JP2007516245A - Ａｄａｍｔｓ−５関連の疾患の処置方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎を処置するための方法であって、この疾患に罹患した対象にＡＤＡＭＴＳ−５活性を調整する能力のある薬剤を投与することを含んでなる方法に関する。この薬剤は、好ましくはビアリールスルホンアミド化合物である。本発明は、機能的なＡＤＡＭＴＳ−５を発現しないトランスジェニック動物がＷＴ動物と比較して骨関節炎を誘導した後に骨関節炎の程度の低下を示すということに部分的に基づく。更には、このＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物はＷＴ動物に比較して関節組織中で低下したアグレカナーゼ活性を有する。これらの動物は、ＡＤＡＭＴＳ−Ｓ関連の疾患のための、これらの疾患の処置および／または予防において有用な薬物のスクリーニングのための良好なモデルである。単一の遺伝子の活性の欠如が骨関節炎の過程を無効にする能力がある他の動物モデルは存在しない。従って、これらの動物は、また、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤、特にＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する能力のある薬剤を対象に投与することにより、骨関節炎を予防および／または処置することができることも示す。

Description

本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に基づき２００３年１２月４日出願の米国仮出願番号６０／５２６，８８３への優先権を主張する。
本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎を処置するための方法に関する。本明細書で使用されるように、用語「ＡＤＡＭＴＳ」はトロンボソンジンタイプＩモチーフ付きのディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼを意味する。本明細書で使用されるように、用語「ＫＯ」は、遺伝子生成物、例えばトランスジェニック動物の細胞中のＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子生成物の発現の実質的な低下または不在を生じる変異を保持する動物を指す。
骨関節炎は軟骨細胞外基質劣化を特徴とする滑膜関節中の病理学的状態である。軟骨細胞外基質の主要な成分はプロテオグリカンアグレカンである。アグレカンの病理学的開裂はタンパク骨格の球間ドメイン内の２つの一次部位において起こり、細胞外基質からの官能基体の放出を生じる。１つの部位（N341-342F）は基質メタロプロテアーゼ（MMP）により開裂され、アグレカン内の第２の非ＭＭＰ開裂部位はＥ373-374Ａにおいてである。このＥ373-374Ａ開裂部位は、骨関節炎滑液試料（Lohmander, NeameおよびSandy, 1993, Arthritis & Rheum 36:1214）およびサイトカインで刺激された軟骨培養物（Sandyら、1991, J.Biol.Chem.266:8683）において劣化の重要な部位として同定されている。いくつかのＡＤＡＭＴＳ酵素がＥ373-374Ａ、すなわち「アグレカナーゼ」部位においてアグレカンを開裂する能力のあることが実証されている（Kunoら、2000, FEBS Letters478:241;Rodriquez-Manzanequeら、2002, Biochem.Biophys.Res.Commun.293:501;Somervilleら、2003, Biol.Chem.278:9503;米国特許第6, 451, 575号）。ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５、あるいはアグレカナーゼ−１およびアグレカナーゼ−２は、それぞれ、最高に（＞１０００倍）効率的な「アグレカナーゼ」活性により関節軟骨によって合成される能力のあるこの２つの酵素であるように見える（Tortorellaら、1999, Science 284:1664;およびAbbaszadeら、1999、 J.Biol.Chem.274:23443)。しかしながら、集合的であれ独立であれ、これらの酵素が骨関節炎におけるアグレカン劣化の原因であるかどうかについては明白でない。
関節疾患におけるＡＤＡＭＴＳ−４の証拠が、炎症性サイトカインにより関節組織を刺激した後にＡＤＡＭＴＳ−４の発現が増加するといういくつかの報告において見出される(Bauら、2002, Arthritis & Rhuem 46:2648-2657;Curtisら、2000, J.Biol.Chem.275:721-724;Tortorellaら、2001, Osteoarthritis Cartilage9:539-552;Littleら、2002, Arthritis & Rhuem 46:124-129;およびYamanashiら、2002, J.Immunol.168:1405-1412)。インビトロの発見は、ＡＤＡＭＴＳ−４が、自然に起こる疾患において開裂される部位においてアグレカンを効率的に開裂することができる数少ない酵素の１つであるということを示す(Tortorellaら、2000, J.Biol.Chem.275:18566-18573;Tortorellaら、2002, Matrix Biol.21:499-511)。
加えて、アグレカナーゼは、細胞外タンパク劣化または破壊が起こる他の障害、例えばがん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍および他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、および歯周病において役割を演じることが知られている。
ＡＤＡＭＴＳ−４ノックアウト（KO）の産生は以前に報告された（Glassonら、2004, Arthritis and Rheum, 50:2547-2558）。多数の報告はＡＤＡＭＴＳ−４が骨関節炎の進行に関連する少なくともいくつかの証拠を示したが、驚くべきことには、このマウスは骨関節炎の発症において野生型（WT）となんらの差も示さず、そしてアグレカナーゼ活性におけるなんらの差も呈するものでなかった。ＡＤＡＭＴＳ−４はヒトを含む他の動物における骨関節炎に関与する可能性が今日まであるが、アグレカン劣化生成物の病理学的蓄積に関連するアグレカナーゼ活性は識別されなかった。
本発明は、被験者に有効量のＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤を投与することを含んでなる、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎を処置する方法を提供する。１つの実施形態においては、このＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤はＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテイナーゼ活性を阻害する。別の実施形態においては、この薬剤はＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する。特にＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎の処置に有用である好ましい薬剤は、ＡＤＡＭＴＳ−５に結合し、阻害するビアリールスルホンアミド化合物および抗体を含む。
本発明の好ましいビアリールスルホンアミド化合物は、式Ｉ
Figure 2007516245
 の化合物である。
式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；そして
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である。
本発明の特に好ましいビアリールスルホンアミドは下記で実施例４の表１に掲げられている。
加えて、本発明は、本発明のトランスジェニック動物とこれから単離される細胞を用いて、骨関節炎の処置に有用な薬剤を識別するための方法を提供する。特段の実施形態においては、この方法は、本発明のＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物とＡＤＡＭＴＳ−５活性を有する動物に潜在的な治療薬を投与し、そしてこの潜在的な治療薬がＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物ではなくＷＴタイプ動物における誘発された骨関節炎の発症を無効にする能力があるかどうかを決めることを含んでなる。別の実施形態においては、この方法は、ＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物に由来する細胞とＡＤＡＭＴＳ−５活性を有する動物に由来する細胞を潜在的な治療薬と接触し、そしてこの潜在的な治療薬がＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物細胞ではなくＡＤＡＭＴＳ−５活性を有する細胞中でメタロプロテイナーゼ活性を阻害するかどうかを決めることを含んでなる。両方の方法は、この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５メタロプロテイナーゼ活性および／またはアグレカナーゼ活性を阻害するかどうかを決めることを含んでなり得る。
更なる実施形態においては、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患、特に骨関節炎の処置に有用な潜在的な薬剤を識別する方法は、ＡＤＡＭＴＳ−５を接触させることによりＡＤＡＭＴＳ−５を阻害する薬剤を識別し、そしてこの薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５を阻害するかどうかを決めることを含んでなる。好ましい実施形態においては、この薬剤はＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテイナーゼ活性を阻害する。特に好ましい実施形態においては、この薬剤はＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する。
本発明はＡＤＡＭＴＳ−５の発現が骨関節炎に直接関与するという発見に関する。トランスジェニックＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯマウスは、骨関節炎を進行させるように刺激を受ける場合、骨関節炎の発症に対して耐性である。これらのトランスジェニック動物は、単一の遺伝子中の破損が骨関節炎に対する耐性を生じた最初の動物モデルである。従って、この発見はＡＤＡＭＴＳ−５が骨関節炎を処置するための薬物標的分子であること、ＡＤＡＭＴＳ−５の阻害剤、好ましくはアグレカナーゼ阻害剤が骨関節炎の処置に使用可能であるということを決定させるに至った。
それゆえ、本発明は、被験者に有効量のＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤を投与することを含んでなる、骨関節炎を予防および／または処置する方法に関する。このような薬剤は、限定ではないがアンチセンスＲＮＡ、薬物化合物、特にＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテイナーゼ部位に結合し阻害するもの、ペプチドとタンパク、およびＡＤＡＭＴＳ−５に結合し阻害する能力のある抗体を含む。
用語「有効量」は、被験者に投与される場合、本明細書で使用されるように、この被験者が悩まされると懸念される病状を少なくとも部分的に改善（そして好ましい実施形態においては、予防および／または治癒）するのに有効である薬剤の量を指す。
１つの好ましい実施形態においては、この薬剤は、ＡＤＡＭＴＳ−５メタロプロテイナーゼ活性および／またはアグレカナーゼ活性を阻害する能力のある抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体である。特に好ましい実施形態においては、この抗体はＡＤＡＭＴＳ−５を阻害する。このような抗体は下記実施例５で更に述べられる。
別の好ましい実施形態においては、この薬剤は、メタロプロテイナーゼ阻害剤および／またはアグレカナーゼ阻害剤として作用することが見出されたビアリールスルホンアミド化合物である。特に好ましい実施形態においては、この薬剤は、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤として作用することが見出され、そしてＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する能力のあるビアリールスルホンアミド化合物である。
好ましい実施形態においては、このビアリールスルホンアミド化合物は式Ｉ
Figure 2007516245
 の化合物である。
式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
ｎは０−６であり；
Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；そして
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である。
前出の定義がこれらの化合物の医薬的に許容され得る塩およびプロドラッグを含むということは理解される。
１つの実施形態においては、Ｚはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
Figure 2007516245
 である。
式中、
ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；そして
Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
Ｒ7は、置換される場合には、好ましくはＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリールに置換される。
Ｒ8は、置換される場合には、好ましくはＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリールから置換される。
上記のＲ1基のうちで、好ましいのはＨおよび分岐アルキルであり、更に好ましくはイソプロピルである。
上記のＲ3基のうちで、好ましいのはハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、およびＣＨ3である。
上記のＸ基のうちで、好ましいのはＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、およびＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である。
上記のＲ7基のうちで、好ましいのはＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、およびＯＣＨ3である。
上記のＲ8基のうちで、好ましいのはＣＨ３、フェニル、およびベンジルである。
１つの実施形態において、ＸはＣＨ2Ｏであり、そしてＺはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
好ましいビアリールスルファノミドは次式２
Figure 2007516245
 に示される。
式中、
Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲｃはＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＸはＯ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2であり；そして
Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である。
Ｚがアリールである場合には、好ましい部分は置換フェニルを含む。このフェニル基に対する置換基は、好ましくはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコイルを含む。
Ｚがヘテロアリールである場合には、好ましい部分はベンジルフラニル、ピリジル、インドリルを含む。
別の実施形態においては、ＸはＯＣＨ2であり、そしてＺはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
更なる実施形態においては、ＸはＣ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）であり、そしてＺはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。更に好ましくは、Ｘはトランス炭素−炭素二重結合である。
更に別の実施形態においては、ＸはＣ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
１つの実施形態においては、ＸはＣＨ2ＮＨＣＯであり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
ＸがカーバメートＯ−ＣＯ−ＮＨである場合には、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
１つの実施形態においては、ＸはＣＯ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
別の実施形態においては、ＸはＯであり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
更なる実施形態においては、ＸはＣ（＝Ｏ）ＣＨ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
１つの実施形態においては、ＸはＳＯ2ＣＨ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。
１つの実施形態においては、ＸはＯＣＨ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。好ましくは、置換されている場合には、置換は第２のフェニル環上である。
１つの実施形態においては、ＸはＯＣＨ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。好ましくは、置換されている場合には、置換は第１のフェニル環上である。
１つの実施形態においては、ＸはＣＨ2ＯＣＨ2であり、Ｚはアリールまたはヘテロアリール、好ましくは双環式である。好ましくは、置換されている場合には、置換は第１のフェニル環上である。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるように、単独または別の基の一部であれ、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖を指し、そして限定ではないが、別に特定しない限り１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖を含む。例えば、用語「アルキル」によってメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが包含される。Ｃ１−Ｃ６アルキルは１〜６個の炭素を有する直鎖および分岐鎖の脂肪族基を含む。「アルキル」の定義の内に特に含まれるのは、場合によっては置換されているこれらの脂肪族炭化水素鎖である。
炭素数は、本明細書中の定義において使用されるように、炭素骨格および炭素分岐を指すが、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子を含まない。
用語「アルケニル」は、本明細書中の定義において使用されるように、単独または別の基の一部として使用されるものであれ、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖を指し、そして限定ではないが、２〜８個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖および分岐鎖を含む。好ましくは、このアルケニル部分は１または２個の二重結合を有する。このようなアルケニル部分はＥまたはＺ立体配置で存在し得、そして本発明の化合物は両方の立体配置を含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１〜６個の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。「アルケニル」の定義の内に特に含まれるのは、場合によっては置換されているこれらの脂肪族炭化水素鎖である。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ−Ｒ１は、二重結合に結合する炭素原子に結合するものであってはならない。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素部分を指す。Ｃ２−Ｃ６アルキニルは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する１〜６個の炭素の直鎖または分岐鎖を含む。
用語「シクロアルキル」は、単環式、双環式、三環式、融合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分であって、この炭素原子がこの環系の内側または外側に位置するものを指す。このシクロアルキル部分のいかなる好適な環位置も規定された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、および同族体、異性体などを含む。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ3により場合によっては置換された３〜６個の炭素の単環式の飽和環またはスピロ不飽和炭化水素部分を含む。例はシクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘキサジエンである。
用語「シクロアルケニル」は、単環式、双環式、三環式、融合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分であって、この炭素原子がこの環系の内側または外側に位置するものを指す。このシクロアルキル部分のいかなる好適な環位置も規定された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、および同族体、異性体などを含む。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ3により場合によっては置換された３〜６個の炭素の単環式の飽和環を含む。
「アリール」は１つ以上の環の付いた不飽和環状炭化水素を指し、そして炭素環またはヘテロ環と任意の可能な位置において融合され得る。アリール化合物は、一般に、ベンゼン、ナフタレンなどの特性を示す環構造の付いた分子を有する。
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、およびイオウ原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を環中に含有し、そして任意の可能な位置において炭素環またはヘテロ環と融合され得る５〜６員のアリールヘテロ環を指す。非芳香族である不飽和ヘテロ環、例えばチエニル、フリル、ピロリルなどを含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和環を指す。
用語「フェニル」は、本明細書中において使用されるように、単独または別の基の一部として使用されるものであれ、置換または非置換のフェニル基を指す。
場合によっては、置換部分は１個以上の置換基により置換され得る。好適な随意の置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、およびＣＮから独立に選択され得る。
このような部分が置換される場合には、例えばこれらは、通常、モノ−、ジ−、トリ−またはペル置換であり得る。ハロゲン置換基に対する例は、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２ジフルオロエタン、ｌ−フルオロ−２ブロモエタン、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3などを含む。
用語ハロゲンは臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を含む。
簡便のために、接続点（「−」）は図示されていない。原子または化合物が変数を定義するように述べられている場合には、原子または化合物の原子価を満足させる方法で変数を置き換えるように意図されているとういうことが理解される。例えば、ＬがＣ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）である場合には、両方の炭素原子はそれぞれの原子価を満足させるためにこの環の一部を形成する。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、本明細書中において使用されるように、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、同様に既知の許容され得る酸に由来する塩を指す。本発明の化合物がカルボキシレートまたはフェノール系部分、または塩基付加塩を形成することの可能な類似の部分を含有する場合には、塩は、有機および無機の塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムからも形成され得る。
用語「被験者」は、本明細書中において使用されるように、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
用語、「投与する」または「投与」は、本明細書中において使用されるように、化合物または組成物を患者に直接に投与すること、または等量の活性化合物または物質を患者の体内で形成する、この化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することを指す。
用語「キャリア」は、本明細書中において使用されるように、キャリア、賦型剤、および希釈剤を包含するものとする。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し得、そして本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含有し得、このように光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおける立体化学に無関係に示すが、本発明は、このような光学異性体とジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体およびこれらの医薬的に許容され得る塩の他の混合物を含む。立体異性体が好ましい場合には、これはある実施形態においては対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。このように、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、あるいは対応するエナンチオマーを含まずに製造される化合物を指す。「実質的に含まない」は、本明細書において使用されるように、この化合物が有意に大きな比率の一個の立体異性体、好ましくは約５０％未満の、更に好ましくは約２５％未満の、そしてなお更に好ましくは約１０％未満の対応するエナンチオマーから構成されているということを意味する。
本発明は、このように、少なくとも１つのビアリールスルホンアミド化合物と１つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦型剤、または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
このようなキャリアの例は、当業者にはよく知られていて、そして許容され得る医薬的手順、例えば引用により全体で本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)で述べられているものにしたがって製造される。医薬的に許容され得るキャリアは、この製剤中で他の成分と適合性があり、そして生物学的に許容され得るものである。
本発明の化合物は、経口または非経口で、単独で、あるいは慣用の医薬キャリアとの組み合わせで投与され得る。適用可能な固体キャリアは、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊助剤もしくはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質を含むことができる。これらは、慣用の方法で、例えば既知の降圧剤、利尿剤およびβ−遮断剤に使用されるものに類似の方法で製剤される。本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、口内剤、トローチ、菱形剤および経口の液体、サスペンジョンまたは溶液を含むいかなる慣用的に使用される経口形も含んでなり得る。粉末においては、このキャリアは微粉砕された活性成分との混和物である微粉砕された固体である。錠剤においては、この活性成分は必要な圧縮性能を有するキャリアと好適な比率で混合され、そして所望の形状とサイズに締め固められる。この粉末および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。
カプセルは、この活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬的に許容され得るでんぷん（例えば、とうもろこし、じゃがいもまたはタピオカでんぷん）、砂糖、人工甘味剤、粉末化セルロース、例えばクリスタリンおよびミクロクリスタリンセルロース、粉、ゼラチン、ガムなどの混合物を含有し得る。
有用な錠剤製剤は、慣用の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化方法により製造され、そして限定ではないが、マグネシウムスアレート、ステアリン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、ナトリウムシトレート、複合シリケート、カルシウムカーボネート、グリシン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムサルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、医薬的に許容され得る希釈剤、結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊助剤、表面変成剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤を使用する。好ましい表面変成剤は非イオン性およびアニオン性表面変成剤を含む。表面変成剤の代表的な例は、限定ではないが、ＰＯＬＯＡＸＥＭＥＲ１８８、エチレングリコールとプロピレングリコールのブロックコポリマー、ベンザルコニウムクロリド、カルシウムステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ナトリウムドデシルサルフェート、マグネシウムアルミニウムシリケート、およびトリエタノールアミンを含む。経口製剤は、本明細書では活性化合物の吸収を変えるために標準遅延または時間放出の製剤を使用し得る。この経口製剤は、適切な可溶化剤または乳化剤を必要に応じて含有する水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからもなり得る。
液体キャリアは、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの製造に使用され得る。本発明の活性成分は、医薬的に許容され得る液体キャリア、例えば水、有機溶媒、両方の混合物または医薬的に許容され得る油脂に溶解または懸濁可能である。この液体キャリアは、他の好適な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤または浸透圧調整剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体キャリアの好適な例は、水（特に上記のような添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）とこれらの誘導体、およびオイル（例えば分画されたココナッツ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与用には、このキャリアは、また、オイル状エステル、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートであることもできる。無菌液体キャリアは非経口投与用の無菌液体形組成物で使用される。加圧組成物用の液体キャリアはハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容され得る噴射剤であることができる。
無菌の溶液またはサスペンジョンである液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射により使用可能である。無菌溶液は静脈内投与も可能である。経口投与用の組成物は液体または固体いずれかの剤型であり得る。
好ましくは、この医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、顆粒、または座薬としての単位投与形のものである。このような形においては、この組成物は適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される；この単位投与形はパッケージされた組成物、例えば小包とされた粉末、バイアル、アンプール、予め充填された注射器または液体を含有する小袋であることができる。この単位投与形は、例えばカプセルまたは錠剤それ自身であることができるか、あるいはパッケージ形の適切な数の任意のこのような組成物であることができる。このような単位投与形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有し得、そして単一の投与量で、あるいは２つ以上の分割された投与量で与えられ得る。このような投与量は、経口、インプラント経由、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸経由、膣経由、および経皮を含む、本明細書中の活性化合物を患者の血流に乗せるのに有用ないかなる方法でも投与され得る。このような投与は、本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容され得る塩をローション、クリーム、フォーム、パッチ、サスペンジョン、溶液、および座薬（直腸および膣用）として使用して行われ得る。
特定の疾患状態または障害の処置または阻害に投与される場合には、使用される特定の化合物、投与方式、病状、およびその重篤度、処置対象の病状の重篤度、ならびに種々の処置対象の個人に関連する身体的要素に依存して、有効な投与量が変わり得ることは理解される。治療的適用においては、本発明の化合物は、疾患に既に罹っている患者に疾患とその合併症の徴候を治癒あるいは少なくとも部分的に軽減するのに充分な量で提供される。これを行うのに適切な量は「治療的に有効な量」と定義される。特定の症例の処置に使用される投与量は主治医により主観的に決められなければならない。包含される変数は、患者の特定の病状ならびに大きさ、年齢および応答パターンを含む。
ある場合には、この化合物をエアロゾルの形で直接に気道に投与することが望ましいことがある。鼻腔内吸入または上腕内投与には、本発明の化合物は水溶液または部分的な水溶液に製剤され得る。
