化合物，（如在US4，283，408;US4，362，736和US4，394，508中所公开的那些化合物）。该药物组合物还可以含有K⁺/H⁺ATP酶抑制剂如US4，255，431中公开的Omeprazole，及其类似物。也可将化学式Ⅰ的化合物与大多数细胞稳定剂结合，如1，3-双（2-羧基铬-5-基氧）-2-羟基丙烷和在英国专利申请1144905和1144906中公开的类似化合物。另一种有用的药物组合物是将化学式Ⅰ化合物与5-羟色胺拮抗物结合起来例如二甲麦角新碱，在Nature，Vol、316.第126-131页，1985中描述的5-羟色胺拮抗物及其类似物。本文所涉及的各种文献引入此文是作为参考之用。

其它有益的药物组合物是将化学式Ⅰ化合物与抗胆硷能的物质结合起来，这类物质如溴化异丙托品，支气管扩张药如β兴奋剂舒喘宁，异丙喘宁，叔丁喘宁，酚丙喘宁，及其类似物，以及抗气喘的药物茶碱。胆碱茶碱和enprofyline，钙拮抗物硝苯吡啶，硫氮

酮，硝吡乙甲酯，戊脉安，硝苯吡酯，felodipine，等以及皮质类甾醇，氢化可的松，甲强松，倍他米松，地塞米松，氯地米松及其类似物。

有代表性的化合物

表Ⅰ列举了本发明的有代表性的化合物。表Ⅱ是对表Ⅰ化合物的元素分析。

合成方法

按照下面的方法制备本发明的化合物。温度是摄氏度。

方法A

用2当量的碱如正丁基锂在适当的溶剂如THF中于-100℃下处理溴代酸Ⅱ，然后在-78℃得到Ⅲ，将Ⅲ与Ⅳ（参见EP206，751，1986.12.30;EP318，093，1989.5.31和US4，851，409，1989.7.25）反应得到羟基酸Ⅴ，接着用调节剂如甲醇/Hcl.CH₂N₂或MeI/K₂CO₃酯化Ⅴ，然后向Ⅴ中加入一种有机金属试剂以得到二醇Ⅵ。然后，将Ⅵ的苄醇与硫羟Ⅸ反应，制得Ⅶ，该反应是通过：（1）在三乙胺的存在下与甲磺酰氯反应制得氯化物;和（2）在碱如氢氧化钠或碳酸铯的存在下用硫羟Ⅸ取代氯而进行的。在Q′为一种酯的情况下，与碱如NaoH，LioH或K₂CO₃（其后酸化）发生水解得到酸Ⅷ。Ⅶ和Ⅷ都是结构Ⅰ的代表物。

方法B

用试剂如NaBH₄使酮Ⅳ还原成苄醇。采用调节剂如四溴化碳/1，2，-双（二苯基膦基）乙烷使该苄醇转化成苄的溴化物，用三苯基磷处理得到膦嗡盐Ⅹ。采用碱如六甲基二硫胺（disilazide）钾，形成Ⅹ的内鎓盐，并将其加入到乳醇中。使用调节剂如（1）EtoAc中的MnO₂和（2）MnO₂/HCN/MeoH氧化苄醇以得到酯Ⅺ。然后使用路易斯酸如AlCl₃或Ticl₄将硫羟Ⅸ加到Ⅺ中得到硫醚Ⅻ。当在这些条件下Q′是稳定的情况下，Ⅻ与有机金属化合物如锂盐或镁盐的反应将会得到叔醇ⅩⅢ，该化合物是结构Ⅰ的代表物。

方法C

将用方法E获得的酯ⅩⅩⅦ用碱如NaoH水解以得到ⅩⅣ，将ⅩⅣ与另一种有机金属反应并将反应混合物用氯化三甲硅烷急冷以得到羟基酮ⅩⅤ。然后在碱如二乙胺的存在下使该苄醇与甲磺酰氯反应。用Ⅸ的硫酯衍生物取代所获得的甲磺酰酯结果得到ⅩⅥ。最后，用试剂如NaBH₄在ⅩⅥ上进行有机金属反应或还原，结果得到醇ⅩⅧ。采用这种方法，可以加入两种不同的R基团以得到仲或不对称的叔醇。

方法D

采用试剂如2-氯-N-甲基吡啶碘化物将羟酸ⅩⅦ（包括在ⅩⅣ内）环化成内酯ⅩⅪ，然后向ⅩⅪ中加入一种有机金属试剂以得到二醇ⅩⅫ。最后，象方法C中那样用硫羟Ⅸ取代仲醇得到硫醚ⅩⅩ。

方法E

将醛ⅩⅩⅢ，（Ⅳ的一种衍生物）与一种有机金属试剂反应，并用氧化剂如活化的二氧化镁将所得到的苄醇氧化成ⅩⅩⅣ。然后在碱如二异丙基氨化锂的存在下，将ⅩⅩⅣ与碘化物ⅩⅩⅤ反应以得到烷基化产物ⅩⅩⅥ。将其与氢硼化钠反应或加入一种有机金属试剂得到羟基酯ⅩⅩⅦ。接着象对方法D中的乳醇那样进行处理以得到硫醚ⅩⅩⅧ。

方法F

将用碱如KH或NaH处理ⅩⅩⅨ而得到的酮ⅩⅩⅨ的烯醇酯与二甲基碳酸盐反应以得到酮基酯ⅩⅩⅩ。用碱如NaH烯醇化ⅩⅩⅩ，并用碘化物ⅩⅩⅪ（ⅩⅩⅤ的甲基酯）进行处理。接着在一定条件如在乙酸中用Hcl加热的条件下使所得到的加合物脱去羧基以得到酯ⅩⅩⅫ和相应酸的混合物。用试剂如重氮甲烷或甲基碘化物和K₂CO₃酯化该混合物得到ⅩⅩⅫ，然后用方法G中所述的方法将它变成ⅩⅩⅩⅢ或其差向异构体。

