CN1623988A - 联芳基磺酰胺及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联芳基磺酰胺及其作为例如金属蛋白酶抑制剂的用途。

Description

联芳基磺酰胺及其使用方法
发明领域
本发明涉及联芳基磺酰胺及其作为例如新型金属蛋白酶抑制剂的用途。
发明背景
金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)，已知在结缔组织破坏中起作用。基质金属蛋白酶(“MMP”)构成蛋白水解酶的超家族，所述蛋白水解酶是遗传相关的，能使几乎所有的限制细胞运动的细胞外基质和基底膜的成分降解。聚集蛋白聚糖酶是蛋白质ADAMTS(具有凝血栓蛋白基元的disintegrin和金属蛋白酶)家族成员。将聚集蛋白聚糖酶-1和聚集蛋白聚糖酶-2分别命名为ADAMTS-4和ADAMTS-5(Tang BL，Int J Biochem Cell Biol 2001，33，33-44)。
ADAMTS家族参与切割聚集蛋白聚糖，其是一种亦称大聚集硫酸软骨素蛋白多糖的软骨成分(Abbaszade I等人，J Biol Chem，1999，274，23443-23450)，还参与原胶原加工(Colige A等人，Proc Natl Acad SciUSA 1997，94，2374-2379)、血管生成(Vazquez F等人，J Biol Chem1999，274，23349-23357)、炎症(Kuno K等人，J Biol Chem 1997，272，556-562)和肿瘤侵袭(Masui T.等人，J Biol Chem 1997，272，556-562)。已显示MMP也切割聚集蛋白聚糖。
聚集蛋白聚糖损失与关节炎疾病中的关节软骨降解有牵连，例如，骨关节炎是一种影响至少三千万美国人的致弱疾病。关节软骨的降解和产生的慢性疼痛可以严重降低生活质量。骨关节炎进程的早期和重要特征是聚集蛋白聚糖从细胞外基质的损失，导致软骨生物机制特征不足。同样，MMP和聚集蛋白聚糖酶已知在许多发生细胞外蛋白质降解或者损坏的病症中起作用，所述病症诸如癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少和牙周病。
因此需要金属蛋白酶抑制剂，包括MMP和聚集蛋白聚糖酶抑制剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供新型的联芳基磺酰胺。本发明的优选化合物是下面式I化合物：
Figure A20041000202900071
其中：
R1是H或C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基、(CH2)nR2’、苯基或苄基；
N是0-6；
R2是芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；
R3每种情况下独立地是H、卤素、OC(卤素)3、C(卤素)3、烷氧基或C1-C6烷基；
X选自CH2O、OCH2、C(R3)＝C(R3)，、C(R3)2-C(R3)2、CH2NHC(＝O)、O(C＝O)NH、O、C(＝O)CH2、SO2CH2C(＝O)NH、SO2NH、OC(＝O)、CH2S(O)和CH2S(O)2；和
Z是至少一个芳基或杂芳基部分。
另一个方面，本发明提供使用联芳基磺酰胺化合物来调节、以及优选抑制金属蛋白酶的方法。优选方法包括使金属蛋白酶与联芳基磺酰胺在体外和体内接触。这种类型的优选方法是这样一种方法，其中在这种接触之前或者之后确定金属蛋白酶的活性，任选地，该确定用于评价所述化合物调节所述酶活性的程度。
发明详述
根据本发明，已发现联芳基磺酰胺化合物在抑制金属蛋白酶方面是有用的。这些化合物因此用于治疗癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少和牙周病。所述金属蛋白酶优选为聚集蛋白聚糖酶-1(亦称ADAMTS4，本文简称为“Agg-1”)或MMP-13。
在一个实施方案中，所述联芳基磺酰胺化合物是下面式I化合物：
其中：
R1是H或C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基、(CH2)nR2’、苯基或苄基；
N是0-6；
R2是芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；
R3每种情况下独立地是H、卤素、OC(卤素)3、C(卤素)3、烷氧基或C1-C6烷基；
X选自CH2O、OCH2、C(R3)＝C(R3)，、C(R3)2-C(R3)2、CH2NHC(＝O)、O(C＝O)NH、O、C(＝O)CH2、SO2CH2C(＝O)NH、SO2NH、OC(＝O)、CH2S(O)和CH2S(O)2；和
Z是至少一个芳基或杂芳基部分。
已经发现在α碳的R-构象异构体是更好的Agg-1抑制剂，而两个对映异构物都是有效的MMP抑制剂。
可理解上述定义包括这些化合物的药物可接受盐和前药。
在一个实施方案，Z是吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯基、萘、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯并噻唑、喹啉或者异喹啉、或者
Figure A20041000202900091
其中：
U选自S、O、C(R3)＝C(R3)、C(R3)＝N和N(R4)；
W选自C(R3)和N；
M选自C(R3)和N；
L选自S、O、C(R3)＝C(R3)、C(R3)＝N和N(R4)；
R4和R5在每种情况下独立地是彼此连接的键、H、C1-C6烷基或苯基；
R7选自与R3连接的键，为H、卤素、C(卤素)3、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基。
R7当被取代时，优选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基或杂芳基取代。
R8当被取代时，优选被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基或杂芳基取代。
在上述R1基团中优选H和支链烷基，更优选异丙基。
在上述R3基团中优选卤素、CF3、OCH3和CH3。
在上述X基团中优选CH2O、OCH2、C(R3)＝C(R3)和CH2NHC(＝O)。
在上述R7基团中优选CH3、乙基、异丙基、CF3、CN和OCH3。
在上述R8基团中优选CH3、苯基和苄基。
在一个实施方案中，X是CH2O，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是OCH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是C(R3)＝C(R3)，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的，更优选X是反式碳碳双键。
在一个实施方案中，X是C(R3)2-C(R3)2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是CH2NHCO，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是氨基甲酸酯O-CO-NH，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是CO2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是O，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是C(＝O)CH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是SO2CH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。
在一个实施方案中，X是OCH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。如果是取代的，优选取代基在第二个苯环上。
在一个实施方案中，X是OCH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。如果是取代的，优选取代基在第一个苯环上。
在一个实施方案中，X是CH2OCH2，Z是芳基或杂芳基，优选是二环的。如果是取代的，优选取代基在第一个苯环上。
本文使用的术语“烷基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，除非特别具体说明，其包括但是不局限于含有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基都包括在术语“烷基”中。C1-C6烷基包括含有1-6个碳原子的直链和支链脂族基。特别包括在“烷基”定义内的是任选取代的脂肪族烃链。
本文定义中使用的碳原子数是指碳主链和碳支链，但是不包括取代基如烷氧基取代基等的碳原子。
本文使用的术语“链烯基”不论单独使用或者作为另一个基团的一部分，是指取代的或者未被取代的脂肪族烃链，包括但是不局限于含有2-8个碳原子和含有至少一个双键的直链和支链。优选链烯基部分含有1或者2个双键。这些链烯基部分可能以E或者Z构型存在，并且本发明的化合物包括两种构象。C2-C6链烯基包括含有至少一个碳碳双键的1-6个碳原子的直链或者支链。特别包括在“链烯基”定义中的是被任选取代的脂肪族烃链。与链烯基连接的诸如O、S或N-R1的杂原子不应连接到与双键结合的碳原子上。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的脂肪族烃部分。C2-C6炔基包括含有至少一个碳碳三键的1-6个碳原子的直链或者支链。
术语“环烷基”是指单环、二环、三环、稠和、桥接或者螺环的单价饱和烃部分，其中碳原子位于环体系之内或者之外。环烷基部分的任何合适的环位置可与确定的化学结构以共价键连接。环烷基部分的实例包括但是不局限于化学基团，诸如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基以及同系物、异构体等。C3-C6环烷基包括被R3任选取代的3-6个碳原子的饱和单环。
“芳基”是指不饱和碳环，可在任何可能的位置与碳环或者杂环稠和。
“杂芳基”是指环中含有1-3个选自氧、氮和硫原子的杂原子的5-6元芳基杂环，并可在任何可能的位置与碳环或者杂环稠和。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1-2个选自N、O和S杂原子的5-7元饱和环。
本文使用的术语“苯基”，不论单独使用或者作为另一个基团的一部分，是指取代的或者未被取代的苯基。
任选取代部分可以被一个或多个取代基取代。合适的任选取代基可独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5和CN。
当这些部分被取代时，例如，它们通常可以是一取代的、二取代的、三取代的或超取代的。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、I-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简化起见，未指出连接点(“-”)。当原子或者化合物作为变量定义被描述时，很清楚其在某种意义上代替了所述变量，以满足原子或者化合物的化合价。例如，当L是C(R3)＝C(R3)时，两个碳原子组成环的一部分，为了满足它们的各自化合价。
本文使用的术语“药物可接受盐”是指由有机和无机酸的盐诸如，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、樟脑磺酸和当本发明化合物含有碱部分时类似已知的可接受酸所得到的盐。当本发明的化合物含有羧酸或者酚的部分，或者能形成碱加成盐的相似部分时，盐也可由有机碱和无机碱组成，优选碱金属盐，例如钠、锂或者钾。
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，优选是人。
本文使用的术语“给予”、“施用”或“给药”是指对患者直接给予化合物或者组合物，或者对患者施用该化合物的前药衍生物或者类似物，其将在患者体内形成相等量的活性化合物或者物质。
本文施用的术语“载体”将包括载体、赋形剂和稀释剂。
本发明的化合物可包含不对称碳原子，其中一些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可生成旋光异构体和非对映体。尽管在式I中未表示出立体化学，但本发明包括这些旋光异构体和非对映体；和外消旋体和拆分的立体异构纯的R和S立体异构体；和其它R和S立体异构体的混合物及其药物可接受盐。其中优选立体异构体，在一些实施方案中可提供基本上没有相应对映体的立体异构体。因此，基本上没有相应对映体的对映体是指一种通过分离技术被分离或者分开的化合物或者被制备成没有相应对映体的化合物。本文使用的“基本上没有”是指所述化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成，优选低于约50％，更优选低于约75％，并且甚至更优选低于约90％。
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指化合物的量，当对患者给药时，该量可至少部分有效地改善(在最优方案中治愈)患者被怀疑所患有的疾病情况。
已经发现联芳基磺酰胺化合物起到金属蛋白酶抑制剂的作用。它们因此用于治疗癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少和/牙周病。
本发明因此提供了包含至少一种联芳基磺酰胺化合物和一种或多种药物可接受载体、赋形剂或者稀释剂的药物组合物。
这些载体的实例对于本领域技术人员是公知的，并根据可接受的药物方法制备，诸如，例如在Remington的pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Germaro，Mack出版社，伊斯顿，PA(1985)中描述，其作为参考以全文引入本文。药物可接受载体与制剂中的其它成分是相容性的，并且是生物学可接受的。
本发明的化合物可口服或胃肠外，纯的或者与常规药物载体结合在一起给药。适用的固体载体可以包括一种或者多种可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或者片剂崩解剂或者包囊材料的物质。它们以常规方式，例如，以类似于已知的抗高血压药、利尿药和β阻断剂的方式配制。含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何通常使用的口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、锭剂、糖剂和口服液、悬浮液或者溶液。在粉末剂中，载体是精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分与具有必要压缩性质的载体以合适比例混合，并压制成需要的形状和大小。粉末剂和片剂优选含有最多达99％的活性成分。
胶囊可含有活性物质与惰性填料和/或稀释剂诸如药物可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者木薯淀粉)、糖、人工甜味料、诸如结晶纤维素和微晶纤维素的粉末纤维素、面粉、凝胶、胶等的混合物。
有用的片剂可通过常规压片、湿法造粒或者干法造粒制备，并使用药物可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂和稳定剂，包括而不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但是不局限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇类、cetomacrogol乳化蜡、脱水山梨醇酯、colliodol二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准的延迟或者限时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可通过在水中或者果汁中的活性成分给药，其中如需要含有合适的增溶剂或者乳化剂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可以溶解或者悬浮在药物可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、两者的混合物或者药物可接受油或者脂肪中。所述液体载体可以包含其它合适的药物添加物诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、调色剂、粘度调节剂、稳定剂或者渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水(特别含有如上的添加物，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物、和油(例如馏分的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，所述载体还可以是油酯，诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无菌液态组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烃或者其它药物可接受的压缩气体。
无菌溶液或者悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内注射、腹膜内注射或者皮下注射而应用。无菌溶液还可以通过静脉内给药。口服用组合物可以是液体或者固体形式。
优选药物组合物为单位剂型，例如，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒或者栓剂。在这些剂型中，组合物剂量被细分成含有合适量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装组合物，例如包装粉末、小瓶、安瓿、预装填注射器或者含有液体的小袋。单位剂型可以例如胶囊或者片剂本身，或者它可以是任何这些包装形式组合物的适宜数目。这些单位剂型可含有约1mg/kg-约250mg/kg，以及可产生单一剂量或者两个或者多个分剂量。这些剂量可以通过任何用于将本文活性化合物定向施用到接受者血流内的方式给药，包括口服、通过植入、胃肠外(包括静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射)、直肠、阴道和透皮的方式给药。可以以药水、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式使用本发明的化合物、或其药物可接受盐进行给药。
当为治疗或者抑制特殊疾病状态或者病症而给药时，可以理解有效剂量可随所用特殊化合物、给药方式、待治疗疾病状态和其严重程度和各种与治疗个体有关的物理因素而变化。在治疗应用中，本发明的化合物以治愈或者至少部分改善所述疾病的症状及其综合症所需的足够量被提供给已经患有疾病的患者。将足够实现此目的的量定义为“治疗有效量”。在特殊病例的治疗中使用的剂量必须由主治医师主观确定。牵涉的可变因素包括患者的特定症状和大小、年龄和应答方式。
有时将气雾剂形式的化合物直接给药到呼吸道中也是合乎需要的。对于通过鼻内或者支气管内吸入剂给药而言，本发明的化合物可被制成含水或者部分含水的溶液。
本发明的化合物可通过胃肠外或者腹膜内给药。这些作为游离碱或者药物可接受盐的活性化合物的溶液或者悬浮液可在水中与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当地混合而制备。分散体也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物内制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含可抑制微生物生长的防腐剂。
适于可注射用途的药物形式包括用于无菌可注射液或者分散体的临时制剂的无菌水溶液或者分散体和无菌粉末。就一切情况而论，所述剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，其程度易于注射。它在生产和储存条件下必须是稳定的，并且必须可以针对微生物诸如细菌和真菌的污染作用而保存。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物和植物油的溶剂或者分散介质。
本发明的化合物可以通过透皮贴片实现透皮给药。为了本公开目的，可理解透皮给药包括所有越过身体表面和身体通道内衬包括上皮和粘膜组织的给药。可以以药水、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式使用本发明的化合物或其药物可接受的盐进行这些给药。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片来完成，所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤无毒，可使药剂通过皮肤进入血流的全身性吸收来递送。载体可采取各种形式，诸如乳膏和油膏、糊剂、凝胶和闭合装置。乳膏和油膏可是水包油或者油包水型的粘性液体或者半固体乳剂。包括分散在含有活性成分的石油或者亲水石油中的吸附粉末的糊剂也是合适的。各种闭合装置可用于释放活性成分进入血流，诸如覆盖贮器的半渗透膜，所述贮器含有有或无载体的活性成分，或者含有活性成分的基质。其它闭合装置在文献中是公知的。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式通过直肠或者阴道给药。栓剂可由添加或未添加用于改变栓剂熔点的蜡的传统材料，包括可可油和甘油来制造。也可使用水溶性栓剂基，诸如各种分子量的聚乙二醇。
在某些实施方案中，本发明涉及联芳基磺酰胺化合物的前药。例如，在下面文献中各种形式的前药在本领域内是公知的，例如Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journalof Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77：285 et seq.(1988)；和Higuchi and Stella(编)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，每篇作为参考全文引入本文。
可以理解，这些化合物的剂量、给药方案和方式将随着被治疗疾病和个体而变化，并将遵照有关医药工作者的判断。优选本文的一种或者多种化合物的给药开始以低剂量进行并增加直到达到预期效果。
本发明的化合物根据以下总合成线路图从市售原材料、通过所述文献方法所制备的材料、或者在方案和试验方法所述的新中间体而制备。该总线路图覆盖大多数实施例。为得到更详细信息，请参阅合成方法和实施例章节中的所述方案。
总合成线路图
本文使用的碱是Et3N、K2CO3、NaH、Hunig碱等。偶合通常是指Suzuki偶合或者Stifle偶合。水解使用TFA、NaOH、LiOH、K2CO3等进行。
本发明的化合物可以从市售化合物、已知的化合物或者通过已知方法制备的化合物开始使用各种方法制备。许多本发明化合物的总合成路线被归入以下线路图中。本领域技术人员可以理解这些合成所需要的保护步骤和脱保护步骤未显示于该线路图中，以及步骤顺序可为适应靶分子内的官能度而加以改变。
在线路图1中，本发明的化合物以4步制备。缬氨酸甲基酯与4-溴苯磺酰氯的磺酰化在Hunig碱条件下生成磺酰胺中间体1。4-溴苯磺酰氯在Suzuki偶合条件下使用钯催化剂与硼酸酯(boronate ester)进一步偶合，生成联苯基磺酰胺中间体2。然后联苯基磺酰胺中间体2与各种烷基化试剂进行烷基化，生成联苯基磺酰胺酯(中间体3)。中间体3使用碱诸如NaOH或者LiOH进行水解，生成最终产品1。
                            线路图1
化合物1的另一个合成路线如线路图2所示。酚衍生物在DMF中在碱条件下转变成频哪醇硼烷(中间体4)。然后频哪醇硼烷与4-溴苯磺酰胺在Suzuki条件下偶合，生成联苯基磺酰胺中间体5，其在碱性条件下水解得到最终产品。
                            线路图2
制备本发明化合物1的第三种选择以线路图3为基础进行。线路图3种的合成顺序类似于线路图1中的合成顺序，但是其使用不同原材料，缬氨酸叔丁基酯。因此，生成产物1的最终步骤通过使用TFA以使中间体8的叔丁基酯基团脱保护而进行。
                            线路图3
线路图3的略微改变即产生另一个制备本发明化合物1的方法。通过线路体4A说明，在这种情况下，硼酸酯带有合适的醚部分，购自商业来源，用于Suzuki偶合，提供中间体8。从中间体8进行叔丁基酯的TFA脱保护得到需要的最终产品1。
                            线路图4A
本发明的化合物1也可通过酯，诸如中间体10的水解来制备。
                        线路图4B
烷基化
将酚衍生物(4.14mmol)溶解在甲醇(6mol)中，用氢氧化四丁基铵(4.14mmol)处理。该混合物搅拌10分钟，减压除去溶剂。将残余物溶解在THF(10mL)中，用苄基溴(4.14mmol)的TEF(5mL)溶液处理。反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并再溶解于二氯甲烷(5mL)和醚(50mL)中。有机溶液用水(4×50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥。有机溶液过滤并减压浓缩。原料通过闪硅胶色谱法纯化，得到53％收率的精制产品。
Suzuki偶合
硼酸酯(1.07mmol)和芳基溴(1.07mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，得到的溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.054mmol)处理。加入碳酸钾(2.14mmol)的水(3.5mL)溶液，反应物加热回流1小时。冷却、过滤除去固体，用水(10mL)稀释，并减压浓缩。残余物用二氯甲烷(3×25mL)抽提，有机层用水(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过闪硅胶色谱法进行纯化得到57％收率的产品。有时，用PdC12(dppf)代替四(三苯基膦)钯(O)作为催化剂。
用MgBr2脱保护
将2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(0.0621mmol)溶解在二氯甲烷(58mL)中，用溴化镁乙醚络合物(0.186mmol)处理。混合物剧烈搅拌过夜或者直到反应完成，然后与10％HCl(3×25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)晃动。然后有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，生成95％收率的产物。如果需要粗品通过HPLC纯化。
Suzuki偶合可以在游离酸与硼酸酯之间进行。因此避免酯的水解。这样可直接制备化合物1。
                        线路图4C
使用游离酸的Suzuki偶合
将硼酸酯(1.36mmol)和溴酸(bromoacid)(1.36nmol)溶解在乙二醇二甲基醚(13.8mL)中，所得溶液用四(三苯基膦)钯(O)(0.068mmol)处理。室温搅拌10分钟后，加入碳酸钾(4.08mmol)的水(4.8mL)溶液。溶液加热回流2小时，然后冷却至室温过夜。减压将混合物浓缩成含水残余物，并加入乙酸乙酯(50mL)。有机混合物用10％HCl(2×25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到粗制残余物，该残余物使用闪硅胶色谱法进行纯化，得到64％收率的产物。
在线路图5中，本发明化合物2以3步制备。硼酸酯(中间体11)在碱性条件下通过烷基化制备。由此得到的中间体11可容易地与4-溴苯磺酰胺衍生物偶合，生成联苯基磺酰胺类似物(中间体12)。
中间体12的酯官能团在各种条件下可以水解，生成需要的联苯基磺酰胺类似物产物2。
                    线路图5