本発明の化合物は非経口であるいは腹腔内に投与され得る。遊離塩基または医薬的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液またはサスペンジョンは、界面活性剤、例えばヒドロキシル−プロピルセルロースと好適に混合された水中で製造され得る。ディスパージョンもグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中のこれらの混合物中で製造され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調剤は微生物の増殖を阻害するための保存剤を含有する。
注射用の使用に好適な医薬形は、無菌の水溶液あるいはディスパージョンと、無菌の注射用溶液またはディスパージョンの即時調製用の無菌粉末を含む。すべての場合に、この形は無菌でなければならず、注射性が容易な程度に流動性でなければならない。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、バクテリアおよび真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。このキャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。
本発明の化合物は経皮的パッチの使用により経皮的に投与可能である。この開示の目的には、経皮的投与は、体表面および上皮および粘膜組織を含む身体通路の内層を通過するすべての投与を含むと理解される。このような投与は、本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容され得る塩をローション、クリーム、フォーム、パッチ、サスペンジョン、溶液、および座薬（直腸および膣用）で用いて行われ得る。
経皮的投与は、活性化合物を含有する経皮的パッチおよび活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、そして皮膚を経由して血流の中への全身的な吸収のために薬剤の送達を可能とさせるキャリアの使用により行われ得る。このキャリアは、例えばクリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに閉塞具などのいかなる数の形もとり得る。クリームおよび軟膏は、オイル−中−水または水−中−オイルタイプのいずれかの粘稠な液体または半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有するペトロリウムまたは親水性のペトロリウム中に分散された吸収性粉末からなるペーストも好適であり得る。活性成分を血流の中に放出するのに種々の閉塞具、例えばキャリアの有無で活性成分を含有するリザバまたは活性成分を含有する基質を被う半透性膜が使用され得る。他の閉塞具が文献で既知である。
本発明の化合物は慣用の座薬の形で直腸または膣から投与され得る。座薬製剤は、座薬の融点を変えるためにワックスの添加または非添加の形でココアバターとグリセリンを含む従来の材料から製造され得る。水溶性座薬基剤、例えば種々の分子量のポリエチレングリコールも使用され得る。
一部の実施形態においては、本発明はビアリールスルホンアミド化合物のプロドラッグを対象とする。種々の形態のプロドラッグが当分野で既知であり、例えばその各々が引用により全体で本明細書に組み込まれている、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985);Widderら(ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985);Krogsgaard-Larsenら(ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaardら、Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J.of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988);およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) で述べられている。
本発明の化合物の投与、投薬計画および投与方式が疾患と処置対象の個人により変わり、関与する医師の判断にゆだねられるであろうことは理解されるであろう。１つ以上の本明細書中の化合物の投与は低用量で始まり、そして所望の効果が得られるまで増加されるということが好ましい。
本発明の化合物は、次の一般的な合成スキームにしたがって市販の出発材料から製造され、材料は文献の手順で述べられるように製造されるか、あるいは新しい中間体はスキームと実験手順で述べられている。この一般的なスキームは実施例の大部分を網羅する。更に詳細な情報のためには、下記の実施例の部のスキームを参照されたい。
一般的な合成スキーム
Figure 2007516245
ここで使用される塩基はトリエチルアニリン、炭酸カリウム、ＮａＨ、Ｈｕｎｉｇ塩基などである。一般的にカップリングをＳｕｚｕｋｉカップリングまたはＳｔｉｌｌｅカップリングにより行った。ＴＦＡ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ2ＣＯ３などを用いて、加水分解を行った。
本発明の多数の化合物への更に特定の合成経路は次のスキームに含まれる。このスキームに示されない保護および脱保護段階がこれらの合成には必要され得ること、そして標的分子中に官能基を入れるのに段階の順序が変更され得ることは当業者には理解される。
スキーム１においては、本発明の化合物１は４段階で製造される。Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下で４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドによるバリンメチルエステルのスルホニル化を行って、スルホンアミド中間体１を得た。Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下でパラジウム触媒を用いて、この４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドをボロネートエステルと更にカップリングして、ビフェニルスルホンアミド中間体２を得た。次に、ビフェニルスルホンアミド中間体２を種々のアルキル化反応試剤によりアルキル化して、ビフェニルスルホンアミドエステル（中間体３）を得た。塩基、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて、中間体３の加水分解を行って、最終生成物１を形成させた。
スキーム１
Figure 2007516245
化合物１への代替の経路をスキーム２に示す。フェノール誘導体を塩基性条件下ＤＭＦ中でピナコールボラン（中間体４）に変換させた。次に、ピナコールボランをＳｕｚｕｋｉ条件下で４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドとカップリングして、ビフェニルスルホンアミド中間体５を得、これを塩基性条件下で最終生成物に加水分解した。
スキーム２
Figure 2007516245
本発明の化合物１を製造するための第３の選択肢はスキーム３に基づいて行われる。スキーム３における合成シーケンスは、異なる出発材料のバリンｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することを除いてスキーム１におけるそれに類似する。それゆえ、ＴＦＡを使用して、中間体８のｔｅｒｔ−ブチルエステル基を脱保護することにより、生成物１を形成させる最終段階を行った。
スキーム３
Figure 2007516245
スキーム３の若干の改変を行って、本発明の化合物１を製造することができる。これをスキーム４Ａに図示する。この場合には、好適なエーテル部分の付いたボロネートエステルを商用源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに使用して、中間体８を得る。中間体８からのｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護は所望の最終生成物１を生じた。
スキーム４Ａ
Figure 2007516245
好適なエステル、例えば中間体１０を加水分解することによっても、本発明の化合物１を得ることができる。
スキーム４Ｂ
Figure 2007516245
スキーム４Ｂは、アルキル化、Ｓｕｚｕｋｉカップリングおよび脱保護段階を次のように特徴付ける。
アルキル化：フェノール誘導体（４．１４ミリモル）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４．１４ミリモル）により処理する。この混合物を１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジルブロミド（４．１４ミリモル）溶液により処理する。この反応物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）に再溶解する。この有機溶液を水（４×５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。この有機溶液を濾過し、そして減圧下で濃縮する。この粗材料をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体４ボロネートエステルである精製された生成物を５３％収率で得る。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング：ボロネートエステル（１．０７ミリモル）とアリールブロミド（１．０７ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして得られる溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ミリモル）により処理する。水（３．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．１４ミリモル）の溶液を添加し、そしてこの反応物を加熱して、１時間還流させる。この反応物を冷却し、濾過して、固体を除去し、水（１０ｍＬ）により希釈し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）により抽出し、そして有機層を水（２５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）により洗浄する。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製は、所望の生成物の（トリメチルシリル）エチルエステルの生成物中間体１０を５７％収率で与える。ある場合には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を触媒として使用した。
ＭｇＢｒ2による脱保護：２−（トリメチルシリル）エチルエステル（０．０６２１ミリモル）をジクロロメタン（５８ｍＬ）に溶解し、そして臭化マグネシウムエーテラート（０．１８６ミリモル）により処理する。この混合物を一夜または反応が完結するまで激しく撹拌し、次に１０％ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）により振盪する。次に、この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、この生成物を９５％収率で得る。必要ならば、この粗生成物をＨＰＬＣにより精製することができる。
スキーム４Ｃに示すように、遊離酸についてＳｕｚｕｋｉカップリングをボロネートエステルと行うことができる。それゆえ、（中間体１０におけるように）エステルの加水分解が避けられる。これによって、化合物１の直接製造が得られる。
スキーム４Ｃ
Figure 2007516245
遊離酸によるＳｕｚｕｋｉカップリング：ボロネートエステル（１．３６ミリモル）とブロモ酸（１．３６ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１３．８ｍＬ）に溶解し、得られる溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６８ミリモル）により処理する。室温で１０分間撹拌した後、水（４．８ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．０８ミリモル）の溶液を添加する。この溶液を加熱して、２時間還流させ、次に室温で一夜冷却する。この混合物を減圧下で水性残渣まで濃縮し、そしてエチルアセテート（５０ｍＬ）を添加する。この有機混合物を１０％ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により洗浄する。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、粗残渣まで濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィを用いてこれを精製して、この生成物を６４％収率で得る。
スキーム５においては、本発明の化合物２を３段階で製造する。塩基性条件下でアルキル化することにより、ボロネートエステル（中間体１１）を製造する。このように得られる中間体１１を４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド誘導体と容易にカップリングして、ビフェニルスルホンアミド類似体（中間体１２）を得ることができる。
中間体１２中のエステル官能基を種々の条件下で加水分解して、所望のビフェニルスルホンアミド生成物２を得ることができる。
スキーム５
Figure 2007516245
化合物２を提供する代替の経路をスキーム６に示す。出発材料の４−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド誘導体はＳｕｚｕｋｉカップリングにより容易に得られた。塩基性条件下での４−ヒドロキシビフェニルスルホンアミドのアルキル化は、エーテル連結体の付いたビフェニルスルホンアミドエステル中間体１３を提供する。水性ＮａＯＨを用いるエステル（中間体１３）の加水分解は本発明の所望の生成物２を提供する。
スキーム６
Figure 2007516245
 スキーム６Ａに示す経路を用いて、スキーム６に示すエステル、例えばメチルエステルの脱保護を行うことができる。
スキーム６Ａ
メチルエステルの脱保護
Figure 2007516245
中間体１３Ａメチルエステル（０．２９４ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）（２ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ ＬｉＯＨ（０．８８ｌミリモル）を添加した。この反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を除去し、そして残存する白色固体をＨ2Ｏに溶解した。このＨ2Ｏをエーテルにより抽出した。このエーテル層を除去し、そして水層をＨＣｌ（濃厚）によりｐＨ２まで酸性化し、曇った溶液を形成させた。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。得られる水層を除去し、そして残存する有機層を塩水により洗浄した。溶媒を除去し、そして残存する固体を最少のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にヘキサンを添加し、白色固体を沈澱させた。固体を濾過し、そして減圧で乾燥して、所望の生成物を得た。
合成スキーム７に基づき本発明の化合物３を製造する。４−ビニルフェニルボロン酸と４−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体パラジウム触媒により接触されるＳｕｚｕｋｉカップリングによりを反応させて、中間体１４を得る。中間体１４のアリールハライドとのＨｅｃｋ反応は中間体１５を生成させた。中間体１５はアリール環に結合する連結部として二重結合の付いたビフェニルスルホンアミド誘導体である。中間体１５のｔｅｒｔ−ブチルエステルの正規なＴＦＡ脱保護は所望の生成物３を高収率でもたらす。
スキーム７
Figure 2007516245
スキーム８は本発明の化合物４に至る多段階合成を示す。正規なＳｕｚｕｋｉカップリングと、それに続くトリフルアンハイドライドによるアルキル化はトリフレート中間体１６を与える。トリフレート中間体１６をＳｏｎａｇｏｓｈｉｒａ反応によりアルキニル化生成物１７に変換した。１７中のＴＢＤＭＳ保護基をＴＢＡＦにより除去し、引き続き別のＳｏｎａｇｏｓｈｉｒａ反応を行って、ビフェニル基をアリール部分と連結する三重結合の付いた中間体１８を得た。次に、中間体１８を水素化により還元し、次にＴＦＡ脱保護によってエステル基を除去して、所望の生成物４を得た。
スキーム８
Figure 2007516245
構造５の化合物への経路をスキーム９に示す。４−アミノメチルフェニルボロン酸をＳｕｚｕｋｉカップリングに使用して、中間体１９を製造した。酢酸無水物による中間体１９のアシル化と、引き続いてのＴＦＡ脱保護が構造５の化合物を提供した。
スキーム９
Figure 2007516245
５の構造を製造する代替の経路をスキーム１０に提供する。４−ブロモフェニル酢酸をＤＭＦ中でフェニルアミンによりＥＤＣＬカップリングすることにより、中間体２１を形成した。対応するスズ反応試剤による中間体２１のＳｔｉｌｌｅカップリングと、それに続くＴＦＡ脱保護が生成物５を提供した。
スキーム１０
Figure 2007516245
スキーム１１においては、４−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド誘導体とイソシアネートとをトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、本発明の化合物６を製造する。このように得られるカルバメート（中間体２４）をＴＦＡにより処理し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去して、化合物６を得た。
スキーム１１
Figure 2007516245
４−ヒドロキシビフェニルスルホンアミド遊離酸を用いて、トリエチルアミンの存在下でイソシアネートと反応させる化合物６を製造する代替の経路をスキーム１２に示す。化合物６を脱保護段階無しで直接に得る。
スキーム１２
Figure 2007516245
構造７の化合物への経路をスキーム１３に示す。ＤＣＣ反応試剤を用いて中間体２３をカルボン酸とカップリングして、エステル２４を得た。中間体２４をＴＦＡにより処理し、ｔｅｒｔ−ブチル基を選択的に除去して、化合物７を得た。
スキーム１３
Figure 2007516245
スキーム１４においては、アルキル化し、それに続いてＴＦＡにより脱保護（保護用ｔｅｒｔ−ブチル基の除去）することにより、本発明の化合物８を中間体２３から製造する。
スキーム１４
Figure 2007516245
スキーム１５においては、本発明の化合物９を多段階合成により製造する。既知の文献の手順に基づいて中間体２６を製造した。Ｓｔｉｌｌｅカップリングと、それに続くＴＦＡ脱保護は所望の生成物９を提供した。
スキーム１５
Figure 2007516245
構造１０の化合物への経路をスキーム１６に示す。中間体２８（２−［１，２，３］チアゾール−４−イル−フェノール）を文献の手順により製造した。ベンジルブロミド誘導体によるアルキル化と、それに続く縮合は、チオエーテル中間体２９を生じた。４−ブロモベンゼンスルホンアミドとの２９のＳｕｚｕｋｉカップリングは中間体３０を生じた。ｍＣＰＢＡによる酸化と、それに続く加水分解は化合物１０を提供した。
スキーム１６
Figure 2007516245
 ＴＦＡによるｔ−ブチルエステル保護用基の除去
スキーム１７
Figure 2007516245
ｔ−ブチルエステルで保護されたビフェニルスルホンアミド（０．５０５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてこれを溶解されたエステルに添加し、そして１．５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、そして残存するオイルをトルエンに溶解し、そしてこのトルエンを除去した。最後に、このオイルを最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてヘキサンを添加して、白色固体を沈澱させた。溶媒を減圧で除去し、そして真空ポンプ乾燥の後、固体を乾燥して、９８％収率を得た。
本発明は、骨関節炎の処置に有用な薬剤を識別する方法に更に関する。骨関節炎の処置に有用な薬剤を識別する方法は、特定の薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５特異的アグレカナーゼ阻害活性を有するかどうかを決めることを含んでなる。この方法は、また、ＡＤＡＭＴＳ−５トンスジェニック動物を使用して、骨関節炎の処置に有用な潜在的な薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５活性を有する動物で有効であるが、ＡＤＡＭＴＳ−５活性を呈しない動物では有効でないかどうかを決めることも含んでなり得る。
下記の実施例で更に述べられるように、ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子アレルは、アレルと突然変異体ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子の間の同型接合性組み換え、またはこれらの部分により細胞において機能的に破損される。この細胞は、ＡＤＡＭＴＳ−５、例えばマクロファージュまたは単球、あるいはマクロファージュ様または単球様細胞株を正常に発現する分化型細胞タイプであり得る。これとは別に、この細胞は、動物、例えば胚性幹細胞に進化することができる多能性前駆体細胞であり得る。好ましい実施形態においては、胚性幹細胞が使用される。この胚性幹細胞を胚盤胞の中に導入し、そしてこの胚盤胞を偽妊娠した動物の中に導入して、ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子アレルが機能的に破損された体細胞と胚細胞を有する動物を作製することができる。このような動物は「相同組み換え」動物である。本発明の好ましい相同組み換え動物はマウスである。マウスは、実験室の研究に容易に使用され、そして下記の実施例で更に述べられるように、当分野で認められたモデルを提供するために好ましい動物である。しかしながら、限定ではないが、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、および他の動物を含めて、いかなる動物も使用され得る。特に好ましい実施形態においては、この動物は同系交配のマウスである。
相同組み換え細胞または動物を作り出すために、ＡＤＡＭＴＳ−５タンパク、またはこれらの一部をエンコードし、その中に導入された突然変異を有するＤＮＡを含有する標的ベクターが作製可能である。この標的ベクターは、好ましくはＣｒｅ／Ｌｏｘ−Ｐ部位；第１のＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子シーケンスへの実質的な同一性を有する非相同部分の上流に位置する第１の相同性領域；および第２のＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子シーケンスへの実質的な同一性を有する非相同部分の下流に位置する第２の相同性領域を含む非相同ＡＤＡＭＴＳ−５置換部分を含み得る。本明細書で使用されるように、「実質的な同一性」は、ヌクレチドシーケンスと内在性シーケンスの間の相同組み換えを可能として、宿主細胞中でヌクレチドシーケンスと内在性ＡＤＡＭＴＳシーケンスの間の相同組み換えを可能とするのに充分なＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子に対する相同性を有するヌクレチドシーケンスを記述するように意図される。通常、このフランキング相同性領域のヌクレチドシーケンスは、内在性シーケンスに約８０％〜約１００％同一である。特に好ましい実施形態においては、これらは１００％同一である。この相同性領域は、また、宿主細胞中の内在性遺伝子との相同組み換えを可能とするのにも充分な長さ、すなわち、少なくとも１キロ塩基の長さ、更に好ましくは少なくとも数キロ塩基の長さのものである。
この標的ベクターは陽性および陰性の選択カセットを更に含み得る。これらのカセットは、選択マーカーの発現を制御する調整要素に動作可能なように結合した陽性および陰性の選択マーカーをエンコードするヌクレチドシーケンスを含む。
宿主細胞中の内在性ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子アレルを機能的に破損するために、標的ベクターが宿主細胞、例えば分化型細胞または胚性幹細胞の中に導入される。この標的ベクターは、限定ではないが、カルシウムホスフェート沈澱、ＤＥＡＥ−デクストラントランスフェクション、マイクロインジェクション、リポフェクション、エレクトロポレーションなどを含む当分野で既知の技術によりこの細胞の中に導入され得る。このベクターを宿主細胞の中に導入した後、この細胞は、導入された標的ベクターと内在性ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子の間の相同組み換えを可能とするのに充分な時間および条件下で培養される。宿主細胞は、当分野で既知の標準技術（例えば正常の内在性アレルを相同組み換えアレルと区別する、プローブ／プライマーを用いるサザンブロット法またはＰＣＲ）により内在性ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子座位で相同組み換えするために選択（例えば陽性および／または陰性の選択により）およびスクリーニングされる。
相同組み換え動物を作り出すためには、機能的に破損された少なくとも１つのＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子アレルを有する胚性細胞を胚盤胞の中に導入し、この胚盤胞を偽妊娠した乳母に移植し、そしてこの胚を分娩時まで発育させる。得られる動物は胚性幹細胞から派生した細胞を有するキメラである。胚性幹細胞が動物の胚細胞に寄与したキメラ動物をＷＴ動物とつがわせて、すべての体細胞および胚細胞におけるＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子破損に対して異型接合性の動物を作製することができる。次に、この異型接合性動物をつがわせて、ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子破損（すなわち、機能的に破損されたＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子アレルを有する）に対して同型接合性動物を作り出すことができる。無発現変異および点変異を含む、いかなる種類の突然変異もトランスジェニック動物の中に導入され得る。点変異はＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子生成物の正常な発現を生じ得るが、この生成物は異常な活性を有し得、例えばこれはアグレカナーゼ活性を有し得ない。
加えて、ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子破損に対して同型接合性の動物からの細胞をこの動物から単離し、スクリーニングアッセイを含む種々の研究にインビトロで培養することができる。
これから由来するＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物および細胞は、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤の効力を評価するための陽性のコントロールとして有用である。この同型接合性および異型接合性の動物はこのような標準を提供する。ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤の効力を識別し、評価するスクリーニングアッセイにおいては、阻害剤により処置されないＷＴ動物（またはこれに由来する細胞）は０％阻害標準として使用され、ＡＤＡＭＴＳ−５破損に対して同型接合性の動物は１００％阻害標準として使用され、一方ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子破損に対する異型接合性の動物は１００％未満であるが、０％超の阻害に対する標準として使用される。次に、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤により処置された対象中のＡＤＡＭＴＳ−５活性の量はこれらの標準に対して評価される。この阻害は、アグレカナーゼ活性の％阻害または骨関節炎徴候の％低下により測定され得る。
これに由来するトランスジェニック動物および細胞を使用して、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤をＡＤＡＭＴＳ−５以外の標的（例えばＡＤＡＭＴＳ−５イソホームまたはＡＤＡＭＴＳ−４）に及ぼす阻害剤の作用から生じる副作用または毒性についてスクリーニングすることもできる。例えば、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤を本発明のＡＤＡＭＴＳ−５動物に投与して、この阻害剤の副作用または毒性を評価し得る。ＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物はこの阻害剤に対する正常な標的を欠如するために、ＡＤＡＭＴＳ−５無しの突然変異体へのこの阻害剤の投与時に観察される効果は他の標的に及ぼすＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤の副作用に起因し得る。従って、ＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物は、これらの副作用をＡＤＡＭＴＳ−５活性に及ぼすこの阻害剤の直接の効果と区別するのに有用である。
このトランスジェニック動物をインビボスクリーニングアッセイに使用して、ＡＤＡＭＴＳ−５が疾患状態の病因において役割を果たす疾患を同定することもできる。このようなスクリーニングアッセイは、ＡＤＡＭＴＳ−５阻害剤により処置され得る他の疾患を同定するのに更に有用である。例えば、このトランスジェニック動物は、細胞外タンパク劣化または破壊が起こる他の障害、例えばがん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「CODP」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍および他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、関節リュウマチと他の形の関節炎、ならびに歯周病におけるＡＤＡＭＴＳ−５の役割の評価で有用であり得る。骨関節炎に対して下記の実施例で更に述べるように、刺激剤を本発明のトランスジェニック動物に投与して、疾患状態を誘導し得る。別法として、本発明のトランスジェニック動物は特定の疾患に遺伝的にかかりやすい動物により繁殖され得る。ＡＤＡＭＴＳ−４またはＡＤＡＭＴＳ−５無しの突然変異体動物における疾患の誘導に続いて、疾患状態に対する動物の感受性または耐性が決められる。ＷＴと比較して疾患状態に対するこの動物の耐性は、疾患状態の病理がＡＤＡＭＴＳ−４またはＡＤＡＭＴＳ−５の作用に関連し、したがってこの疾患状態がそれぞれＡＤＡＭＴＳ−４またはＡＤＡＭＴＳ−５の阻害剤により処置可能であるということを示す。この有用性の例として、下記の実施例１および図３Ａと図３Ｂは、同型接合性および異型接合性のＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物が誘導される骨関節炎に耐性であることを実証する。
ＡＤＡＭＴＳ−５無発現変異の同型接合性のＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物、またはこれに由来する細胞をヒト等量の遺伝子により再構成して、ヒトＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子生成物を発現する非ヒトの細胞または動物を作り出すことができる。これらの細胞および動物を化合物のスクリーニングに使用して、ヒトＡＤＡＭＴＳ−５の活性を阻害する薬剤を培養された細胞において、あるいはインビボで識別することができる。このような動物および細胞は当業者によく知られた技術により作製可能である。ヒトＡＤＡＭＴＳ−５ポリペプチドを発現する細胞、および／またはこれに由来する細胞を有する非ヒト動物を使用して、ヒトＡＤＡＭＴＳ−５をインビボで阻害することができる薬剤をスクリーニングし、識別することができる。
ＡＤＡＭＴＳ−５トランスジェニック動物は、また、特定の物質がＡＤＡＭＴＳ−５に対する基質であるかどうかを決めるのにも有用である。ＡＤＡＭＴＳ−５はアグレカナーゼ活性を有するメタロタンパクである。推定上の基質の前駆体形がＡＤＡＭＴＳ−５により開裂されるかどうかを評価するために、ＡＤＡＭＴＳ−５動物中の開裂された生成物の存在または不在が評価され得る。この開裂された生成物はこのトランスジェニック動物中では実質的に低下しているか、あるいは存在しない。
次の実施例は本発明を限定するためでなく、例示するために示される。
（材料および方法）
（ＡＤＡＭＴＳ５ ＫＯマウスの産生）
これらの研究で使用されるＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯマウスを、ＡＤＡＭＴＳ５遺伝子のＣｒｅ／ＬｏｘＰタイプ条件付きＫＯアレルを保有する同系交配の１２９ ＳｖＥｖ−Ｂｒｄマウス（Lexicon Genetics, The Woodlands, TX）から産生した。この条件付きのアレルはＬｏｘＰ部位フランキングエクソン３を含有し、Ｃｒｅ組み換えは図ｌＡに示すように、この酵素活性部位の大多数をエンコードするエクソン３に欠損を生じた。
ＥＳ細胞中で相同組み換えし、続いて胚盤胞を注入して、キメラマウスを産生することにより、ＡＤＡＭＴＳ−５条件付きのＫＯアレルを保有するマウスを作り出した。図１Ｂに示すように、このＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯマウス株を、条件付きのＫＯマウスをプロタミン−Ｃｒｅトランスジェニックマウス（Lexicon Geneticsにより提供される）と交差することにより作製し、突然変異体ＡＤＡＭＴＳ−５およびＰｒｏｔ−Ｃｒｅアレルの両方を保持するオスの子孫の精子中でエクソン３のＣｒｅ仲介された欠損を生じた。
（ＡＤＡＭＴＳ５ＷＴ、条件付きのＫＯおよびＫＯアレルの遺伝子型の特定）
テール生検の粗プロテイナーゼＫ消化物からのＤＮＡ鋳型を用いて、ＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子のアレルに対する遺伝子型の特定をＰＣＲにより行った。配列（５’ＴＧＴＴＣＡＣＣＣＡＡＡＧＣＡＡＣＴＡＣ３’）の正プライマー（プライマー１）と配列（５’ＴＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧ３’）の逆プライマー（プライマー２）を用いて、野生型および異型接合性ＫＯアレルをＰＣＲにより同定した。これらのプライマーは（５’）ＬｏｘＰ部位の挿入部位にフランキングし、ＷＴおよび異型接合性の動物に２３０ｂｐアンプリコンを生じ、そしてＫＯ動物にはアンプリコンを生じなかった（図１Ｂ、Ｃ）。正プライマー（５’ＧＴＧＡＡＣＣＡＣＡＴＧＧＡＣＴＴＴＧＧ３’）（プライマー３）と逆プライマー（５’ＴＣＧＴＡＧＣＡＡＡＣＡＣＣＣＡＣＣＴＧ３’）（プライマー４）を用いて、ノックアウトアレルを同定し、エクソン３欠損（KO）アレルの５００ｂｐＰＣＲ生成物を生成した（図１Ｂ、Ｃ）。