方法G

采用一定条件例如用MeI和K₂CO₃加热，或使之与重氮甲烷反应酯化羟酸ⅩⅦ，用一种氧化剂如活化的二氧化镁处理该羟基酯以得到酮酯ⅩⅩⅩⅣ。然后用手性噁唑硼烷（oxazaborolidine）ⅩⅩⅩⅤ在甲硼烷/THF络合物存在的情况下还原该酮。将该酯与一种有机金属反应得到二醇ⅩⅩⅩⅥ，（手性ⅩⅫ）。在碱如4-（二甲基胺）吡啶存在的情况下，用叔丁基氯化二苯硅烷保护该仲醇，用2-四氢呋喃酯保护叔醇，并除去甲硅烷基酯，最后得到ⅩⅩⅩⅦ。采用下列条件如：（1）用三苯基磷化氢，二乙基偶氮二羧酯和一种酸如R-（-）α-甲氧基苯基乙酸进行处理（手性酸改善了溶解），和（2）用碱如NaOH水解所得到的酯，将ⅩⅩⅩⅦ的手性中心转化从而得到ⅩⅩⅩⅧ。象方法C那样形成甲磺酰酯，并用硫羟Ⅸ进行取代，接着用调节剂如甲醇中的吡啶鎓对甲苯磺酸盐水解2-四氢呋喃得到硫化酯ⅩⅩⅩⅨa和ⅩⅩⅩⅨb。

方法H

采用试剂如四氢呋喃中的甲硼烷使苯乙酸XL还原成醇XLI。用一个当量的Grignard试剂形成乙醇化物，随后用镁处理得到XLI的二镁盐。将其加入到酮或醛中，得到醇XLII。然后，使用下列条件如（1）与甲磺酰氯和三乙胺形成甲磺酰酯，（2）在N₁N-二甲基甲酰胺中由溴化钠取代该甲磺酰酯，由此形成溴化物XLIII。然后如前所述地形成XLIII的二镁盐，并将它加入到酮Ⅳ中。然后将该加合物象方法C中所说的那样与硫羟Ⅸ反应以得到XLV。

方法I

用碘化物XLVI处理酮酯ⅩⅩⅩ，并象方法F那样脱去羰基。将该酮用试剂如NaBH₄还原得到醇XLVII。通过在甲苯中与一种有机金属反应，将腈XLVII转变成胺XLVIII。然后按方法C中所述的方式加入硫羟Ⅸ得到XLIX。将一种碘化物与胺XLIX反应得到一种仲胺或叔胺。XLIX和L都是结构Ⅰ的代表物。

方法J

将乙烯基溴化镁或烯丙基溴化镁加入到Ⅳ的醛衍生物中得到LI。采用R.C.Larock等人（Tetrahedron Letters，30，6629（1989））的方法，将芳基卤化物LII偶合到醇LI上得到LIII。当Q³为一种酯或一种醇时，采用方法G中所述的方法，可将LIII转变成LIV或其异构体，它是Ⅰa的一种代表结构。同样，当Q³为Q¹时，将酮LIII象方法G中所述的那样用ⅩⅩⅩⅤ手性还原，随后形成甲烷酰酯并用硫羟LV取代，结果得到LVI，它是Ⅰb的一种代表结构。

在下面的图中

确定生物活性的测定方法

采用以下的测定方法测试化学式Ⅰ的化合物，以确定其哺乳动物白细胞三烯拮抗物活性及其抑制白细胞三烯生物合成的能力。

用下面的测定方法评估本发明化合物的白细胞三烯拮抗物的特性。

在豚鼠肺膜，豚鼠气管中进行LTD₄受体结合研究和在麻醉的豚鼠中进行活体研究

T.R.Jones等人，Can.J.Physiol.Pharmacol，67，17-28（1989）对这三种试验都进行了全面的描述。

采用以下的测定方法测试化学式Ⅰ的化合物，以确定其对哺乳动物白细胞三烯生物合成的抑制能力。

5-脂氧合酶抑制的确定

采用仅仅微量改变的Riendeau和Leblanc（Biochem.Biophys.Res.Commun.，141，534-540，（1986））的方法，通过测定经10，000xg之后〔¹⁴C〕-花生四烯酸向5-HETE和5.12-二HETE的转化情况来测量5-脂氧合酶的活性，取自鼠PMN白细胞的上清液部分催化。培养混合物中含有25mM Na⁺/K⁺磷酸盐缓冲液，pH7.3，1mM ATP0.5mMCaCl₂，0.5mM盐巯基乙醇的混合物，以及在0.2ml终体积中等分体积的酶制剂。在添加位于2ml乙醇中的〔¹⁴C〕-花生四烯酸（25.000DPM）以诱发反应之前，在37℃下用抑制剂预先将该酶培养2分钟，使其最终浓度为10mM。在DMSO中，所加入的抑制剂是500倍的浓缩溶液。在37℃下培养10分钟后，通过加入0.8ml的二乙基醚/甲醇/1M柠檬酸（30∶4∶1）而终止反应。以1000xg的速度离心试样5分钟，并且通过在Baker Si250F-PA或whatman硅胶60A LKGF板上用二乙基醚/石油醚/乙酸（50∶50∶1）作为溶剂对其有机相进行TLC分析。采用Berthold TLC分析器LB2842确定在花生四烯酸，5-HETE和5，12-二HETE位置处的放射活性迁移量。由培养10分钟后花生四烯酸转变成5-HETE和5，12-二HETE的百分率计算出5-酯氧合酶的活性。

人体多晶型核（PMN）白细胞LTB₄测定

A.人体PMN的制备

从前7天内未用药的志愿者体内通过肘前静脉穿刺术获得人血。将血立刻加入到10%（V/V）柠檬酸三钠（0.13M）或5%（V/V）钠肝素（1000IU/mL）中。如Boyum.所述，通过红细胞的葡聚糖沉降，随后通过Ficoll-Hypaque（比重1.077）进行离心作用，从而从抗凝血的血液中分离出PMN。通过向在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的氯化铵（0.16M）暴露而后溶解，由此除去污染的红细胞，并且在用HEPES（15mM）缓冲的并用含Ca²⁺（1.4mM）和Mg²⁺（0.7mM），pH7.4的盐溶液平衡的Hanks中以5×10⁵细胞/ml浓度再次悬浮PMN。用Trypan兰排除法测定存活力，典型地，其存活力超过98%。

B.LTB₄的生殖和放射免疫测定

将PMNs（0.5mL;2.5×10⁵细胞）置于塑料管中，用所需浓度的试验化合物或以载体（DMSO，最终浓度0.2%）作为对比物进行培养（37℃，2分钟）。通过加入钙离子载体A23187（最终浓度10mM）或在对照物试样中加入载体，开始合成LTB₄，并使之在37℃下进行5分钟。然后通过加入冷的甲醇（0.25ml）终止该反应，除去所有的PMN反应混合物的样品，以用于LTB₄的放射免疫测定。