提供化合物2的其他路线如线路图6所示。原材料4-羟基联苯基磺酰胺衍生物可通过Suzuki偶合容易得到。4-羟基联苯基磺酰胺在碱性条件下的烷基化提供了具有醚键的联苯基磺酰胺中间体13。使用NaOH水溶液进行酯(中间体13)的水解，得到需要的本发明产物2。
                    线路图6
Figure A20041000202900252
                    线路图6B
甲基酯的脱保护
将甲基酯(0.294mmol)溶解在THF∶MeOH(2∶1)(2mL)中，加入1M的LiOH(0.881mmol)。反应搅拌3天，除去溶剂，将残留白色固体溶解在水中，用醚抽提水。除去醚层，水层用HCl(浓)酸化至pH2，形成混浊溶液，用CH2Cl2抽提该溶液，除去水层，有机层用盐水洗涤。除去溶剂，将残留固体溶解在最小量的CH2Cl2中，然后加入己烷，沉淀为白色固体。固体过滤并减压干燥，生成需要的产物。
本发明的化合物3基于线路图7制备。4-乙烯基苯基硼酸和4-溴苯磺酰胺衍生物通过钯催化剂催化进行Suzuki偶合，生成中间体14。14与芳基卤进行Heck反应生成中间体15。中间体15是具有一个双键作为与芳环连接的接头的的联苯基磺酰胺衍生物。正常的中间体15的叔丁基酯的TFA脱保护，生成高收率的需要产物3。
                        线路图7
Figure A20041000202900262
线路图8表示生成本发明化合物4的多步合成。正常的Suzuki偶合之后与Triflic酐进行烷基化，得到triflate中间体16。Triflate16通过Sonagoshira反应转变成炔化产物17。17中的TBDMS保护基通过TBAF除去，然后进行另一个Sonagoshira反应，生成具有连接联苯基与芳基部分的三键的预先中间体18。然后18通过氢化作用以及TFA脱保护，生成需要产物4。
                        线路图8
Figure A20041000202900271
结构式5化合物的路径如线路图9所示。使用4-氨基甲基苯基硼酸进行Suzuki偶合，生成中间体19。19与乙酸酐进行酰化，然后通过TFA脱保护生成具有结构式5的化合物。
                        线路图9
Figure A20041000202900272
制备结构5的其他路线如线路图10所示。中间体21在DMF中通过4-溴苯乙酸与苯胺的EDCI偶合而生成。21与相应的锡试剂的Stille偶合，然后进行TFA脱保护，生成产物5。
                    线路图10
在线路图11中，本发明的化合物6在三乙胺的存在下通过4-羟基联苯基磺酰胺衍生物与各种异氰酸酯反应而制备。由此得到的氨基甲酸酯(中间体24)用TFA处理以除去叔丁基酯，生成化合物6。
                    线路图11
制备化合物6的其他路线如线路图12所示，在三乙胺的存在下使用4-羟基联苯基磺酰胺游离酸与异氰酸酯反应而制备。无需脱保护步骤而直接得到化合物6。
                    线路图12
结构7化合物的路径如线路图13所示。中间体23使用DCC试剂与羧酸偶合，生成酯24。中间体24用TFA处理而选择性除去叔丁基，生成化合物7。
                    线路图13
在线路图14中，本发明的化合物8从中间体23开始通过烷基化，然后用TFA脱保护叔丁基而制备。
                    线路图14
在线路图15中，本发明的化合物9在多步骤合成中制备。中间体26基于公知的文献方法制备。Stille偶合之后进行TFA脱保护，生成需要的产物9。
                        线路图15
Figure A20041000202900301
结构10化合物的路径如线路图16所示。中间体28(2-[1，2，3]三唑-4-基-苯酚)根据文献方法制备。用苄基溴衍生物进行烷基化，然后通过缩合，生成硫醚中间体29。29与4-溴苯磺酰胺进行Suzuki偶合，生成中间体30。用MCPBA氧化，然后水解，提供化合物10。
                        线路图16
叔丁基酯的TFA脱保护
                        线路图17
Figure A20041000202900311
将叔丁基酯(0.505mmol)溶解在CH2Cl2(2.5mL)中。将TFA(2.5mL)溶解在CH2Cl2(2.5mL)中，然后将该溶液缓慢加入到溶解的酯中。搅拌1.5小时，减压除去溶剂，将剩余油溶解在甲苯中，除去甲苯。最后将油溶解在最小量的CH2Cl2中，并加入正己烷，沉淀生成白色固体。减压除去溶剂，并在真空泵下干燥该固体，生成98％的收率。
MMP和聚集蛋白聚糖酶可以使得各种结缔组织，包括胶原质和蛋白多糖的组分降解。在缺乏对这种活性的天然监督时，可以发生各种病理和不希望的效果。实际上，MMP和聚集蛋白聚糖酶已知在许多出现胞外蛋白质降解/损坏的病症中发挥其作用，所述病症诸如癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬变、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少和牙周病。
优选的金属蛋白酶是聚集蛋白聚糖-1(Agg-1)。全长Agg-1的分子量是约62KD。cDNA序列含有编码837个氨基酸的2511个碱基对(Tortorella，MD等人，科学，1999，284，1664-1666)。Agg-1蛋白质可通过培养用DNA序列转化的细胞和从培养基中回收和纯化蛋白质而生成(Racie，L等人，PCT Int.Appl.)。使用标准技术诸如银染(Oaklet等人，Anal.Biochem.，1980，105，361)的SDS-PAGE丙烯酰胺(Laemmli，Nature，1970，227，680)和通过免疫印迹(Towbin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1979，76，4350)进行Agg-1蛋白分析。Agg-1的生物学活性可进一步表征为在检测聚集蛋白聚糖降解分子存在下的检测中所表现出的聚集蛋白聚糖蛋白水解活性的能力。这些测定方法或其进展对于本领域技术人员是公知的。这些测定方法可包括将聚集蛋白聚糖底物与聚集蛋白聚糖酶分子接触，和监测聚集蛋白聚糖片段的产生(Hughes等人，Biochem J，1995，305，799-804)。
本发明包括用于开发聚集蛋白聚糖抑制剂的方法和由此制备的抑制剂。通过化合物抑制切割萤光肽底物(Abz-TEGARGSVI-Dap(Dnp)(Abz：邻氨基苯甲酰基；Dnp：2，4-二硝基苯基)(Anaspec Inc)的能力来评价这些化合物。肽顺序TEGARGSVI以骨关节炎中的聚集蛋白聚糖的Glu373-Ala374切割位点的氨基酸顺序为基础。抑制剂与纯化的全长人重组聚集蛋白聚糖酶-1预先温育10分钟，然后在25-37℃的温度，通常在30℃加入底物。Glu-Ala键的切割自内猝灭释放荧光团。这导致在λex340nm和λex 420nm处监测到荧光增加40分钟的期间。在每个底物浓度的初速度(V)适用于以下方程式V＝Vmax·Sh/(Sh0.5+Sh)，其中h是Hill常数，S0.5是半数Vmax的底物浓度。在抑制剂存在时，残留活性百分比以抑制剂浓度的函数制图，IC50值通过将所述数据带入以下方程式而确定。
活性％＝100 IC50/(I0+IC50)。
在二级检测方法诸如基于细胞的检测方法中，进一步分析候选分子的抑制活性。抑制剂的检测方法包括使聚集蛋白聚糖(得自软骨部分的蛋白多糖)和抑制剂的混合物与聚集蛋白聚糖酶分子接触，然后测量聚集蛋白聚糖酶抑制，例如通过检测和测量在聚集蛋白聚糖酶敏感部位通过裂解所产生的聚集蛋白聚糖片段。
因此本发明的另一个方面提供了在药物可接受载体中含有治疗有效量的聚集蛋白聚糖酶抑制剂的药物组合物。软骨中由聚集蛋白聚糖酶介导的聚集蛋白聚糖的降解与骨关节炎及其他炎性疾病有关。因此，本发明的这些组合物可用于治疗以聚集蛋白聚糖降解和/或聚集蛋白聚糖酶上调为特征的疾病。所述组合物可用于治疗这些症状或预防这些症状。
药物可接受的盐可以由以下有机和无机酸所得到的盐组成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、樟脑磺酸和当本发明化合物含有碱性部分时类似已知的可接受酸。当本发明的化合物含有碱性部分时，也可由有机碱和无机碱形成盐，诸如碱金属盐(例如钠、锂或者钾)、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基铵盐或者每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基铵盐和每个烷基含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
本发明进一步描述下面实施例。
实施例
实施例1A和1B的制备基于线路图1。
实施例1A
3-甲基-2-[4’-(3-甲基喹啉-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基-]丁酸
步骤1A[中间体1]向干燥的圆底烧瓶中添加4-溴苯磺酰氯(12.2g，47.7mmol，1当量)、无水二氯甲烷(170mL)和H-D-Val-OMe(8.0g，47.7mmol，1当量)。混合物在冰浴中冷却至0℃，然后加入Hunig碱(19.11mL，109.7mmol，2.3当量)。使反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。通过TLC确定反应完成。然后反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，蒸发溶剂得到2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，收率96％(16.0g)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)0.96(d，J＝6.82Hz，3H)2.04(m，1H)3.49(s，3H)3.74(d，J＝14.40Hz，1H)5.10(d，J＝9.85Hz，1H)7.66(m，4H)。
步骤1B[中间体2]将2-(4-溴苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(3.4g，9.71mmol)、4-羟甲基苯基硼酸(1.48g，9.71mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(561mg，0.48mmol，0.05当量)在N2气氛下溶解在乙二醇二甲醚(90mL)中，室温搅拌30分钟，然后向反应混合物中引入K2CO3(2.68g，19.4mmol，2当量)的水(30mL)溶液，加热回流过夜。TLC确定反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物在EtOAc和盐水之间分配，有机层用MgSO4干燥，除去溶剂，粗残余物用EtOAc研磨，生成2-(4′-羟甲基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，67％收率(2.46g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90(d，J＝7.07Hz，3H)0.97(d，J＝6.82Hz，3H)1.57(s，1H)2.04(m，1H)3.43(s，3H)3.79(dd，J＝10.11，5.05Hz，1H)4.78(s，2H)5.11(d，J＝10.36Hz，1H)7.49(d，J＝8.34Hz，2H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.70(d，J＝8.84Hz，2H)7.88(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤1C[中间体3]将2-(4′羟甲基联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.2g，3.2mmol，1.0当量)、2-氯-3-甲基喹啉(2.26g，12.7mmol，4当量)溶解在DMF(30mL)中，然后加入NaH(382mg，60％的油中，9.54mmol，3当量)。混合物在100℃搅拌5小时，然后室温过夜。然后将反应混合物倾入到冷水中，通过过滤收集从混合物沉淀的固体，并用水洗涤。常规的柱色谱法(硅胶，1％MeOH/CH2Cl2)，生成203mg的3-甲基-2-[4′-(3-甲基喹啉-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸甲酯，12％收率。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.89(d，J＝6.82Hz，3H)0.97(d，J＝6.82Hz，3H)2.04(m，1H)2.40(s，3H)3.43(s，3H)3.78(dd，J＝10.11，5.31Hz，1H)5.09(d，J＝10.11Hz，1H)5.64(s，2H)7.37(m，1H)7.64(m，8H)7.86(m，4H)。
步骤1D：3-甲基-2-[4′-(3-甲基喹啉-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯(203mg，0.39mmol，1当量)溶解在THF(8mL)和甲醇(4mL)中，用NaOH(5.83mL，5.83mmol，13当量)水解，搅拌3天后，除去溶剂，将残余物溶解在水中。混合物用1N HCl酸化至pH3。通过过滤收集从混合物沉淀的固体，用水洗涤。真空烤箱干燥后，得到101mg的3-甲基-2-[4′-(3-甲基喹啉-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，76.3％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.81(d，J＝6.57Hz，3H)0.84(d，J＝6.82Hz，3H)1.95(m，1H)2.36(s，3H)3.56(dd，J＝9.09，5.81Hz，1H)5.61(s，2H)7.42(t，J＝7.45Hz.1H)7.61(t，J＝7.71Hz，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，2H)7.83(m，8H)8.08(d，J＝8.34Hz，2H)12.58(s，1H)。
实施例1B
3-甲基-2-[4′-(5-三氟甲基)-吡啶-2-基氧甲基]-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
以与实施例1A相似步骤制备标题化合物，3-甲基-2-[4′-(5-三氟甲基)-吡啶-2-基氧甲基]-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤1C：2-(4′-羟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(350mg，0.93mmol，1当量)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(841mg，4.64mmol，5当量)溶解在DMF(7mL)，然后在N2气氛下加入NaH(111mg，2.78mmol，3当量)。混合物加热至100℃，历时2小时，冷却至室温，反应混合物倾入冷水中，然后过滤收集固体，并进一步通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc/正己烷)纯化，得到259mg G9058-182-2，收率54％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.90(d，J＝6.82Hz，3H)1.98(m，1H)3.36(s，3H)3.72(dd，J＝10.11，5.05Hz，1H)5.02(d，J＝10.11Hz，1H)5.43(s，2H)6.84(d，J＝8.84Hz，1H)7.52(m，4H)7.64(d，J＝6.82Hz，2H)7.74(d.J＝8.84Hz，1H)7.82(m，2H)8.40(s，1H)。
步骤1D：3-甲基-2-[4’-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸(86.4％产率，210mg)根据实施例1A的步骤1D中的方法制备，使用3-甲基-2-[4’-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯(250mg)作为起始原料。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.81(d，J＝6.82Hz，3H)0.84(d，J＝6.57Hz，3H)1.95(m，1H)3.56(m，1H)5.51(d，2H)7.12(d，J＝8.84Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)7.77(d，J＝8.34Hz，2H)7.86(m，4H)8.11(m，2H)8.63(m，1H)12.57(s，1H)。
实施例1C和1D的制备是以线路图2为基础的。
实施例1C
2-[4’-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
步骤2A[中间体4，G9591-157-1]：向2，8-双-三氟甲基喹啉-4-醇(3.85g，13.7mmol，1.1当量)的DMF(40mL)的溶液中在N2气氛下加入2-(4-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(3.7g，12.5mmol，1.0当量)和K2CO3(3.45g，24.92mmol，2.2当量)。反应混合物室温搅拌过夜，通过TLC确定反应完成。将反应混合物倾入到冷水中，通过过滤收集生成的白色沉淀物，水洗，真空干燥，得到4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁borolan-2-基)-苄氧基]-2，8-双-三氟甲基-喹啉，收率73％(4.95g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.36(s，12H)5.38(s，2H)7.21(s，1H)7.51(d，J＝8.34Hz，2H)7.65(t，J＝7.83Hz，1H)7.90(d，J＝8.08Hz，2H)8.14(d，J＝7.33Hz，1H)8.50(d，J＝8.59Hz，1H)。
步骤2B[中间体5，G9591-162]：向4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄氧基]-2，8-双-三氟甲基喹啉(1.5g，3.0mmol，1当量)的45mL乙二醇二甲醚中在N2气氛下加入2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.06g，3.0mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(174mg，0.15mmol，0.05s当量)。反应混合物搅拌0.5小时，然后加入K2CO3(834mg，6.0mmol，2当量)水溶液。混合物加热回流过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，  残余物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水溶液洗涤，有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸去溶剂，粗产物通过硅胶柱纯化(30％EtOAc/己烷)，生成1.026g 2-[4′-(2，8-双-三氟甲基喹啉-4-基氧甲基)-联苯基4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率53％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90(d，J＝6.82Hz，3H)0.98(d，J＝6.82Hz，3H)2.07(m，1H)3.45(s，3H)3.81(dd，J＝10.11，5.05Hz，1H)5.12(d，J＝10.11Hz，1H)5.44(s，2H)7.25(s，1H)7.70(m，7H)7.92(d，J＝8.84Hz，2H)8.16(d.J＝7.33Hz，1H)8.52(d，J＝8.59Hz，1H)。
步骤2C：2-[4’-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(1.026g，1.6mmol，1当量)溶解在THF(15mL)和MeOH(6mL)中，加入1N NaOH(17.6mL，11当量)。通过TLC监控反应，其在3天内完成，旋蒸除去溶剂，残余物溶解在水，然后混合物用HCl酸化至pH3。过滤收集得到的沉淀物，冷水洗涤，干燥过夜，得到460mg的白色固体，收率46％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.96(m，1H)3.57(dd，J＝9.35，6.32Hz，1H)5.66(s，2H)7.83(m，10H)8.11(d，J＝9.35Hz，1H)8.35(d，J＝7.33Hz，1H)8.58(d，J＝7.83Hz，1H)12.57(s，1H)。
实施例1D
Figure A20041000202900381
D-3-甲基-2-[4’-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
以与实施例1C所述相似的方法制备标题化合物D-3-甲基-2-[4，-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤2A：2-甲基-喹啉-4-醇与2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane的烷基化根据实施例1C的步骤2A中的方法制备，生成2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄氧基]-喹啉，收率28％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.3(s，12H)2.6(s，3H)5.4(s，2H)7.0(s，1H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝8.1Hz，2H)7.7(m，1H)7.7(d，J＝8.1Hz，2H)7.9(d，J＝8.1Hz，1H)8.1(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)。
步骤2B：D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯与2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄氧基]-喹啉的Suzuki偶合根据实施例1C的步骤2B中的方法制备，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.0，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.6(s，3H)3.3(s，3 H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5，5(s，2H)7.1(s，1H)7.5(t，J＝7.6Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝7.6Hz，4H)7.9(m，1H)7.9(m，2H)8.1(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(d.J＝9.3Hz，1H)。
步骤2C：D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯的水解根据实施例1C的步骤2C中的方法制备，收率定量。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝40.2，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.6(s，3H)3.0(s，1H)5.4(s，2H)7.1(s，1H)7.5(t，J＝8.1Hz，1H)7.7(t，J＝7.7Hz，3H)7.8(m，7H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例1E的制备是以线路图3为基础的。
实施例1E
步骤3A：向圆底烧瓶中加入4-溴-苯磺酰氯(24.37g，95.4mmol，1当量)、无水二氯甲烷(350mL)和H-D-val-OtBu(20g，95.4mmol，1当量)。混合物冷却到0℃，然后加入Hunig碱(38.2mL，219mmol，2.3当量)。然后除去冷浴，让反应混合物温热到室温，搅拌过夜，通过TLC确定起始原料的消耗。反应混合物然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(500mL)、盐水(250mL)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸馏，得到2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸-叔丁基酯，收率定量(35.0g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.84(d，J＝6.82Hz，3H)1.19(s，9H)1.93(m，1H)3.46(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)7.69(d，J＝8.59Hz，2H)7.79(m，2H)8.24(d，J＝9.60Hz，1H)。
步骤3B：2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸-叔丁基酯(11.96g，30.47mmol，1当量)、4-(羟甲基苯)硼酸(4.63g，30.5mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(1.76g，1.52mmol，0.05当量)装料于反应烧瓶中，并加入乙二醇二甲醚(300mL)。混合物室温搅拌10分钟，然后加入溶于100mL水中的K2CO3(8.43g，60.9mmol，2当量)。反应混合物加热回流过夜，冷却到室温后，旋蒸除去溶剂，残余物在EtOAc和盐水之间分配，分离有机层，用MgSO4干燥，旋蒸除去溶剂后，得到8.3g的白色固体2-(4′-羟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯，收率65％。
1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.05(d，J＝6.82Hz，3H)1.12(d，J＝6.82Hz，3H)1.33(s，9H)2.16(m，1H)3.73(d，J＝5.56Hz，1H)4.81(s，2H)7.62(d，J＝8.59Hz.2 H)7.78(d，J＝8.34Hz，2H)7.92(d，J＝8.84Hz，2H)8.04(m，2H)。
步骤3C：2-(4’-羟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸-叔丁基酯(700mg，1.68mmol，1当量)、2-氯喹啉(1.1g，6.7mmol，4当量)溶解在DMF(20mL)，加入NaH(202mg，60％的油中，5.04mmol，3当量)，混合物加热到100℃，历时2小时，冷却到室温后，反应混合物用饱和NH4Cl(aq)猝灭，搅拌0.5小时后，从混合物析出沉淀，过滤收集固体，水洗，干燥过夜，得到793mg的2-[4′-(异喹啉-3-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯，收率87％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.19(s，9H)2.05(m，1H)3.66(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.14(d，J＝9.85Hz，1H)5.62(s，2H)6.98(d，J＝8.84Hz，1H)7.40(m，1H)7.66(m，9H)7.89(m，2H)8.03(d，J＝8.59Hz，1H)。
