KR100252605B1 - 세포 유착저해제인 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 또는 아릴알킬옥시벤조(b)티오펜-2-카르복스아미드류 - Google Patents

세포 유착저해제인 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 또는 아릴알킬옥시벤조(b)티오펜-2-카르복스아미드류 Download PDF

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다이앤 해리스 보스첼리
데이비드 토마스 콘노르
클리포드 딘 라이트
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로즈 암스트롱
워너-램버트 캄파니
크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

3-알킬록시-, 아릴록시-, 또는 아릴알킬옥시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류는 혈관내피에 백혈구의 유착을 차단하는 약제로 기재되어 있으며, 따라서 염증질환을 치료하는 효과적인 치료제이다. 이들 화합물중 일부 신규하며, 제조 방법이 역시 기재되어 있다.

Description

[발명의 명칭]
세포 유착 저해제인 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 또는 아릴알킬옥시 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 또는 아릴알킬옥시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 백혈구가 내피세포에 유착하는 것을 방지하는 것에 관한 것이다. 혈관내피세포에 백혈구의 유착은 염증의 필수적인 발병원인이다. 유착과정은 백혈구가 내피세포를 통하여 주변조직으로 이동하고 이에 따른 조직의 손상으로 진행된다. 이 초기의 유착 상호작용을 차단시킬 수 있는 화합물이 류마티스성 관절염, 천식, 및 건선 등과 같은 염증 질환의 치료에 효능이 있을것으로 기대된다. 다른 증상으로는 성인 호흡곤란 증후군, 반발 손상, 허형, 궤양성 대장염, 맥관염, 아테롬성 동맥경화증, 장염질환 및 종양전이등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
유착 수용체는 셀렉틴, 면역 글로블린 상과(上科), 및 인테그린의 3개의 주요부류로 나누어져 있다(Nature 1990; 346:426). 이들 3가지 부류 모두의 구성원이 염증진행중에 백혈구 유착을 매개하는데 관여한다(이 분야의 개관을 위한 참조 문헌:Thrombosis and Hemostasis 1991; 65(3):223), Clinical and Experimental Allergy 1990; 20:619, Transplantation 1989; 48:727, Biochemical Pharm. 1990;40(8):1683). 내피세포 백혈구 유착 분자-1(ELAM-1 또는 E-셀렉틴)은 세포와 세포간의 유착을 촉진시키는 당단백질의 셀렉틴과의 일 구성원이다. ELAM-1은 인터루킨-1(IL-1) 또는 종양 괴사인자 α(TNF-α)와 같은 시토카인류 또는 지방다당류(lipopolysaccharide; LPS)와 같은 기타 염증 매개체로 내피세포가 자극된지 4시간 후에 내피세포의 표면에서 최대로 발현된다고 보고되어 있다(Pro. Nat. Acad.Sco. 1987; 84:9238).
세포간 유착 분자-1(ICAM-1)는 면역글로블린 상과의 일 구성원이다. 이 물질도 또한 자극된지 12 내지 24 시간후에 최대로 발현되도록 상향 조절되었다. 내피세포가 염증매개체로 자극된지 4 시간 후에 ELAM-1 및 ICAM-1 모두가 세포표면에 존재하는 것으로 밝혀졌다(J. Clin. Invest. 1988; 82:1746 및 J. Immun 1986; 137:1893, Blood 1991; 78:2721).
본 발명의 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 및 아릴알킬옥시 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류는 시험관 분석에서 TNFα로 자극된 사람 배꼽 정맥 내피 세포(HUVECS)에 호중구의 유착을 방지하는 것으로 나타났다.
본 발명의 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 및 아릴알킬옥시 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류는 신규하나, 가능한 시클로옥시게나제 및 5-리폭시게나제의 이중 저해제로서 미합중국 특허 제4,800,211호의 포괄적인 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 분리된 5-리폭시게나제를 크게 억제하지 않는다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용함으로써 자극된 사람 내피세포에 백혈구의 유착을 저해하여 염증 질환을 치료하는 것에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 저급 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R2는 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 티오펜, (CH2)mQ, 또는 (CH2)mQ로 치환된 페닐, 벤질, 또는 티오펜이고; n은 0 내지 2의 정수이고; m은 0 내지 6의 정수이고; Q는 CO2R7(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬임)이고; R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 및 저급 알콕시이다.
특히, 본 발명은 하기 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 단위 제형으로 유효량 투여하여 염증질환을 치료하는 것이다:
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3 -(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페녹시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노메틸]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜타노에이트; 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜탄산; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-2-티오펜카르복실산; 5-메톡시-N-메틸-(3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-(5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-페닐벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1,1'-디옥시드; 3-(1,1-디메틸에톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부타노에이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부탄산; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트; 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]-아미노]-4-티아졸아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세트산; 3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]-아미노]벤조산; 메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트; 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠술포네이트; N-[1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드;및 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드. 본 발명은 또한 하기의 신규 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다: 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페녹시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노메틸]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 5[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜타노에이트; 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜탄산; 5-메톡시-N-메틸-(3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-(5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(메틸에톡시)-N-(페닐메틸)-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 1,1'-디옥시드; 3-(1,1-디메틸에톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부타노에이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부탄산; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트; 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-3-피리딘카르복실산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세트산; 3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트; 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠술포네이트; N-[1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드]-1-옥시드;또는 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드.
[상세한 설명]
식 I의 화합물 및 본 발명의 좀더 구체적인 화합물을 정의하는데 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다:
저급 알킬 및 저급 알콕시는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필[또는 (메틸)에틸로 달리 명명됨], 및 t-부틸[또는 1,1-(디메틸)에틸로 달리 명명됨] 및 이에 상응하는것, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시[또는 1-(메틸)에톡시로 달리 명명됨]등이 있다.
식 I의 화합물은 나아가 약학적으로 허용가능한 산부가 및/또는 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 이들 형태 모두 본 발명의 범위내에 있다.
식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오드산, 플로오로산, 아인산 등과 같은 무독성 무기산으로부터 유도된염 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 무독성 유기산으로부터 유도된 염이 있다. 따라서 이러한 염에는 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 질산염, 인산염, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신에이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 있다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 글루코네이트, 갈락투로네이트, n-메틸 글루카민도 또한 고려된다 [예로서, Berge, S. M., et al, "약학상 염(Pharmaceutical Salts)", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19 참조).
상기 염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기 형태를 통상적인 방법으로 염을제조하기 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 그들 각각의 염 형태와는 극성 용매에서의 용해도와 같은 물리적 성질에 있어서 어느정도 다르나, 이들 염은 본 발명의 목적상 그들 각각의 유리 염기와 동등하다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 염기와 같은 무기 또는 유기 염기, 또는 알칼리 및 알칼리 토금속 염기, 예를 들면 히드록시드 또는 유기 아민과 같은 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적절한 아민에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 있다[예로서, Berge, S. M., et al, "약학상 염(Pharmaceutical Salts)", Journal of Pharmaceutical Science 1977; 66:1-19) 참조].