将放射免疫测定缓冲剂（RIA）缓冲剂（磷酸钾1mM;二钠EDTA0.1mM;硫柳汞0.025mM;明胶0.1%，pH7.3）中的已知浓度的真实LTB₄试样（50ml）或用RIA缓冲剂1∶1稀释的PMN反应混合物加到反应试管中。然后加入〔³H〕-LTB₄（100ml RIA缓冲液中10nCi）和LTB₄抗血清（在RIA缓冲剂中100ml的1∶3000烯释液），并旋转试管。在°4下培养一整夜以使反应平衡。为了从游离的LTB₄中分离出受束薄的抗体，加入等分试样（50ml）的活性炭（在含0.25% Dextran T-70的RIA缓冲液中的3%的活性炭），转动试管，并在离心作用（1500xg;10分钟;4℃）之前，在室温下放置10分钟。将含有与抗体结合的LTB₄的上清液倾析到小瓶中，并加入水溶胶2（4ml）。用液体闪烁谱计确定放射活性。初步研究表明带入放射免疫测定中的甲醇量对结果没有影响。Rokach等人²已经描述了抗血清的特异性和该方法的灵敏性。计算试验以及对照（约20ng/10⁶细胞）试样中所产生的LTB₄量。用四参数计算法给出抑制剂量-反应曲线，并从该曲线确定IC₅₀值。

在下面的测定中，测试化学式Ⅰ的化合物，以确定其作为白细胞三烯拮抗物和白细胞三烯生物合成抑制剂的活体活性。

……

（1）Boyum，A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.，（21（Supp 97）），77（1968）。

（2）Rokach，J.，Hayes，E.C.;Girard，Y..;Lombardo，D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.Prostaglanding Leukotrienes and Medicine，13，21（1984）。

气喘的鼠的测定

从近交系的气喘鼠中得到鼠。雌的（190-250g）和雄的（260-400g）鼠都可以使用。从Sigma化学公司，St.Louis，处得到结晶的且冷冻干燥的五级卵清蛋白。从Regis化学公司Chicago获得氢氧化铝。由Sandoz Ltd.，Basel提供二甲麦角新碱马来酸氢酯。

在一个内径为10×6×4英寸的清洁的塑料盒子中刺激小鼠，然后记录呼吸频率。盒子的顶部是可卸去的;在使用时，用四个夹子将盒子牢固地固定在一个地方，用松软的缓冲垫圈密封盒子。通过该室每个端部中心，将Devilbiss喷雾器（40号）密封插入，盒子的每一端有一个出口。将一个Fleisch No.0000呼吸速度描记器插入到盒子的一端上，并与Grass容量压力变换器（PT5-A）连接，然后将该变换器通过适当的连接器与Beckman Type R Dynograph连接。当抗原成烟雾状散开时，出口是打开的，呼吸速度描记器与该室隔断。在记录呼吸图期间，关闭出口并将呼吸速度描记器与该室连接。为了进行刺激，将溶于盐水的2ml 3%抗原溶液加入到每个喷雾器中，并用来自小型Potter隔膜泵的空气以10Psi和81/分钟的流速形成气溶胶。

通过向鼠体内注射（皮下注射）1ml含1mgEA和200mg溶于盐水中的氢氧化铝的悬浮液使鼠过敏。该液体在12和24天内使鼠过敏。为了去除该反应的血清素组分，在用气溶胶刺激之前用3.0mgm/kg的二甲麦角新碱对鼠作静脉内预处理5分钟。然后将鼠暴露于溶于盐水中3%EA的气溶胶中达整整1分钟，再记录其30分钟内的呼吸曲线。由呼吸记录测量连续呼吸困难的持续时间。

通常，在刺激前1-4小时口服化合物或刺激前2分钟静脉内给药。也可以将化合物溶解在盐水或1%甲基纤维素中，或悬浮在1%甲基纤维素中。注射的体积为1ml/kg（静脉内注射）或10ml/kg（口服）。口服前，使待试验的鼠饿一整夜。根据它们减少呼吸困难症状持续时间的能力并与一组用载体处理的对照物作比较，来确定其活性。通常，以一系列剂量评价一种化合物并确定一个ED₅₀。将该数值定为抑制50%症状持续时间的剂量（mg/kg）。

经过训练的松鼠猴的肺力学

试验过程包括将训练过的松鼠猴放置在气溶胶暴露室的椅子上。为了进行对照，30分钟内记录呼吸参数的肺力学测定结果，以确定那一天每个猴子的标准对照值。对于口服给药，将化合物溶解或悬浮在1%的甲基纤维素溶液（甲基纤维素，65HG，400cps）中，并且用量为1ml/kg体重。在用气溶胶形式施用化合物时，使用DeVilbiss超声喷雾器。在用白细胞三烯D₄（LTD₄）或Ascaris抗原的气溶胶刺激以前，预处理期的变化范围为5分钟到4小时。

刺激后，用计算机计算每个分钟的数值作为每个呼吸参数与对照值的百分变化，该呼吸参数包括气道阻力（R_L）和动态顺应性（Cdyn）。在刺激后至少60分钟内获得每个试验化合物的结果，再将其与最初获得的那个猴子的过去的基数对照值进行比较。此外，分别将每个猴子在刺激后60分钟内的所有值（过去的基数值和试验值）平均，并用来计算试验化合物的LTD₄或Ascaris抗原反应的所有百分抑制率。对于统计分析，采用成对的t试验。（参考：McFarlane，C.S.等，Prostaglandins，28，173-182（1984）和McFarlane，C.S.等，Agents Actions，22，63-68（1987））。

过敏绵羊中诱导性支气管收缩的预防

A.原理：

某些已知的对特异抗原（Ascaris suum）敏感的过敏绵羊对吸入刺激具有剧烈和迟缓的支气管反应。剧烈和迟缓的支气管反应的时间过程近似于在气喘中所观察到的时间过程，这两种反应的药理改性类似于在人体中所发现的药理改性。在大的气道中可以大量观察到这些绵羊中抗原的效果，并且很方便地通过肺阻力或特异肺阻力的变化而对该效果进行监测。