（ＲＴ−ＰＣＲ用のＲＮＡの作製）
ＲＮＡ簡易キット（Qiagen, Valencia, CA）を用い、メーカーの使用説明書にしたがって全ＲＮＡをＷＴおよびＫＯマウス脾臓から作製した。Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Agilent Technologies, Palo Alto, CA）を用いてＲＮＡ６０００ＮａｎｏアッセイでこのＲＮＡ試料の品質を確認した。ＰＣＲプライマーを次のように設計し、合成した（BioSource International, Camarillo, CA）：
プライマー５，５’ＣＧＡＣＣＣＴＣＡＡＧＡＡＣＴＴＴＴＧＣ３’；ＳＥＱＩＤＮＯ：４
プライマー６，５’ＣＴＣＡＧＧＣＣＣＡＡＡＴＧＴＣＡＡＧＴ３’；ＳＥＱＩＤＮＯ：５
プライマー７，５’ＣＧＴＣＡＴＧＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴ３；ＳＥＱＩＤＮＯ：６。
Ｑｉａｇｅｎ ＯｎｅＳｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲキットを用いて、ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｄｙａｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙＣ１ｅｒ（MJ Research, Waltham, MA)中で各々６００ｎＭ濃度のプライマーと２００ｎｇの全ＲＮＡによりＲＴ−ＰＣＲを行った。ＲＴ−ＰＣＲを５０℃で３０分、９５℃で１５分、および９５℃１５秒で３５サイクル、５９℃で１分、および７２℃で３０秒行った。このＲＴ−ＰＣＲプライマーを図１Ｄに示し、そしてこのＲＴ−ＰＣＲ生成物を図１Ｅおよび１Ｆに示す。プライマー５および６を用いて、図１ＥはＷＴのｍＲＮＡが５０６ｂｐであり、そしてＫＯが３３８ｂｐであるということを示す。プライマー５、４および７を用いて、図１Ｆはプライマー７がＫＯで欠損するエクソン３中に位置するために、ＷＴのｍＲＮＡが２５８ｂｐであり、そして予期されるようにＫＯ中には生成物が存在しないということを示す。