步骤3D：2-[4′-(异喹啉-3-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(480mg，0.88mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，溶液冷却到0℃，然后加入5mL的TFA。得到的混合物室温搅拌4小时，旋蒸除去溶剂，残余物用MeOH洗涤，由此得到的固体真空干燥过夜，得到60mg的2-[4’-(异喹啉-3-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率14％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.81(d，J＝6.82Hz，3H)0.84(d，J＝6.82Hz，3H)1.95(m，1H)3.56(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)5.58(s，2H)7.11(d，J＝8.84Hz，1H)7.46(dd，J＝7.58，6.32Hz，1H)7.79(m，11H)8.08(d，J＝9.35Hz，1H)8.29(d，J＝8.59Hz，1H)  12.57(s，1H)。
实施例1F的制备是以线路图4为基础的。
实施例1F
Figure A20041000202900411
2-[4’-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
向2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苄氧基]-苯并噻唑(300mg，0.604mmol，1当量)的9mL二甲氧基乙烷中加入2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁基酯(237mg，0.604mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol，0.05当量)。混合物室温搅拌20分钟，然后加入K2CO3(167mg，1.208mmol，2当量)的水(3mL)溶液。混合物加热回流过夜，冷却到室温后，旋蒸除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，真空除去溶剂，粗混合物用柱色谱纯化(30％ EtOAc/己烷)生成285mg的产物，收率85％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝6.82Hz，3H)1.23(d，J＝6.82Hz，3H)1.39(s，9H)1.47(t，J＝7.20Hz，1H)3.86(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.42(s，2H)6.99(s，1H)7.22(d，J＝7.07Hz，1H)7.39(m，2H)7.61(d，J＝8.59Hz，2H)7.67(d，J＝6.32Hz，1H)7.72(m，2H)7.84(d，J＝8.84Hz，2H)8.09(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤4B：2-[4’-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(140mg，0.25mml)溶解在6mL的二氯甲烷中，然后加入TFA(3mL)，TLC确定反应在6小时内完成。除去溶剂，残余物溶解EtOAc中，向溶液中加入正己烷，从混合物中沉淀出固体，收集沉淀物并干燥，得到86mg的产物，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.83(d，J＝6.82Hz，3H)1.93(m，1H)3.54(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)5.26(s，2H)7.21(m，1H)7.33(m，2H)7.44(d，J＝8.59Hz，2H)7.71(t，J＝8.46Hz，3H)7.82(s，4H)8.07(d，J＝9.35Hz，1H)12.55(s，1H)。
实施例1G，1H，1I，1J，1K，1L，1M，1N，1O，1P，1Q，1R的制备是以线路图4B为基础的。
实施例1G
ES-480.1(M-H)-HRMS：482.16311(M+Na)+；计算值：482.16319
实施例1H
Figure A20041000202900422
ES+544.2(M+H)+HRMS：544.17694(M+H)；计算值：544.17884
实施例1I
ES-480.2(M-H)-HRMS：482.1635(M+H)+；计算值：482.16319
实施例1J
Figure A20041000202900432
ES-495.2(M-H)-HRMS：497.17284(M+H)+；计算值：497.17409
实施例1K
ES-468.2(M-H)-HRMS：470.16231(M+H)+；计算值：470.16319
实施例1L
ES-456.1(M-H)-HRMS：458.14323(M+H)+；计算值：458.1432
实施例1M
Figure A20041000202900441
ES-551.2(M-H)-HRMS：553.19849(M+H)+；计算值：553.2003
实施例1N
Figure A20041000202900442
ES-535.2(M-H)-HRMS：537.20469(M+H)+；计算值：537.20539
实施例1O
ES-456.1(M-H)-HRMS：458.14389(M+H)+；计算值：458.1432
实施例1P
ES-468.2(M-H)-HRMS：470.16151(M+H)+；计算值：470.16319
实施例1Q
ES+539.1(M+H)+HRMS：539.22021(M+H)+；计算值：539.22104
实施例1R
ES-514.1(M-H)-HRMS：516.18313(M+H)+；计算值：516.18392
实施例1S，1T，1U，1V，1W，IX，IY，1Z，1AA，1AB，1AC，1AD，1AE的制备是以线路图4C为基础的。
实施例1S
ES-495.1(M-H)-HRMS：497.17429(M+H)+；计算值：497.17409
实施例1T
Figure A20041000202900453
ES-488.1(M-H)-HRMS：490.16864(M+H)+；计算值：490.16827
实施例1U
ES+m/z 452.1(M-H)-HRMS：454.16745(M+H)+；计算值：454.16827
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，3HJ＝6.8Hz)2.06(m，1H)，2.31(s，3H)，3.80(dd，1H，J＝4.4，10Hz)，5.13(m，3H)，6.90(m，2H).7.17(m 2H)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1V
Figure A20041000202900462
ES+m/z 481.2(M+H)+HRMS：483.19410(M+H)+；计算值：483.19482
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.90(d，3H，J＝6.8Hz)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，2.06(m，1H)，2.92(s，6H)，3.42(s，3H)，3.70(d，1H，J＝5.6，10Hz)，5.14(s，2H)，6.41(m，3H)，7.11(m，1H)，7.57(d，2H，8Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1W
ES+m/z 544.1(M+H)+HRMS：546.19448(M+H)+；计算值：546.19449
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)，2.07(m，1H)，3.70(d，1H，J＝5.6)，5.03(s，2H)，5.10(s，2H)，6.94(s，4H)，7.31(m，1H)，7.37(m，2H)，7.43(m，2H)，7.55(d，2H，8Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1X
Figure A20041000202900472
ES+m/z 553.2(M-H)-HRMS：577.19777(M+Na)+；计算值：577.19789
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.91(d，3H，J＝6.8Hz)，0.97(d，3H，J＝6.8Hz)，1.50(s，9H)，2.04(m，1H)，3.68(d，1H，J＝5.6Hz)，5.10(s，2H)，6.92(s，2H)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，2H，J＝8Hz)。
实施例Y
Figure A20041000202900481
ES+m/z 470.2(M+H)+HRMS：470.16364(M+H)+；计算值：470.16319
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(d，3H，J＝6.8Hz)，0.96(d，3H，J＝6.8Hz)，2.10(m，1H)，3.82(m，1H)，3.90(s，3H)，5.07(d，1H，J＝9.6Hz)，5.21(s，2H)，6.93(m，4H)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.89(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1Z
Figure A20041000202900482
ES+m/z 466.2(M-H)-HRMS：468.18540(M+H)+；计算值：468.18392
1H NMR(400MHz，CDCI3)：δ0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz)2.05(m，1H)，2.33(s，6H)，3.82(dd，1H，J＝5.2，10Hz)，4.88(s，2H)，5.07(d，1H，J＝10Hz)，6.97(m，1H)，7.05(m，2H)，7.64(m，4H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1AA
ES+m/z 454.1(M-H)-HRMS：456.14707(M+H)+；计算值：456.14754
1H NMR(400MHz，丙酮(d6))：δ0.92(d，3H，J＝6.8Hz)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz)，2.10(m，1H)，3.16(m，1H)，5.16(s，2H)，6.45(d，1H，J＝8Hz)，6.53(m，2H)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.94(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1AB
Figure A20041000202900492
ES+m/z 530.1(M-H)-HRMS：532.17709(M+H)+；计算值：532.17884
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.99(d，3H，J＝6.8Hz)2.06(m，1H)，3.70(d，1H，J＝5.6，10Hz)，5.16(s，2H)，6.93(m，3H)，7.04(m，3H)，7.31(m，2H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1AC
Figure A20041000202900501
ES+m/z 531.1(M-H)-HRMS：533.17293(M+H)+；计算值：533.17409
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H，J＝6.8Hz)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz)，2.13(m，1H)，3.83(m，1H)，5.13(m，3H)，6.82(m，1H)，7.02(m，5H)，7.56(m，4H)，7.67(m，3H)，7.89(m，2H)，8.16(m，1H)。
实施例1AD
Figure A20041000202900502
ES+m/z 545.2(M-H)-HRMS：547.19006(M+H)+；计算值：547.18974
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(d，3H，J＝6.8Hz)，1.01(d，3H，J＝6.8Hz).2.19(m.1H)，2.44(s，3H)，3.83(m，1H)，5.04(s，2H)，6.39(d，1H，J＝8Hz)，6.83(m，1H)，6.90(m，2H，J＝8Hz)，6.97(d，2H，J＝8Hz)，7.52(m，5H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8Hz)。
实施例1AE
ES+m/z 506.2(M-H)-HRMS：508.17782(M+H)+；计算值：508.17884
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，0.84(d，3H，J＝6.8Hz)，1.98(m.3H)，2.64(d，2H)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，3.56(dd，1H，J＝6，9.2Hz)，5.27(s，2H)，6.99(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.85(m，4H)，8.08(d，1H，8Hz)。
实施例2A，2B，2C，2D，2E，2F，2G，2H，2I，2J的制备是以线路图5为基础的。
实施例2A
D-3-甲基-2-[4′-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤5A：将2-氯甲基-3-甲基-苯并呋喃(675.9mg，3.75mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(825mg，3.75mmol，1当量)、K2CO3(2.1g，15.2mmol，4当量)的20mL的CH3CN的混合物在氮气气氛中加热到回流，反应在12小时后完成，常规处理和柱纯化(5％EtOA/己烷)，生成3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-苯并呋喃，收率44％(601mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.3(s，12 H)2.3(s，3 H)5.2(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，2H)7.5(dd，J＝21.6，7.7Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤5B：D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(568.07mg，1.62mmol)、3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-苯并呋喃(590.7mg，1.62mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(93.7mg，0.08mmol，0.05当量)和K2CO3(448.35mg，3.24mmol，2当量)的5mL DME和5mL水的混合物中加热回流12小时，冷却到室温后，将混合物装柱纯化，得到616mg的产物G8475-146，收率75％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(d，J＝6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.2(s，3H)3.5(d，J＝6.6Hz，1H)5.1(s，2H)7.0(m，J＝9.1Hz，2H)7.1(m，1H)7.2(m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)7.5(d，J＝9.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，2H)。
步骤5C：将D-3-甲基-2-[4′-(3甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸甲酯(364mg)溶解在THF(10 TIlL)和MeOH(3mL)中，加入1N的LiOH(3mL)，混合物搅拌过夜，常规处理和柱纯化，定量生成D-3-甲基-2-[4′-(3-甲基苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝30.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)3.5(d，J＝5.3Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝9.1Hz，2H)7.1(m，1H)7.2(m，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(d，J＝8.3Hz，1H)7.5(d，J＝9.1Hz，3H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例2B
Figure A20041000202900531
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
根据类似于实施例2A的方法制备标题化合物，D-2-[4′-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸。
步骤5A：将2-溴甲基-苯并呋喃(1.5g，7.1mmol，1当量)、4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚(1.56g，7.1mmol，1当量)、碳酸钾(1.96g，14.2mmol，2当量)在氩气下溶解在乙腈中(50mL)，在70℃加热16小时，处理和闪柱色谱后，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-苯并呋喃，收率63％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，12H)5.3(s，2H)7.1(m，3H)7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(m，4H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-苯并呋喃与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯偶合，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯，收率：33％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝8.3，7.1Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.7，6.2Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.3(m，1H)7.3(m，1H)7.6(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝3.3Hz，4H)8.1(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤5C：使D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(126mg，0.23mmol，1当量)、五水氯化铈(175mg，0.47mmol，2当量)、碘化钾(51mg，0.30mmol，1.3当量)的乙腈(10mL)溶液在70℃加热16小时，处理和闪柱色谱后，得到D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：25％。
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.3(m，1H)7.6(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，4H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例2C
Figure A20041000202900541
D-3-甲基-2-[4’-(萘2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸
根据类似于实施例2A的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4’-(萘2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸
步骤5A；根据实施例2A的步骤5A中的方法，2-溴甲基-萘与4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚进行烷基化，得到4，4，5，5-四甲基-2-[4-(萘-2-基甲氧基-苯基)-[1，3，2]dioxaborolane，收率：85％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.3(s，12H)5.3(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(m，2H)7.5(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.8(d.J＝8.6Hz.2H)7.9(m，4H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，4，4，5，5-四甲基-2-[4-(萘-2-基甲氧基-苯基)-[1，3，2]dioxaborolane与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯进行Suzuki偶合，得到D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯，收率44％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(dd，J＝32.1，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.2，5.2Hz，1H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(d，J＝9.1Hz，2H)7.5(m，2H)7.6(m，3H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，6H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯进行水解，定量得到D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝32.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(d，J＝5.3Hz，1H)5.2(s，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，5H)7.8(s，1H)。
步骤2D：
D-2-(4′-苄氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸
根据类似于实施例2A的方法制备标题化合物，D-2-(4′-苄氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，4-苄氧基苯基硼酸与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯进行Suzuki偶合，生成D-2-(4’-苄氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯，收率73％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝29.7，6.7Hz，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H)3.5(d，J＝5.8Hz，1H)5.0(s，2H)7.0(d，J＝8.8Hz，2H)7.2(t，J＝7.3Hz，1H)7.3(m，2H)7.4(d，J＝6.8Hz，2H)7.5(d，J＝9.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，定量制备D-2-(4’-苄氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.3，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.2(s，2H)7.1(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(m，3H)7.5(m，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s.4H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例2E
Figure A20041000202900561
D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例2A的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤5A：根据实施例2A的步骤5A中的方法，2-氯甲基-喹啉与4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯酚进行烷基化，得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-喹啉，收率：90％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.2(s，12H)5.3(s，2H)7.0(d.J＝8.6Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝11.4，8.6Hz，3H)7.7(m，1H)7.8(dd，J＝8.1.1.5Hz，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.3(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-喹啉与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸进行Suzuki偶合，得到D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁基酯，收率：70％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝29.8，6.8Hz，6H)1.1(s.9H)1.9(m，1H)3.5(d，J＝5.6Hz，1H)5.3(s，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，3H)7.6(t，J＝8.6Hz，3H)7.7(m，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)8.0(m，1H)8.3(d.J＝8.8Hz，1H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，定量除去叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.5.6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.5(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，1H)7.7(dd，J＝8.7，1.9Hz，3H)7.8(s，5H)8.0(m，3H)8.5(d，J＝8.6Hz，1H)。