B.方法：

动物制备：采用平均重量为35kg（范围为18-50kg）的成年绵羊。所使用的所有动物有两个指标：a）它们对1∶1，000或或1∶10，000稀释的Ascaris Suum提取液（Greer Diagnostics，Lenois，NC）具有一个自然的皮肤反应，b）它们对Ascaris Suum吸入刺激能明显地产生急性支气管收缩和迟缓的支气管梗阻反应，（Abraham，W.M.，Delehunt，J.C.，Yerger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44（1983））。

气道力学的测量

将未经处理的羊限制在一个处于倾斜位置的车内，将羊头固定。用2%利度卡因盐酸盐溶液局部麻醉鼻孔后，将一个球形管通过一个鼻孔插入到食管下部中。然后采用一个软光纤支气管镜作为导管，通过另一个鼻孔将一个套层的气管内管插入到动物中。用食管中的球形导管（用1ml的空气填满）测定侧压，该导管的位置应使呼吸能产生带有清晰可识别的心脏振动的负压偏差。用插入的并位于鼻管端部的侧面带孔的导管（内径2.5mm）测量气管中的侧压。肺转移压（即气管压和侧压之间的差压）是用差压传感器（DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA）测量的。压力传感感器导管系统的测试说明在压力间没有相移，并且流动频率为9Hz，为了对肺阻（R_L）进行测定，将鼻管的最大端连接到一个呼吸速度描记器上（Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA）。在示波器（Model DR-12;Electronics for Medicine，white Plains，NY）上记录了肺转移压和流动信号，该示波器连接到一个PDP-11 Digital计算机（Digital Equipment Corp.，Maynard，MA）上用于从由积分和流速得到的肺转移压和呼吸体积连机计算出R_L。用10-15次呼吸的分析值来确定R_L。用人体体积描记器测量胸内气体体积（Vtg），以得到特定肺阻（SR_L＝R_L·Vtg）。

气溶胶输送系统：

采用一个活动医学喷雾器（Raindrop

，puritan Beunett）产生Ascaris Suurm提取液（1∶20）的气溶胶，当用电子粒度分析器（Model 3030;Thermal Systems St.Paul，MN）测定时，该喷雾器产生了气体动力学直径为6.2μM的气溶胶。该喷雾器的输出端对着一块塑料t一片，其一端与鼻管相连，另一端连接到Harvard呼吸器的呼吸部分。以每分钟20的速率以500ml的起伏体积提供气溶胶。因此，在空白对照和药物试验中，每只羊都接受了1个当量剂量的抗原。

实验记录

在抗原刺激之前，测量SR_L的基数值，在刺激前1小时开始注入该试验化合物，重复测量SR_L，然后用Ascaris Suum抗原对羊进行吸入刺激，在抗原刺激瞬间和抗原刺激后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小时时测定SR_L。空白对照物和药物试验隔开14天。在进一步的试验中，向羊提供一个大块剂量的试验化合物，然后在蛔虫（ascaris）刺激前注射该试验化合物0.5-1小时并且在以上所述的ascaris后注射8小时。

统计分析：

采用Kruskal-wallis单向ANOVA试验，来比较在对照物和药物处理过的动物中对抗原的剧烈随即反应和最迟反应。

通过下面的实施例进一步确定了本发明：该实施例只用来详述本发明而不是限定本发明，所有的温度为摄氏温度。

实施例13

钠3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）-苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫代）-2-甲基丙酸盐

步骤1：乙基3-（乙酰硫）-2-甲基丙酸酯

用5.6ml（78mmol）的硫羟乙酸稀释乙基2-甲基丙酸酯（39mmol），并在65℃下搅拌36小时。然后将混合物用醚稀释，用水洗涤并用Na₂SO₄干燥其有机相。蒸发至干燥，产生有机油状标题物质，并在下一步骤中使用。

步骤2：乙基3-巯基-2-甲基丙酸酯

在-20℃下，将3N NaOH（150ml，450mmol）一滴一滴地加入到溶于700ml MeOH中的乙基3-（乙酰硫）-2-甲基丙酸酯（66.47克，349mmol，步骤1）中，在该温度下搅拌混合物达30分钟。然后加入25%Aq NH₄OAc，用EtOAc萃取标题硫羟，并在MgSO₄上干燥，浓缩并蒸馏以产生42.52g（82%）标题物质，它是一种油bp：96-98℃/15mmHg。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.21-1.36（6H，m），1.50（1H，t，SH），2.66（2H，m），2.81（1H，m），4.19（2H，q）.

步骤3：3-巯基-2-甲基丙酸

将溶于55ml MeoH：THF3∶2中的步骤2的酯（6.67mmol）和1.0N NaOH（13ml）的混合物在室温下搅拌24小时。然后加入25%Aq的NH₄OAc，将混合物用HOAc酸化。用EtoAc萃取标题的酸，并在Na₂SO₄上干燥。在100℃/15mmHg下进行Kugelrohr蒸馏以得到无色油状的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.30（3H，d），1.58（1H，t），2.8（3H，m），10.3（1H，很brs）.

步骤4：3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）-苯基）-3-（2-（甲氧基羰基）苯基）丙基）-硫）-2-甲基丙酸

在-10℃下，将AlCl₃（2.437g，18.3mmol）加入到一种溶液中，该溶液是将甲基2-（3-（3-（2-（7-氯-2喹啉）乙基）苯基）-2-丙基）苯甲酸酯（EP318，093，1989，5.31，实施例36，步骤1）（1.013g，2.28mmol）和3-巯基-2甲基丙酸（356mg，2.96mmol（步骤3）溶于25ml CH₂Cl₂中而制成的，在0℃下于黑暗中搅拌该混合物2小时。然后加入冷的NH₄OAc，EtOAc和THF，继续搅拌该混合物直到油完全溶解。用EtOAc∶THF1∶1萃取该产物，用Na₂SO₄干燥并浓缩。用500μl 10N的NaoH在EtOH中形成这种酸的钠盐。在Amberlite离子交换树脂XAD-8上将其提纯。用水洗脱分离出钠3-巯基-2-甲基丙酮盐，用甲醇洗脱得到标题酸，它带有不纯钠盐。将该化合物溶解在饱和的aq NH₄Cl中用EtOAc∶THF1∶1萃取，用Na₂SO₄干燥，并用快速色谱法在二氧化硅上用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1提纯，以得到766mg（60%）的标题酸。