（若齢マウスおよび老齢マウスの組織学的および病理学的評価）
１８週齢の２２ＷＴおよび２０ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯオスについて完全な剖検を行った。剖検は、巨視的な観察、体重と器官重量、血液学、完全な血清化学、ならびに脳、関節、心臓、肺、胸腺、脾臓、肝臓、腎臓、唾液線、下顎リンパ節、睾丸、副睾丸、眼球、ハーダー線、涙腺、胸骨、および上腕の微視的な検査を含むものであった。すべての組織を１０％中性緩衝ホルマリン中で固定し、ミネラル処理されている場合には脱カルシウム化し、通常の方法で処理し、パラフィンに埋め込み、そして通常のヘマトキシリンおよびエオシン染色した切片として調製した。病理学的病変の存在または不在を探して、すべてのスライドを委員会で認定された獣医病理技師（BS）により評価した。

（骨関節炎の外科的誘導）
Ｗｙｅｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ委員会の承認により、すべての試験を行った。マウス中の骨関節炎の外科的誘導は骨関節炎の試験のために当分野で認識されたモデルである。従って、１０週齢のマウスを２５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内トリブロモエタノール（Sigma-Aldrich, St.Louis, MO）により麻酔し、そして膝の無菌手術を準備した。中央パラ−膝蓋骨切開を行って、半月脛骨靭帯（脛骨プラトーに中央半月板を固定して）を露出し、横切開し、中央半月板（DMM）の脱安定化を生じさせた。関節カプセルと皮下層をそれぞれ８−０および９−０ Ｖｉｃｒｙｌ（Ethicon, Inc. Somerville, NJ）により縫合し、そして皮膚をＮｅｘａｂａｎｄ（登録商標）Ｓ／Ｃ組織接着剤（Abbott Laboratories, North Chicago, IL）により閉じた。Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ（Buprenex, Reckitt and Coleman Products, Hull, England）を術前術後に０．０３ｍｇ／ｋｇで提供した。ＤＭＭ手術後４週で、１９ＷＴおよび１９ＫＯマウスを二酸化炭素により屠殺した。手術後８週で、３３ＷＴ、２０の異型接合性、および２８の同型接合性のＫＯマウスを屠殺した。小下位組の動物は偽手術を受けて、疾患進行に及ぼす関節切開に二次的な炎症の影響を求めた。偽手術後４または８週の動物の組織学的得点は、いかなる手術も受けなかった動物と統計的に異ならなかった。

（骨関節炎の進行および重篤度の評価）
原型のままの膝関節を４％パラホルムアルデヒドの中に２４時間入れ、次に２０％ＥＤＴＡ中で５日間脱カルシウムした。関節をパラフィン中に埋め、そして６μｇの前部の切片を関節全体から採取した。スライドをＳａｆｒａｎｉｎ−Ｏ／Ｆａｓｔグリーンにより染色し、３つの独立盲検スコアラにより７０μｍ間隔で関節にグラデーションを付けた。Ｃｈａｍｂｅｒｓら（Chambers et al, 2001, Arthritis & Rhuem 44:1455）からこの半定量的採点系を改変した。ここで、０は正常な軟骨を表し；０．５は構造変化なしでのＳａｆｒａｎｉｎ−Ｏの損失であり；１は粗化された関節表面と小さなフィブリル化を表し；２は表面層直下の層までのフィブリル化と表面層の若干の損失を表し；３は軽度（＜２０％）の、５は中度（２０〜８０％）の、そして６は重度（＞８０％）の非カルシウム化軟骨の損失である。関節（中央脛骨プラトー（MTP）、中央大腿骨関節丘、側方脛骨プラトー、および側方大腿骨関節丘）のすベての象限を別々に採点した。ほぼ１２レベルを各膝関節に対して採点し、関節軟骨がどの象限でももはや観察されなくなる迄、採点を継続した。図３Ａに示すように、採点を関節全体のすべてのレベルから見出される最大組織学的採点として表現した。得点をすべての四象限のすべてのレベルから加えて、ＯＡ病変の重篤度および罹患した表面積を反映するために、図３Ｂに示すように加算された組織学的得点を得た。
この結果をＩＬ−１β、ＩＬ−１βｒ、ＩＮＯＳ、およびＩＣＥ ＫＯマウスにおける骨関節炎の進行を検討する公表された結果（C1ementsら、2003, Arthritis & Rhuem 48:3452）と比較するために、各実験群の中央脛骨プラトーの平均得点としての結果も表現した。図４は、これらの得点もＡＤＡＭＴＳ−５同型接合性および異型接合性のＫＯ動物において著しく低下したということを示す。

（軟骨外植片の作製および培養）
大腿骨頭を４週齢のＷＴおよびＫＯマウスから採取し、そして軟骨を下地の軟骨から分離した。軟骨試料を１％抗かび−抗生物質（Sigma, Aldrich）、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５０ｍｇ／ｍｌアスコルベートおよび１０％ＦＢＳを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの変成Ｅａｇｌｅ培地（DMEM）中、５％ＣＯ2および９５％空気の加湿雰囲気中で、３７℃で４８時間外植片として培養した。次に、外植片を３回洗浄し、そして血清を含まないＤＭＥＭ＋１０ｎｇマウスＩＬ−１α／ｍｌ（Sigma, Aldrich）および１０-5Ｍレチノイン酸（Sigma, Aldrich）中で更に７２時間培養した。条件付けされた培地を集め、そして軟骨を培養期間の終わりに採取した。

（プロテオグリカンの定量）
以前に報告された手順（Farndaleら、1986, Biochim Biophys Acta 883:173）にしたがって、ジメチルメチレンブルー（DMMB）とサメ軟骨からのコンドロイチンサルフェートＣ（Sigma, Aldrich）を標準として用いる比色分析アッセイにより、この培地中のプロテオグリカン含量を硫酸化グルコサミノグリカン（GAG）として測定した。収集された軟骨試料をプロテイナーゼＫ（Sigma, Aldrich）と共に１６時間消化し、遠心分離し、そして上澄みを集めた。消化された軟骨中のプロテオグリカン含量も測定して、この軟骨中の全プロテオグリカン含量を提供し、この実験的プロトコル時のプロテオグリカンのパーセント放出の計算を可能せしめた。

（ウエスタン分析）
アグレカナーゼ産生されたフラグメントを認識するように設計されたネオエピトープ抗体を用いて、条件付けされた培地中のアグレカンフラグメントをウエスタン分析により分析した。条件付けされた培地を５０ｍＭトリス−アセテート（ｐＨ６．５）に対して透析し、そしてＣｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎａｓｅ ＡＢＣ（Sigma；１ｍＵ／μｇＧＡＧ）、Ｋｅｒａｔｉｎａｓｅ Ｉ（Seikagaku America, Falmouth, MA；１ｍＵ／μｇＧＡＧ）およびＫｅｒａｔｉｎａｓｅ ＩＩ（Seikagaku；０．０２ｍＵ／μｇＧＡＧ）により３７℃で２時間消化した。試料をＹＭ−１０遠心濾過器（Millipore Corp., Bedford, MA）により濃縮し、凍結乾燥し、そして水によりＤＭＭＢにより測定して１ｍｇ／ｍｌ ＧＡＧの濃度に再構成した。各試料に対する等量のＧＡＧを還元条件下で４〜１２％勾配トリス−グリシンゲル（Invitrogen, Carlsbad, CA）上で分離し、そしてニトロセルロース膜に移した。アグレカナーゼ産生されたＣ−末端球間ネオエピトープＮＩＴＥＧＥ373を認識するモノクローナル抗体（ＭＡｂ）ＡＧＧ−Ｃ１（０．０４μｇ／ｌｍｌ）（Collins-Racieら、2004, Matrix Biol.23:219-230）を用いて、免疫ブロットを行った。一次およびアルカリホスファターゼ−共役二次ヤギ抗マウスＩｇＧ（Promega Corp., Madison, WI; 1:7500）によるインキュベーションを、それぞれ４℃で一夜と室温で１時間行った。免疫ブロットをＮＢＴ／ＢＣＩＰ基質（Promega）により室温で２〜１５分間インキュベーションして、最適な着色展開を得た。

（ネズミの関節軟骨中のＴＥＧＥ373ネオエピトープの免疫組織化学的同定）
標準ポリクローナル抗体技術（Glassonら、2004, Arthritis & Rheum.50:2547-2558）により、ポリクローナル抗体ＴＥＧＥ373を合成した。この抗体は、子牛アグレカンのＡＤＡＭＴＳ−４消化物により産生されたＧｌ−ＴＥＧＥ373と反応したが、原型の（非消化）アグレカンとは反応せず、これを「ネオエピトープ」抗体と証明した。免疫化ペプチドを用いて、陽性の血清をアフィニティクロマトグラフィにより精製した。
ネズミ関節軟骨中のＴＥＧＥ373ネオエピトープを免疫染色するために、ＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯ、ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯおよびＷＴ動物からの大腿骨頭を、１０ｎｇ ＩＬ−１α／ｍｌ［これはγまたはα］（Sigma）と１０-5Ｍレチノイン酸（Sigma）の存在または不在下で、３日の組織培養の後採取した。組織をＯＣＴ中で凍結し、そして５ミクロン切片を切り出した。内在性ペルオキシダーゼ活性をハイドロジェンペルオキシダーゼ（DakoCytomation, Carpinteria, CA）によりブロックし、そしてこの切片を０．１Ｕ Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎａｓｅ ＡＢＣ ｍｌ（Sigma）、０．１Ｕ ｋｅｒａｔａｎａｓｅ Ｉ／ｍｌ（Seikagaku Corp., Tokyo, Japan）および０．１Ｕ Ｋｅｒａｔｉｎａｓｅ ＩＩ／ｍｌ（Seikagaku Corp., Tokyo, Japan）により３７℃で１時間脱グリコシル化した。一次抗体または正常ウサギ血清を切片に１２時間添加し、そして二次抗体（ロバ抗ウサギ、Rockland, Inc, Gilbertsville PA）を３０分間添加した。切片をＡＢＣ−ペルオキシダーゼにより、引き続きＤＡＢ基質（Vector Laboratories, Burlingame, CA）によりインキュベーションした。この切片をヘマトキシリンにより対比染色した。
（結果および考察）
ＡＤＡＭＴ−４ノックアウト（KO）を産生した（Glassonら、2004, Arthritis & Rheum.50:2547-2558）。上記に詳述したように、ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯをＣｒｅ−Ｌｏｘ仲介された組み換えにより作り出し、これは亜鉛結合部位の破損と「ｍｅｔ ｔｕｒｎ」の欠損を含む、エクソン３によりエンコードされる５６アミノ酸の欠損を生じた（図１Ａ）。プライマー１および２を用いるＷＴおよび異型接合性マウスからのＰＣＲ生成物は、２３０ｂｐ生成物を産生した。プライマー２はエクソン３を網羅する欠損部分内に位置し、それゆえ同型接合性ＫＯ動物においてはＰＣＲ生成物を産生しなかった。プライマー３および４は、異型接合性および同型接合性のＫＯ動物中ではエクソン３の欠損により５００ｂｐ生成物を産生した。２つの正プライマー（１および３）の使用が逆プライマー（２および４）に関して最適な増幅には必要とされた。長アンプリコンと短アンプリコンの間の増幅効率の差のために、短いアレル特異的アンプリコンの使用は、単一のプライマー対（すなわち３および４）から産生される１つの短い（欠損）アンプリコンと１つの長い（ｗｔ）アンプリコンの使用と比較して、遺伝子型の特定の卓越した信頼性をもたらした。図ｌＥは脾臓全ＲＮＡからのＲＴ−ＰＣＲが、ＫＯにおいてはサイズの低下したエクソン３を含むプライマーから作製されるＰＣＲ生成物により産生されるｍＲＮＡを実証したことを示す。ｍＲＮＡの存在はこの枠内の欠損がこのメッセージの不安定性を生じなかったということを示す。触媒的ドメインを欠く翻訳されたタンパクの存在は確認不能であった。
オスおよびメスＷＴならびに同型接合性のＫＯマウスを１４〜１８週加齢させた。動物をいかなる全体の異常も検査し、完全な血球測定と血清化学のために血液試料を採取し、そして１７の組織を採取し、委員会で認定された獣医病理技師（BS）により検査した。検査された組織は、心臓、肺、胸腺、脾臓、肝臓、腎臓、脳、唾液線、下顎リンパ節、睾丸、副睾丸、眼球、ハーダー線、涙腺、全胸骨、大腿骨および四肢を含んでいた。全体重、どの血液または血清分析あるいは検査されたどの組織の組織学的外観に異常は存在せず、正常な発達および成長のためにＡＤＡＭＴＳ−５酵素の活性が必要とされないということを示した。
アグレカンは関節の成長板および関節軟骨内の多量の軟骨成分である。図２は、近位の脛骨の成長板をアグレカナーゼＧｌ−ＴＥＧＥ373による開裂の後、アグレカンの新しいＣ末端に対して産生されたポリクローナル抗体により免疫染色することによるＷＴ、ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ動物からの成長板の分析を示す。
図２に示すように、ＷＴマウスは、近位の脛骨の成長板の細胞内のこの抗体の著しい雑種形成を示し、この染色はＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯ動物中にもはや存在しなかった。対照的に、ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯマウスの成長板内の抗ＴＥＧＥ373抗体の雑種形成はＷＴ成長板の染色に極めて類似していた。これらの結果は、成長板中のアグレカン代謝回転がＡＤＡＭＴＳ−５でなくＡＤＡＭＴＳ−４の酵素活性の結果であるということを示唆する。両方のＫＯ動物における動物の全体の外観、長い骨の長さおよび成長板の組織学的外観がＷＴと同一であったということが顕著である。それゆえ、成長板中のＡＤＡＭＴＳ−４に帰せられるいかなるアグレカン劣化活性もＡＤＡＭＴＳ−４の不在下で他の酵素により適切に補償可能であるということがあり得る。
上記の実施例１で詳述するように、一側性関節不安定性が前半月−脛骨靭帯の外科的横切開により生じ、中央半月（DMM）の脱安定化を生じた。このデータは図３Ａおよび図３Ｂに表される。マウスを術後４および８週で屠殺し、報告された採点系（Chambersら、2001, Arthritis & Rheum 44:1455）を用いて、関節を貫通する切片を採点した。得点をＷＴおよびＡＤＡＭＴＳ−５同型接合性ＫＯと異型接合性ＫＯからの平均最大得点として示した。加えて、各関節貫通切片からの得点を加えて、各時点で各処置群に対して採点された和の平均としてＯＡの重篤度を表現した。この第２の採点方法は病変の重篤度および罹患した関節の表面積を考慮に入れている。図３Ａおよび３Ｂに示すように、両方の分析方法は、ＷＴマウスに比較してＡＤＡＭＴＳ−５同型接合性および異型接合性のＫＯの採点の著しい低下（ｐ＜０．０５）を示した（図３）。ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ動物の合計得点はＷＴの５０％未満まで低下し、重篤度の低下および表面積の関与を示した。ＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯマウスについて行われた同一の外科的モデルの得点の差がないことを以前に報告したことが注目される。加えて、ＩＬ−１β、ＩＬ−１βｒ、ＩＮＯＳ、およびＩＣＥ ＫＯマウスにおけるＯＡの誘導を記述する文献における類似の研究は、遺伝子操作されたマウスにおける病態の重篤度の増大を報告した（C1ementsら、2003, Arithritis & Rhuem 48:3452）。この結果をＩＬ−１β、ＩＬ−１βｒ、ＩＮＯＳ、およびＩＣＥ ＫＯマウスにおける骨関節炎の進行を検討する公表された結果と比較するために、各実験群の中央脛骨プラトーの平均得点としての結果も表現した。図４は、ＡＤＡＭＴＳ−５同型接合性および異型接合性のＫＯ動物においてこれらの得点も著しく低下したということを示す。
大腿骨頭関節軟骨をＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯ、ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯおよびＷＴマウスから除去し、組織培養に入れた。炎症性サイトカイン（ＩＬ−１およびレチノイン酸）をこの培養系に添加して、劣化的な酵素活性を誘起し、全プロテオグリカン放出の定量により、そして「アグレカナーゼ」（Ｇｌ−ＴＥＧＥ373）（Collins-Racieら、2004, Matrix Biology 23:219-230）による開裂の後のアグレカンの新しいＣ末端に対して産生されたモノクローナルネオエピトープ抗体を用いるウエスタンブロットにより、軟骨から放出されるアグレカン劣化生成物の分析を評価した。図５Ａおよび５Ｂに示される結果は、ＷＴおよびＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯマウスからの等量の全プロテオグリカン放出、および関節軟骨中のＴＥＧＥ373ネオエピトープの等量の産生を示し、一方、条件付けされた培地中にＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯマウスの関節軟骨からのアグレカナーゼ産生されたフラグメントの証拠は存在しなかった。図５Ｃは、ＴＥＧＥ373ネオエピトープに対して産生されるポリクローナル抗体を用いるこれらの大腿骨頭の免疫組織化学的な分析が、ＷＴおよびＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯマウスからの関節軟骨中ではアグレカナーゼ産生されるアグレカンネオエピトープへの著しい雑種形成およびＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ軟骨においては無視し得る雑種形成を示したことを示す。
この研究は、正常のネズミの発達、成長および生理に及ぼすＡＤＡＭＴＳ−５（アグレカナーゼ−２）の活性の欠如の影響を検討した。ＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯマウスを以前に検討した報告に類似して、ＡＤＡＭＴＳ−５活性の欠如はこれらの機能のいずれかにマイナスの影響を及ぼさなかった。ＡＤＡＭＴＳ−５活性の欠如は成長板においてアグレカナーゼ産生されたアグレカン代謝回転に影響を及ぼさなかった。しかしながら、驚くべきことには、ＡＤＡＭＴＳ−５活性の欠如はこれらのマウス中での骨関節炎の進行を著しく無効にし、一方、ＡＤＡＭＴＳ−４活性の欠如はこのような影響を及ぼさなかった。ＡＤＡＭＴＳ−５ノックアウト中の基質の球間ドメイン内の「アグレカナーゼ」部位においてアグレカンを開裂する能力の無いことは、ＡＤＡＭＴＳ−５ノックアウトマウス中インビトロで関節軟骨をサイトカイン刺激した後、これらのフラグメントの外観の欠如により更に実証された。ＡＤＡＭＴＳ−ｌ、ＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＭＴＳ−５およびＡＤＡＭＴＳ−９を含むいくつかの酵素が、アグレカンの球間ドメイン内のＥ373-374Ａ部位においてアグレカンを開裂する能力があることが報告されている。本発明は、ＡＤＡＭＴＳ−５が骨関節炎における関節軟骨細胞外基質劣化の原因となる酵素であるということを示す。これは、動物モデルにおける骨関節炎の過程を無効とする能力のある単一の遺伝子欠損の最初の報告である。ＡＤＡＭＴＳ−５はネズミ骨関節炎においてアグレカン劣化の原因となる一次「アグレカナーゼ」であるということがこれらの結果から明白である。
（ビアリールスルファノミド（Sulfanomide）の製造）
実施例３．１および３．２をスキーム１に基づいて行った。