实施例2F
Figure A20041000202900571
D-3-甲基-2-[4′-(2-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]丁酸
根据类似实施2A的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(2-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤5A：根据实施例2A的步骤5A中的步骤进行1-溴甲基-2-硝基-苯与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)苯酚烷基化，生成4，4，5，5-四甲基-2-[4-(2-硝基-苄氧基)-苯基]-[1，3，2]dioxaborolane，收率62％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.3(s，12H)5.5(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(m，1H)7.7(m，1H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)7.8(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，4，4，5，5-四甲基-2-[4-(2-硝基-苄氧基)-苯基-]-[1，3，2]dioxaborolane与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯进行Suzuki偶合，得到D-3-甲基-2-[4′-(2-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁基酯，收率20％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝30.1，6.8Hz，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H)3.5(d，J＝5.6Hz，1H)5.4(s，2H)7.0(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(m，3H)7.8(d，J＝8.6Hz，3H)8.1(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，定量除去叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝24.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(d，J＝5.8Hz，1H)5.4(s，2H)7.0(d，J＝8.6Hz，2H)7.5(t，J＝7.7Hz，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，3H)7.8(m，3H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)。
实施例2G
D-2-[4’-(2-氯-苄氧基)-联苯基4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似实施2A的方法制备标题化合物，D-2-[4’-(2-氯-苄氧基)-联苯基4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤5A：根据实施例2A的步骤5A中的方法2-氯苄基溴与4-羟基苯基硼酸酯进行偶合得到2-[4-(2-氯苄氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane，收率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，12H)5.2(s，2H)7.0(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合，得到D-2-[4′-(2-氯-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.4，6.6Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.2(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，D-2-[4′-(2-氯-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯水解得到D-2-[4′-(2-氯-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)5.2(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)12.6(s，1H)。
实施例2H
D-2-[4’-(2-氟-6-硝基苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于2A的方法制备标题化合物，D-2-[4’-(2-氟-6-硝基苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤5A：根据实施例2A的步骤5A中的方法，2-氟-6-硝基苄基溴与4-羟基苯基硼酸酯偶合，得到2-[4-(2-氟-6-硝基-苄氧基)-苯基-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]dioxaborolane。收率：95％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，12H)5.3(d，J＝1.3Hz，2H)7.0(d，J＝8.8Hz.2H)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，2H)7.9(m，1H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，2-[4-(2-氟-6-硝基-苄氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合，得到D-2-[4′-(2-氟-6-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率49％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.2，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)5.4(d，J＝1.3Hz，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，6H)7.8(m，2H)7.9(m，1H)8.3(m，J＝9.3Hz，1H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，除了通过制备HPLC纯化以外，D-2-[4′-(2-氟-6-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯水解得到D-2-[4′-(2-氟-6-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：30％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)5.4(d，J＝1.3Hz，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，4H)7.8(d，J＝0.8Hz，4H)7.9(m，2H)8.0(d，J＝9.1Hz，1H)。
实施例2I
Figure A20041000202900601
D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于2A的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤5A：根据实施例2A的步骤5A中的方法，4-氯甲基喹啉与4-羟基苯基硼酸酯偶合，得到4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-喹啉，收率62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.3(s，12H)5.7(d，J＝0.5Hz，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m.4H)7.8(m，1H)8.1(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.9(d，J＝4.5Hz，1H)。
步骤5B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯氧甲基]-喹啉与D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合，得到D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯，收率：47％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.2，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.8(s，2H)7.3(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，9H)8.1(d，J＝8.6Hz.1H)8.2(d，J＝8.6Hz，1H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)8.9(d，J＝4.3Hz，1H)。
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯水解，得到D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：54％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝43.6，6.9Hz，6H)2.0(m，1H)3.0(d，J＝3.0Hz，1H)5.8(d，2H)7.3(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(m，4H)7.8(m，5H)8.1(m，1H)8.2(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.9(d，J＝4.5Hz，1H)。
实施例2J
Figure A20041000202900611
D-2-[4′-(2-氰基甲基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
根据类似于实施例2A的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(喹啉-4-甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤5C：根据实施例2A的步骤5C中的方法，D-2-[4′-(2-氰基甲基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯(根据步骤3制备的)水解得到D-2-[4′-(2-氰基甲基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，使用制备HPLC纯化，收率：75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝23.7，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(d，J＝6.6Hz，1H)4.1(s，2H)5.2(s，2H)7.2(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.0Hz，4H)。
实施例2K，2L，2M，2N，2O，2P，2Q，2R的制备是以线路图6为基础的。
实施例2K
D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
步骤：将4-氯甲基-2-甲基喹啉(165mg，0.86mmol.1当量)，、D-2-[4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯(314mg，0.86mmol，1当量)和K2CO3(270mg，1.13mmol，1.3当量)在8mL的DMF中在氮气下加热到90℃，历时12小时，处理和柱色谱后(30-60％ EtOAc的己烷)得到D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯，收率：34％(150mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.8(dd，J＝15.0，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)2.7(s，3H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.2，7.2Hz，1H)5.7(s，2H)7.3(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(m，2H)7.8(m，4H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)8.1(d，J＝8.3Hz，1H)8.1(无，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤6B：将D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-喹啉-4-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯(150mg)溶解在THF(8mL)和MeOH(4mL)中，加入1NLiOH(3mL，3mmol)，得到的溶液室温搅拌过夜，由TLC确定反应完成，除去溶剂，常规处理和柱色谱，定量得到148g产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝31.8，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.2(s，1H)5.7(s，2H)7.3(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(m，2H)7.8(m，7H)8.0(d，J＝7.6Hz，1H)8.1(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例2L
Figure A20041000202900631
D-2-[4’-(3-氰基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-2-[4’-(3-氰基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，α-溴-间苄基腈与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合得到D-2-[4′-(3-氰基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸甲酯，收率：25％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝14.9，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝9.1Hz，2H)7.6(t，J＝8.0Hz，1H)7.7(m，4H)7.8(m，4H)8.0(s，1H)8.3(d.J＝9.3Hz.1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-2-[4′-(3-氰基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸甲酯水解得到D-2-[4′-(3-氰基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸，收率：24％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝26.0，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，1H)5.2(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(m，6H)8.0(s，1H)。
实施例2M
D-3-甲基-2-[4′-(萘-1-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(萘-1-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，1-氯甲基-萘与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸甲酯烷基化得到D-3-甲基-2-[4’-(萘-1-基甲氧基)联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯，收率：34％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(dd，J＝32.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)5.1(d，J＝10.1Hz，1H)5.6(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(dd，J＝8.2，6.9Hz，1H)7.6(m，4H)7.6(d，J＝6.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-3-甲基-2-[4’-(萘-1-基甲氧基)联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯水解定量得到D-3-甲基-2-[4’-(萘-1-基甲氧基)联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(s，1H)5.6(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(m，3H)7.7(m，3H)7.8(d，J＝2.8Hz，4H)8.0(m，3H)8.1(m，1H)。
实施例2N
Figure A20041000202900642
D-2-[4′-(2-氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-2-[4′-(2-氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，2-氟苄基溴与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合，得到D-2-[4′-(2-氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：47％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.2，6.8Hz，6H)1.9(dd，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)5.2(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(m，2H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-2-[4′-(2-氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸甲酯水解得到D-2-[4′-(2-氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸，收率：67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝43.7，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.9(d，J＝2.8Hz，1H)5.2(s，2H)6.8(s，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(m，2H)7.4(m，1H)7.6(m，1
H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)。
实施例2O
Figure A20041000202900651
D-2-[4′-(2，3-二氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-2-[4′-(2，3-二氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，2，3-二氟苄基溴与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合得到D-2-[4’-(2，3-二氟苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：42％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.3(m，1H)7.5(m，2H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-2-[4’-(2，3-二氟苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸甲酯水解得到D-2-[4’-(2，3-二氟-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸，收率：63％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝9.1Hz，2H)7.3(m，1H)7.5(m，2H)7.7(d，J＝9.1Hz，2H)7.8(d，J＝1.8Hz，4H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)12.6(s，1H)。
实施例2P
Figure A20041000202900661
D-3-甲基-2-[4’-(2-甲基-3-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4’-(2-甲基-3-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，除了室温反应6小时以外，2-甲基-3-硝基苄基溴与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯偶合，得到D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-3-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯。产物进一步通过重结晶(EtOAc/己烷)纯化，收率26％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.2，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)2.4(s，3H)3.3(s，3H)3.6(m，1H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(t，J＝7.8Hz，1H)7.8(m，8H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-3-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸甲酯水解得到D-3-甲基-2-[4′-(2-甲基-3-硝基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：33％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(dd，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.3(s，2H)7.2(d，J＝9.1Hz，2H)7.3(m，1H)7.5(m，2H)7.7(d，J＝9.1Hz，2H)7.8(d，J＝1.8Hz，4H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)12.6(s，1H)。
实施例2Q
D-2-[4’-(2-碘代-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-3-甲基丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-2-[4’-(2-碘代-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，1-氯甲基-2-碘代苯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯烷基化，得到D-2-[4′-(2-碘代-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.3，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.3(s，3H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)7.1(m，3H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)7.9(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)8.3(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-2-[4′-(2-碘代-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯水解定量得到D-2-[4′-(2-碘代-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.1(s，2H)7.1(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)7.9(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例2R
Figure A20041000202900681