步骤5 3-（（1-（3-（2-（7-氯-2喹啉）乙基）-苯基）-3-（2-（2-（羟基-2-丙基）苯基）-丙基）硫）-2-甲基丙酸

向在0℃下溶解在10ml的THF中的，步骤4中的酯（626mg，1.11mmol）中缓慢地加入1.5M MeMgBr（4.0ml，6.0mmol），将混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌2小时。在0℃下加入饱和的NH₄Cl溶液，用EtOAc萃取该产物，用Na₂SO₄干燥，并用快速色谱法，在二氧化硅上用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1和7.5∶92.5∶1提纯。最后在一个μ多孔硅胶（μ-Porasil）柱（直径：12mm，流速：8.9ml/分）上，采用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1进行HPLC，从而获得246mg，39%的纯的标题化合物。

步骤6：

向溶解在10ml EtOH中的步骤5的酸（243mg，431mmol）中加入1.0N NaOH（430μl）。蒸发掉溶剂，冷冻干燥该产物以得到250mg黄色固体状的标题化合物。

分析计算

C₃₃H₃₅NO₃SClNa·1.5H₂O：

C，64.85，H，6.27，N，2.29

测得值：C，64.29，H，6.26，N.2.21

实施例14

3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）-苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫）-丙酸钠

步骤1：甲基3-（（1-（3-（2-（7-氯-2喹啉）-乙基）苯基）-3-（2-（甲氧基羰基）苯基）-丙基）硫）丙酸酯

采用实施例13，步骤4的方法，但不进行离子交换树脂提纯，将甲基3-巯基丙酸酯加入到甲基2-（3-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯基）-2-丙基）苯甲酸酯（实施例13步骤4）中以得到77%的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ2.08（2H，m），2.45（4H，m），2.75（1H，m），2.90（1H，m），3.20（2H，m），3.30（2H，m），3.60（3H，s），3.82（3H，s），3.88（1H，dd），7.15-7.33（6H，m），7.38-7.50（3H，m），7.84（1H，d），7.87（1H，d），7.98（1H，br s），8.20（1H，d）.

步骤2：3-（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）-苯基-3-（2-甲氧基羰基）苯基）丙基）-硫）丙酸

将步骤1中的双酯（875mg，1.56mmol）溶解在75ml MeOH和7.5ml THF中。在室温下，加入水溶液1M K₂CO₃（15ml，15mmol），将该混合物搅拌一整夜。在降压下将混合物浓缩，然后用HCl 1M和饱和的水溶液NH₄Cl中和直到pH＝5-6。用EtoAc（3×20ml）萃取该酸酯，用Na₂SO₄干燥其有机相，过滤并蒸发以得到一种油。用快速色谱法。在硅胶上采用EtoAc∶甲苯∶丙酮∶HCOOH（10∶83∶7∶0.2）进行提纯得到605mg（71%产率）的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ2.08（2H，m），2.46（4H，m），2.75（1H，m），2.90（1H，m），3.18（2H，m），3.30（2H，m），3.80（3H，s），3.90（1H，dd），7.15-7.32（6H，m），7.38-7.50（3H，m），7.82（1H，d），7.87（1H，d），8.0（1H，br s），8.19（1H，d）.

步骤3

象实施例13步骤5那样，将步骤2中的酸酯转变成叔醇。用叔-丁基二苯基甲硅烷基酯提纯该醇。用CH₂Cl₂中的叔丁基二苯基甲硅烷基氯，三乙基胺和4-二甲基氨基吡啶来影响甲硅烷基酯的形成。用四丁基氟化铵在HOAc和THF中进行水解，最终如实施例13步骤6那样获得该标题化合物。

分析计算的

C₃₂H₃₃NO₃SClNa·0.5H₂O：

C，66.37，H，5.92;N，2.42。

测得值：C，66.15;H，5.62;N，2.24。

实施例73

2-（3-（S）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯基）-3-（（3-羟基-3甲基丁基）硫基）丙基）5-氯苯甲酸

按照实施例158的方法制备标题化合物，但这里是采用甲基2-溴-5氯苯甲酸酯。

实施例102

3-（S）-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2喹啉）乙基）-苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）-丁酸

步骤1：甲基3（S）-（乙酰硫基）丁酸酯

向在-23℃下溶于THF（100ml）中的pph₃（40mmol，10.48g）的溶液中滴加DEAD（二乙基偶氮二羧酸酯）（40mmol，6.28ml），在-23℃下搅拌该混合物16小时，在这段期间内得到白色的沉淀物。缓慢地加入甲基3（R）-羟基丁酸酯（20mmol，2.36g）和硫羟乙酸（40mmol，2.85ml）的THF（30ml）溶液，然后再缓慢地将混合物加热至25℃，并在25℃下搅拌16小时。在真空中将大多数的THF除去，并加入EtoAc（10ml）和己烷（100ml）。通过过滤除去不溶物，用色谱法在硅胶上提纯残余物以获得标题化合物（产率：45%）。

[α]25_D＝-21°（c＝3，CHCl₃）.

¹H NMR（乙酮 d₆）δ1.30（3H，d），2.25（3H，s），2.45-2.80（2H，m），3.62（3H，s），3.75-3.95（1H，m）.

步骤2：

按照方法J制备标题化合物，该步骤是从3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯甲醛（实施例158）和甲基3（S）-巯基丁醇酯开始的，后者通过将甲基3（S）-（乙酰基硫基）丁醇酯与MeCN中的肼反应以使巯羟脱去保护而获得的

实施例109

3-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2喹啉基）乙基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2丙基）苯基）丙基）硫基）3-甲基丁酸

步骤1：3-苄硫基-3-甲基丁酸

将3，3-二甲基丙烯酸（7g，70mmol）和苄基巯醇（8.9ml，7.5mmol）在哌啶（70ml）中的溶液加热回流2天。然后蒸发掉哌啶，在EtOAc和1N HCl的水溶液之间分开该产物。用盐水洗涤其有机相，并用MgSO₄干燥。将溶剂蒸发后，用Kugelrohr装置在高真空下（1mmHg）下蒸馏该产物，以得到15.5g的标题化合物（产率99%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，s），2.67（2H，s），3.82（2H，s），7.30（5H，m）.