상기 산성 화합물의 염기 부가염은 유리산 형태를 통상적인 방법으로 염을 제조하기에 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리산을 분리함으로써 재생될수 있다. 유리산 형태는 그들 각각의 염 형태와는 극성용매에서의 용해도와 같은 물리적 성질에 있어서 어느정도 다르나, 이들 염은 본 발명의 목적상 그들 각각의 유리산과 동등하다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위내에 포함된다.
세포 유착 저해제가 사용될 때를 결정함에 있어서는 그 중에서도 문제시되는 특이한 질병 및 그의 격렬한 정도 뿐만 아니라 치료될 대상의 나이, 성별, 체중등이 고려되어야 하며 이러한 결정은 진료하는 의사의 기술범위 내에 있다.
의학적 사용상, 치료 효과를 얻기 위하여 요구되는 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 포유동물 및 관련된 특정 질병에 따라 다양하다. 전에 기술된 임의의 질병으로부터 고통받는 또는 고통받을 가능성이 있는 포유동물을 치료하기 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 적절한 투여량은 체증 kg 당 상기 화합물 0.1 μg내지 500 mg이다. 전신 투여의 경우, 투여량은 체중 kg 당 화합물 0.5 내지 500mg이며, 가장 바람직한 투여량은 포유동물의 체중 kg 당 0.5 내지 50 mg을 일일 2내지 3회 투여하는 것이다. 국소 투여, 예를 들면 피부나 눈에 투여하는 경우, 적절한 투여량은 kg 당 화합물 0.1ng 내지 100 μg이며, 전형적으로는 약 0.1 μg/kg이다.
일반적으로, 관절염 또는 염증의 치료 및 예방을 위한 경구 투여의 경우, 임의의 경로에 따라, 식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 적절한 투여량은 선행 단락에서 기술한 것과 같으나, 바람직한 것은 kg 당 화합물 1 mg 내지 10 mg이고, 가장 바람직한 투여량은 포유동물의 체중 kg 당 1 mg 내지 5 mg, 예를 들면 1 내지 2 mg/kg이다.
통상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 치료될 질병의 발달을 차단하거나 저지시키기 위하여 투여되는 화합물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 것이다. 그렇게 처방함에 있어서, 의사 또는 수의사는 처음에는 비교적 적은 투여량을 사용하고, 그후 최대 반응이 얻어질 때까지 투여량을 증가시킬 수 있을 것이다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있다 할지라도, 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 부가 염 및 그를 위한 약물학상 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 제형으로 이를 투여시키는 것이 바람직하다. 이러한 제형은 본 발명의 다른 특징을 구성한다.
가축 및 사람의 의학적 사용을 위한 본 발명의 제형은 활성 성분, 그를 위한 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분(들)을 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 그 수용체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다,
제형에는 경구 투여, 폐 투여, 안구 투여, 항문 투여, 비경구적 투여(피하내, 근육내, 및 정맥내 투여 포함), 관절내 투여, 국소 투여, 비강 투여 또는 구강 투여에 적합한 형태로 된 것들이 포함된다. 이러한 제형들은 당업계에 공지된 장시간 작용하는 제형들을 포함하는 것으로 이해된다.
제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체에 결합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 제형은 균일하게 및 밀접하게 활성 성분을 액체 담체 또는 세분된 고체 담체 또는 양자와 결합시킨 다음, 필요하다면, 생성물을 바람직한 제형으로 성형시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 각각 기결정된 활성 성분의 양을 함유하는 캡슐, 캐쉐트, 정제 또는 로젠지와 같은 개별 단위 형태;분말 또는 과립형태;수용성 액체 또는 비수용성 액체 상태의 용액 또는 현탁액 형태;또는 수중 기름에멀션 또는 기름중 수에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 환약, 연약, 또는 페이스트 형태로 존재할 수 있다.
혈관 내피세포, 5-리폭시게나제 효소, 시클로옥시게나제에 대한 백혈구 유착의 저해제로서 염증 관련 질병 또는 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 유용성은 다양한 표준 시험 방법에 있어서 그들의 효과로 설명될 수 있다. 각 방법 및 예시적인 시험결과는 다음과 같이 기술된다.
3-알킬록시-, 아릴록시-, 또는 아릴알킬록시 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류에 의한 TNFα, IL-1α, 및 LPS-자극된 사람 배꼽 정맥 내피세포에 대한 사람 호중구의 유착 저해를 결정하는 방법
호중구의 분리
호중구는 훼란테(Ferrante) 및 통(Thong)의 방법 (J. Immunol. Methods 1978;24:389-93)에 따라 건강한 사람 자원자로부터 얻어진 항응고제가 처리된 정맥피로부터 분리되었다. 세포 제조물은 98 % 이상의 호중구로 구성되어 있다.
내피세포 배양
두번 계대배양된 사람의 배꼽 정맥 내피세포(HUVEC)(Clonetics, San Diego, CA)가 휄콘(Falcon) 24-웰 세포 배양 플레이트(Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)에 웰당 약 2 x 104세포의 농도로 종자 배양되었다. 5 % 소태아 혈청(Hyclone Laboratories, Logan, UT), 10 ng/mL EGF, 1 μg/mL 히드로코르티손, 0.4 % 소뇌추출물(clonetics)이 보충된 내피세포 기본 배지 (EBM, Clonetics)에서 37℃에서 5% CO2존재하에 세포를 증식시켜 단일층이 융합되도록 배양하였다.
호중구 유착
호중구가 37℃에서 60분 동안 Ca2+및 Mg2+가 없는 행크스(Hanks) 균형된염 용액(HBSS, GIBCO Laboratories, Grand Island, NY) 2.0ml에서 100 μCi Na51CrO4(ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)로 표지 되 었다. 세포를 HBSS로 두번 세척하고 보충되지 않은 EBM에 현탁시켰다.
약물의 존재 또는 부재하에 종양 괴사 인자-α(TNFα)(Genzyme, Cambridge, MA), 인터루킨(IL-1α)(Genzyme) 또는 이. 콜리 0111:B4 리포폴리사카라이드 (LPS)(Sigma)에 의한 HUVEC의 자극은 호중구 첨가 4시간 전에 개시되었다. 현탁 배지는 시토킨류 또는 LPS 각각 연구하기 위하여 비보충된 EBM 또는 보충된 EBM이었다. 이러한 처리는 내피세포-백혈구 유착 분자 ELAM-1의 최대 발현뿐만 아니라 ICAM-1의 발현을 촉진시키는 것으로 나타났다(J, Immunol. 1986;137:1893; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987:9238).51Cr-표지된 호중구를 HUVEC 단일층에 첨가하기 직전에, 배양액을 비보충된 배지 1 ml로 세척하여 자극제 및/또는 약물을 제거시켰다. 그 다음, 호중구(5 x 105)를 비보충된 배지 0.5ml에 함유된 HUVEC에 첨가하고 37 ℃에서 30분간 항온 배양시켰다. 유착되지않은 호중구를 흡입에 의해 제거시켰다. 추가로 세척후 유착된 호중구를 37 ℃에서 밤새 1N NH4OH 0.5 ml로 용해시켰다. 용해물이 수집되고 각 웰의 방사능이 감마선 분광기에 의해 결정되었다.