（実施例３．１）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
段階１Ａ［中間体１］乾燥した丸底フラスコに４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１２．２ｇ，４７．７ミリモル，１等量）、無水メチレンクロリド（１７０ｍＬ）、およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（８．０ｇ，４７．７ミリモル，１等量）を添加した。この混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、続いてＨｕｎｉｇ塩基（１９．１１ｍＬ，１０９．７ミリモル，２．３等量）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。次に、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、塩水により洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を蒸発させて、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルを９６％収率（１６．０ｇ）で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，４Ｈ）。
段階１Ｂ［中間体２：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（３．４ｇ，９．７１ミリモル），４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１．４８ｇ，９．７１ミリモル，１等量），Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５６１ｍｇ，０．４８ミリモル，０．０５等量）をＮ2雰囲気下でエチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次に、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２．６８ｇ，１９．４ミリモル，２等量）をこの反応混合物に導入し、加熱して一夜還流した。反応完結をＴＬＣで確認した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し，残渣をＥｔＯＡｃと塩水の間に分配し，有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を除去し，粗残渣をＥｔＯＡｃにより摩砕して、２−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルを６７％収率（２．４６ｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｓ，１Ｈ）２．０４（ｍ，ＩＨ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１Ｃ［中間体３：２−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（１．２ｇ，３．２ミリモル，１．０等量），２−クロロ−３−メチルキノリン（２．２６ｇ，１２．７ミリモル，４等量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＨ（３８２ｍｇ，オイル中６０％，９．５４ミリモル，３等量）を添加した。この混合物を１００℃で５時間、次に室温で一夜撹拌した。次に、この反応混合物を冷水に注ぎ、この混合物から沈澱した固体を濾過により集め、水により洗浄した。正規のカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により２０３ｍｇの３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルを１２％収率で得た。
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，８Ｈ）７．８６（ｍ，４Ｈ）。
段階１Ｄ：３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステル（２０３ｍｇ，０．３９ミリモル，１等量）をＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（５．８３ｍＬ，５．８３ミリモル，１３等量）により加水分解した。３日間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解した。次に、１Ｎ ＨＣｌを用いてこの混合物をｐＨ３まで酸性化した。この混合物から沈澱した固体を濾過により集め、水により洗浄した。真空オーブン中で乾燥した後、１０１ｍｇの３−メチル−２−［４’−（３−メチル−キノリン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を７６．３％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｍ，８Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）。

（実施例３．２）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．１に説明したのと類似した手順にしたがって、標記化合物３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１Ｃ：２−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（３５０ｍｇ，０．９３ミリモル，１等量），２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（８４１ｍｇ，４．６４ミリモル，５等量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＮ2雰囲気下でＮａＨ（１１１ｍｇ，２．７８ミリモル，３等量）を添加した。この混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を冷水に注ぎ、得られる固体を濾過により集めた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による更なる精製によって、２５９ｍｇのＧ９０５８−１８２−２を５４％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）。
段階１Ｄ：実施例１Ａに対する段階１Ｄにおける手順にしたがって、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステル（２５０ｍｇ）を出発材料として使用して、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸（８６．４％収率，２１０ｍｇ）を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｄ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８，３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｍ，４Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｍ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
スキーム２に基づいて実施例３．３および３．４を行った。

（実施例３．３）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
段階２Ａ［中間体４，Ｇ９５９１−１５７−１］：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−オル（３．８５ｇ，１３．７ミリモル，１．１等量）の溶液に、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．７ｇ，１２．５ミリモル，１．０等量）とＫ2ＣＯ3（３．４５ｇ，２４．９２ミリモル，２．２等量）をＮ2雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。この反応混合物を冷水に注ぎ、生成した白色沈澱物を濾過により集め、水により洗浄し、真空下で乾燥して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリンを７３％収率（４．９５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３６（ｓ，１２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２Ｂ［中間体５．Ｇ９５９１−１６２］：４５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン（１．５ｇ，３．０ミリモル，１等量）に、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（１．０６ｇ，３．０ミリモル，１．０等量）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７４ｍｇ，０．１５ミリモル，０．０５等量）をＮ2下で添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌し、次にＫ2Ｃ０3（８３４ｍｇ，６．０ミリモル，２等量）の水溶液を添加した。この混合物を加熱して、一夜還流した。室温まで冷却した後，溶媒を真空下で除去した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、塩水溶液により洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を真空下で蒸発させ、この粗生成物をシリカゲルカラム（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．０２６ｇの２−［４’−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを５３％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｍ，７Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２Ｃ：２−［４’−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステル（１．０２６ｇ，１．６ミリモル，１等量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１７．６ｍＬ，１１等量）を添加した。この反応をＴＬＣによりモニターした。これは３日で完結した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をＨ2Ｏに溶解した。次に、１Ｎ ＨＣｌを用いてこの混合物をｐＨ3まで酸性化した。得られる沈澱物を濾過により集め、冷水により洗浄し、一夜乾燥した。４６０ｍｇの白色固体を４６％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｍ，１０Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。

（実施例３．４）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．３に説明したのと類似した手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階２Ａ：実施例１Ｃに対する段階２Ａにおける手順にしたがって、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランによる２−メチル−キノリン−４−オルのアルキル化を行って、２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−キノリンを２８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２Ｂ：２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−キノリンによるＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＳｕｚｕｋｉカップリングを、実施例３．３に対する段階２Ｂにおける手順にしたがって８０％収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階２Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルの加水分解を、実施例３．３に対する段階２Ｃにおける手順にしたがって定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４０．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，ＩＨ）７．５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム３に基づいて実施例３．５を行った。
（実施例３．５）
Figure 2007516245
段階３Ａ：丸底フラスコに４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（２４．３７ｇ，９５．４ミリモル，１等量）、無水メチレンクロリド（３５０ｍＬ）、およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯｔＢｕ（２０ｇ，９５．４ミリモル，１等量）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、続いてＨｕｎｉｇ塩基（３８．２ｍＬ，２１９ミリモル，２．３等量）を添加した。次に、冷却浴を除いて、反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。ＴＬＣにより定量されるように出発材料が消費された。次に、この反応混合物をメチレンクロリド（２００ｍＬ）により希釈し、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ），塩水（２５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し，真空下で蒸発させて，２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的な収率（３５．０ｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階３Ｂ：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．９６ｇ，３０．４７ミリモル，１等量），４−（ヒドロキシメチルベンゼン）ボロン酸（４．６３ｇ，３０．５ミリモル，１等量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．７６ｇ，１．５２ミリモル，０．０５等量）を反応フラスコに装填し、エチレングリコールジメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１００ｍＬ Ｈ2Ｏに溶解したＫ2ＣＯ3（８．４３ｇ，６０．９ミリモル，２等量）の溶液を導入した。この反応混合物を加熱して、一夜還流した。室温まで冷却した後，溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃと塩水の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した後，８．３ｇの白色固体２−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）。
段階３Ｃ：２−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ，１．６８ミリモル，１等量），２−クロロキノリン（１．１ｇ，６．７ミリモル，４等量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２０２ｍｇ，オイル中６０％，５．０４ミリモル，３等量）と共に添加した。この混合物を１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＮＨ4Ｃ１（飽和水溶液）によりクエンチした。０．５時間撹拌した後，固体がこの混合物から沈澱した。固体を濾過により集め、水により洗浄し、一夜乾燥して、７９３ｍｇの２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８７％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｍ，９Ｈ）７．８９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階３Ｄ：２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ，０．８８ミリモル）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、続いて５ｍＬのＴＦＡを添加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をＭｅＯＨにより洗浄した。このように得た固体を真空下で一夜乾燥して、６０ｍｇの２−［４’−（イソキノリン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を１４％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６−８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｍ，１１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。