步骤2：3-巯基-3-甲基丁酸

将约300ml的NH₃在保持在-70℃的三颈瓶中冷凝。然后以小块形式加入8.3g的Na（0.35mol）并剧烈搅拌。在-78℃下滴加溶解在THF（50ml）中的取自步骤1的3-苄硫基-3-甲基丁酸（15.5g，69mmol）。将深兰色的溶液在-78℃下搅拌1小时，加入固态的NH₄Cl和NH₄Cl水溶液直到深兰色消失。然后将溶液加热到室温，用氮蒸汽蒸发掉氨。用HOAc酸化该反应混合物，用EtOAc进行萃取、用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。将溶剂蒸发掉，采用剩余的油而不进行进一步的提纯。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.50（6H，s），2.38（1H，s） and 2.72（2H，s）.

步骤3

按实施例102制备标题化合物，但这里是采用3-巯基-3-甲基丁酸。

实施例121

4-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2丙基）苯基）丙基）硫基）-3，3-二甲基丁酸

步骤1：甲基3，3-二甲基-4-羟基丁酸酯

向保持在-78℃溶于THF（300ml）中的LAH（氢化铝锂）（4.9g，0.129mol）的溶液中缓慢加入（45分钟）溶于THF（350ml）中的2，2-二甲基琥珀酐（16.5g，0.129mol）。剧烈搅拌45分钟后，将反应混合物加热到-60℃，并将其倒入1M的酒石酸钾水溶液（500ml）中，在室温下搅拌2小时。然后将该混合物用HOAc（150ml）酸化，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤结合的有机相，用Na₂SO₄干燥，将剩余的油溶解在Et₂O中，加入溶于Et₂O中的重氮甲烷溶液（约300ml，0.15mol）直到保持黄色。加入NH₄Cl水溶液，用EtOAc萃取该酯，用MgSO₄干燥。通过闪光色谱法用2∶3的EtOAc∶己烷提纯该油，以得到标题化合物（13.5g，72%）。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.00（6H，s），2.33（3H，br s），3.42（2H，s），3.70（3H，s）.

步骤2：甲基-4（乙酰硫）-3，3-二甲基丁酸酯

向保持在0℃溶于THF（700ml）的pph₃的溶液107.8g。0.411mol）中滴加DEAD（64.7ml，0.411mol），在0℃下搅拌该混合物30分钟，直到络合物沉淀。然后滴加（机械搅拌）步骤1的乙醇（30g，0.205mol）和巯羟乙酸（29.4ml，0.411mol）在THF（300ml）中的溶液。在4℃下放置4天后，将反应混合物蒸干，将白色的沉淀物悬浮在30∶1己烷∶EtOAc中并过滤。然后通过快速色谱法，用甲酮而后用100∶1甲酮∶EtOAc提纯残余的油，得到标题化合物。产率：31g，74%。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.05（6H，s），2.27（2H，s），2.37（3H，s），3.00（2H，s），3.65（3H，s）.

步骤3：

按照实施例102制备标题化合物，但这里是采用由肼处理甲基3，3-二甲基-4-（乙酰硫）丁酸酯而获得的甲基3，3-二甲基-4-巯基丁酸酯。

实施例136

1-（（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2-丙基）苯基）丙基）硫基）甲基）-环丙烷乙酸

步骤1：1，1-环丙烷二甲醇

在氮气下，将溶于1.6L THF中的LiAlH₄（50g，1.32mol）的溶液冷却到-18℃。然后在50分钟内以使反应的内部温度保持在低于10℃的速率滴加溶于1.2L THF中的二乙基1，1-环丙烷二羧酸酯（175g，0.94mol）的溶液。除去冷却浴，15分钟后，温度达到15℃。通过小心地加入50ml H₂O，然后加入50ml 15%NaOH，再加入150ml的H₂O使反应淬冷。在该混合物转变成白色后，用c盐过滤该物质，并用4L的THF洗涤盐床。经蒸发得到一种油，将其蒸馏得到81g（0.79mol，84%）无色油状的标题化合物。

b.p131-138℃/15mmHg

¹H NMR（CDCl₃）δ0.48（4H，s），3.30（2H，s），3.58（4H，s）.

步骤2：1-（羟基甲基）环丙烷甲基苯甲酸酯

向在0℃下冷却的步骤1的二醇（81g，0.79mol）和吡啶（96ml，1.19mol）在CH₂Cl₂（1l）中的溶液中缓慢地加入苯甲酰基氯（121ml，1.03mol）。将反应混合物加热到室温一整夜，并将其倒入NH₄Cl的溶液中。用CH₂Cl₂萃取该产物，用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过快速色谱法用2∶1己烷∶EtOAc而后用1∶2己烷∶EtOAc提纯该残余油。首先得到116g双酯（产率47%），然后得到89g（54%产率）的标题醇。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.65（4H，m），2.20（1H，t），3.53（2H，d），4.35（2H，s），7.45（2H，m），7.60（1H，m），8.07（2H，m）.

步骤3：1-（苯甲酸基甲基）环丙烷乙腈。

向在-40℃下冷却的步骤2的乙醇（80g，0.388mmol）和Et₃N（162L，1.16mol）在CH₂Cl₂（1.5l）的溶液中加入甲磺酰氯（75ml，0.504mol）。将反应混合物加热至-10℃达20分钟，然后将其倒入NaHCO₃的水溶液中，并用CH₂Cl₂萃取。用盐水洗涤该有机相，并用Na₂SO₄干燥。然后将残余油溶解在DMSO（1.5L）中，分批加入NaCN（86g，1.76mol）。在室温下搅拌该反应混合物3天，然后将其倒入NaHCO₃的水溶液中，并用Et₂O萃取。用盐水洗涤其有机相，用Na₂SO₄干燥。蒸发掉溶剂得到标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.80（4H，m），2.62（2H，s），4.27（2H，s），7.48（2H，m），7.60（1H，m），8.08（2H，m）.