3-알콕시-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류에 의한 TNFα, IL-1α, 및 LPS-자극된 사람 배꼽 정맥 내피 세포에 대한 사람 호중구의 유착 저해를 결정하는 변형된 방법
51Cr 표지된 사람 호중구를 사용하는 선행 분석 방법이 변형되었다. 이 경우 호중구는 형광염료 칼세인으로 표지되었다. 현행방법은 형광 분광기에 의해 호중구 유착이 정량화 된다.
세포 배양
두번 계대배양된 HUVEC(Clonetics Corporation, San Diego, CA, CC-2617)를 코닝(Corning glass works, Corning, NY) 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 약 5×103세포 농도로 종자배양하고 보충된 내피세포 기본 배지(EBM, MCDB-131, Clonetics, 10ng/ml EGF, 1 μg/ml 히드로코르티손, 0.4% 소 뇌 추출물, 5% 소태아 혈청)에서 융합되도록 증식시켰다. 분석하기 하루전, 전형적으로 종자배양 3일후, 배양물에 웰당 보충된 EBM(S-EBM) 0.2ml을 재공급시켰다.
시험 화합물의 제조
시험 화합물을 1.0 mM의 농도를 갖는 원액으로 10 ml 제조하였다. 화합물을 초기에 DMSO 0.1ml에 용해시킨후 S-EBM 9.9 ml를 첨가시켰다. 그 다음 약 물 제제를 66.6 μM의 농도로 1단계로 희석시켰다. 용매화 및 희석화는 폴리스티렌 용기내에서 수행되었다.
사람 호중구의 분리
사람 호중구는 훼란테 및 통의 방법에 따라 건강한 자원자로부터 얻어진 항응고제가 처리된 정맥피로부터 분리되었다. 세포 제조물은 98 % 이상이 호중구로 구성되어 있다.
HUVEC의 자극
재조합 사람 종양 괴사 인자-α(TNF, Genzyme, Boston, MA, code TNF-H)를 S-EBM에 400 U/ml의 농도로 제조하였다. 원액 TNF를 0.1 % BSA가 첨가된 델베코(Delbecco) 인산염-완충된 식염수(PBS, Gibco, Grand Island NY) 용액에 20,000 U/ml 농도로 제조하여 -70℃에서 저장시켰다. HUVEC를 따뜻한 비보충된 EBM 0.2 ml로 1회 세척시킨 후 시험화합물 33.3 μM의 존재하에 37℃에서 4시간 동안 TNF 200 U/ml로 자극시켰다. 이는 400U/ml TNF 0.1 ml 및 66.6μM 시험 화합물 0.1 ml을 첨가함으로써 수행되었다. 이들 첨가는 HUVEC 단일층이 파괴되지 않도록 천천히 행해졌다. 각 화합물은 6개의 웰에서 시험되었다. 자극되지 않은(담체 대조용) 및 시험 화합물 처리 없이 TNF-자극된 HUVEC 또한 각 플레이트에서 배양되었다.
호중구의 표지
HUVEC에 호중구를 첨가하기 1시간 전에, 호중구(5 x 106/ml)가 37 ℃에서 30분동안 0.45 % BSA가 보충된 행크스 균형된 염 용액에서 칼신-AM(Molecular Probes, Eugene,OR) 5 μM로 표지되었다. 원액 칼세인을 무수 DMSO에 용해시켜 5 mM로 제조하여 -20℃ 데시케이더에 보관시켰다. 항온배양이 끝날무렵에 세포를 찬 HBSS로 2회 세척하고 비보충된 EBM에 최종농도가 1 x 106세포/ml로 되도록 재현탁시켰다.
HUVEC에 호중구의 첨가
4 시간의 자극이 끝날무렵 및 HUVEC 단일층에 호중구를 첨가하기 직전에, 플레이트를 따뜻한 비보충된 EBM 0.2 ml로 세척하여 TNF 및 약물을 제거시켰다. 호중구(1 x 105세포)를 처리된 각 웰에 천천히 첨가하고 37℃에서 30 분 동안 항온 배양시켰다. 항온배양이 끝날무렵, 플레이트를 따뜻한 비보충된 EBM 0.2ml로 2번 세척하고 플레이트 스캐닝을 위하여 0.1 ml을 최종적으로 첨가시켰다.
상대적인 형광의 측정
상대적인 형광이 밀리포아 시토플루오르 2300 시스템 (Millipore Cytofluor 2300 System)(여기=4800, 방출=530, 민감도=4)을 사용하여 측정하였다.
계산
분석에는 TNF-자극된 HUVEC이 비자극된 HUVEC보다 호중구 유착에 있어 300 % 증가를 초래하는지 여부가 고려되었다. 결과는 하기 식을 사용하여 TNF-자극된 유착의 저해율의 평균으로 표현되었다.
33.3 μM에서 50 % 이상의 저해 활성을 나타내는 화합물은 IC50값을 결정하기 위하여 33.3 μM, 10.0 μM, 3.3 μM 및 1.0 μM에서 다시 시험하였다. 저해값의 평균의 직선 회귀 분석은 IC50을 결정하기 위하여 사용되었다.
본 발명의 화합물로 얻어진 결과는 표 1 내지 3에 나타나있다. 표 2에 있는 실시예 36∼44의 화합물 및 표 3에 있는 실시예 45∼53의 화합물은 변형된 방법에 따라 시험되었다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
상기 화합물 중 하나인, 실시예 1)의 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드는 사람의 일방 혼합된 임파구 반응(MLR)을 강력히 저해하였다. 이 화합물은 0.3 μM의 IC50(n=2)를 갖는다. 이 분석 방법의 상세한 내용은 다음과 같다:
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드에 의한 사람의 일방 혼합된 임파구 반응의 저해를 결정하는 방법
임파구 분리
헤파린화된 말초 혈액이 정상의 사람 기증자로부터 수집되었다. 임파구가 실온에서 1200 x g 속도로 20분 동안 휘콜-히파큐(Ficoll-Hypaque) 구배(휘콜-히파큐 4 ml 대 혈액 10 ml, 비중 = 1.09 mg/mL, 파마시아) 상에서 밀도 구배 원심분리시켜 분리되었다. 임파구(최상층)가 제거되고 마그네슘 및 칼슘을 함유하지 않는 행크스 균형 염 용액(HBSS)(MA Bioproducts)로 세번 300 g에서 10 분간 원심분리시켜 세척하였다. 세포 생존율이 트리판청 배제법을 사용하여 결정되었다. 세포들은 배양 플레이트에 첨가될 때까지 얼음상에 보존되었다.