スキーム４に基づいて実施例３．６を行った。
（実施例３．６）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
９ｍＬのジメトキシエタン中の２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ，０．６０４ミリモル，１等量）に、２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ，０．６０４ミリモル，１等量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０５等量）を添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ，１．２０８ミリモル，２等量）を添加した。この混合物を加熱して、一夜還流した。室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣をメチレンクロリドに溶解し、水，塩水により洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２８５ｍｇを８５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階４Ｂ：２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｌ）を６ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、続いてＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応はＴＬＣにより定量して６時間で完結した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ｎ−ヘキサンをこの溶液に添加し、固体がこの混合物から沈澱した。この沈澱物を集め乾燥して、８６ｍｇを６８％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，３Ｈ）７．８２（ｓ，４Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）。
スキーム４Ｂに基づいて実施例３．７、３．８、３．９、３．１０、３．１１、３．１２、３．１３、３．１４、３．１５、３．１６、３．１７、３．１８を行った。
（実施例３．７）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４８０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４８２．１６３１１（Ｍ＋Ｎａ）＋；４８２．１６３１９計算値
（実施例３．８）
Figure 2007516245
 ＥＳ＋５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５４４．１７６９４（Ｍ＋Ｈ）；５４４．１７８８４計算値
（実施例３．９）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４８０．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４８２．１６３５（Ｍ＋Ｈ）＋；４８２．１６３１９計算値
（実施例３．１０）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４９５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９７．１７２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；４９７．１７４０９計算値
（実施例３．１１）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４６８．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４７０．１６２３１（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
（実施例３．１２）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４５６．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５８．１４３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；４５８．１４３２計算値
（実施例３．１３）
Figure 2007516245
 ＥＳ−５５１．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５５３．１９８４９（Ｍ＋Ｈ）＋；５５３．２００３計算値
（実施例３．１４）
Figure 2007516245
 ＥＳ−５３５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３７．２０４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；５３７．２０５３９計算値
（実施例３．１５）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４５６．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５８．１４３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；４５８．１４３２計算値
（実施例３．１６）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４６８．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４７０．１６１５１（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
（実施例３．１７）
Figure 2007516245
 ＥＳ＋５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５３９．２２０２１（Ｍ＋Ｈ）＋；５３９．２２１０４計算値
（実施例３．１８）
Figure 2007516245
 ＥＳ−５１４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５１６．１８３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；５１６．１８３９２計算値
スキーム４Ｃに基づいて実施例３．１９、３．２０、３．２１、３．２２、３．２３、３．２４、３．２５、３．２６、３．２７、３．２８、３．２９、３．３０、３．３２を行った。
（実施例３．１９）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４９５．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９７．１７４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；４９７．１７４０９計算値
（実施例３．２０）
Figure 2007516245
 ＥＳ−４８８．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４９０．１６８６４（Ｍ＋Ｈ）＋；４９０．１６８２７計算値
（実施例３．２１）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ４５２．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５４．１６７４５（Ｍ＋Ｈ）＋；４５４．１６８２７計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１０Ｈｚ），５．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２２）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：４８３．１９４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；４８３．１９４８２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２３）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：５４６．１９４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；５４６．１９４４９計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２４）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５５３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５７７．１９７７７（Ｍ＋Ｎａ）＋；５７７．１９７８９計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２５）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＲＭＳ：４７０．１６３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；４７０．１６３１９計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１１１），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２６）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４６８．１８５４０（Ｍ＋Ｈ）＋；４６８．１８３９２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１０Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２７）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：４５６．１４７０７（Ｍ＋Ｈ）＋；４５６．１４７５４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン（ｄ6））：δ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２８）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５３０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３２．１７７０９（Ｍ＋Ｈ）＋；５３２．１７８８４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．２９）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５３１．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５３３．１７２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；５３３．１７４０９計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３．３０）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５４７．１９００６（Ｍ＋Ｈ）＋；５４７．１８９７４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
（実施例３．３１）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５０６．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５０８．１７７８２（Ｍ＋Ｈ）＋；５０８．１７８８４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）。
スキーム５に基づいて実施例３．３２、３．３３、３．３４、３．３５、３．３６、３．３７、３．３８、３．３９、３．４０、３．４１を行った。
（実施例３．３２）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
段階５Ａ：２０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の２−クロロメチル−３−メチル−ベンゾフラン（６７５．９ｍｇ，３．７５ミリモル），４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（８２５ｍｇ，３．７５ミリモル，１等量），Ｋ2ＣＯ3（２．１ｇ，１５．２ミリモル，４等量）の混合物を加熱して、窒素雰囲気下で還流した。反応は１２時間後に完結した。正規の仕上げとカラム精製（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを４４％収率（６０１ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階５Ｂ：５ｍＬのＤＭＥと５ｍＬのＨ2Ｏ中のＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（５６８．０７ｍｇ，１．６２ミリモル），３−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフラン（５９０．７ｍｇ，１．６２ミリモル，１等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９３．７ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０５等量）、およびＫ2ＣＯ3（４４８．３５ｍｇ，３．２４ミリモル，２等量）の混合物を加熱して、１２時間還流した。室温まで冷却した後，この混合物を精製のためにカラム上に装填した。６１６ｍｇの生成物Ｇ８４７５−１４６を７５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）。
段階５Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］ラク酸メチルエステル（３６４ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、この混合物を一夜撹拌した。正規の仕上げとカラム精製によって、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を定量的な収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例３．３３）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：２−ブロモメチル−ベンゾフラン（１．５ｇ，７．１ミリモル，１等量），４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．５６ｇ，７．１ミリモル，１等量），炭酸カリウム（１．９６ｇ，１４．２ミリモル，２等量）をアルゴン下でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間加熱した。仕上げとフラッシュカラムクロマトグラフィの後，２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを得る。収率：６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）。
段階５Ｂ：実施例３．３２の段階５Ｂの手順にしたがって、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾフランを、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングして、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：３３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ，０．２３ミリモル，１等量），塩化セリウム七水和物（１７５ｍｇ，０．４７ミリモル，２等量），ヨウ化カリウム（５１ｍｇ，０．３０ミリモル，１．３等量）を、７０℃で１６時間加熱した。仕上げとフラッシュカラムクロマトグラフィの後，Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を得た。収率：２５％。ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．３４）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を、実施例３．３２に類似の手順にしたがって製造した。
段階５Ａ：実施例３．３２の段階５Ａにおける手順にしたがって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールによる２−ブロモメチル−ナフタレンのアルキル化を行って、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランを８５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）。
段階５Ｂ：実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルによる４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］ラク酸メチルエステルを４４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，６Ｈ）。
段階５Ｃ：実施例３．３２の段階５Ｃおける手順にしたがって、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルの加水分解を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．３５）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階５Ｂ：実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルによる４−ベンジルオキシフェニルボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７３％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階５Ｃ：実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４’−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸を定量的な収率で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．３６）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：実施例３．３２の段階５Ａにおける手順にしたがって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールによる２−クロロメチル−キノリンのアルキル化を行って、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンを９０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．２（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｂ：実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−３メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルによる２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって、ｔ−ブチルエステルの除去を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，３Ｈ）７．８（ｓ，５Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．３７）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４‘−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：実施例３．３２の段階５Ａにおける手順にしたがって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールによる１−ブロモメチル−２−ニトロ−ベンゼンのアルキル化を行って、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランを６２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｂ：実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルによる４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロランのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３０．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，３Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって、ｔ−ブチルエステルの除去を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，３Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．３８）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルにより２−クロロベンジルブロミドをカップリングして、２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを得ることを、実施例２Ａの段階５Ａにおける手順にしたがって行った。収率：８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階５Ｂ：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランをカップリングして、Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを得ることを、実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：７３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって行った。収率：５５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，ＩＨ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．３９）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルにより２−フルオロ−６−ニトロベンジルブロミドをカップリングして、２−［４−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを得ることを、実施例３．３２の段階５Ａにおける手順にしたがって行った。収率：９５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）。
段階５Ｂ：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより２−［４−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランをカップリングして、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを得ることを、実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：４９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．３（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−フルオロ−６−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって行った。収率：３０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．４０）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階５Ａ：４−ヒドロキシフェニルボロン酸エステルにより４−クロロメチル−キノリンをカップリングして、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンを得ることを、実施例３．３２の段階５Ａにおける手順にしたがって行った。収率：６２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）５．７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｂ：Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−キノリンをカップリングして、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルを得ることを、実施例３．３２の段階５Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：４７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，９Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，７＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階５Ｃ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への加水分解を、実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって行った。収率：５４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８（ｄ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．４１）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．３２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階５Ｃ：Ｄ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステル（段階３により製造）のＤ−２−［４’−（２−シアノメチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．３２の段階５Ｃにおける手順にしたがって行った。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを精製に使用した。収率：７５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）。
スキーム６に基づいて実施例３．４２、３．４３、３．４４、３．４５、３．４６、３．４７、３．４８、３．４９を行った。
（実施例３．４２）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
段階：８ｍＬのＤＭＦ中の４−クロロメチル−２−メチル−キノリン（１６５ｍｇ、０．８６ミリモル、１等量）、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステル（３１４ｍｇ、０．８６ミリモル、１等量）、およびＫ2ＣＯ3（２７０ｍｇ、１．１３ミリモル、１．３等量）の混合物を窒素下で９０℃まで１２時間加熱した。仕上げとカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）の後、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルを３４％収率（１５０ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ナシ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステル（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍＬ，３ミリモル）と共に添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。溶媒を除去し、正規の仕上げとカラムクロマトグラフィによって１４８ｍｇを定量的な収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｍ，７Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．４３）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：α−ブロモ−ｍ−トルニトリルをＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルによりカップリングして、Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを得ることを、実施例３．４２の段階６Ａにおける手順にしたがって行った。収率：２５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｔ，１＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：２４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．４４）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：実施例３．４２の段階６Ａにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルによる１−クロロメチル−ナフタレンのアルキル化を行って、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルを３４％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．６（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルの加水分解を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）５．６（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｍ，３Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３．４５）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより２−フルオロベンジルブロミドをカップリングして、Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを得ることを、実施例３．４２の段階６Ａにおける手順にしたがって行った。収率：４７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：６７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝４３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）６．８（ｓ，ＩＨ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）。
（実施例３．４６）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより２，３−ジフルオロベンジルブロミドをカップリングして、Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを得ることを、室温で１６時間であることを除いて実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：４２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：Ｄ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＤ−２−［４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への加水分解を、実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２Ｐ）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルにより２−メチル−３−ニトロベンジルブロミドをカップリングして、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルを得ることを、室温で１６時間であることを除いて実施例３．４２の段階６における手順にしたがって行った。生成物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製した。収率：２６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｍ，８Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸メチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（２−メチル−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への加水分解を、実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：３３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｄｄ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．４８）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルによる１−クロロメチル−２−ヨード−ベンゼンのアルキル化をおこなって、Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを５５％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：実施例３．４２の段階６Ａにおける手順にしたがって、Ｄ−２−［４’−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルの加水分解を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．４９）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．４２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階６Ａ：実施例３．４２の段階６Ａにおける手順にしたがって、Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルによる２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールのアルキル化を行って、Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを２０％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，４Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階６Ｂ：実施例３．４２の段階６Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−２−［４’−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルの加水分解を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。９７％。
実施例３．５０、３．５１、３．５２、３．５３、３．５４、３．５５、３．５６をスキーム６Ｂに基づいて行った。
（実施例３．５０）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．７７８（ｄ，３Ｈ），０．８４５（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ７Ｓ）：計算値；５２０．１４００４；実測値；５２０．１３９９５（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例３．５１）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８００（ｄ，３Ｈ），０．８０３（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）：計算値；４４０．１４００４；実測値；４４０．１４０３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．５２）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８００（ｄ，３Ｈ），０．８０３（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，ＩＨ），３．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）：計算値；４４１．１４７８７；実測値；４４１．１４６１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．５３）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０２（ｄ，３Ｈ），０．８３３（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ+Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ）：計算値；４８０．１５８７７；実測値；４８０．１５７８７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．５４）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０４（ｄ，３Ｈ），０．８３５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ）：計算値；４７０．１６３１９；実測値；４７０．１６１８３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．５５）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０５（ｄ，３Ｈ），０．８３６（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ６Ｓ）：計算値；４７０．１６３１９；実測値；４７０．１６２４８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．５６）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０４（ｄ，３Ｈ），０．８３５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，ＩＨ），３．７５（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ７Ｓ）：計算値；５００．１７３７５；実測値；５００．１７２２３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３．５７をスキーム７に基づいて行った。
（実施例３．５７）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−（４’−ビニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階７Ａ：４−ビニルフェニルボロン酸（１．８９ｇ，１２．７ミリモル，１等量）と２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，１２．７ミリモル，１等量）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１８０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｐｈ3）4（７３６．０ｍｇ，０．６４ミリモル）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次に、この反応混合物にＫ2ＣＯ3（３．５２ｇ，２５．５ミリモル，２等量）の水溶液を導入し、加熱して一夜還流した。室温まで冷却した後，溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡＣとＨ2Ｏの間に分配した。有機層を塩水により洗浄し，ＭｇＳＯ4上で乾燥し，カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８０８ｍｇのＧ９０５８−１６９を１５．２％収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｓ，９Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階７Ｂ：３−メチル−２−（４’−ビニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ミリモル、１．２等量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１ｍｇ、０．０１２ミリモル、０．０２等量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１４ｍｇ、０．０４８ミリモル、０．０８等量）およびジオキサン（１．５ｍＬ）をＮ2下でマイクロウエーブ管中に入れた。２−ブロモ−１−ベンゾフラン（１１８ｍｇ、０．６ミリモル、１等量）とジシクロヘキシルメチルアミン（０．１５ｍＬ、０．７２ミリモル、１．２等量）を注入した。次に、この混合物をマイクロウエーブ反応器中１８０℃で３０分間照射した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間に分配し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８０ｍｇの２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−ビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｇ９０５８−１７１）を２５％収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ，９Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，５Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階７Ｃ；ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中の２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−ビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に添加し、室温で撹拌した。反応はＴＬＣにより定量して３時間後に完結した。溶媒を除去した後，粗残渣をカラムクロマトグラフィ（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、２２ｍｇの２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−ビニル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸Ｇ９０５８−１７２を３０．７％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｓ，２Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３．５８をスキーム８に基づいて行った。
（実施例３．５８）
Figure 2007516245
 Ｎ−（｛４’［２−４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
段階８Ａ：２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６５ｇ、２７．１ミリモル、１等量）、４−（４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５．９７ｇ、２７．１ミリモル、１等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．５７ｇ、１．４ミリモル、０．０５等量）をＮ2雰囲気下でエチレングリコールジメチルエーテル（２１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次に、Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（７．５ｇ、５４．３ミリモル、２等量）をこの反応混合物に導入し、加熱して、一夜還流した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をジクロロメタンと塩水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を除去し，粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、７．１ｇの２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，９Ｈ）１．５１（ｓ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階８Ｂ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．８１ミリモル）を２０ｍＬの乾燥したメチレンクロリドに溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＨ（８３ｍｇ、オイル中６０％、２．０ミリモル、２．５等量）をＮ2下で添加し、この混合物を１５分間撹拌した。トリフルアンハイドライド（２５１ｍｇ、０．８９ミリモル、１．１等量）を注入し、この混合物を室温まで１時間温めた。ＴＬＣはこの反応が完結したことを示した。この反応混合物をメチレンクロリドにより希釈し、１Ｎ ＨＣｌにより中和した。混合物を水，塩水により洗浄し，ＭｇＳＯ4上で乾燥した。正規のカラムクロマトグラフィ（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３１４ｍｇの所望の生成物を７２％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）２．０１−２．２０（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，８．７２Ｈｚ，４Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階８Ｃ：反応管を窒素下で段階８Ｂからのトリフレート（３００ｍｇ、０．５６ミリモル）、塩化リチウム（２４ｍｇ、０．５６ミリモル、１等量）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５ミリモル、１０％）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１９．６ｍｇ、０．０２８ミリモル、５％）により充填し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。ｔ−ブチルジメチルアセチレン（２３５ｍｇ、１．６８ミリモル、３等量）とジエチルアミン（４０９ｍｇ、５．６ミリモル、１０等量）を注入した。この管をマイクロウエーブ反応器中１２５℃で１０分間照射した。ＴＬＣにより定量されるように出発材料が消費された。混合物をエチルアセテートと水の間に分配した。有機相を集め、そして正規の仕上げとカラムクロマトグラフィによって、２７０ｍｇの所望のアセチレン生成物のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エチニル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリネートを９２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．００（ｓ，６Ｈ）０．６６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，９Ｈ）０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）１．７５−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階８Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エチニル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリネート（６００ｍｇ、１．１４ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．７ｍＬ、１Ｍ、１．７ミリモル、１．５等量）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、反応を完結させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。４６９ｍｇの生成物のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−エチニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄバリネートを定量的な収率で単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルムＤ）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）１．８８−２．２９（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｓ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階８Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４’−エチニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリネート（１１７ｍｇ、０．２８ミリモル）、２−クロロ−３−メチルイソキノリン（６０ｍｇ、０．３４ミリモル、１．２等量）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ、０．０２８ミリモル、１０％）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．８ｍｇ、０．０１４ミリモル、５％）をＮ2下で反応管に入れ、ＤＭＦ（４ｍＬ）と１０等量のジエチルアミンを添加した。この混合物を１２５℃で１０分間照射した。ＬＣＭＳにより定量して反応を完結させた。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２０ｍｇの所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリネートを７６％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．１７（ｓ，９Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，４Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
段階８Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリネート（４６ｍｇ、０．０８ミリモル）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ（８．５ｍｇ、炭素上１０重量％、０．００８ミリモル）を添加した。Ｐａｒｒシェイカー瓶中Ｈ2（５０ＰＳＩ）下で水素化を行った。５時間後反応を停止させ、ＬＣＭＳはこの反応が完結したことを示した。この混合物をセライトにより濾過し、所望の生成物Ｇ８５９４−１７８に定量的な収率（４６ｍｇ）で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９３（ｍ，６Ｈ）１．１５（ｓ，９Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ，ＩＨ）２．５１（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７１（ｍ，３Ｈ）７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。
段階８Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４’−［２−（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル−Ｄ−バリネート（４６ｍｇ、０．０８ミリモル）を５ｍＬの乾燥したメチレンクロリドに溶解し、続いて２．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣはこの反応が完結したことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物を真空オーブン中で一夜乾燥した。４４ｍｇの生成物Ｎ−（｛４’−［２−（４−メチルイソキノリン−３−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル−Ｄ−バリンを９５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８３（ｄ，１６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８０−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，３Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３．５９をスキーム９に基づいて行った。
（実施例３．５９）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
段階９Ａ：４−アミノメチルフェニルボロン酸（１４３ｍｇ、０．７７ミリモル、１等量）、Ｄ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７７ミリモル、１等量）、パラジウムテトラキス（４４ｍｇ、０．０３８ミリモル、０．０５等量）をジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で合体させ、室温で１０分間撹拌した。４ｍＬの水中の炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５３ミリモル、２等量）をこの反応混合物に添加し、８８℃で４時間加熱する。次に、この反応物を室温まで冷却し、エチルアセテートにより希釈し、塩水により洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥までストリッピングする。２％ Ｅｔ3Ｎを加えたメチレンクロリド中の４〜１０％ ＭｅＯＨにより溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、２００ｍｇのＤ−２−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｓ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）。
段階９Ｂ：ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の酢酸無水物（７１μＬ、０．７５ミリモル、１．０５等量）にピリジン（７０μＬ、０．８６ミリモル、１．２等量）をアルゴン下で添加し、５分間撹拌し、次にＤ−２−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ミリモル、１等量）を添加し、１６時間撹拌した。仕上げとフラッシュカラムクロマトグラフィの後、Ｄ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。収率：３２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）０．９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．３（ｍ，２Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）３．４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，４Ｈ）７．１（ｍ，２Ｈ）７．５，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６（ｓ，１Ｈ）。
段階９Ｃ：６ｍＬのジクロロエタン中のＤ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣにより定量して反応を完結させた。溶媒を除去し、残渣を真空オーブンで乾燥して、２５０ｍｇのＤ−２−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を得た。収率：９４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｓ，３Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，ＩＨ）。
実施例３．６０および３．６１をスキーム１０に基づいて行った。
（実施例３．６０）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸
段階１０Ａ：１５ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモフェニル酢酸（１．５ｇ、７．０ミリモル、１等量）、ＥＤＣ（２．６７ｇ、１４．０ミリモル、２等量）、ＤＭＡＰ（８４６ｍｇ、７．０ミリモル、１等量）、およびフェニルアミン（０．７６５ｍＬ、８．４ミリモル、１．２等量）の混合物を窒素下室温で３．５時間撹拌した。水性の仕上げおよび再結晶化の後，２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミドを６９％収率（１．４ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．６（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，４Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
段階１０Ｂ：５ｍＬのトルエン中の２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１０７ｍｇ、０．３７ミリモル、１．１等量）、Ｄ−３−メチル−２−（４−トリブチルスタナニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ｍｇ、０．３４ミリモル、１等量）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３８．５ｍｇ、０．０３３ミリモル、０．１等量）の混合物を窒素下で加熱して還流した。反応を５時間後完結させた。正規の仕上げとカラム精製によって，Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３４％収率（６０ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１−９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）７．０（ｔ，１＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
段階１０Ｃ：ジクロロエタン（１：１）中のＴＦＡを用いて、Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステルのｔ−ブチルエステルの除去を行った。溶媒を蒸発した後、Ｄ−３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸を定量的な収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，８．６Ｈｚ，４Ｈ）。
（実施例３．６１）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
段階１０Ａ：実施例３．６０の段階１０Ａにおける手順にしたがって、ベンジルアミンによる４−ブロモフェニル酢酸のアミドカップリングを行って、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドを８２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．５（ｓ，２Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，５Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）８．６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１０Ｂ：実施例３．６０の段階１０Ｂにおける手順にしたがって、Ｄ−３−メチル−２−（４−トリブチルスタナニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステルによるＮ−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミドのＳｔｉｌｌｅカップリングを行って、Ｄ−２−［４’−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３１％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）４．５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ９．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７（ｓ，１Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１０Ｃ：実施例３．６０の段階１０Ｃにおける手順にしたがって、ｔ−ブチルエステルの除去を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｍ，５Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３．６２、３．６３、３．６４、３．６５、３．６６、３．６７、３．６８、３．６９、３．７０、３．７１、３．７２、３．７３、３．７４、３．７５、３．７６、３，７７、３，７８、３，７９、３．８０をスキーム１１に基づいて行った。
（実施例３．６２）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