步骤4：甲基1-（羟基甲基）环丙烷乙酸酯

将步骤3中的腈（0.388mol）溶解在乙醇（400ml）中。加入8N KOH（800ml），将反应混合物加热回流一整夜。蒸发掉大部分乙醇，将冰加入到该混合物中。在0℃（溶液内的热度不超过10℃）下滴加浓缩的HCl（600ml）直到其pH值约为1。用EtOAc萃取该酸两次，用盐水洗涤其有机相两次，用Na₂SO₄干燥。蒸发掉溶剂，并将该固体溶解在THF（500ml）中。在0℃下加入重氮甲烷在Et₂O（约1.7L，0.85mol）中的溶液直到保持黄色，通过TLC不再观察到酸。蒸发掉溶剂，通过快速色谱法，用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷提纯残余的油以得到28.2g（产率50%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.55（4H，m），2.45（2H，s），2.55（1H，t），3.5（2H，d），3.70（3H，s）.

步骤5：甲基1-（乙酰硫基甲基）环丙烷乙酸酯

向在-40℃下冷却的步骤4的乙醇（28.2g，0.20mol）和Et₃N（82ml，0.59mol）在CH₂Cl₂（1l）中的溶液中加入甲磺酰氯（43.5ml，0.3mol）。将反应混合物加热到-10℃保持20分钟，然后加入NaHCO₃的水溶液。用CH₂Cl₂萃取该产物，用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。然后将部分该甲磺酰酯（0.053mol）溶解在DMF（180ml）中并冷却到0℃。加入新制备的巯羟乙酸铯（J.Org.Chem.，51，3664，（1986））（22g.0.11mol），并在室温下搅拌该混合物一整夜。将该反应混合物倒入NaHCO₃水溶液中，并用Et₂O萃取。用盐水洗涤其有机相，并用Na₂SO₄干燥。然后通过快速色谱法，用10∶1己烷∶EtOAc提纯以得到产率为7.5g，70%的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ0.60（4H，m），2.30（2H，s），2.35（3H，s），3.03（2H，s），3.70（3H，s）.

步骤6：

按照实施例102制备标题化合物，但这里使用了甲基1-（巯基甲基）环丙烷乙酸酯，该物质是由肼处理的甲基1-（2酰基硫甲基）环丙烷乙酸酯产生的。

实施例141

1-（（1（R）-（3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯基）-3-（2-（2-羟基-2丙基）苯基）丙基）硫）环丙烷乙酸

步骤1：甲基1-（乙酰基硫基）环丙烷乙酸酯

将8.7g溶于11.1ml硫代乙酸中的甲基环亚丙基乙酸酯溶液（Tetrahedron Lett.1986.27，1281）在85℃下加热2小时，然后用Vigreux柱蒸馏得到一种黄色油，b.p.90℃/250mmHg。通过用5∶1己烷∶EtOAc对这种黄色油进行快速色谱法以获得无色油状的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ1.00（4H，two m），2.28（3H，s），2.65（2H，s）and 3.70（3H，s）.

步骤2：

按实施例102的方法制备标题化合物，但这里使用了甲基1-巯基环丙烷乙酸酯，该物质是由甲基1-（乙酰硫基）环丙烷乙酸酯产生的。

实施例158

2-（3-（S）-（3-（2-（7-氯-2喹啉）乙基）苯基）3-（（3-羟基-3-甲基丁基）硫）丙基）-5-氯苯基乙酸

按照方法J，用3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）苯甲醛，甲基2-溴-5氯苯基乙酸酯，和3-羟基-3-甲基丁烷巯羟作为原料制备该标题化合物。首先通过用锂二异丙基胺使7-氯-2-喹啉脱去质子，以及用3-氰苄基溴进行烷基取代，然后再用甲苯中的DIBAC还原该腈，从而制备得到3-（2-（7-氯-2-喹啉）乙基）-苯甲醛。

通过在甲基3-巯丙酸酯上使MeMgBr反应而制备得到3-羟基-3甲基丁烷巯羟。

Claims

1、一种化学式I的化合物：

其中：

R¹为H，卤素，-CF₃，-CN，-NO₂或N₃；

R²为低碳烷基，低碳链烯基，低碳炔基，-CF₃，-CH₂F，-CHF₂，-CH₂CF₃，取代的或未取代的苯基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的2-苯乙基，或连接到相同碳上的两个R²基团，可形成一个8元环该8元环含有选自O、S、N中的0-2个杂原子；

R³为H或R²；

CR³R²²可以是标准的氨基酸基团；

R⁴为卤素，-NO₂，-CN，-OR³，-SR³，NR³R³，NR³C(O)R⁷或R³；

R⁵为H，卤素，-NO₂，-N₃，-CN，-SR²，-NR³R³，-OR³，低碳烷基，或-C(O)R³；

R⁶为-(CH₂)s-C(R⁷R⁷)-(CH₂)sR⁸或-CH₂C(O)NR¹²R¹²；

R⁷为H或C₁-C₄烷基；

R⁸为A)含有3-12个核心碳原子和1或2个选自N、S或O中的核心杂原子的单环或二环杂环基团，在该杂环基团中每个环是由5或6个原子形成的，或

B)基团W-R⁹；

R⁹含有高达20个的碳原子，并且为(1)一种烷基基团，或(2)一种有机无环或单环羧酸的烷基羧基基团，在该单环羧酸的环上含有不超过1个的杂原子；

R¹⁰为-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²；

R¹¹为低碳的烷基，-C(O)R¹⁴，未取代的苯基，或未取代的苄基；

R¹²为H，R¹¹，或连接在相同N上的两个R¹²基团形成5或6元环，在该环上含有选自O、S、和N中的1-2个杂原子；

R¹³为低碳的烷基、低碳的链烯基、低碳的炔基，-CF₃，或取代或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基；

R¹⁴为H或R¹³；

R¹⁵为R³或卤素；

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基，或OH；

R¹⁷为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，或取代或未取代的苯基、苄基，或2-苯乙基；

R¹⁸为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，-CF₃，或取代或未取代的苯基，苄基，或2-苯乙基；

R¹⁹为低碳的烷基，低碳的链烯基，低碳的炔基，-CF₃，或取代或未取代的苯基、苄基、或2-苯乙基；

R²⁰为H，C₁-C₄烷基，取代或未取代的苯基，苄基、苯乙基，或吡啶基或连接到相同N上的两个R²⁰基团形成一个饱和的5或6元环，在该环上含有选自O，S，和N中的1-2个杂原子；