D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于实施例2K的方法制备标题化合物，D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤6A：根据实施例2K的步骤6A中的方法，2-溴甲基-苯并噻唑与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯烷基化，得到D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：20％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝15.0，6.7Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.5，7.2Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(m，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(m，4H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝7.3Hz，1H)8.1(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤6B：根据实施例2K的步骤6B中的方法，D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯水解定量得到D-2-[4′-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)5.7(s，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.5(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H)8.0(dd，J＝9.1，4.5Hz，2H) 8.1(d，J＝8.6Hz，1H)。
实施例2S，2T，2U，2V，2W，2X，2Y的制备是以线路图6B为基础的。
实施例2S
Figure A20041000202900691
2-[4′-(2，3-二氢-苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 0.778(d，3H)，0.845(d，3H)，1.99(dd，1H)，3.17(bs，1H)，4.24(s，4H)，5.04(s，2H)，6.91(m，3H)，7.10(d，2H)，7.68(d，2H)；ES+mz 496.0(M-H)；HRMS(C26H27NO75)：计算值：520.14004；测量值：520.13995(M+Na)。
实施例2T
3-甲基-2-[4’-(吡啶-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 0.800(d，3H)，0.803(d，3H)，1.94(m，1H)，3.51(bs，1H)，5.25(s，2H)，7.15(d，2H)，7.36(m，1H)，7.54(d，2H)，7.71(d，2H)，7.83(m，3H)，8.59(d，2H)；ES+m/z 441.2(M+H)；HRMS(C23H24N2O55)：计算值：440.14004；测量值：440.14037(M+H)。
实施例2U
Figure A20041000202900701
3-甲基-2-[4’-吡啶-3-基甲氧基]-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.800(d，3H)，0.803(d，3H)，1.95(m，1H)，3.49(bs，1H)，5.23(s，2H)，7.16(d，2H)，7.45(m，1H)，7.71(d，2H)，7.80(m，3H)7.90(d，2H)8.56(d，1H)，8.70(bs，1H)；ES+m/z441.1(M+H)；HRMS(C23H24N2O55)：计算值：441.14787；测量值：441.14617(M+H)。
实施例2V
2-[4’(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.802(d，3H)，0.833(d，3H)，1.94(m，1H)，3.54(m，1H)，5.51(s，2H)，6.88(d，2H)，7.24(d，1H)，7.34(m，1H)，7.58(d，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，4H)，8.03(d，1H)；ES+m/z 480.1(M+H)；HRMS(C25H25N3O5S)计算值：480.15877；测量值：480.15787(M+H)。
实施例2W
Figure A20041000202900711
2-[4’-(3-甲氧基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.804(d，3H)，0.835(d，3H)，1.95(m.1H)，3.54(m，1H)，3.77(s，3H)，5.15(s，2H)，6.89(m，2H)，7.04(m，2H)，7.13(m，2H)，7.32(m，1H).7.58(d，1H)，7.69(d，2H)，7.80(m，1H)，8.01(d，1H)；ES+m/z 470.1(M+H)；HRMS(C25H27NO6S)：计算值：470.16319；测量值：470.16183(M+H)。
实施例2X
Figure A20041000202900712
2-[4’-(4-甲氧基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.805(d，3H)，0.836(d，3H)，1.94(m，1H).3.54(m，1H)，3.76(s，3H)，5.09(s，2H)，6.96(d，2H)，7.12(d，2H)，7.40(d，2H).7.69(d，2H)，7.80(s，3H)，8.01(d，1H)；ES+m/z 468.2(M-H)；HRMS(C25H27NO6S)：计算值：470.16319；测量值：470.16248(M+H)。
实施例2Y
2-[4’-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.804(d，3H)，0.835(d，3H)1.95(m，1H)3.55(m，1H)，3.75(s，6H)，5.11(s，2H)，6.45(bs，1H)，6.62(bs，2H)，7.12(d，2H)，7.70(d，2H)7.80(s，3H)，8.01(d，1H)；BS+m/z498.2(M-H)；HRMS(C26H29NO7S)：计算值：500.17375；测量值：500.17223(M+H)。
实施例3A的制备是以线路图7为基础的。
实施例3A
Figure A20041000202900722
3-甲基-2-(4′-乙烯基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯
步骤7A：将4-乙烯基苯基硼酸(1.89g，12.7mmol，1当量)和2-(4-溴-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(5g，12.7mmol，1当量)溶解在乙二醇二甲醚(180mL)，然后加入Pd(Ph3)4(736.0mg，0.64mmol)，室温搅拌20分钟，然后向反应混合物中加入K2CO3水溶液(3.52g，25.5mmol，2当量)，加热回流过夜。冷却到室温后，蒸去溶剂，残余物在EtOAC和水之间分配，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，柱色谱纯化(硅胶，10％ EtOAc/己烷)，得到808mg的G9058-169，收率：15.2％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.95(d，J＝6.82Hz，3H)1.12(s，9H)1.99(m，1H)3.59(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.06(d，J＝10.11Hz，1H) 5.25(d，J＝10.86Hz，1H)5.75(d，J＝16.93Hz，1H)6.70(m，1H)7.45(m，4H)7.61(d，J＝8.84Hz，2H)7.82(d，J＝8.84Hz，2H)。
步骤7B：3-甲基-2-(4′-乙烯基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(300mg，0.72mmol，1.2当量)，Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol，0.02当量)、四氟硼酸三叔丁基鏻(14mg，0.048mmol，0.08当量)和二噁烷(1.5mL)在N2下放置于微波管中，注射进2-溴-1-苯并呋喃(118mg，0.6mmol，1当量)和二环己基甲基胺(0.15mL，0.72mmol，1.2当量)。混合物在180℃在微波中照射30分钟，混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用MgSO4干燥，粗产物用柱色谱纯化(硅胶，20％ EtOAc/己烷)，得到80mg的2-[4′-(2-苯并呋喃2-基乙烯基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(G9058-171)，收率25％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.96(d，J＝6.82Hz，3H)1.14(s，9H)2.01(m，1H)3.60(dd，J＝9.98，4.42Hz，1H)5.07(d，J＝9.85Hz，1H)6.66(s，1H)7.01(d，J＝15.92Hz，1H)7.14(m，1H)7.25(m，2H)7.42(d，J＝8.08Hz，1H)7.52(m，5H)7.64(d，J＝8.59Hz，2H)7.84(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤7C：将2-[4′-(2-苯并呋喃-2-基乙烯基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸-叔丁酯(80mg)的二氯乙烷(4.5mL)加入到TFA(1.5mL)，室温搅拌，TLC确定反应在3小时后完成。除去溶剂后，粗残余物用柱色谱纯化(5-10％ MeOH/CH2Cl2)，生成22mg的2-[4′-(2-苯并呋喃-2-基乙烯基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸G9058-172，收率：30.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.79(d，J＝6.82Hz.3H)0.86(d，J＝6.82Hz，3H)1.23(s，2H)2.02(m，1H)3.18(m，1H)7.01(s，1H)7.25(t，J＝7.07Hz，1H)7.33(m，1H)7.38(d，J＝14.65Hz，1H)7.59(d，J＝8.08Hz，1H)7.64(d，J＝8.08Hz.1H)7.79(d，J＝6.57Hz，4H)7.83(d，J＝8.59Hz，2H)7.90(m，2H)。
实施例4A的制备是以线路图8为基础的。
实施例4A
Figure A20041000202900741
N-({4’-[2-4-甲基异喹啉-3-基]乙基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基)-D-缬氨酸
步骤8A：将2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(10.65g，27.1mmol，1当量)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(5.97g，27.1mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(1.57g，1.4mmol，0.05当量)在N2气氛下溶解在乙二醇二甲醚(210mL)，室温搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入K2CO3水溶液(7.5g，54.3mmol，2当量)的水(70mL)，加热回流过夜。通过TLC确定反应完成。通过旋蒸除去溶剂，残余物在二氯甲烷和盐水之间分配，有机层用MgSO4干燥，除去溶剂，柱色谱粗纯化(硅胶，30％ EtOAc/正己烷)，生成7.1g的2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，收率65％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.79(d，J＝6.82Hz，3H)0.95(d，J＝6.57Hz，3H)1.13(s，9H)1.51(s，1H)1.99(m，1H)3.59(dd，J＝10.11，4.55Hz，1H)5.06(d，J＝9.85Hz，1H)6.86(d，J＝8.84Hz，2H)7.38(d，J＝8.84Hz，2H)7.55(d，J＝8.59Hz，2H)7.79(d J＝8.59Hz，2H)。
步骤8B：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(330mg，0.81mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中，冷却到0℃，在N2下加入NaH(83mg，60％的油，2.0mmol，2.5当量)，混合物搅拌15分钟，注射进Triflic anhydride(251mg，0.89mmol，1.1当量)，混合物温热到室温，历时1小时，TLC表明反应完成，用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N的HCI中和。混合物用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，常规柱色谱(40％EtOAc/己烷)，生成314mg需要的产物，收率：72％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.21(s，9H)2.01-2.20(m，1H)3.68(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.18(d，J＝10.11Hz，1H)7.39(d，J＝8.84Hz，2H)7.64(dd，J＝13.52，8.72Hz，4H)7.93(d.J＝8.59Hz，2H)。
步骤8C：反应管用从步骤8B得到的triflate(300mg，0.56mmol)、氯化锂(24mg，0.56mmol，1当量.)、CuI(11mg，0.05mmol，10％)和PdCl2(PPh3)2(19.6mg，0.028mmol，5％)在氮气下填装，然后加入DMF(5mlL)。注射进叔丁基二甲基乙炔(235mg，1.68mmol，3当量)和二乙胺(409mg，5.6mmol，10当量)。将管在微波反应器中在125℃照射10分钟，TLC确定起始原料的消耗，混合物在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机相，进行常规处理和柱色谱，生成270mg的需要actylenic产物，N-[(4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]乙炔基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯，收率：92％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.00(s，6H)0.66(d，J＝6.82Hz，3H)0.81(s，9H)0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.98(s，9H)1.75-1.98(m，1H)3.46(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)4.93(d，J＝9.85Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.33-7.39(m，2H)7.47(d，J＝8.84Hz，2H)7.70(d，J＝8.84Hz，2H)。
步骤8D：将N-[(4’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]乙炔基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯(600mg，1.14mmol)溶解在THF(8mL)，加入TBAF(1.7mL，1M，1.7mmol，1.5当量)。溶液室温搅拌0.5小时，反应完成，除去溶剂，残余物用柱色谱纯化(硅胶，20％ EtOAc/己烷)，定量得到469mg的产物，N-[(4′-乙炔基-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.86(d，J＝6.82Hz，2H)1.02(d，J＝6.82Hz，2H)1.20(s，9H)1.88-2.29(m，1H)3.17(s，1H)3.67(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.14(d，J＝10.11Hz，1H)7.52(d，J＝8.59Hz，2H)7.56-7.62(m，2H)7.67(d， J＝8.84Hz，2H)7.91(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤8E：将N-[(4′-乙炔基-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸叔丁酯(117mg，0.28mmol)、2-氯-3甲基异喹啉(60mg，0.34mmol，1.2当量)、CuI(5.3mg，0.028mmol，10％)和PdCl2(PPh3)2(9.8mg，0.014mmol，5％)在氮气下置于反应管中，加入DMF(4mL)和10当量二乙胺，混合物在125℃照射10分钟，LCMS确定反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水洗3次，盐水洗1次，然后用MgSO4干燥，柱色谱(硅胶，30％EtOAc/己烷)提供120mg的需要产物，N-({4’-[(4-甲基异喹啉-3-基)乙炔基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯，收率：76％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.86(dd，J＝8.59，6.82Hz，6H)1.17(s，9H)1.94(m.1H)2.67(s，3H)3.50(dd，J＝10.61，7.33Hz，1H)7.62(t，J＝7.45Hz，1H)7.69-7.78(m，1H)7.80-7.85(m，4H)7.87(d，J＝8.59Hz，2H)7.90-7.97(m，2H)8.00(d，J＝8.59Hz，1H)8.20(d.J＝9.60Hz，1H)8.30(s，1H)。
步骤8F：将N-({4’-[(4-甲基异喹啉-3-基)乙炔基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)溶解在25mL的甲醇，加入催化量的Pd/C(8.5mg，碳上10％重量，0.008mmol)。在Parr摇瓶中在H2(5O PSI)下进行氢化，反应5小时后停止，LCMS表明反应完成。混合物通过Celite过滤，浓缩，定量得到需要产物G8594-178(46mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.77-0.93(m，6H)1.15(s，9H)1.85-2.06(m，1H)2.51(s，3H)3.13-3.28(m，2H)3.25-3.39(m，2H)3.47(d，J＝8.84Hz，1H)7.47(d，J＝8.08Hz，2H)7.52(t，J＝7.45Hz，1H)7.59-7.71(m，3H)7.76-7.90(m，4H)7.97(d，J＝8.34Hz，1H)8.06(s，1H)8.15(s，1H)。
步骤8G：将N-({4’-[2-(4-甲基异喹啉-3-基)乙基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸叔丁酯(46mg，0.08mmol)溶解在5mL无水二氯甲烷中，然后加入2.5mL的TFA.，混合物室温搅拌3小时，TLC表明反应完成，旋蒸除去溶剂，真空炉内过夜干燥产物，得到44mg的产物，N-({4’-[2-(4-甲基异喹啉-3-基)乙基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸，收率：95％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.83(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.80-2.13(m，1H)2.57(s，3H)3.15(t，J＝7.83Hz，2H)3.45-3.55(m，2H)3.60(d，J＝5.56Hz，1H)7.25(d，J＝8.08Hz，2H)7.53(d，J＝8.08Hz，2H)7.65(d，J＝8.34Hz 2H)7.81(d，J＝8.59Hz，3H)7.98(t，J＝7.58Hz，1H)8.02-8.09(m，1H)8.13(d，J＝8.08Hz，1H)8.83(s，1H)。
实施例5A的制备是以线路图9为基础的。
实施例5A
D-2-[4′-(乙酰氨基-甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
步骤9A：将4-氨基甲基苯基硼酸(143mg，0.77mmol，1当量)、D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基-丁酸叔丁酯(300mg，0.77mmol，1当量)、钯四(44mg，0.038mmol，0.05当量)在二甲氧基乙烷中(10mL)混合，室温搅拌10分钟，将碳酸钾(212mg，1.53mmol，2当量)的4mL水溶液加入到反应混合物中，在88℃加热4小时，反应冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，裸干，残余物通过闪色谱在硅胶上用含有2％Et3N的4-10％ MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，生成200mg的D-2-(4′-氨基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：63％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，7.1Hz，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H)3.5(d，J＝6.3Hz，2H)3.8(s，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.6(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(d，J＝2.0Hz，4H)。
步骤9B：在氩气中向乙酸酐(71uL，0.75mmol，1.05当量)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入吡啶(70uL，0.86mmol，1.2当量)，搅拌5分钟，然后加入D-2-(4′-氨基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.72mmol，1当量)，搅拌16小时，处理和闪色谱后，得到D-2-[4’-(乙酰氨基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：32％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝9.1，6.8Hz，6H)0.9(t，J＝7.3Hz，3H)1.2(s，9H)1.3(m，2H)1.5(m，2H)1.9(m，1H)2.5(m，2H)3.4(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)7.0(dd，4H)7.1(m，2H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝9.6Hz，1H)8.6(s，1H)。
步骤9C：向D-2-[4′-(乙酰氨基-甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)的6mL二氯乙烷溶液中加入3mL三氟乙酸，反应混合物室温搅拌4小时，TLC确定反应完成，除去溶剂，残余物真空炉中干燥，得到250mg的D-2-[4′-(乙酰氨基-甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：94％。
1H NMR(400MHz，DMS O-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.5，6.7Hz，6H)1.9(s，3H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)4.3(dJ＝5.8Hz，2H)7.4(d，J＝8.1Hz，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(s，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)8.4(t.J＝5.8Hz，1H)12.6(s，1H)。
实施例5B和5C的制备是以线路图10为基础的。
实施例5B
D-3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸
步骤10A：将4-溴苯乙酸(1.5g，7.0mmol，1当量)，EDC(2.67g，14.0mmol，2当量)，DMAP(846mg，7.0mmol，1当量)和苯胺(0.765mL，8.4mmol，1.2当量)的15mL DMF的混合物在氮气中室温搅拌3.5小时，经过含水处理和重结晶后，得到2-(4-溴苯基)-N-苯基乙酰胺，收率：69％(1.4g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.6(s，2H)7.0(m，1H)7.3(m，4H)7.5(m，2H)7.6(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)10.2(s，1H)。
步骤10B：将2-(4-溴苯基)-N-苯基乙酰胺(107mg，0.37mmol，1.1当量)、D-3-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(202mg，0.34mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(38.5mg，0.033mmol，0.1当量)的5mL甲苯的混合物在氮气中加热回流，反应5小时后完成，常规处理和柱纯化后得到D-3-甲基-2-(4′-苯基氨甲酰基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯，收率34％(60mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.3，6.8Hz，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)3.7(s，2H)7.0(t，J＝7.3Hz，1H)7.3(m，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.6(dd，J＝8.6，1.0Hz，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(d，J＝2.5Hz，4H)8.1(d，J＝9.6Hz，1H)10.2(s，1H)。