段階１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ミリモル、１等量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）に溶解し、続いて４−フルオロフェニルイソシアネート（１０１ｍｇ、０．７４ミリモル、１等量）とＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で５０分間撹拌した。固体がこの反応混合物から沈澱した。固体を濾過により集め、エーテルにより洗浄して、２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５７％収率（２２８ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１１Ｂ：２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２３ｍｇ）をジクロロエタン（７．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣはこの反応が完結したことを示した。正規の仕上げとカラムクロマトグラフィによって、２−［４’−（４−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を８９％収率（１７８ｍｇ）で得た。
１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６３）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：４−フェノキシフェニルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：３６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）□ｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：８７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，ＩＨ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６４）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：２−ナフチルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］ラク酸ｔｅｒｔブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：１６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）□ｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，７Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：４０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，９Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６５）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：４−ベンジルオキシフェニルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：３７％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１４２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，９Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：６０％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１５１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，９Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６６）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：シクロペンチルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：７０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，５Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−（４’−シクロペンチルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：９１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｍ，６Ｈ）１．５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，５Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６７）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：Ｄ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにより４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートをカップリングして、Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：２８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）９．９（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：９９％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）７．６（ｍ，６Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例３．６８）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：４−イソプロピルフェニルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：３８％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１５８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｍ，１５Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−［４’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：３４％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．６９）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：２−（２−チエニル）エチルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：６３％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１６９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）８．０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：４３％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１７５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．７０）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：４−メトキシフェニルイソシアネートとＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させて、Ｄ−２−［４’−（４−メトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを、実施例３．６２の段階１１Ａにおける手順にしたがって行った。収率：４９％。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−１９９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−［４’−（４−メトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への反応を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：９１％。ＮＭＲ：Ｇ９２４１−４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）１２．６（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７１）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ミリモル、１等量）の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（１２３μＬ、０．８１ミリモル、１．１等量）とトリエチルアミン（１２４μＬ、０．８９ミリモル、１．２等量）をアルゴン下で添加し、室温で撹拌した。反応が完結した後，正規の仕上げとフラッシュカラムクロマトグラフィによって、Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３７％収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８７０１−２００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）□ｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１ＮＭＲ：Ｇ８７０１−２００．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−３−メチル−２−［４’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：７６％。ＮＭＲ：Ｇ９２４１−５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，１＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７２）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸を製造した。
段階１１Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＤ−２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸−ｔｅｒｔブチルエステル（５００ｍｇ、１．２３ミリモル、１等量）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（１０７μＬ、１．２３ミリモル、１等量）をアルゴン下で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。仕上げとフラッシュカラムクロマトグラフィの後、Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収率：４５％。ＮＭＲ：Ｇ９２４１−３８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１１Ｂ：Ｄ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤ−２−（４’−カルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸への転換を、実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって行った。収率：８５％。ＮＭＲ：Ｇ９２４１−４６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｓ，４Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．７３）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
段階１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ミリモル、１等量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（０．０８ｍＬ、０．７４ミリモル、１等量）を添加し、続いてＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物から沈澱した固体を濾過により集め，エーテルにより洗浄して７６％収率（２９５ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７９１（ｍ，２Ｈ）。
段階１１Ｂ：実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって、３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を加水分解して、３−メチル−２−（４’−フェニルカルバモイルオキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ラク酸を８８％収率（１５８ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２２．２３Ｈｚ，４Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７４）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
段階１１Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４ミリモル、１．０等量）をジエチルエーテル（７．５ｍＬ）に溶解し，１−ベンゾチオフェン−３−イルイソシアネート（１２９．６ｍｇ、０．７４ミリモル、１．０等量）と０．５ｍＬのＥｔ3Ｎを添加した。固体がこの反応混合物から５分で沈澱した。この混合物を室温で２時間撹拌し続け、この沈澱物を濾過により集め，エーテルにより洗浄し４３％収率（１８７ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
段階１１Ｂ：２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３１ミリモル）をＮ2雰囲気下でメチレンクロリドに溶解し，ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、生成物を高真空で乾燥して、２−［４’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルバモイルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を６６％収率（１０８ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｃＯＤ）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．７５）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−［（４’−｛［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを製造した。
段階１１Ａおよび１１Ｂ：収率４０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｔ，＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．３９（ｓ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，４Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７６）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−［（４’−｛［（２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを製造した。
段階１１Ａおよび：収率６２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｍ，４Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，４Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７７）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−［（４’−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを製造した。
段階１１Ａおよび１１Ｂ：収率５５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｍ，４Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，４Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．７８）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−［（４’−｛［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）アミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを製造した。
段階１１Ｂ：収率７５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−Ｄ３）δｐｐｍ０．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）２．３４（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）７．５９（ｍ，４Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例３．７９）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
実施例３．６２に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−［（４’−｛［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリンを製造した。
段階１１Ｂ：収率９０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例３．８０）
Figure 2007516245
 Ｎ−［（４’−｛［（１−ベンゾフラン−２−イルアミノ）カルボニル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルホニル］−Ｄ−バリン
段階１２Ａ：メチレンクロリド（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解された２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸（３１４ｍｇ、０．９ミリモル）に、ベンゾフランイソシアネート（１４３ｍｇ、０．９ミリモル、１等量）とトリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６ミリモル、４等量）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物から沈澱した固体を濾過により集め、続いてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行った。７６ｍｇの白色固体を１６％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−１．００（ｍ，６Ｈ）１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．４８（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．６２（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．８３（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１および８２をスキーム１３に基づいて行った。
（実施例８１）
Figure 2007516245
 Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
段階１３Ａ：５ｍＬのジクロロメタンに溶解されたＤ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステル（３０５ｍｇ、０．７５ミリモル、１等量）、３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．７４ミリモル、１等量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，９５ｍｇ、０．７７ミリモル、１等量）、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，２４０ｍｇ、１．１７ミリモル、１．６等量）の混合物を窒素雰囲気下室温で３．５時間反応させた。正規の仕上げとカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって、Ｄ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３００ｍｇ）を７１％収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１０１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１３Ｂ：実施例３．６２の段階１１Ｂにおける手順にしたがって、ｔ−ブチルエステルの除去を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，ＩＨ）７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，７Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．８２）
Figure 2007516245
 ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル
実施例３．８１に類似の手順にしたがって、標記化合物ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを製造した。
段階１３Ａ：乾燥したＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解された２−ベンゾフランカルボカルボン酸（４００．５ｍｇ、２．４７ミリモル、１等量）にＤＣＣ（１．０１９ｇ、４．９４ミリモル、２等量）を添加し、Ｎ2下で１５分間撹拌した。次に、２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．４７ミリモル、１等量）をこの反応混合物に導入し，続いてＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌させた。次に、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2により希釈し，Ｈ2Ｏと塩水により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、Ｇ９０５８−５３−１を３０．５％収率（３２５ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，５Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１３Ｂ：ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（３２５ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡを添加した。この溶液を室温で７時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５〜２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステルを７６％収率（２４１ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｍ，７Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３．８３、３．８４、３．８５、３．８６、３．８７、３．８８、３．８９をスキーム１４に基づいて行った。
（実施例３．８３）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１４Ａ：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ミリモル、１．０等量）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（４５．４ｍｇ、０．２５ミリモル、１等量）、およびＫ2ＣＯ3（８６．４ｍｇ、０．６３ミリモル、２．５等量）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、１１０℃で４．５時間加熱した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し，ＥｔＯＡｃにより希釈し，塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去した後，粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、Ｇ９０５８−１０９−１を７４％収率（１００ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ，９Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）。
段階１４Ｂ：３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応はＴＬＣにより定量して６時間で完結した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、３−メチル−２−［４’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を６６％収率（５４．５ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７．（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，８．５９Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．８４）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
段階１４Ａ［９０５８−１２０−１］：２−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４９ミリモル、１等量）、２−クロロキノリン（２４２ｍｇ、１．４８ミリモル、３等量）、およびＣｓ2ＣＯ3（４０２ｍｇ、１．２３５ミリモル、２．５等量）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に氷浴中に置き、水を添加した。この混合物から沈澱した固体を濾過により集め、水により洗浄した。乾燥後、１７４ｍｇの黄色固体を６６％収率で得た。
１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１４Ｂ［９０５８−１２１−２］：３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）により室温で４時間にわたって加水分解した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＥ）により精製して、３−メチル−２−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸を５８％収率（８４．８ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．８５）
Figure 2007516245
 Ｎ−（｛４’−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−（｛４’−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを製造した。
段階１４Ａおよび１４Ｂ：収率６０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，８．８４Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．８６）
Figure 2007516245
 Ｎ−（｛４’−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−（｛４’−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを製造した。
段階１４Ａおよび１４Ｂ：収率８２％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０．８１（ｄ，１＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．８７）
Figure 2007516245
 Ｎ−（｛４’−［（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリン
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−（｛４’−［（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルホニル）−Ｄ−バリンを製造した。
段階１４Ａおよび１４Ｂ：収率５９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，７Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３．８８）
Figure 2007516245
 Ｎ−｛［４’−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−｛［４’−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを製造した。
段階１４Ａおよび１４Ｂ：収率８３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．８２−７．９５（ｍ，４Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３．８９）
Figure 2007516245
 Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリン
実施例３．８３に類似の手順にしたがって、標記化合物Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−Ｄ−バリンを製造した。
段階１４Ａおよび１４Ｂ：収率８５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．８１−７．９９（ｍ，６Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３．９０をスキーム１５に基づいて行った。
（実施例３．９０）
Figure 2007516245
 Ｎ−（｛４’−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝スルファニル）−Ｄ−バリン
段階１５Ａ：チオニルクロリド（５０ｍＬ）に溶解された（４−ブロモフェニル）−酢酸（５．０ｇ、２３．２ミリモル、１等量）を加熱して、窒素雰囲気下でｌ時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。このように得られた残渣を無水メチレンクロリドに溶解し、段階１５Ｂで使用した。
段階１５Ｂ：ベンゾフラン−２−イル−トリメチル−シラン（３．４ｇ、１７．８６ミリモル）をメチレンクロリド（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。４−ブロモフェニル−アセチルクロリド（１９．６５ミリモル、１．１等量）をこの温度で添加した。激しく撹拌しながら、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴｉＣｌ4（２３ｍＬ、１Ｍ、２３．２ミリモル、１．３等量）の溶液を滴加し、撹拌を２０分間続けた。次に、この反応をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）によりクエンチし，冷却浴を取り外し、この混合物を室温まで温めた。次に、これをＨ2Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ）により抽出した。有機層を合体し、塩水により洗浄し，ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラム精製（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけた。９８０ｍｇの１−ベンゾフラン−２−イル−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンを１７％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ４．３４（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階１５Ｃ：無水トルエン（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−（４−トリブチルスタナニルベンゼンスルホニルアミノ）−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４７．５ｍｇ、０．５８ミリモル、１．０等量）、１−ベンゾフラン−２−イル−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．６４ミリモル、１．１等量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６６ｍｇ、０．０６ミリモル、１０％）の溶液を加熱して、７時間還流した。反応はＴＬＣにより定量して完結した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０％収率（６２ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，９Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｓ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，５Ｈ）７．５６（ｍ，４Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１５Ｄ：２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸ｔｅｒｔブチルエステル（６２ｍｇ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し，粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、２−［４’−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸を１９％収率（１０．７ｍｇ）で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．８４（ｍ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｓ，１Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｄ，４Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３．９１をスキーム１６に基づいて行った。
（実施例３．９１）
Figure 2007516245
 Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
段階１６Ａ：文献手順（M.A.Abramov, W.Dehaen, B.D'hooge, M.L.Petrov, S.Sweets, S.Toppet and M.Voets Tetrahedron, 2000, 56, 3933-3940）にしたがって、出発材料２−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノールを製造した。２−［ｌ，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノール（２４１ｍｇ、１．３５ミリモル）、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４０６ｍｇ、１．３７ミリモル、１等量）、およびＫ2ＣＯ３（３９６ｍｇ、２．８７ミリモル、１．９等量）を８ｍＬのＣＨ３ＣＮ中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃まで加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応が完結した後、この混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。得られる粗材料をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）にかけて、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフラン（１９８ｍｇ）を４０％収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．３（ｓ，１２Ｈ）４．１（ｓ，２Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１６Ｂ：実施例２Ａの段階５Ｂにおける手順にしたがって、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−ベンゾフランによるＤ−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸メチルエステルのＳｕｚｕｋｉカップリングを行って、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルを５４％収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１６５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ベンゼン−Ｄ６）δｐｐｍ０．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）４．０（ｍ，３Ｈ）５．０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）７．３（ｍ，６Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。
段階１６Ｃ：４ｍＬのＴＨＦ中のＤ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−イルスルファニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ミリモル、１等量）の溶液を氷浴中に置いた。３ｍＬのＴＨＦ中の１２５ｍｇのＭＣＰＢＡ（７７％、０．５５ミリモル、３．７等量）を滴加した。添加が完了した後，氷浴を取り外し、この混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結したことを示した。正規の仕上げとカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステル（５６ｍｇ）を７０％収率で得た。ＮＭＲ：Ｇ８４７５−１６６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）□ｐｐｍ０．９（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０（ｍ，ＩＨ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）５．１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，４Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階１６Ｄ：実施例１Ａの段階１Ｄにおける手順にしたがって、Ｄ−２−［４’−（ベンゾフラン−２−スルホニルメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸メチルエステルの加水分解を定量的な収率で行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｍ，６Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
スキーム６．６３にしたがって次の化合物（３．９２および３．９３）を製造した。
（実施例３．９２）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０６（ｄ，３Ｈ），０．８３７（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，ＩＨ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，８Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ６Ｓ）：計算値；５２０．１７８８４；実測値；５２０．１７８３９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．９３）
Figure 2007516245
 ２−［４’−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８０８（ｄ，３Ｈ），０．８３８（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｇ２７Ｈ３１ＮＯ８Ｓ）：計算値；５３０．１８４３２；実測値；５３０．１８３６７（Ｍ+Ｈ）。
スキーム１７で述べた手順を用いて、次の化合物（３．９４〜３．１１１）を製造した。
（実施例３．９４）
Figure 2007516245
 ２−（４’−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８２５（ｄ，３Ｈ），０．８７５（ｄ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ６Ｓ）：計算値；４５１．１１４５１；実測値；４５１．１１４６１（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例３．９５）
Figure 2007516245
２−（４’−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８５０（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ４１６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５Ｓ）：計算値；４３５．１１９６０；実測値；４３５．１１９６６（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例３．９６）
Figure 2007516245
 ２−（４’−ヒドロキシ−３−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８１０（ｔ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ５Ｓ）：計算値；３８１．１４７８６；実測値；３８１．１４８０８（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例３．９７）
Figure 2007516245
 ２−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８５０（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈｌ８ＦＮＯ５Ｓ）：計算値；３８５．１２２７９；実測値；３８５．１２２７６（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例３．９８）
Figure 2007516245
 ２−（２，５−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８８０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ５Ｓ）：計算値；４０３．１１３７；実測値；４０３．１１３２８（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例３．９９）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．９００（ｄ，３Ｈ），０．９６０（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５Ｓ）：計算値；５５８．１５５６６；実測値；５５８．１５４８４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．１００）
Figure 2007516245
 ２−［３−フルオロ−４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
［０００１］1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ０．９２０（ｄ，３Ｈ），０．９８０（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５Ｓ）：計算値；５０８．１５８８５；実測値，５０８．１５８１８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．１０１）
Figure 2007516245
２−［２，５−ジフルオロ−４’−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ０．９１０（ｄ，３Ｈ），０．９８０（ｄ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５Ｓ）：計算値；５２６．１４９４３；実測値；５２６．１４８８１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３．１０２）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ６１４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６１６．１６０５３（Ｍ＋Ｈ）＋；６１６．１６１１４計算値
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），．０８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（ｍ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０３）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５９８．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６００．１６５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；６００．１６６２２計算値
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，。
（実施例３．１０４）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５６４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５６６．１３８６０（Ｍ＋Ｈ）＋；５６６．１３９８７計算値
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（ｍ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０５）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５９０．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５９２．１６０９８（Ｍ＋Ｈ）＋；５９２．１６１１４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０Ｈｚ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０６）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５７４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５７６．１６５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；５７６．１６６２２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｍ，４Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０７）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５２６．１６８５９（Ｍ＋Ｈ）＋；５２６．１６９４２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．２Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０８）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ６２９．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６３１．１７１５９（Ｍ＋Ｈ）＋；６３１．１７２０４計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７（ｍ，ＩＨ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１０９）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ６１３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：６１５．１７６３９（Ｍ＋Ｈ）＋；６１５．１７７１２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ＨＺ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（ｍ，４Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１１０）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５６３．２（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５６５．１８０３８（Ｍ＋Ｈ）＋；５６５．１８０３２計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９．６Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，４Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３．１１１）
Figure 2007516245
 ＥＳ+ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ−Ｈ）−ＨＲＭＳ：５８１．１５０５０（Ｍ＋Ｈ）＋；５８１．１５０７７計算値
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２、１１３、１１４をスキーム５に基づいて行った。
（実施例３．１１２）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ；ＥＳ+ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５５．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ計算値４５５．１６３５２；実測値４５５．１６３１７；（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ）。
（実施例３．１１３）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８５（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）５０２．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ計算値５０４．１８３９２；実測値５０４．１８５０３；（Ｃ29Ｈ29ＮＯ5Ｓ）。
（実施例３．１１４）
Figure 2007516245
 ３−メチル−２−［４’−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ラク酸
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８１（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ+ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５５．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ計算値４５５．１６３５２；実測値４５５．１６２９０；（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ）。
（本発明のビアリールスルホンアミド化合物を用いるＡＤＡＭＴＳ−５アグレカナーゼ活性の阻害）
本発明のビアリールスルホンアミド化合物を、ＡＤＡＭＴＳ−４（Ａｇｇ−１）とＡＤＡＭＴＳ−５（Ａｇｇ−２）のアグレカナーゼ活性を阻害する能力について試験した。この結果を下記の表１に示したが、これはこの酵素のアグレカナーゼ活性の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）をμＭで示す。この化合物をＡＤＡＭＴＳ−５に対する最小から最大の効力で掲げるが、最後のものが最も効力がある。
Figure 2007516245
Figure 2007516245
Figure 2007516245
Figure 2007516245
Figure 2007516245
Ａｇｇ−１とＡｇｇ−１が作用する基質が、エネルギー移動により消光する蛍光性の基を含有する合成ペプチドである連続アッセイを使用した。アグレカナーゼ酵素によるこのペプチドの開裂は蛍光の大きな増加を生じる。この化合物の阻害効力を評価するために、この初期反応速度を、ビアリールスルホンアミド化合物を含有する反応の初期速度と比較する。
このアッセイにおける酵素源は精製された遺伝子組み換えヒトアグレカナーゼ−２である。特に、使用される形態をＡｇ２ｔ−Ｐｈｅ628−Ｓｔｒｅｐ（ＭＷ＝４１，７３７）と表す。この形態を完全長の酵素に対して切断する。これはアフィニティタグを含む。この酵素のアリコートを２５ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、１０μＭ ＺｎＣｌ2、１０％グリセロール中−８０℃で貯蔵した。
このアッセイにおける基質は、アグレカナーゼ−２の天然起源の基質の１つのブレビカンの部分にならって設計された合成ペプチドである。このペプチドは，ＷＡＫＢ−５と表されるが、２，４−ジニトロフェニル基（Ｄｎｐ）へのエネルギー移動により消光される蛍光性の基の２−アミノベンゾイル（Ａｂｚ）を含有する。ＷＡＫＥ−５（分子量＝１７４０）はＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．（SanJose, CA）によりカスタム合成され、ＨＰＬＣ分析に基づき＞９５％の純度のものであった。ＷＡＫＢ−５はＡｂｚ−ＴＥＳＥＳＲＧＡＩＹ−Ｄａｐ（Ｄｎｐ）−ＫＫ−ＮＨ2の配列を有する。この基質のストック溶液をＭｉｌｌｉＱ水により作製し、アリコートを−８０℃で貯蔵した。この３５４ｎｍにおける１８，１７２Ｍ-1ｃｍ-1の消光係数を用いて、基質ストックの濃度を分光分析的に定量した。この酵素／基質反応に対するＶmaxおよびＫmを求め、これは少なくとも１０％（ｖ／ｖ）までＤＭＳＯに対して感度がなかった。
このアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ ＣＨＡＰＳ、５％グリセロールからなるものであった。黒色ポリスチレンの９６穴または３８４穴のプレートの各穴は、アッセイ緩衝液、精製されたＡｇｇ−２（アッセイ緩衝液により希釈）、および種々の濃度の阻害剤（９６穴のポリプロピレンプレート中のＤＭＳＯ中での連続希釈により作製）からなる反応物を含むものであった。次に、このプレートを室温で１０分間インキュベーションした。この酵素反応を、基質を２５μＭの最終濃度まで添加することにより開始し、ピペットで上下することにより混合した。基質添加の直後に開裂反応の初期速度を蛍光プレート読み取り器により室温で求めた。
４％の最終ＤＭＳＯ濃度および０．５μｇ／ｍ１（大多数の場合に好適であることが判明した濃度）の最終酵素濃度での９６穴のプレート中の１００μｌ反応物に対する詳細な手順は次の通りである。（１）この化合物を９６穴のポリプロピレンプレート中で１００％ ＤＭＳＯにより、このアッセイにおける２５×最終濃度まで希釈し、（２）このＡｇｇ−２をアッセイ緩衝液中で２．０８３×最終濃度（すなわち、１．０４μｇ／ｍｌ）まで希釈し、（３）次に、４８．０μｌの２．０８３×Ａｇｇ−２をこの穴に添加し、（４）４．０μｌの２５×化合物をこのアッセイプレートに移し、この反応試剤を混合し、（５）このプレートを室温で１０分間インキュベーションし、（６）この基質をアッセイ緩衝液により５２．０７５μＭ（２．０８３×最終濃度）まで希釈し、（７）１０分間の予備インキュベーションの後、４８．０μｌの２．０８３×基質を添加し、この反応試剤を穴中で混合し、（８）この反応物をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ上で蛍光プレート読み取り器中室温で直ちにモニターした。励起は３１６ｎｍであり、バンド幅は１２ｎｍであり、発光は４３２ｎｍであり、バンド幅は１２ｎｍであった。
各試料に対して時間対ＲＦＵのプロットを生成させることにより、結果の分析を行った。これを反応の「進行曲線」として使用した。次に、最も直線的であるこの進行曲線の部分に対する勾配を決定した。この勾配（ＲＦＵ／分）をこの反応の初期速度として使用した。次に、この阻害剤濃度対初期開裂速度のプロットを式ｙ＝Ｖmax＊（１−（ｘn／（Ｋn＋ｘn）））にあてはめた。式中、ｘ＝阻害剤濃度、ｙ＝初期速度、Ｖmax＝阻害剤の不在下での初期速度、ｎ＝勾配ファクター、およびＫ＝阻害曲線に対するＩＣ50である。このように、表１に示すＩＣ５０計算を求めた。
（本発明の抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体を用いるＡＤＡＭＴＳ−５アグレカナーゼ活性の阻害）
本発明の抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体をＡＤＡＭＴＳ−４（Ａｇｇ−１）とＡＤＡＭＴＳ−５（Ａｇｇ−２）のアグレカナーゼ活性を阻害する能力について試験した。この結果を表２に示す。これは、組み換えヒトＡＤＡＭＴＳ−５に対して産生された４つのモノクローナル抗体の特性が、ＡＤＡＭＴＳ−４または子牛血清アルブミン（BSA）でなくＡＤＡＭＴＳ−５との反応性をＥＬＩＳＡにおいて実証したことを示す。すべての抗体はウエスタンブロット分析によりｒｈＡＤＡＭＴＳ−５を識別した。
Figure 2007516245
本発明の好ましい実施形態であると考えられるものについて述べたが、当業者ならば、例えば本発明を種々の条件または他の要求に適合させるために、他の改変および更なる改変が、特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神から逸脱せずに行われ得るということを認識するであろう。
本発明のこれらの態様および他の態様は、例示の実施形態の詳細な説明を添付の図面と一緒に参照することにより更に明確に理解されるであろう。
図１はネズミＡＤＡＭＴＳ−５遺伝子の標的とされた破損を図示し、（Ａ）はＡＤＡＭＴＳ−５のアミノ酸配列マップを示し、（Ｂ）はＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ動物のアレルキャラクタリゼーションとＰＣＲ生成物の産生に使用されるプライマーの位置を示し、（Ｃ）は１Ｂに示したプライマー１および２を用いて産生されたＰＣＲ生成物と、１Ｂに示したプライマー３および４を用いて産生されたＰＣＲ生成物を示し、（Ｄ）はＷＴおよびＫＯ動物におけるｍＲＮＡを同定するのに逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）ＰＣＲで使用されるプライマーの部位のマップを示し、（Ｅ）はプライマー４および５を用いて産生されるＲＴ−ＰＣＲ生成物を示し、（Ｇ）はプライマー４および６を用いて産生されるＲＴ−ＰＣＲ生成物を示す。 図２は、１４〜１８週齢のＷＴ動物（上）、ＡＤＡＭ−ＸＳ−４ ＫＯ動物（左下）およびＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ動物（右下）の成長板中のアグレカナーゼ産生されたＴＥＧＥ373ネオエピトープの免疫組織化学的局在化を示す。 図３は、外科的関節不安定性の誘導後４および８週でのＷＴ、ＡＤＡＭＴＳ−５同型接合性ＫＯおよびＡＤＡＭＴＳ−５の異型接合性マウスからの関節の組織学的得点を図示し、（Ａ）は各関節からの平均最大得点として表される組織学的得点を示し、（Ｂ）は各組織学的関節貫通切片からの得点合計の平均として表される組織学的得点を示す。 図４は、外科的関節不安定性の誘導後４および８週でのＷＴ、同型接合性ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯおよび異型接合性ＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯの動物の中央脛骨プラトーの組織学的平均最大得点を図示する。 図５はＷＴおよびＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ動物からの関節軟骨のプロテオグリカン放出を図示し、（Ａ）は培養された関節軟骨から放出される総プロテオグリカンのパーセントを示し、（Ｂ）は関節軟骨から放出されるＴＥＧＥ373ネオエピトープのウエスタン分析を示し、（Ｃ）はＷＴ（上）、ＡＤＡＭＴＳ−４ ＫＯ（中央）およびＡＤＡＭＴＳ−５ ＫＯ（下）の関節軟骨からの大腿骨頭関節軟骨の免疫染色を示す。