배양 배지
최종 배양 배지는 L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 IU/mL), 스트렙토마이신(100 μg/mL), HEPES 완충액(10 mM) 및 열로 약화시킨(56℃, 30 분) 10 % 소태아 혈청(FCS)(Armour)이 보충된 RPMI-1640 (Microbiological Associates)로 구성되었다.
일방 혼합된 임파구 반응(MLR)배양
자극제로서 사용된 임파구가 37 ℃에서 20 분간 미토마이신 C(50 μg/ml/107세포)로 처리하였다. 세포들을 마그네슘 및 칼슘을 함유하지 않는 HBSS로 2번세척시켰다. 감응세포(40% FCS에 함유된 8 x 106세포/ml 50 μL)가 동일한 부피와 수의 이유전성, 미토마이신 C-처리된 자극 세포(FCS에 없음)를 함유하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트 웰에 첨가시켰다. 시험 재료 및 배지가 각각 50μl 할수로 첨가되어 최종배양 농도는 10 % FCS를 함유하는 배지에 2 x 106감응세포/ml (4 x 105감응세포/웰)이었다. 비자극된 감응세포가 배지 단독 및 희석된 화합물을 갖는 배지에 첨가하여 배경 대조물로 사용되었다. 배양액을 6일 동안의 항온배양 중 마지막 6 시간 동안 0.5 μCi3H-티미딘으로 펄스시켰다. 자동 세포수확기 및 표준 액체 신틸레이션 카운팅을 사용하여 세포를 수확하고 상기와 같이 계산하였다.
본원에 포함된 3-알콕시-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드류 중 하나인 실시예 28의 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드가 아급성 감염의 모델인 마이코박데리움(mycobacterium) 발 부종(MFE)에 활성이 있었다. 이 화합물은 MFE에 대하여 10.9 mg/kg의 ID40을 갖는다. 이 분석의 상세한 내용은 다음과 같다:
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드에 의한 마이코 박테리움 발 부종의 저해를 결정하는 방법.
마이코 박테리움 부티리컴(Mycobacterium butyricum) (5 mg/ml)이 얼음조에서 10 분동안 파라핀유 내에서 초음파 처리에 의해 제조되었다. 발 부종이 마이코 박테리움 혼합물 0.1 ml을 약하게 마취된 쥐의 왼쪽 뒷발에 주사시켜 같은 날에 유도되었다. 주사된 뒷발의 부음이 수은 플레티스모그래피에 의해 첫째날, 둘째날및 세째날에 걸쳐 결정되었다. 쥐의 그룹들이 시험 화합물(0.2 % 트윈 80 또는 담체를 함유하는 0.5 % 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 현탁된)로 마이코박테리움 주사 1시간 전 및 첫째날 및 둘째날에 처리되었다. 부음의 저해는 화합물로 처리된 쥐와 담체로 처리된 쥐에 있어서 뒷발의 용적의 변화를 비교함으로써 결정하였다.
본 발명의 임의의 화합물에 의한 시클로옥시게나제 및 5-리폭시게나제의 저해는 표 4에 나타나 있다. 사용된 시험 방법은 다음과 같이 기술된다.
[표 4]
재료
쥐의 호염기성 백혈병 세포주(RBL-1)은 미국 모식균 배양 수집(ATCC)(Rockville, MD)로부터 입수되었다.
LTB4및 PGF2α의 방사선 면역 분석법(RIA) 킷트가 아머샴(Amersham, Arlington Heights, IL) 및 세라겐(Seragen, Boston, MA)로부터 각각 입수되었다.
모든 조직 배양 배지는 깁코(GIBCO, Grand Island, NY)로부터 입수되었다.
방법
RBL-1 세포를 12 % 소 태아 혈청이 보충된 이글스 최소 필수 배지에 현탁시켜 공기 및 5 % 이산화탄소가 공급되는 37 ℃ 항온기에서 증식시켰다. 세포를 원심분리하여 회수하였다. 세포를 pH 7.4인 차가운 인산염 완충된 식염수(PBS;NaCl, 7.1 g; Na2HPO4, 1.15 g; KH2PO4, 0.2 g; 및 KCl, 0.2 g/L)으로 세척하였다. 세포를 최종적으로 1.0 mM 칼슘을 함유하는 PBS에 2 x 106세포/ml의 밀도로 현탁시켰다. 세포를 시험물질(DMSO에 용해된) 첨가 및 첨가 없이 실온에서 10분 동안 항온 배양시켰다(1% DMSO는 아라키돈산 대사에 영향을 미치지 않는다). 칼슘 이온을 함유하는 A23187(5 μM)이 첨가되고 세포들이 37 ℃에서 7분 동안항온 배양되었다. 반응을 튜브를 10 분 동안 얼음위에서 냉각시켜 종결시켰다. 세포를 원심분리에 의해 분리하고 상층액을 - 20 ℃에 보관시켰다. 할수(100 μl)를 공급자가 제공한 방사선 면역 분석키트를 사용하여 LTB4및 PGF2α에 대하여 분석하였다.
5-리폭시게나제 저해 분석을 위한 프로토콜
화합물이 배양된 쥐의 호염기성 백혈병(RBL) 세포로부터 얻어진 20,000 x g상층액에 함유된 5-리폭시게나제 활성 저해에 대하여 평가하였다. 배양액은 분석완충액(10 mM BES, 10 mM PIPES, 1 mM EDTA, 0.75 mM CaCl2, 1 mM ATP, 100 mM NaCl, pH 6.8)에 5 % (V/V) RBL 2,000 xg 상층액을 함유하였다. 저해제를 함유 및 함유하지 않은 DMSO 담체(2% v/v)를 37℃에서 20분 동안 효소로 미리 항온 배양시킨 후 0.028 %(v/v) 암모니아 수용액 5 μl에 용해된 3.3nmol[14C]아라키돈산(55.8 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA)을 첨가하여 5-리폭시게나제 촉매된 반응을 개시시켰다. 37 ℃에서 추가로 20분간 반응시킨 후, 100 μg 트리페닐포스핀을 함유하는 3배 부피의 메탄올을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 그런다음, 5-리폭시게나제 반응 산물의 라디오메터를 검출하는 HPLC로 샘플을 분석하였다.