步骤10C：使用TFA的二氯甲烷(1∶1)除去D-3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯的叔丁基酯，蒸去溶剂后，定量得到D-3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝27.0，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(d，J＝5.6Hz，1H)3.6(s，2H)7.0(m，1H)7.2(m，2H)7.4(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(dd，J＝8.7，1.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(dd，J＝48.0，8.6Hz，4H)。
实施例5C
D-2-[4’-(苄基氨基甲酰基-甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
步骤10A：根据实施例5B的步骤10A中的方法，4-溴苯乙酸和苄胺偶合，得到N-苄基-2-(4-溴苯基)-乙酰胺，收率：82％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.5(s，2H)4.3(d，J＝5.8Hz，2H)7.2(dd，J＝7.8，5.6Hz，5H)7.3(m，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)8.6(t，J＝5.9Hz，1H)。
步骤10B：根据实施例5B的步骤10B中的方法，N-苄基-2-(4-溴苯基)-乙酰胺与D-3-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯进行Stille偶合，得到D-2-[4’-(苄基氨基甲酰基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：31％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(d，J＝6.8Hz，3H)1.0(d，J＝6.6Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)3.7(m，3H)4.5(d，J＝5.8Hz，2H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)5.7(s，1H)7.3(m，5H)7.4(d，J＝8.1Hz，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤10C：根据实施例5B的步骤10C中的方法，定量除去叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝26.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.5(s，2H)3.6(d，J＝5.6Hz，1H)4.3(d，J＝5.6Hz，2H)7.2(m，5H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)8.5(s，1H)。
实施例6A，6B，6C，6D，6E，6F，6G，6H，6I，6J，6K，6L，6M，6N，6O，6P，6Q，6R，6S的制备是以线路图11为基础的。
实施例6A
2-[4′-(4-氟-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
步骤11A：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.74mmol，1当量)溶解在乙醚(7.5mL)中，然后加入4-氟苯基异氰酸酯(101mg，0.74mmol，1当量)和Et3N(1mL)。反应混合物室温下搅拌50分钟，从其中沉淀出固体，过滤收集固体，用醚洗涤，得到2-[4′-(4-氟-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：57％(228mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.20(s，9H)2.05(m，1H)3.67(dd，J＝9.98，4.42Hz，1H)5.13(d，J＝9.85Hz，1H)6.95(s，1H)7.05(d，J＝9.09Hz，2H)7.30(d，J＝8.59Hz，2H)7.43(m，2H)7.57(d，J＝8.59Hz，2H)7.67(s，2H)7.90(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤11B：将2-[4′-(4-氟-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(223mg)溶解在二氯乙烷(7.5mL)中，并加入TFA(2.5mL)。混合物室温搅拌5小时，TLC表明反应完成。常规处理和柱色谱后，得到2-[4′-(4-氟-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率，89％(178mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.81(d，J＝6.57Hz，3H)0.84(d，J＝6.82Hz，3H)1.96(m，1H)3.56(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)7.19(t，J＝8.84Hz，2H)7.37(d，J＝8.59Hz，2H)7.54(dd，J＝9.09，4.80Hz，2H)7.79(d，J＝8.84Hz，2H)7.86(d，J＝4.29Hz，4H)8.08(d，J＝9.35Hz，1H)10.34(s，1H)。
实施例6B
Figure A20041000202900821
D-3-甲基-2-[4′-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，4-苯氧基苯基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-3-甲基-2-[4′-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯，收率：36％。
1H NMR(400MHz，DMSOD6)δppm 0.9(dd，J＝8.2，6.9Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)7.0(dd，J＝8.6，1.0Hz，2H)7.0(d，J＝9.1Hz，2H)7.1(m，1H)7.4(m，4H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)10.3(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-3-甲基-2-[4′-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基-丁酸叔丁酯转变成D-3-甲基-2-[4′-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.0(m，2H)7.0(d，J＝9.1Hz，2H)7.1(t，J＝7.3Hz，1H)7.4(m，4H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(d，J＝4.8Hz，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.3(s，1H)。
实施例6C
Figure A20041000202900831
D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将2-萘基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯，收率：16％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.2，6.9Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，7H)8.1(s，1H)8.2(d，J＝9.9Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯转变成D-3-甲基-2-[4′-(萘-2-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：40％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.5.6.7Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.1，5.8Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝8.8.2.3Hz，1H)7.9(m，9H)8.1(m，2H)10.5(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例6D
Figure A20041000202900841
D-2-[4′-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-2-[4′-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将4-苄氧基苯基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-2-[4′-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：37％。
NMR：G8701-142.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，6.8Hz，6H)1.2(S，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)5.1(s，2H)7.0(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(m，9H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)10.1(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-2-[4′-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯转变成D-2-[4′-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：60％。
NMR：G8701-151.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz.1H)5.1(s，2H)7.0(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(m，9H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)。
实施例6E
D-2-(4′-环戊基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-2-(4′-环戊基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将环戊基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到-2-(4′-环戊基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，7.1Hz，6H)1.2(s，9H)1.5(m，4H)1.7(m，2H)1.8(m，2H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)3.9(m，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(m，5H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-2-(4′-环戊基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯转变成D-2-(4′-环戊基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，收率：91％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(m，6H)1.5(m，4H)1.7(d，J＝4.5Hz，2H)1.8(m，2H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)3.9(m，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，5H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)12.6(s，1H)。
实施例6F
D-2-[4′-(4-二甲基氨基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-2-[4′-(4-二甲基氨基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将4-(二甲基氨基)苯基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯偶合，得到D-2-[4′-(4-二甲基氨基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：28％。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，6.8Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m.1H)2.8(s，6H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)6.7(d，J＝9.1Hz，2H)7.3(d，J＝8.6Hz，4H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(m，4H)8.2(d，J＝9.9Hz，1H)9.9(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-2-[4′-(4-二甲基氨基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯转变成D-2-[4′-(4-二甲基氨基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：99％。
NMR：G8701-161.1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.8(dd，J＝23.7，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.1(s，6H)3.6(d，J＝5.6Hz，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝9.1Hz，3H)7.6(m，6H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例6G
D-2-[4′-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-2-[4′-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将4-异丙基苯基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-2-[4′-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：38％。
NMR：G8701-158.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.3，6.8Hz，6H)1.2(m，15H)1.9(m，1H)2.8(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.4(d，J＝8.6Hz，2H)7.4(d，J＝8.6Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.2(d，J＝9.9Hz，1H)10.2(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-2-[4′-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯转变成D-2-[4′-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：34％。
NMR：G8701-165.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)1.2(d，J＝6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.8(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.2(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例6H
D-3-甲基-2-[4′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将2-(2-噻吩基)乙基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-3-甲基-2-[4′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯基14-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯，收率：63％。
NMR：G8701-169.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.3，7.1Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.0(t，J＝7.1Hz，2H)3.3(m，2H)3.5(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)7.0(m，2H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(d，J＝2.3Hz，4H)8.0(t，J＝5.7Hz，1H)8.2(d，J＝9.9Hz，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，将D-3-甲基-2-[4′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯转变成D-3-甲基-2-[4′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：43％。
NMR：G8701-175.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.0(t，J＝7.1Hz，2H)3.3(m，2H)3.6(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)6.9(d，J＝3.3Hz，1H)7.0(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.8(s，4H)8.0(t，J＝5.8Hz，1H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例6I
D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤11A：根据实施例6A的步骤11A中的方法，将4-甲氧基苯基异氰酸酯与D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯反应，得到D-2-[4′-(4-甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：49％。
NMR：G8701-199.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.3，6.8Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)3.7(s，3H)6.9(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d.J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.2(d，J＝9.9Hz，1H)10.1(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，使D-2-[4′-(4-甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯反应，生成D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：91％。
NMR：G9241-4.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.6，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)3.7(s，3H)6.9(d，J＝9.1Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，2H)7.4(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.1(s，1H)12.6(s，1H)。
实施例6J
D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸。
步骤11A：向D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.74mmol，1当量)的二甲醚(10mL)的溶液中在氩气气氛下加入4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(123uL，0.81mmol，1.1当量)和三乙胺(124uL，0.89mmol，1.2当量)，室温搅拌。反应完成后，常规处理和闪色谱生成D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯，收率：37％。
NMR：G8701-200.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，6.8Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1 NMR：G8701-200.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.1，6.8Hz，6H)1.2(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd.J＝9.9，6.3Hz，1H)7.4(m，4H)7.6(d，J＝9.3Hz，2H)7.8(d，J＝8.8Hz，2H)7.9(m，4H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)10.5(s，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，使D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯转变成D-3-甲基-2-[4′-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率76％。
NMR：G9241-5.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.4(m，4H)7.6(d，J＝9.1Hz，2H)7.8(d，J＝8.6Hz，2H)7.9(m，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)10.5(s，1H)。
实施例6K
D-2-(4′-氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，D-2-(4′-氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸。
步骤11A：向D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(500mg，1.23mmol，1当量)的CH2Cl2(2mL)的溶液中在氩气气氛下加入氯磺酰异氰酸酯(107uL，1.23mmol，1当量)，室温搅拌16小时，TLC确定反应完成，常规处理和闪柱色谱后，得到D-2-(4′-氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，收率：45％。
NMR：G9241-38.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(dd，J＝8.3，6.8Hz，6H)1.1(s，9H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)7.2(d，J＝8.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(d，J＝1.0Hz，4 H)8.2(d，J＝9.6Hz，1H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，使D-2-(4′-氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯转变成D-2-(4′-氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸，收率：85％。
NMR：G9241-46.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.4，6.8Hz.6H)2.0(m.1H)3.6(dd，J＝9.3，5.8Hz，1H)7.0(s，1H)7.2(m，3H)7.7(d，J＝8.8Hz，2H)7.8(s，4H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例6L
Figure A20041000202900921
3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯。
步骤11A：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.74mmol，1当量)溶解在乙醚(7.5mL)中，加入苯基异氰酸酯(0.08mL，0.74mmol，1当量)，然后加入Et3N(1mL)。反应混合物搅拌4小时，过滤收集固体沉淀物，醚洗涤，得到76％收率(295mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝7.07Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.20(s，9H)2.07(m，1H)3.67(dd，J＝9.98，4.42Hz，1H)5.13(d，J＝9.85Hz，1H)6.96(s，1H)7.14(m，1H)7.31(d，J＝8.59Hz，2H)7.36(m，2H)7.47(d，J＝8.34Hz，2H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)7.66(d，J＝8.34Hz，2H)7.91(m，2H)。