R²¹为H或R¹⁷；

R²²为R⁴，CHR⁷OR³，或CHR⁷SR²；

m和m¹独立地为0-8；

n和n¹独立地为0或1；

p和p¹独立地为0-8；

当r为1，X²为O，S，S(O)，或S(O)₂时，m+n+p为1-10；

当r为1且X²为CR³R¹⁶时，m+n+p为0-10；

当r为0时，m+n+p为0-10；

m¹+n¹+p¹为0-10；

r和r¹独立地为0或1；

S为0-3；

Q¹为-C(O)OR³，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR⁶，-C(O)NHS(O)₂R¹³，-CN，-C(O)NR¹²R¹²，-NR²¹S(O)₂R¹³，-NR¹²C(O)NR¹²R¹²，-NR²¹C(O)R¹⁸，-OC(O)NR¹²R¹²，-C(O)R¹⁹，-S(O)₂R¹⁸，-S(O)₂NR¹²R¹²，-NO₂，-NR²¹C(O)OR¹⁷，-C(NR¹²R¹²)=NR¹²，-C(R¹³)=NOH；或如果Q¹为-C(O)OH且R²²为-OH，-SH，-CHR²OH或-NHR³，那么通过失水，Q¹和R²²和与它们连接的碳形成一个杂环；

Q²为OH或NR²⁰R²⁰；

W为O，S或NR³；

X²和X³独立地为O，S，S(O)，S(O)₂，或CR³R¹⁶；

Y为-CR³R³-CR³R³-或

Z¹和Z²独立地为-HET(-R³-R⁵)-HET为苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基，及其药物可接受的盐类。

2、权利要求1的化合物，其中：

R¹为H，卤素，CF₃或-CN;

R²为C₁-C₄烷基，-CF₃，-CHF₂，-CH₂F，或连接到相同碳原子上的两个R²基团形成一个高达6个碳原子环;

R³为H或R²;

CR³R²²可以是标准的氨基酸基团;

R⁴为-OR³，-SR³，NR³R³，NHC（O）CH₃，或R³;

R⁵为H或卤素;

R⁷为H或C₁-C₄烷基;

R⁸为A）含有3-12个核心碳原子和1或2个选自N，S或O中的核心杂原子的单环或二环杂环基团，在该杂环基团中每个环是由5或6个原子形成的，或

B）基团W-R⁹;

R⁹含有高达20个碳原子并且是（1）一种烷基基团或（2）一种烷基羰基基团;

R¹⁰为-SR¹¹，-OR¹²，或-NR¹²R¹²;

R¹²为H，R¹¹或连接到相同N上的两个R¹²基团形成一个5或6元环，该5或6元环含有1-2个选自O，S和N中的杂原子;

R¹³为低碳烷基，-CF₃，或取代或未取代的苯基、苄基、或2-苯乙基;

R¹⁴为H或R¹³;

R¹⁵为R³或卤素;

R¹⁶为H，C₁-C₄烷基，或OH;

R²²为R⁴，-CH₂OR³或-CH₂SR²;

m和m¹独立地为0-4;

n和n′独立地为0或1;

p和p¹独立地为0-4;

当r为1，且X²为O或S时，m+n+p为1-9;

当r为1，且X²为CR³R¹⁶时，m+n+p为0-9;

当r为0，m+n+p为0-9;

m′+n′+p′为1-9;

r和r′独立地为0或1;

S为0-3

Q¹为-C（O）OR³，1H（或2H）-四唑-5基，-C（O）OR⁶，-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，-NHS（O）₂R¹³;或如果Q¹为C（O）OH和R²²为-OH，-SH，-CH²OH或-NHR³，那么Q¹和R²²和与它们连接的碳在失水后可形成一个杂环;

Q²为OH;

W为O，S，或NH;

X²和X³独立地代表O，S，或CR³R¹⁶;

Y为-CR³R³-CR³R³-或

Z¹和Z²独立地为-HET（-R³-R⁵）-

HET为苯，吡啶，呋喃，或噻吩的双基;及其药物可接受的盐。

3、权利要求1的化合物，其中R²²α～Q¹为低碳烷基，CF₃或取代或未取代的苯基。

4、化学式Ⅰa的权利要求1的化合物：

其中：

R¹为H，卤素，CN或CF₃;

R²²为R³，-CH₂OR³，或-CH₂SR²;

Q¹为-C（O）OH，1H（或2H）-四唑-5基;-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，-NHS（O）₂R¹³;

m′为2或3;

p′为0或1;

m+p为1-5;

及其药物可接受的盐。

5、权利要求4的化合物，其中m′为O。

6、权利要求4的化合物，其中碳α-Q¹为低碳烷基所取代。

7、化学式Ⅰb的权利要求1的化合物：

其中：

R¹为H，卤素、CN或CF₃;

R²²为R³、-CH₂OR³，或-CH₂SR²;

Q¹为-C（O）OH，1H（或2H）-四唑-5基;-C（O）NHS（O）₂R¹³，-C（O）NR¹²R¹²，或-NHS（O）₂R¹³;

m为0，2或3;

p为0或1;

p¹为1-4;

m+p为0-4;

及其药物可接受的盐类。

8、化学式Ⅰ′的权利要求1的化合物

其中取代基如下

9、一种药物组合物，它含有有效治疗量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。

10、权利要求9的药物组合物，它另外含有一种有效量的选自以下组的第二种活性组分：非甾类消炎药物;外周止痛剂;环加氧酶抑制剂;白细胞三烯拮抗物;白细胞三烯生物合成抑制剂;H₂受体拮抗物;抗组胺剂;前列腺素拮抗物;血栓烷拮抗物;血栓烷合成抑制剂;和ACE拮抗物。

11、按照权利要求10的药物组合物，其中第二种活性组分是非甾类的消炎药物。

12、按照权利要求11的药物化合物，其中权利要求1所述的化合物与所述的第二种活性组分的重量比为1000∶1～1∶1000。

13、一种用于在哺乳动物中防止SRS-A或白细胞三烯合成，作用，或释放的方法，它包括向所述的哺乳动物施加有效量的权利要求1的化合物。

14、权利要求13的方法，其中该哺乳动物是人。

15、治疗哺乳动物气喘的方法，它包括向需要这类治疗的哺乳动物施加有效药物量的权利要求1的化合物。

16、治疗哺乳动物眼睛炎症疾病的方法，它包括向需要这类治疗的哺乳动物施加有效药物量的权利要求1的化合物。

17、权利要求16的方法，其中哺乳动物是人。