모든 처리는 이중으로 평가되었고 저해율은 대조용 담체 그룹에서의 형성된 생성물의 평균을 항온배양 처리에서 형성된 생성물과 비교함으로써 평가하였다. 50% 저해 농도(IC50)은 log10저해 농도 곡선대 5-HETE 형성 저해율의 직선부분을 회귀분석하여 계산하였다.
R2가 수소인 본 발명의 화합물은 바람직하게는 상응하는 벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다. 출발 카르복실산은 참고로 본원에 혼입된 미합중국 특허 제4,703,503호에 기술된 것처럼 제조된다. 하기 도식 1에 나타난 것처럼, 벤조[b]티오펜-2-카르복실산은 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 용매내에서 우선 커플링제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)로 처리되어 상응하는 이미다졸리드 또는 다른 이탈기가 형성된다. 별법으로는, 벤조[b]티오펜-2-카르복실산은 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 디메틸포름아미드를 촉매양으로 사용하여 티오닐클로라이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 같은 반응물질에 의해 산할로겐화물로 전환된다. 이후의 수산화 암모늄 수용액 또는 암모니아 기체와의 반응에 의해 목적하는 1차 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드가 생성된다.
1차 아미드는 또한 상응하는 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에스터르를 테트라히드로푸란과 같은 공용매의 존재하에 액체 암모니아 내에서 리튬 아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
초산내에서 산화제, 바람직하게는 과산화수소와 반응함으로써 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드는 사용된 조건에 따라서 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 또는 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1,1'-디옥시드로 전환된다. 온도가 증가하고 과량의 산화제가 사용됨에 따라 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드는 더욱 산화되어 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1,1' -디옥시드가 된다.
도식 1의 기재 범위내에 있는 조건 및 기재에 있어서 변이는 당업자에게 공지되어 있거나 공지된 유사 반응으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
도식 1
도식 2에 나타난 것처럼, 2차 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드를 제조하기 위하여 유사한 절차가 사용되었다. 수산화 암모늄 수용액 대신에, 이미다졸리드 중간체 또는 염소산이 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU)와 같은 염기의 존재 또는 부재하에 1차 아민과 반응되었다. 아민이 그의 염산염의 형태일 때, 유리 아민을 얻기 위하여 부가의 염기가 요구된다.
다시한번, 산화 조건을 변형시켜 1-옥시드 또는 1,1'-디옥시드 유사체가 얻어질 수 있다. 도식 2의 기재 범위 내의 조건 및 기재의 있어서 변이는 당업자에게 공지되어 있거나 공지된 유사 반응으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
도식 2
도식 3은 카르복실산 작용기를 함유하는 2차 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드의 제조를 나타낸다. 이들 화합물은 에스테르 중간체를 거쳐서 제조된다. 도식 2에서 처럼, 벤조[b]티오펜-2-카르복실산이 활성화된 다음 목적하는 에스테르 잔기를 함유하는 아민으로 처리된다. 아민은 그의 염산염 형태로 존재할 수 있다. 중간체가 분리되고 에스테르 작용기가 에탄올 수용액에서 바람직하게는 수산화나트륨으로 가수분해되어 목적하는 카르복실산이 제조된다.
도식 3
R3-R6중 하나 이상이 히드록시인 화합물은 적절한 히드록시 보호기를 갖는 중간체를 경유하여 제조된다. 예로서, 도식 4는 5-히드록시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드의 제조를 나타내고 있다. 이 아미드는 벤질에테르로 보호된 히드록시기를 함유하는 상응하는 산으로부터 제조된다. 그런다음 벤질기가 바람직하게는 수소화에 의하여 제거된다. 실릴기와 같은 다른 보호기가 또한 사용된 후에 표준 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
도식 4
도식 5 및 6은 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 및 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1,1'-디옥시드의 제조를 위한 별법의 개선된 경로를 제시하고 있다. 벤조[b]티오펜-2-카르복실산은 CH2C12또는 아세톤과 같은 용매내에서 트랜스-2-페닐술포닐-3-페닐 옥사지리딘과 상응하는 1-옥시드 또는 아세트산내에서 과산화수소와 상응하는 1,1-디옥시드로 산화될 수 있다. 벤조[b]티오펜-2-카르복실산은 초기의 나트륨염의 형성 및 그 다음 염소산을 통하여 목적하는 아미드로 전환된다. 암모니아가 첨가되어 1차 2-카르복스아미드가 생성된다. 1차 아민이 첨가되어 2차 아미드가 생성된다.
벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드는 또한 메탄올과 같은 용매내에서 트랜스-2-페닐술포닐-3-페닐 옥사지리딘 또는 셀레늄 디옥시드 중 어느 하나 및 과산화수소와 상응하는 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드로 산화될 수 있다. 셀레늄 디옥시드 및 과산화수소를 과량 사용하여 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1,1'디옥시드가 제조된다.
도식 5
도식 6
하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 것이다.
[실시예 1]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드의 제조는 미합중국 특허 제4,703,053호에 기재되어 있다.
[실시예 2]
3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드의 제조는 미합중국특허 제4,703,053호에 기재되어 있다.
상응하는 벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 1차 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드를 제조하는 일반적 방법.
이 방법은 실시예 3 내지 9 및 30 내지 31의 화합물을 제조하기 위하여 사용되었다. 산의 제조를 위하여는 미합중국 특허 제4,703,053호가 참조된다.
무수 테트라히드로푸란 10 ml에 용해된 적절히 치환된 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 1 mM에 N,N-카르보닐 디이미다졸 1.3 mM이 첨가되었다. 용액을 1시간동안 환류하에 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 과량의 수산화 암모늄 수용액(2 ml)을 첨가하고 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 브린(brine) 으로 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공상태에서 농축시켰다. 조생성물이 헥산:에틸 아세테이트가 1:1인 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 분석상 순수한 물질인 목적 하는 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드가 제조되었다.
[실시예 3]
5-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오ㄹ펜-2-카르복스아미드
(92 %);융점 165-167 ℃.
[실시예 4]
5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(94 %);융점 153-154℃.
[실시예 5]
3-(1-메틸에톡시)-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(85 %);융점 205-207℃.
[실시예 6]
7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(91 %);융점 157-159 ℃.
[실시예 7]
3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(70 %);융점 184-185 ℃.
[실시예 8]
5-메톡시-3-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(72 %);융점 149-151℃.
[실시예 9]
주의:1,1'-카르보닐디이미다졸 대신에, 상응하는 산이 옥살릴 클로라이드로 처리된 다음 수산화 암모늄 수용액으로 처리되었다.
5-메톡시-3-(페녹시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(84 %);융점 197.5-198.5 ℃.