步骤11B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，使3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(200mg)水解得到3-甲基-2-(4′-苯基氨基甲酰基氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-丁酸，收率：88％(158mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.57Hz，3H)1.95(m，1H)3.56(dd，J＝9.22，5.94Hz，1H)3.90(s，1H)7.07(m，1H)7.35(m，4H)7.53(d，J＝7.83Hz，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)7.86(d，J＝22.23Hz，4H)8.08(d，J＝9.35Hz，1H)10.29(s，1H)。
实施例6M
2-[4′-(苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，2-[4′-(苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯。
步骤11A：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(300mg，0.74mmol，1.0当量)溶解在乙醚(7.5mL)中，加入1-苯并噻吩-3-基异氰酸酯(129.6mg，0.74mmol，1.0当量)和0.5mL的Et3N，5分钟内从混合物析出沉淀物，继续室温搅拌2小时，过滤收集沉淀物，醚洗，生成43％收率(187mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.20(s，9H)2.08(m，1H)3.68(m，1H)5.15(d，J＝10.11Hz，1H)7.35(d，J＝8.34Hz，2H)7.43(m，2H)7.60(d，J＝8.59Hz，2H)7.67(d，J＝8.34Hz，3H)7.74(s，1H)7.90(t，J＝9.09Hz，3H)。
步骤11B：将-[4′-(苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(180mg，0.31mmol)在N2气氛下溶解在二氯甲烷，在0℃加入TFA(2mL)，搅拌4小时，蒸去溶剂，高真空干燥产物，生成2-[4′-(苯并[b]噻吩-3-基氨基甲酰基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸，收率：66％(108mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)6ppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.89(d，J＝6.82Hz，3H)1.20(s，1H)3.54(d，J＝5.05Hz，1H)7.30(m，2H)7.35(m，2H)7.58(s，1H)7.66(d，J＝8.59Hz，2H)7.71(d，J＝8.59Hz，2H)7.78(d，J＝7.83Hz，1H)7.84(d，J＝8.59Hz，2H)7.92(d，J＝8.08Hz，1H)。
实施例6N
N-[(4′-{[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基1-4基)磺酰基]-D-缬氨酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，N-[(4′-{[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基1-4基)磺酰基]-D-缬氨酸。
步骤11A和11B：收率40％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.98(m，1H)3.17(t，J＝8.97Hz，2H)3.39(s，1H)4.50(t，J＝8.59Hz，2H)6.72(d，J＝8.34Hz，1H)7.19(d，J＝8.84Hz，1H)7.34(d，J＝8.59Hz，2H)7.40(s，1H)7.78(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d，J＝1.77Hz，4H)10.05(s，H)。
实施例6O
Figure A20041000202900951
N-[(4′-{[2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-6-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基-4基)磺酰基]-D-缬氨酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，N-[(4′-{[2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-6-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基-4基)磺酰基]-D-缬氨酸。
步骤11A：收率：62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.98(m，1H)3.42(s，1H)4.21(m，4H)6.81(d，J＝8.84Hz，1H)6.94(d，J＝10.86Hz，1H)7.09(s，1H)7.34(d，J＝8.84Hz，2H)7.78(d，J＝8.84Hz，3H)7.85(d，J＝1.77Hz，4H)10.11(s，1H)。
实施例6P
N-[(4′-{[3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基-4基)磺酰基]-D-缬氨酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，N-[(4′-{[3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-基氨基]羰基}氧基)-1，1’-联苯基-4基)磺酰基]-D-缬氨酸。
步骤11A和11B：收率55％。
H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)2.08(m，2H)3.45(s，1H)4.08(m，4H)6.94(d，J＝8.59Hz，1H)7.06(d，J＝2.53Hz，1H)7.18(d，J＝2.27Hz，1H)7.35(d，J＝8.59Hz，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d，J＝3.79Hz，4H)7.88(s，1H)10.21(s，1H)。
实施例6Q
N-[(4′-{[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)氨基]羰基}氧基-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，N-[(4′-{[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)氨基]羰基}氧基-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸。
步骤11B：收率75％。
1H NMR(400MHz，乙腈-D3)δppm 0.63(d，J＝6.82Hz，3H)0.74(d，J＝6.57Hz，3H)1.83-1.88(m，1H)2.20(s，1H)2.34(m，3H)3.81(s，1H)6.56(s，1H)6.66(s，1H)7.12(d，J＝7.83Hz，1H)7.45(d，J＝4.80Hz，4H)7.59(m，4H)7.68(d，J＝3.54Hz，2H)7.80(d，J＝8.08Hz，2H)。
实施例6R
N-[(4′-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸
根据类似于实施例6A的方法，制备标题化合物，N-[(4′-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸。
步骤11B：收率90％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.80(d.J＝8.34Hz，3H)0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.91-2.02(m，1H)2.71(s，3H)3.52(d，J＝5.05Hz，1H)7.11(d，J＝8.84Hz，2H)7.58(d，J＝8.84Hz，2H)7.66(d，J＝8.59Hz，2H)7.81(d，J＝8.59Hz，2H)。
实施例6S
Figure A20041000202900972
N-[(4′-{[(1-苯并呋喃-2-基氨基)羰基]氧基}-1，1’-联苯基-4-基)磺酰基]-D-缬氨酸
步骤12A：向溶解在二氯甲烷(10mL)和乙醚(20mL)中的2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸(314mg，0.9mmol)的加入苯并呋喃异氰酸酯(143mg，0.9mmol，1当量)和三乙胺(363mg，3.6mmol，4当量)。混合物室温搅拌过夜，过滤收集混合物中的固体沉淀物，然后进行柱色谱(硅胶，5％ MeOH/CH2Cl2)，得到76mg的白色固体，收率：16％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.74-1.00(m，6H)1.90-2.07(m，1H)3.22-3.48(m，1H)6.86(d，J＝8.59Hz，2H)7.10-7.28(m，2H)7.33-7.62(m，4H)7.69-7.83(m，4H)7.86(s，1H)。
实施例7A和7B的制备是以线路图13为基础的。
实施例7A
D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基-丙基氨磺酰)联苯基-4-基酯
步骤13A：将D-2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(305mg，0.75mmol，1当量)、3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(131mg，0.74mmol，1当量)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，95mg，0.77mol，1当量)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，240mg，1.17mmol，1.6当量)在氮气气氛下溶解在5mL的二氯甲烷中，室温反应3.5小时。常规处理和柱色谱(10％EtOAc的己烷)，生成D-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸4’-(1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙基氨磺酰)联苯基-4-基酯，收率：71％。
NMR：G8475-101.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(d，J＝7.1Hz，3H)1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.2(s，9H)2.1(m，1H)2.7(s，3H)3.7(dd，J＝10.0，4.4Hz，1H)5.1(d，J＝9.9Hz，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.6(t，J＝8.0Hz，3H)7.7(m，3H)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤13B：根据实施例6A的步骤11B中的方法，定量除去叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)2.7(s，3H)3.6(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，1H)7.5(d，J＝8.8Hz，2H)7.6(t，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝8.3Hz，1H)7.9(m，7H)8.1(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例7B
苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨磺酰)-联苯基-4-基酯
根据类似于实施例7A的方法，制备标题化合物，苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨磺酰)-联苯基-4-基酯。
步骤13A：将2-苯并呋喃羧酸(400.5mg，2.47mmol，1当量)溶解在无水CH2Cl2(50mL)中，加入DCC(1.019g，4.94mmol，2当量)在N2气氛下搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(1.0g，2.47mmol，1当量)，接着加入DMAP(50mg，0.41mmol)。混合物室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，盐水和水洗，有机层用MgSO4干燥，除去溶剂，得到粗品，将残余物溶解在EtOAc，通过柱色谱纯化(硅胶，20％EtOAc/正己烷)，生成G9058-53-1。收率30.5％(325mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.21(s，9H)2.07(m，1H)3.68(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.15(d，J＝9.85Hz，1H)7.37(m，3H)7.53(t，J＝7.83Hz，1H)7.66(m，5H)7.77(m，2H)7.92(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤13B：将苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基氨磺酰)-联苯基-4-基酯(325mg)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入TFA，溶液室温搅拌7小时，旋蒸除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(5-20％MeOH/EtOAc)，得到苯并呋喃-2-羧酸4′-(1-羧基-2-甲基丙基氨磺酰)--联苯基-4-基酯，收率76％(241mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.57Hz，3H)0.87(d，J＝6.82Hz，3H)2.04(m，1H)3.24(m，1H)7.43(t，J＝7.58Hz，1H)7.49(d，J＝8.84Hz，2H)7.60(t，J＝7.96Hz，1H)7.70(d，J＝9.85Hz，1H)7.85(m，7H)8.08(s，1H)。
实施例8A，8B，8C，8D，8E，8F，8G的制备是以线路图14为基础的。
实施例8A
Figure A20041000202901001
3-甲基-2-[4′-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯
步骤14A：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1.0当量)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(45.4mg，0.25mmol，1当量)和K2CO3(86.4mg，0.63mmol，2.5当量)在DMF(8mL)中混合，加热到110℃，历时4.5小时，TLC确定反应完成，然后反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂后，粗品通过柱色谱纯化(硅胶，20％ EtOAc/正己烷)，生成G9058-109-1，收率74％(100mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.96(d，J＝6.82Hz，3H)1.14(s，9H)2.01(m，1H)3.61(m，1H)5.07(d，J＝9.85Hz，1H)7.03(d，J＝8.59Hz，1H)7.19(s，1H)7.21(s，1H)7.55(d，J＝8.59Hz，2H)7.62(d，J＝8.59Hz，2H)7.85(d，J＝2.02Hz，2H)7.88(d，J＝6.06Hz，1H)8.40(s，1H)。
步骤14B：将3-甲基-2-[4′-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯(97 mg)溶解在CH2Cl2(6mL)中，加入TFA(2mL)，TLC确定反应在6小时内完成，除去溶剂，残余物用柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，生成3-甲基-2-[4′-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：66％(54.5mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.81(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)3.55(d，J＝5.31Hz，1H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H)7.19(d，J＝8.59Hz，2H)7.68(dd，J＝14.65，8.59Hz，4H)7.83(d，J＝8.34Hz，2H)8.02(d，J＝11.37Hz.1H)8.35(d，J＝2.53Hz，1H)。
实施例8B
Figure A20041000202901011
3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯。
步骤14A[9058-120-1]：将2-(4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(200mg，0.49mmol，1当量)、2-氯喹啉(242mg，1.48mmol，3当量)和Cs2CO3(402mg，1.235mmol，2.5当量)在DMF(8mL)中混合，在100℃搅拌7小时，反应混合物冷却到室温，然后置于冰浴中，加入水。过滤收集混合物中沉淀的固体，水洗，干燥后，得到174mg的黄色固体，收率66％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.03(d，J＝6.82Hz，3H)1.22(s，9H)2.07(m，1H)3.68(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)5.15(d，J＝9.85Hz，1H)7.15(d，J＝8.84Hz，1H)7.38(d，J＝8.84Hz，2H)7.45(m，1H)7.63(m，3H)7.71(d，J＝8.84Hz，2H)7.81(t，J＝8.72Hz，2H)7.91(d， J＝8.59Hz，2H)8.17(d，J＝8.34Hz，1H)。
步骤14B[9058-121-2]：将3-甲基-2-[4′-(喹啉-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸叔丁酯(164mg)溶解在二氯甲烷(12mL)中，用TFA(4mL)在室温水解4小时，除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(洗脱液10％MeOH/DCE)，得到3-甲基-2-[4’-(喹啉-2-基氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸，收率：58％(84.8mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)3.60(d，J＝5.56Hz，1H)7.10(d，J＝8.84Hz，1H)7.25(d，J＝8.84Hz，2H)7.39(t，J＝6.82Hz，1H)7.56(t，J＝7.71Hz，1H)7.63(d，J＝0.51Hz，1H)7.65(d，J＝1.26Hz，1H)7.68(m，1H)7.69(d，J＝2.27Hz，1H)7.72(m，1H)7.74(m，1H)7.79(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)7.82(m，1H)7.85(m，1H)8.23(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例8C
N-({4′-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，N-({4′-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1’-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸。
步骤14A和14B：收率60％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.96(m，1H)3.58(d，J＝5.31Hz，1H)7.11(d，J＝9.09Hz，1H)7.22(d，J＝8.84Hz，2H)7.70(dd，J＝11.87，8.84Hz，4H)7.83(d，J＝8.59Hz，2H)8.52(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)8.91(d，J＝3.28Hz，1H)。
实施例8D
N-({4′-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，N-({4′-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸。
步骤14A和14B：收率82％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.81(d，J＝6.82Hz，3H) 0.88(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)3.56(d，J＝5.31Hz，1H)3.78(s，3H)3.85(s，3H)5.73(s，1H)7.18(d，J＝8.84Hz，2H)7.66(d，J＝8.84Hz，3H)7.70(d，J＝8.84Hz，3H)7.81(s，1H)7.83(s，1H)。
实施例8E
N-({4′-[(4-氯嘧啶-2-基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，N-({4′-[(4-氯嘧啶-2-基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸。
步骤14A和14B：收率59％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.80(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)3.47(s，1H)7.24(d，J＝5.81Hz，1H)7.42(d，J＝8.84Hz，2H)7.87(d，7H)8.66(d，J＝5.56Hz，1H)。
实施例8F
N-{[4′-(吡啶-2-基氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，N-{[4′-(吡啶-2-基氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。
步骤14A和14B：收率83％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.85-2.02(m，1H)3.57(dd，J＝10.48，4.67Hz，1H)7.10(d，J＝9.85Hz，1H)7.17(dd，J＝7.20，4.93Hz，1H)7.26(d，J＝8.84Hz，2H)7.79(d，J＝8.84Hz，2H)7.82-7.95(m，4H)8.09(d，J＝9.35Hz，1H)8.13-8.28(m，1H)。
实施例8G
Figure A20041000202901051
N-{[4′-(1，3-苯并噁唑-2-基氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸
根据类似于实施例8A的方法，制备标题化合物，N-{[4′-(1，3-苯并噁唑-2-基氧基)-1，1′-联苯基-4-基]磺酰基}-D-缬氨酸。
步骤14A和14B：收率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.82(d，J＝6.82Hz，3H)0.85(d，J＝6.82Hz，3H)1.86-2.05(m，1H)3.58(dd，J＝9.22，5.94Hz，1H)7.32(d，J＝9.35Hz，1H)7.53(d，J＝7.33Hz，1H)7.61-7.73(m，3H)7.81-7.99(m 6H)8.10(d，J＝9.35Hz，1H)。
实施例9A的制备是以线路图15为基础的。
实施例9A
Figure A20041000202901052
N-({4′-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧乙基]-1，1′-联苯基1-4-基}磺酰基)-D-缬氨酸
步骤15A：将(4-溴苯基)-乙酸(5.0g，23.2mmol，1当量)溶解在亚硫酰氯(50mL)中，在氮气气氛下加热回流1小时，溶液冷却到室温，蒸发除去溶剂，残余物溶解在无水二氯甲烷中，并用于步骤15B。
步骤15B：将苯并呋喃-2-基-三甲基-硅烷(3.4g，17.86mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，冷却到-78℃。在这一温度加入4-溴苯基-乙酰氯(19.65mmol，1.1当量)，剧烈搅拌后，滴加TiCl4(23Ml，1M，23.2mmol，1.3当量)的CH2Cl2溶液，并继续搅拌20分钟，反应用水(100mL)猝灭，移出冷浴，使混合物最高温热至室温。然后用水(100mL)稀释，用CH2Cl2(3X)抽提。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸去溶剂，粗品进行柱纯化(硅胶，10％EtOAC/己烷)。得到980mg的1-苯并呋喃-2-基-2-(4-溴苯基1)-ethanone，收率：17％。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 4.34(s，2H)7.34(d，J＝8.59Hz，2H)7.44(d，1H)7.58(d，J＝8.59Hz，2H)7.62(d，J＝5.81Hz，1H)7.67(s.1H)7.71(m，1H)7.84(t，J＝6.19Hz，1H)。
步骤15C：将3-甲基-2-(4-三丁基锡烷基苯磺酰氨基)-丁酸叔丁酯(347.5mg，0.58mmol，1.0当量)、1-苯并呋喃-2-基-2-(4-溴苯基)-ethanone(200mg，0.64mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)4(66mg，0.06mmol，10％)的无水甲苯(10mL)溶液加热回流7小时，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂，粗品经柱色谱纯化(硅胶，20％ EtOAc/正己烷)，生成2-[4′-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧-乙基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯，收率20％(62mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.79(d，J＝6.82Hz，3H)0.95(d，J＝6.82Hz，3H)1.11(s，9H)3.58(dd，J＝9.85，4.55Hz，1H)4.26(s，2H)5.05(d，J＝9.85Hz，1H)7.26(t，J＝7.07Hz，1H)7.43(m，5H)7.56(m，4H)7.65(d，J＝7.83Hz，1H)7.81(d，J＝8.59Hz，2H)。