Claims (40)

  1. 疾患に罹患した対象のＡＤＡＭＴＳ−５関連の前記疾患を処置するための方法であって、ＡＤＡＭＴＳ−５を阻害する薬剤を対象に投与することを含んでなる、方法。
  2. この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のメタロプロテアーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
  3. この薬剤がＡＤＡＭＴＳ−５のアグレカナーゼ活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
  4. このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍と他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、関節リュウマチと他の形態の関節炎、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. この疾患が骨関節炎である、請求項３または４に記載の方法。
  6. この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体およびビアリールスルホンアミド化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. このビアリールスルホンアミド化合物が式Ｉ
    Figure 2007516245
     （式中、
    Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
    ｎは０−６であり；
    Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
    Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
    の化合物である、請求項６に記載の方法。
  8. Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
    Figure 2007516245
     （式中、
    ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
    ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
    ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
    ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
    Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
    Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
    である請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項８に記載の方法。
  11. Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項７に記載の方法。
  12. Ｒ1がイソプロピルである、請求項７に記載の方法。
  13. Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
  14. ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項７に記載の方法。
  15. Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項７に記載の方法。
  16. Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項７に記載の方法。
  17. Ｚが双環式である、請求項７に記載の方法。
  18. ＡＤＡＭＴＳ−５を潜在的な薬剤と接触させ、潜在的な薬剤の存在下でＡＤＡＭＴＳ−５の活性を測定することを含んでなり、活性の低下がこの潜在的な薬剤が疾患の処置に有用であるということを示す、ＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患の処置に有用な潜在的な薬剤を同定する方法。
  19. この活性がメタロプロテイナーゼ活性およびアグレカナーゼ活性からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. このＡＤＡＭＴＳ−５が細胞中にあり、この活性がこの細胞中で測定される、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞を潜在的な薬剤と接触させ、ＡＤＡＭＴＳ−５を欠く細胞中の活性を測定し、この活性をＡＤＡＭＴＳ−５を有する細胞の活性と比較することを更に含んでなる、請求項２０に記載の方法。
  22. このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が、骨関節炎、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、アテローム性動脈硬化症、加齢関連の黄斑変性症、心筋梗塞症、角膜潰瘍および他の眼球表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、対宿主性移植片疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、脊椎椎間板変性、脳卒中、骨減少症、および歯周疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  23. このＡＤＡＭＴＳ−５関連の疾患が骨関節炎である、請求項１８に記載の方法。
  24. ＡＤＡＭＴＳ−５を式Ｉ
    Figure 2007516245
     （式中、
    Ｒ1はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ2はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ2）nＲ2'、フェニル、またはベンジルであり；
    ｎは０−６であり；
    Ｒ2'はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ3は、各々の起源とは独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＣ（ハロゲン）3、Ｃ（ハロゲン）3、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｒ3）2、ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＳＯ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）、およびＣＨ2Ｓ（Ｏ）2から選択され；
    Ｚは少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリール部分である）
    の化合物と接触させることを含んでなる、ＡＤＡＭＴＳ−５の活性を調節する方法。
  25. Ｚがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フェニル、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、またはイソキノリン、または
    Figure 2007516245
     （式中、
    ＵはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
    ＷはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
    ＭはＣ（Ｒ3）およびＮから選択され；
    ＬはＳ、Ｏ、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、Ｃ（Ｒ3）＝Ｎ、およびＮ（Ｒ4）から選択され；
    Ｒ4およびＲ5は、各々の起源とは独立に、他への結合、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；
    Ｒ7は、Ｒ3への結合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（ハロゲン）3、ＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    Ｒ8はＨ、フェニル、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）
    である請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ7がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＨＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、ＯＲ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
  27. Ｒ8がＮＲ4Ｒ5、Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ4、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、フェニル、またはヘテロアリールにより置換されている、請求項２５に記載の方法。
  28. Ｒ1がＨまたは分岐アルキルである、請求項２４に記載の方法。
  29. Ｒ1がイソプロピルである、請求項２４に記載の方法。
  30. Ｒ3がハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、またはＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
  31. ＸがＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ（Ｒ3）、またはＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２４に記載の方法。
  32. Ｒ7がＣＨ3、エチル、イソプロピル、ＣＦ3、ＣＮ、またはＯＣＨ3である、請求項２４に記載の方法。
  33. Ｒ8がＣＨ3、フェニル、およびベンジルである、請求項２４に記載の方法。
  34. Ｚが双環式である、請求項２４に記載の方法。
  35. この活性がメタロプロテイナーゼ活性である、請求項２４に記載の方法。
  36. この活性がアグレカナーゼ活性である、請求項３５に記載の方法。
  37. この化合物が表１に挙げられた化合物からなる群から選択される、請求項７または２４に記載の方法。
  38. この薬剤が抗ＡＤＡＭＴＳ−５抗体である、請求項１または１８に記載の方法。
  39. この抗体がメタロプロテイナーゼ阻害活性を有する、請求項３８に記載の方法。
  40. この抗体がアグレカナーゼ阻害活性を有する、請求項３９に記載の方法。

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528688A (ja) * 2008-07-22 2011-11-24 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ メタロプロテアーゼの選択的診断剤

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0318625A (pt) * 2003-12-04 2006-10-31 Wyeth Corp biaril sulfonamidas e métodos para usar as mesmas
AU2003299789A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-14 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
GT200600306A (es) 2005-07-11 2007-03-29 Inhibidores de glutamato agrecanasa
CN101300345A (zh) * 2005-08-25 2008-11-05 惠氏公司 聚集蛋白聚糖酶结构
US7615363B2 (en) * 2005-08-25 2009-11-10 Wyeth Aggrecanase structure
AU2006299918A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
WO2007102392A1 (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
PE20080769A1 (es) * 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
KR20090064458A (ko) * 2006-10-20 2009-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 봄베신 수용체 아형-3 조절제로서의 치환된 이미다졸
US8183275B2 (en) * 2006-10-20 2012-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US8106070B2 (en) * 2006-10-20 2012-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US20100099676A1 (en) 2006-11-02 2010-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
WO2008074840A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the adam family and polypeptides comprising the same for the treatment of adam-related diseases and disorders
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CA2766641A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Glaxo Group Limited Polypeptides and method of treatment
US20130336989A1 (en) * 2011-02-24 2013-12-19 Glaxo Group Limited Methods of identifying a patient population
ES2588484T3 (es) * 2012-04-13 2016-11-03 Rottapharm Biotech S.R.L. Anticuerpo anti-ADAMTS-5, derivados y usos del mismo
GB201312311D0 (en) 2013-07-09 2013-08-21 Uni I Oslo Uses of enzyme inhibitors
US20180009903A1 (en) * 2014-10-22 2018-01-11 Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development Modulating adipose tissue and adipogenesis
US10377818B2 (en) 2015-01-30 2019-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating glioma
AU2018277102A1 (en) 2017-06-02 2019-12-19 Ablynx N.V. Polypeptides binding ADAMTS5, MMP13 and Aggrecan
MX2019014400A (es) * 2017-06-02 2020-02-10 Merck Patent Gmbh Inmunoglobulinas que se unen a adamts.
BR112020015745A2 (pt) 2018-02-02 2020-12-08 Maverix Oncology, Inc. Conjugados de fármacos de moléculas pequenas de monofosfato de gemcitabina
CN111187289B (zh) * 2020-02-26 2021-03-23 湖南中大检测技术集团有限公司 一种过氧化氢荧光探针及其制备方法和应用
US20240092939A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-21 Synoa Therapeutics, Llc Methods and compositions comprising novel bispecific antibodies

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
SK282863B6 (sk) * 1996-05-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0998572A2 (en) * 1997-07-25 2000-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Aggrecan degrading metallo proteases
CN1304402A (zh) * 1998-04-03 2001-07-18 三共株式会社 磺酰胺衍生物
MXPA01008857A (es) * 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa dihetero sustituidos.
CA2366264A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
US6391610B1 (en) * 1999-08-06 2002-05-21 The Cleveland Clinic Foundation Nucleic acids encoding zinc metalloproteases
BR0014759A (pt) 1999-10-14 2002-07-02 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease beta dissubstituìdos
KR100819680B1 (ko) * 2000-08-15 2008-04-04 아크조 노벨 엔.브이. 트리옥세판 화합물
RU2004100273A (ru) * 2001-07-09 2005-06-27 Эм Пи БАЙОМЕДИКАЛЗ, ИНК. (US) Ингибирующий активность аггреканазы пептидный аналог тромбоспондина с гидроксамовой кислотой
CA2475329A1 (en) 2002-02-05 2003-08-14 Katy E. Georgiadis Truncated aggrecanase molecules
BR0318625A (pt) * 2003-12-04 2006-10-31 Wyeth Corp biaril sulfonamidas e métodos para usar as mesmas
AU2003299789A1 (en) * 2003-12-04 2005-07-14 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528688A (ja) * 2008-07-22 2011-11-24 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ メタロプロテアーゼの選択的診断剤
US9480758B2 (en) 2008-07-22 2016-11-01 Bracco Imaging S.P.A. Diagnostic agents selective against metalloproteases

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