[실시예 10]
5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
초산 40ml에 용해된 3-(1-메틸에톡시)-5-페닐메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (120mg, 0.35mmol)[상술된 일반적인 방법에 의해 제조됨] 및 20% 탄소상 팔라듐(50mg)의 혼합물을 72시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트의 비가 1:1내지 1:2의 구배를 갖는 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드(56%) 49.4 mg이 제조되었다; 융점 237-240 。C (분해)
[실시예 11]
6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
과량의 리튬 (74 mg, 10 mM)을 암모니아 액체 10 ml에 촉매량이 용해된 질화 제2철의 -78℃ 용액에 부분적으로 가하였다. 무수 얼음/아세톤조를 제거하고 환류하여 반응물을 가온시켰다. 회색의 리튬 아미드가 10분간 남아있을때, 새롭게 증류된 테트라히드로푸란 2 ml을 서서히 가한후 테트라히드로 푸란 2 ml에 용해된 메틸 6-메톡시-3-(메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(200 mg,0.71 mM)용액을 가하였다. 암모니아를 증발시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염산 수용액으로 세척한후 물, 브린으로 차례로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 결정 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산이 1:9의 비율로 혼합된 용액으로 현탁시키고 여과하고 진공에서 50 ℃ 에서 건조시켜 무색 결정 125 mg(66 %)를 얻었다;융점 164-166℃.
[실시예 12]
4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산
무수 테트라히드로푸란 5 ml에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(353 mg, 1.32 mmol)에 옥살릴 클로라이드(140 μl, 1.60 mmol)이 첨가된후 디메틸포름아미드를 한방울 첨가시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 테트라히드로푸란 10 ml에 용해된 메틸4-아미노벤조에이트(250 mg, 1.65 mmol)및 트리에틸아민(220 μ1, 1.58mmol)의 0 ℃ 용액에 부분적으로 첨가시켰다· 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트와 브린으로 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트 비가 3:1인 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 284 mg을 얻었다: 융점 138-142 ℃.
10 % 메탄올 수용액 100 ml에 용해된 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트 4.0 g과 50 % NaOH 2 g의 혼합물을 15 분간 스트림 배쓰(Stream bath)에서 가열한후 얼음위에 붓고 10 % HCl로 산성화시켰다. 생성된 고무를 디에릴에테르 500 ml로 추출시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조고체를 t-부릴 메틸 에테르로 분쇄시켜 생성물 2.5 g을 얻었다; 융점 236-239 ℃ (분해).
[실시예 13]
3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산
실시예 12에 유사한 방법에 따라 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(7.0g, 26 mmol)및 에틸 3-아미노벤조에이트(4.3 g, 26 mmol)로부터 에스테르 중간체 8.5g(78 %)를 얻었다. 조악한 에스테르를 비누화한 후 에탄올 수용액으로부터 재결정화시켜 생성물 4.2g(53 %)을 얻었다;융점 197-200 ℃ (분해).
[실시예 14]
2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트
실시예 12에 유사한 방법에 따라 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(1.04g, 3.9 mmol) 및 에틸 2-아미노벤조에이트(0.67 g,4.1 mmol)로부터 생성물 0.81 g(51 %)을 얻었다:융점 105-106 ℃ .
[실시예 15]
2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산
에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트를 비누화하여 생성물 0.17 g(72 %)를 얻었다;융점 239-242℃(분해).
[실시예 16]
4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노메틸]벤조산
테트라히드로푸란 20 ml에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-카르복실산(500 mg, 2.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(421 mg, 2.6 mmol) 용액을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 0 ℃ 로 냉각시킨후, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트의 염산염(524 mg, 2.6 mmol)을 첨가한후 트리에틸아민(362 μ1, 2.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트와 1N HCl로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척한후 브린으로 세척하였다. 그런다음, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드가 1:9 내지 15:85의 구배를 갖는 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에스테르중간체 49 mg을 얻었다. 에스테르 및 50 % 메탄올 수용액 2 ml에 용해된 LiOH-H2O 15 mg을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 유기층을 물로 세척시킨후 브린으로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정 화하여 생성물 32.1 mg(에스테르로부터 65 %)을 얻었다; 융점 142-143 ℃ (분해).
[실시예 17]
메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]벤젠아세테이트
무수 테트라히드로푸란 20 ml에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-카르복실산(500 mg,2.0 mmol)에 옥살릴 클로라이드(262 μ1, 3.0 mmol)를 첨가시킨후 디메틸포름아미드 한 방울을 첨가시켰다. 메틸 4-아미노페닐아세테이트의염산염(605 mg,3.0 mmol)을 첨가시키고 트리에틸아민(1.4 ml, 10 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트와 1N HCl로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척한후 브린으로 세척하였다. 그런다음, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트:헥산이 1:1이고 단지 에틸 아세테이트에 대하여 구배를 갖는 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 692 mg(84 %)를 얻었다;융점 111-113℃.
[실시예 18]
4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]벤젠아세트산
메탄올 5 ml 및 물 2 ml의 혼합물에 용해된 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]페닐아세테이트(300 mg, 0.73 mmol) 및 LiOH-H2O 91 mg을 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 염산 수용액으로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척한 후 브린으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 에틸아세테이트:헥산으로부터 재결정화시켜 생성물 247mg(85%)을 얻었다; 융점 195.5-196.5 ℃.
[실시예 19]
메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]벤젠아세테이트
실시예 17의 방법과 유사한 방법에 따라 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(500mg, 2.0mmol) 및 메틸 3-아미노페닐아세테이트(605 mg, 3.0 mmol)로부터 생성물 506 mg(61 %)를 얻었다;융점 103-106 ℃.
[실시예 20]
3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]벤젠아세트산
실시예 18의 방법과 유사한 방법에 따라 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일카르보닐]아미노]페닐아세테이트(250mg, 0.60mmol) 및 LiOH-H2O 76mg으로부터 생성물 172 mg(72 %)을 얻었다; 융점 155-156 ℃.
[실시예 21]
메틸 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]펜타노에이트
테트라히드로푸란 20 ml에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(500 mg, 2.00 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸(421 mg, 2.60mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 5-아미노-발레레이트의 염산염(787 mg, 4.7 mmol)을 첨가시킨 후, 트리에틸아민(836μL, 6.0 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N 염산으로 분배시켰다. 유기층을 1N HCl, 포화된NaHCO3, 및 브린으로 차례로 세척시켰다. 그다음 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 에틸아세테이트:헥산이 1:9인 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 530 mg(70 %)를 얻었다;융점 82-84 ℃.
[실시예 22]
5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]펜탄산
메탄올 5 ml 및 물 2 ml의 혼합물에 용해된 메틸 5-[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노발레레이트(250 mg, 0.66mmol) 및 LiOH-H2O 83 mg을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 염산수용액으로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척시킨 후 브린으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 에틸아테이트:헥산으로부터 재결정화시켜 생성물 205 mg(85 %)을 얻었다;융점 135-137℃.