步骤15D：将2-[4′-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧-乙基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸叔丁酯(62mg)溶解在无水CH2Cl2(6mL)中，加入TFA(2mL)，反应混合物室温搅拌3小时，除去溶剂，粗品经柱色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，生成2-[4′-(2-苯并呋喃-2-基-2-氧-乙基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸，收率：19％(10.7mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.79(d，J＝6.82Hz，3H)0.84(m，J＝6.82Hz，3H)1.97(m，1H)3.33(s，1H)4.42(s，2H)7.39(t，J＝7.07Hz，1H)7.47(d，J＝8.34Hz，2H)7.57(t，J＝8.59Hz，1H)7.73(m，3H)7.83(d，4H)7.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.13(s，1H)10.08(s，1H)。
实施例10A的制备是以线路图16为基础的。
Figure A20041000202901071
D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
步骤16A：根据文献方法(M.A.Abramov，W.Dehaen，B.D′hooge，M.L. Petrov，S.Smeets，S.Toppet and M.Voets Tetrahedron，2000，56，3933-3940)制备起始原料2-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯酚。将2-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯酚(241mg，1.35mmol)、2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolane(406mg，1.37mmol，1当量)和K2CO3(396mg，2.87mmol，1.9当量)在8mL的CH3CN中混合，在氮气气氛下加热到90℃，TLC确定反应完成。将混合物冷却到室温，蒸去溶剂，得到粗品进行柱色谱(20％ EtOAc的己烷)，生成2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰基]-苯并呋喃，收率：40％(198mg)。
NMR：G8475-125.1H NMR(400MHz，氯仿-D)6ppm 1.3(s，12H)4.1(s，2H)6.6(d，J＝1.0Hz，1H)7.2(m，4H)7.4(d，J＝7.8Hz，2H)7.7(d，J＝8.1Hz，2H)。
步骤16B：根据实施例2A的步骤5B中的方法，将D-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯与2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯磺酰基]-苯并呋喃进行Suzuki偶合，得到D-2-4’-(苯并呋喃-2-基硫烷基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，收率：54％。
NMR：G8475-165.1H NMR(400MHz，苯-D6)δppm 0.7(d，J＝6.8Hz，3H)0.9(d，J＝6.8Hz，3H)1.9(m，1H)3.0(s，3H)4.0(m，’3H)5.0(d，J＝10.1Hz，1H)6.6(d，J＝1.0Hz，1H)7.1(m，4H)7.3(m，6H)7.3(s，1H)7.4(m，1H)。
步骤16C：将D-2-[4’-(苯并呋喃-2-基硫烷基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯(75mg，0.15mmol，1当量)的4mL THF溶液置于冰浴中，滴加125mg MCPBA(77％，0.55mmol，3.7当量)的3mLTHF，添加完成后，移去冰浴，使反应温热到室温，搅拌12小时，TLC表明反应完成，常规处理和柱色谱(20％ EtOAc的己烷)，生成D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯，收率：70％。
NMR：G8475-166.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.9(dd，J＝33.3，6.8Hz，6H)2.0(m，1H)3.4(s，3H)3.8(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)4.6(s，2H)5.1(d.1＝10.1Hz，1H)7.4(m，4H)7.5(m，3H)7.6(m，1H)7.7(m，3H)7.9(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤16D：根据实施例1A的步骤1D中的方法，将D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯水解，定量生成D-2-[4′-(苯并呋喃-2-磺酰甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.8(dd，J＝12.1，6.8Hz，6H)1.9(m，1H)3.5(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)5.0(s，2H)7.4(d，J＝8.3Hz，2H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝1.0Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(m，6H)8.1(d，J＝9.1Hz，1H)。
下面化合物(11A-11B)是根据线路图6B制备的。
实施例11A
Figure A20041000202901091
3-甲基-2-[4′-(萘-2-基甲氧基)-3’-甲氧基-联苯基]-4-磺酰氨基]-丁酸。
′H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.806(d，3H)，0.837(d，3H)，1.94(m，1H)，3.53(t，1H)，3.90(s，3H)，S.33(s，2H)，7.20(d，1H)，7.27(m，1H)，7.34(s，1H)，7.54(d，2H)，7.61(d，1H)，7.89(m，8H)；ES+m/z 518.2(M-H)；HRMS(C29H29NO6S)：计算值：520.17884；测量值：520.17839(M+H)。
实施例11B
Figure A20041000202901092
2-[4’-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.808(d，3H)，0.838(d，3H)，1.94(m.1H)，3.74(s，6H)，3.89(s，3H)，5.09(s，2H)，6.45(t，1H)，6.62(d，2H)，7.11(d，1H)7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.79(d，2H)，7.85(d，2H)，8.02(d，1H)；ES+m/z 528.2(M-H)；HRMS(C27H31NO8S)：计算值：530.18432；测量值：530.18367(M+H)。
下面化合物(12A-12R)使用线路图17所述的方法制备
实施例12A
2-(4′-羟基-3-三氟甲氧基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.825(d，3H)，0.875(d，3H)，2.04(m，1H)3.70(m，1H)，6.89(d，2H)，7.59(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.16(d，1H)；ES+m/z 432.1(M-H)；HRMS(C18H18F3N065)：计算值：451.11451；测量值：451.11461(M+NH4)。
实施例12B
2-(4′-羟基-3-三氟甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.850(m，6H)，2.02(m，1H)，3.60(m，1H)，6.90(d，2H)，7.67(d，2H)，8.10(m，3H)；ES+m/z 416.0(M-H)；HRMS(C18H18F3NO5S)：计算值：435.11960；测量值：435.11966(M+NH4)。
实施例12C
2-(4′-羟基-3-甲基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.810(t，6H)，1.93(m，1H)，2.64(s，3H)，3.39(m，1H)，6.87(m，2H)，7.56(m，3H)，7.81(d，1H)，8.00(d，1H)；ES+m/z 362.1(M-H)，HRMS(C18H21NO5S)：计算值：381.14786；测量值：381.14808(M+NH4)。
实施例12D
Figure A20041000202901112
2-(3-氟-4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.850(m，6H)，2.02(m，1H)，3.63(m，1H)，6.87(d，2H)，7.61(m，3H)，7.76(t，1H)，8.22(d，1H)；ES+m/z 366.0(M-H)；HRMS(C17H18FNO5S)：计算值：385.12279；测量值：385.12276(M+NH4)。
实施例12E
Figure A20041000202901113
2-(2，5-二氟-4′-羟基-联苯基-4-磺酰氨基)-3-甲基丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.880(m，6H)，2.04(m，1H)，3.69(m，1H)，6.89(d，1H)，7.45(m，2H)，7.58(m，2H)，8.45(d，1H)；ES+m/z 384.1(M-H)；HRMS(C17H17F2NO5S)：计算值：403.1137；测量值：403.11328(M+NH4)。
实施例12F
3-甲基-2-[4’-(萘-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，DM50)：δ0.900(d，3H)，0.960(d，3H)，2.06(m，1H)，3.70(d，1H)，4.19(s，2H)，6.95(d，1H)，7.43(m，6H)，7.69(s，1H)，7.75(m，3H)，7.88(m，1H)，7.97(s，1H)，8.15(d，1H)；ES+m/z 556.1(M-H)；HRMS(C29H26P3NO5S)：计算值：558.15566；测量值：558.15484(M+H)。
实施例12G
Figure A20041000202901122
2-[3-氟-4’-(萘-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ0.920(d，3H)，0.980(d，3H)，2.10(m，1H)，3.76(d，1H)，4.19(s，2H)，6.94(d，1H)，7.43(m，7H)，7.70(s，1H)，7.78(m，4H)；ES+m/z 506.1(M-H)；HRMS(C28H26FNO5S)：计算值：508.15885；测量值：508.15818(M+H)。
实施例12H
2-[2，5-二氟-4’-(萘-2-基甲氧基)-联苯基-4-磺酰氨基]-3-甲基-丁酸
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ0.910(d，3H)，0.980(d，3H)，2.09(m，1H)，3.78(d.1H)，4.16(s，2H)，6.92(d，1H)，7.37(m，6H)，7.56(m，1H)，7.67(s，1H)，7.75(m，4H)：ES+m/z 524.1(M-H)；HRMS(C28H25F2NO5S)：计算值：526.14943；测量值：526.14881(M+H)。
实施例12I
Figure A20041000202901132
ES+m/z 614.1(M-H)-HRMS：616.16053(M+H)+；计算值：616.16114。
H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，.088(d，3H，1＝6.8Hz)，2.06(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝5.6，10Hz)，5.18(s，2H)，5.35(d，1H，J＝10Hz)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.00(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝8Hz).7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.88(m，1H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.24(m，1H)，12.70(s，1H)。
实施例12J
ES+m/z 598.1(M-H)-HRMS：600.16554(M+H)+；计算值：600.16622。
H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.85(d，3H，J＝6.8Hz)，.0.86(d，3H，J＝6.8Hz)，2.05(m，
实施例12K
Figure A20041000202901142
ES+m/z 564.1(M-H)-HRMS：566.13860(M+H)+；计算值：566.13987。
H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.84(d，3H，J＝6.8Hz)，.0.86(d，3H，J＝6.8Hz)，2.02(m，1H)，3.57(dd，1H，J＝6，9.2Hz)，5.17(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，6.99(d，2H，J＝8Hz)，7.07(m，3H)，7.33(m，2H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.83(m，5H)，7.95(d，1H.J＝1.6Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.21(m，1H)，12.65(s，1H)。
实施例12L
ES+m/z 590.1(M-H)-HRMS：592.16098(M+H)+；计算值：592.16114。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.88(d，3H，J＝6.8Hz)，2.05(m，3H)，2.53(t，2H，J＝6Hz)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，3.74(dd，1H，J＝5.6，10Hz)，5.28(s，2H)，6.98(m，2H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.85(m，4H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.25(d，1H，J＝8Hz)，2.70(s，1H)。
实施例12M
Figure A20041000202901152
ES+m/z 574.1(M-H)-HRMS：576.16522(M+H)+；计算值：576.16622。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.85(d，3H，J＝6.8Hz)，0.86(d，3H，J＝6.8Hz)，2.04(m，3H)，2.53(t，2H，J＝6Hz)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，3.63(dd，1H，J＝6.10Hz)，5.29(s，2H)，6.98(m，2H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.85(m，3H)，8.20(m，4H)，12.70(s，1H)。
实施例12N
Figure A20041000202901161
ES+m/z 524.1(M-H)-HRMS：526.16859(M+H)+；计算值：526.16942。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.84(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d.3HJ＝6.8Hz).2.02(m，3H)，2.53(t，2H，J＝6Hz)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，3.66(dd，1H，J＝6，9.2Hz)，5.21(s，2H)，6.98(m，2H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.70(m，1H)，7.83(m，5H)，8.30(d，1H，J＝10Hz)，12.65(s，1H)。
实施例12O
Figure A20041000202901162
ES+m/z 629.2(M-H)-HRMS：631.17159(M+H)+；计算值：631.17204。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.88(d.3H，J＝6.8Hz)，2.07(m，1H)，2.30(s，3H)，3.74(dd，1H，J＝5.6，9.6Hz)，5.20(s，2H)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.06(m，4H)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.69(m，2H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.87(dd，1H，J＝1.6，8Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.25(d，2H，J＝9.2Hz)，12.70(s，1H)。
实施例12P
ES+m/z 613.2(M-H)-HRMS：615.17639(M+H)+；计算值：615.17712。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.85(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，2.05(m，1H)，2.30(s，3H)，3.63(dd，1H，J＝6，9.6Hz)，5.20(s，2H)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.06(m，4H)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.69(t，1H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，8.21(m，4H)，12.70(s，1H)。
实施例12Q
ES+m/z 563.2(M-H)-HRMS：565.18038(M+H)+；计算值：565.18032。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.84(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，2.04(m，1H)，2.30(s，3H)，3.66(dd，1H，J＝6，9.6Hz)，5.19(s，2H)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.06(s，4H)，7.60(d，2H，18Hz)，7.70(m，2H)，7.83(m，4H)，8.31(d，1H，J＝9.2Hz)，12.70(s，1H)。
实施例12R
Figure A20041000202901181
ES+m/z 579.1(M-H)-HRMS：581.15050(M+H)+；计算值：581.15077。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.84(d，3H，J＝6.8Hz)，0.86(d，3H，J＝6.8Hz)，2.02(m，1H)，2.30(s，3H)，3.58(dd，1H，J＝6.4，9.6Hz)，5.20(s，2H)6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.06(s，4H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)7.83(m，3H)，7.95(d，1H，J＝1.6)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.22(d，1H，J＝9.6Hz)12.70(s，1H)。
第13组
实施例13A，13B，13C的制备是以线路图5为基础的。
实施例13A
Figure A20041000202901191
3-甲基-2-[4′-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ；ES+m/z(M+H)455.1；HRMS(M+H)m/z计算值：455.16352；测量值：455.16317；(C24H26N2O5S)。
实施例13B
3-甲基-2-[4′-(萘-2-基甲氧基甲基)-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(d，3H)，0.95(d，3H)2.10(m，1H)，3.83(m，1H)，4.63(s，2H)，4.74(s，2H)，5.25(bs，1H)，7.44-7.55(m，7H)，7.65(d，2H)，7.82-7.90(m，6H)；ES+m/z(M-H)502.1；HRMS(M+H)m/z计算值：504.18392；测量值：504.18503；(C29H29NO5S)：
实施例13C
3-甲基-2-[4′-吡啶-3-基甲氧基甲基]-联苯基-4-磺酰氨基]-丁酸
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.81(d，3H)，0.84(d，3H)，1.95(m，1H)，3.55(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.63(d，2H)，7.44(d，2H)，7.50(d，1H)，7.70(d 2H)，7.74(d，1H)，7.84(m，4H)，8.08(m，2H)；ES+m/z(M+H)455.1；HRMS(M+H)m/z计算值：455.16352；测量值：455.16290；(C24H26N2O5S)。

Claims (20)

1.一种式I化合物：
其中：
R1是H或C1-C6烷基；
R2是H、C1-C6烷基、(CH2)nR2’、苯基或苄基；
N是0-6；
R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R3每种情况下独立地是H、卤素、OC(卤素)3、C(卤素)3、烷氧基或C1-C6烷基；
X选自CH2O、OCH2、C(R3)＝C(R3)、C(R3)2-C(R3)2、CH2NHC(＝O)、O(C＝O)NH、O、C(＝O)CH2、SO2CH2C(＝O)NH、SO2NH、OC(＝O)、CH2S(O)和CH2S(O)2；和
Z是至少一个芳基或杂芳基部分。
2.权利要求1的化合物，其中Z是吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯基、萘、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯并噻唑、喹啉或者异喹啉，或者
Figure A2004100020290003C1
其中：
U选自S、O、C(R3)＝C(R3)、C(R3)＝N和N(R4)；
W选自C(R3)和N；
M选自C(R3)和N；
L选自S、O、C(R3)＝C(R3)、C(R3)＝N和N(R4)；
R4和R5在每种情况下独立地是彼此连接的键、H、C1-C6烷基或苯基；
R7选自与R3连接的键、H、卤素、C(卤素)3、NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；和
R8选自H、苯基、杂芳基和C1-C6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R7被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NHSO2R4、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、OR8、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基或杂芳基取代。
4.权利要求2的化合物，其中R8被NR4R5、N[(CH2)2]2O、N[(CH2)2]2NR4、NR4SO2R5、NR4C(＝O)R5、NHC(＝O)OR4、NO2、SO2NR4R5、SO2R4、C(＝O)R4、COOR4、CONR4R5、CN、苯基或杂芳基取代。
5.权利要求1的化合物，其中R1是H或支链烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是异丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R3是卤素、CF3、OCH3或CH3。
8.权利要求1的化合物，其中X是CH2O、OCH2、C(R3)＝C(R3)或CH2NHC(＝O)。
9.权利要求1的化合物，其中R7是CH3、乙基、异丙基、CF3、CN或OCH3。
10.权利要求1的化合物，其中R8是CH3、苯基和苄基。
11.权利要求1的化合物，其中Z是二环的。
12.一种用于调节金属蛋白酶活性的方法，该方法包括使所述金属蛋白酶与有效量的权利要求1的化合物接触。
13.权利要求12的方法，其进一步包括检测所述金属蛋白酶的活性。
14.权利要求13的方法，其中所述检测在所述接触步骤之前进行。
15.权利要求13的方法，其中所述检测在所述接触步骤之后进行。
16.权利要求12的方法，其中所述金属蛋白酶是聚集蛋白聚糖酶-1。
17.权利要求16的方法，其中在所述化合物的α碳原子的构象是R型。
18.权利要求12的方法，其中所述金属蛋白酶是胶原酶-3。
19.一种用于治疗被怀疑患有与过量金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病是癌症、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、衰老相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡及其他眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬变、多发性硬化、血管球性肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、锥间盘变性、中风、骨质减少或者牙周病。
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