[실시예 23]
3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노]-2-티오펜카르복실산
무수 테트라히드로푸란 100 ml에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(7.0 g,26 mmol)에 옥살릴 클로라이드(2.8 mL, 32 mmol)을 첨가시킨 후 디메틸포름아미드 4 방울을 첨가시켰다. 용액을 실온에서 45분간 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 무수 테트라히드로푸란에서 용해시키고 테트라히드로푸란 75 ml에 용해된 메틸 3-아미노-2-티오펜-카르복실레이트(4.5 g,29 mmol) 및 트리에틸아민(11 mL, 79 mmol)의 용액에 적가시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 10 % HCl로 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨 후, 조합된 유기층을 5 % 중탄산나트륨 및 브린으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 t-부틸메틸 에테르로부터 재결정화시켜 백색 고체 4.5 g을 얻었다; 융점 131-137℃.
이 에스테르 4.4 g(11 mmol)을 10 % 메탄올 수용액 (200 mL) 및 테트라히드로푸란 40 mL에 용해된 50 % 수산화나트륨 수용액(4.0 g,50 mmol)과 조합시켰다. 혼합물을 스트림 배쓰에서 2 시간 동안 가열시키고, 냉각시키고 얼음 60 g에 첨가시켰다. 10 % HCl로 산성화시킨 후, 침전된 고체를 여과하고 물로 세척시켰다. 95 % 에탄올로부터 재결정화시켜 생성물 3.0 g(71 %)을 얻었다;융점 223-227 ℃ (분해).
2차 벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드를 그의 상응하는 산으로부터 제조하는일반적 방법:
무수 테트라히드로푸란에 용해된 적절히 치환된 벤조티오펜-2-카르복실산 1mM 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.3 mM의 용액을 1 내지 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 과량의 1차 아민을 첨가시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고 염산 수용액으로 세척한 후 물, 그다음 브린으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 분석될 생성물이 컬럼 크로마토그래피 및(또는) 재결정화를 통하여 얻어졌다.
[실시예 24]
5-메톡시-N-메틸-(3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(55 %);융점 104-105 ℃.
[실시예 25]
N-에틸-(5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(62 %);융점 60-62℃.
[실시예 26]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-페닐벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(27 %);융점 116-118 ℃.
[실시예 27]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
(81 %);융점 85-86 ℃.
[실시예 28]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
제조 방법 A
아세트산(9.5ml)에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조티오펜-2-카르복스아미드(250 mg, 0.94 mM) 및 30 % 과산화수소의 용액(4ml, 40mM)을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 희석시키고 pH를 수산화나트륨 수용액 및 포화된 중탄산 나트륨으로 7로 조정하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨 포화용액으로 세척시킨후, 물, 그다음 브린으로 세척시키고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로 두번 결정화시켜 1-옥시드 60 mg(23%)을 얻었다;융점 163-164℃.
제조 방법 B
클로로포름(500 ml)에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조티오펜-2-카르복실산 (30 g, 112 mmol) 및 (±)-트랜스-2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘(35 g, 135 mmol)[Org.Syn., 1987; 66:203에 따라 제조된]의 용액을 실온에서 20시간 동안교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 클로로포름:헥산(1:1)으로 2번 세척하였다. 여액을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 부가의 (±)-트랜스-2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘(17 g, 66 mmol)을 첨가하고 밤새 계속해서 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 여액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전된 고체를 여과하여 제거하였다. 수집된 고체를 조합하고 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 재결정화시켜 분석상 순수한 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 16.6 g(53%)를 얻었다;융점 184-187 ℃. 더욱 재결정화하여 부가의 생성물 [4.3 g (14%) 및 2.l g (7%)]을 얻었다.
수소화 나트륨 (326 mg,8.15 mmol)을 유리 오일로 세척시키고 실온에서 DMF 25 mL 및 THF 75 mL로 구성된 용매에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 (2.30 g,8.1 mmol)의 용액에 첨가시켰다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 두꺼운 침전물을 -10℃로 냉각시키고 티오닐클로라이드 (713 μL, 9.78 mmol)을 첨가시켰다. 2 시간후 용액을 -78 ℃로 냉각시켜 현탁액을 형성시켰다. 암모니아 기체를 약 1 분 동안 표면 아래에 도입시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 6N HCl과 브린의 혼합물에 부었다. 유기상을 부가의 산성 브린으로 세척한 후 포화된 중탄산나트륨, 그다음 브린으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트:헥산으로 재결정화시켜 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 1.44 g(63%)를 얻었다;융점 168.5-169.5℃.
[실시예 29]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 1,1'-디옥시드
아세트산(9.5 mL)에 용해된 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조티오펜-2-카르복스아미드 (250 mg,0.94 mM) 및 30% 과산화수소(4 mL,40 mM)의 용액을 6시간동안 환류하에 가열시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 회석시키고 브린으로 5회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로 결정화시켜 디옥시드 67mg(24%)을 얻었다; 융점 151-153 ℃.
[실시예 30]
3-(1,1-디메틸에톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
실시예 2에 유사한 방법에 의해 제조된다 (74%);융점 180-181℃.
[실시예 31]
6-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
실시예 2에 유사한 방법에 의해 제조된다 (90%);융점 176-178 ℃.
[실시예 32]
5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
아세트산 20 ml에 용해된 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드(104 mg, 0.37 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(10 mg)의 혼합물을 1.5 시간동안 수소화시켰다. 여과하여 촉매를 제거시키고 여액을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트가 1:2인 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 62 mg(67%)을 얻었다; 융점 150-151℃.
[실시예 33]
메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부타노에이트
실시예 21에 유사한 방법에 의해 제조된다(93%);융점 35-36.5℃
[실시예 34]
4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부탄산
실시예 22에 유사한 방법에 의하여 제조된다(77%);융점 101-102 ℃(분해).
[실시예 35]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
실시예 24에 유사한 방법에 의하여 제조된다(76%);융점 64.5-65.5 ℃.
[실시예 36]
에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트
실시예 12에 유사한 방법에 따라 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2카르복실산(1.07 g, 4.0 mmol) 및 에틸 6-아미노니코티네이트(690 mg, 4.2 mmol)로 부터 생성물 90 mg(6%)를 얻었다;융점 131-133℃.
[실시예 37]
6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-3-피리딘카르복실산
에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트 345 mg을 비누화시켜 생성물 94 mg(29%)을 얻었다; 융점242-247℃(분해).
[실시예 38]
에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]-아미노-4-티아졸아세테이트
실시예 2에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(1.033g, 3.88 mmol) 및 에틸-2-아미노-4-티아졸아세테이트 (709 mg,4.37 mmol)로 부터 생성물 1.22 g(73%)을 얻었다;융점 91-92 ℃.
[실시예 39]
2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]-카르보닐]아미노-4-티아졸아세트산
에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세테이트 521 mg을 비누화시켜 생성물 135 mg(28%)를 얻었다; 융점 189-191℃.
[실시예 40]
3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산
실시예 12에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(230 mg, 0.86 mmol) 및 메틸-4-아미노-3-메톡시벤조에이트(310mg, 1.38 mM)[4-아미노-3-메톡시벤조산(Aldrich)을 MeOH/AcCl로 에스테르화하여 얻어짐]을 사용하여 생성물 269 mg(73%)을 얻었다;융점 278 ℃(분해). 메틸-3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트 100 mg을 비누화시켜 생성물 48 mg(50%)를 얻었다;융점 278-281℃(분해).
[실시예 41]
메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트
실시예 12에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (200 mg, 0.75 mmol) 및 메틸 4-아미노살리실레이트 (117 mg,0.70mmol)[4-아미노살리실산, 나트륨염(Sigma)을 요오드메탄으로 에스테르화시켜 얻어짐]로 부터 생성물 172 mg(59%)을 얻었다;융점 158.5-160 ℃.
[실시예 42]
2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산
메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-[1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트 100 mg을 비누화시켜 생성물 74 mg(76%)을 얻었다; 융점237-238℃.
[실시예 43]
메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠술포네이트
실시예 12에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(300 mg, 1.l mmol) 및 메틸 4-아미노벤젠술포네이트 (402 mg,1.8mmol) [메틸 4-니트로벤젠술포네이트 (Aldrich)를 촉매적 수소화 반응시킨 후, 염을 형성시킴으로써 제조됨]로 부터 생성물 295 mg(56%)를 얻었다;융점 176.5-177℃
[실시예 44]
N-[1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드
실시예 12와 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(2.50 g, 9.4 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판올(3.7 mL,38.6 mmol)로 부터 생성물 3.2 g(100%)를 얻었다. 분석될 샘플이 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화되어 얻어졌다;융점 138-138.5 ℃.
[실시예 45]
N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
셀레늄 디옥시드를 실온에서 과산화수소 530 μL(30% 수용액)을 함유하는 메탄올 8 mL에 용해된 N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (195 mg, 0.66 mmol) 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기상을 포화된 중탄산나트륨, 1N HCl, 브린으로 차례로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc: CH2Cl2의 비가 1:9 내지 1:1의 구배를 갖는 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 96mg(47 %)를 얻었다;융점 88-90℃
[실시예 46]
5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 45에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 200 mg을 산화시켜 생성물 65 mg(30%)를 얻었다;융점 123-124℃
[실시예 47]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 28, 제조방법 B에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 200 mg(0.71 mmol) 및 벤질아민 388 μl(3.55mmol)으로부터 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 137 mg(52%)를 황색 고무로서 얻었다.
[실시예 48]
메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드
실시예 28, 제조 방법 B에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 700 mg(2.48 mmo1) 및 메틸-4-아미노벤조에이트 1.90 g(12.4 mmol)로부터 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드 530 mg(51%)를 얻었다;융점162-162.5℃(분해).
[실시예 49]
5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
(±)-트랜스-2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘(400 mg, 1.5 mmol)을 아세톤 15 ml에 용해된 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (300mg,1.2 mmol)의 용액에 첨가시켰다. 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고 침전물을 차거운 아세톤으로 세척하여 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 200 mg(62%)을 얻었다;융점 190℃(분해).
[실시예 50]
5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 28, 제조방법 B에 유사한 방법에 따라, 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산 235 mg으로부터 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 131 mg(53 %)을 얻었다;융점 184-187 ℃. 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드(120 mg)으로부터 생성물 63mg(52 %)를 얻었다; 융점 175-177 ℃.
[실시예 51]
5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 28, 제조 방법 B에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 500 mg으로부터 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드 108 mg(21%)를 얻었다; 융점 204-206℃. 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복실산-1-옥시드(200 mg)으로 부터 생성물 116 mg(58%)를 얻었다;융점 191-193 ℃(분해).
[실시예 52]
5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)N-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 45에 유사한 방법에 따라, 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 200 mg을 산화시켜 생성물 11l mg(53%)을 무색 오일로 얻었다.
[실시예 53]
3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드
실시예 49에 유사한 방법에 따라, 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 500 mg을 산화시켜 생성물 100 mg(19%)을 얻었다; 융점 195℃(분해).

Claims (3)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 포함하는 염증성 질환 치료용 제약 제제.
    [화학식 I]
    상기 식에서, R1은 저급 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R2는 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, 티오펜,(CH2)mQ, 또는 (CH2)mQ로 치환된 페닐, 벤질, 또는 티오펜이고; n은 0 내지 2의 정수이고; m은 0 내지 6의 정수이고; Q는 CO2R7(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬임)이고; R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 및 저급 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-메톡시-3-(1-메릴에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페녹시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메릴에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노메틸]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메릴에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜타노에이트; 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜탄산; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-2-티오펜카르복실산; 5-메톡시-N-메틸-(3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-(5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-페닐벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 1,1' -디옥시드; 3-(1,1-디메틸에톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부타노에이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부탄산;및 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트; 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-4-티아졸아세트산; 3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]-아미노]벤조산; 메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트; 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠술포네이트; N-[1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드;5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드;및 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드 중에서 선택되는 제약제제.
  3. 5-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3-(1-메틸에톡시)-5-니트로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 7-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 3,5-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(페녹시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노메틸]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트; 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세트산; 메틸 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜타노에이트; 5-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]펜탄산; 5-메톡시-N-메틸-(3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-(5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-페닐벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 1,1' -디옥시드; 3-(1,1-디메틸에톡시)-5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 6-클로로-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 5-아미노-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]부타노에이트; 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노부탄산; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(1-메틸에틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; 에틸 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-3-피리딘카르복실레이트; 6-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노-3-피리딘카르복실산; 에틸 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세테이트; 2-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]-4-티아졸아세트산; 3-메톡시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조산; 메틸 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤조에이트; 2-히드록시-4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]]벤조산; 메틸 4-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠술포네이트; N-[1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드; N-에틸-5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-N-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-N-(페닐메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 메틸 3-[[[5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티엔-2-일]카르보닐]아미노]벤젠아세테이트-1-옥시드; 5-히드록시-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메틸-3-(1-메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3-페녹시벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드; 5-메톡시-3(1-메틸에톡시)-N-(메틸에톡시)벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드;및 3,5-디메톡시벤조[B]티오펜-2-카르복스아미드-1-옥시드중에서 선택된 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
KR1019940702929A 1992-02-24 1993-02-23 세포 유착저해제인 3-알킬옥시-, 아릴옥시-, 또는 아릴알킬옥시벤조(b)티오펜-2-카르복스아미드류 KR100252605B1 (ko)

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