JPH04224554A

JPH04224554A - リポキシゲナーゼ抑制化合物

Info

Publication number: JPH04224554A
Application number: JP3088278A
Authority: JP
Inventors: Dee W Brooks; ディー・ダブリュー・ブルックス; Jr Joseph F Dellaria; ジョゼフ・エフ・デラリア・ジュニア; Jr James B Summers; ジェイムズ・ビー・サマーズ・ジュニア
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1990-04-19
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1992-08-13
Also published as: EP0452908A2; CA2040608A1; US5220059A; EP0452908A3; IE911106A1; PT97399A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、リポキシゲナーゼ酵素
を抑制する有機化合物、および代謝的に開裂し得る基を
有するそのプロドラッグ誘導体、並びに該化合物を含有
する医薬組成物およびヒトおよび動物においてリポキシ
ゲナーゼ酵素の抑制に該化合物を使用することに関する
。さらに詳しくは、カルボン酸官能基を有する非ステロ
イド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）に由来するリポキシゲ
ナーゼ抑制化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】リポ
キシゲナーゼは、アラキドン酸を多くの生物学的活性産
物（ロイコトリエンおよび５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（５−ＨＥＴＥ）を含む）に変換するのを触媒
する酵素である。これらアラキドン酸のリポキシゲナー
ゼ代謝による産物には種々の生物学的作用が付随してお
り、このうちの幾つかは、種々の病態生理学的状態にお
ける重要な媒体であると考えられている。たとえば、ロ
イコトリエンＬＴＣ４およびＬＴＤ４はインビトロでの
ヒト気管の強力な収縮剤であり、喘息のない有志者にこ
れらの物質をエアゾール投与すると気管支収縮を引き起
こす。

【０００３】一方、５−ＨＥＴＥおよびロイコトリエン
ＬＴＢ４は、多形核白血球のような炎症細胞の強力な化
学走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ
ｓ）であり、慢性関節リウマチ患者の滑液中に認められ
ている。ロイコトリエン類はまた、とりわけ喘息、動脈
硬化症、慢性関節リウマチ、通風、乾せん、アクネ、ア
レルギー性鼻炎、成人呼吸障害症候群、クローン病、内
毒素ショック、炎症性腸疾患、虚血により引き起こされ
た心筋障害、中枢神経系の病態などにおける重要な媒体
であると考えられてきた。ロイコトリエン類の生物学的
作用については、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）およびオーステ
ン（Ａｕｓｔｅｎ）らのＪ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖ
ｅｓｔ．７３、８８９、１９８４およびシロイス（Ｊ．
Ｓｉｒｏｉｓ）のＡｄｖ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．、２１
、７８（１９８５）に概説されている。

【０００４】従って、リポキシゲナーゼ酵素は、喘息、
アレルギー、関節炎、乾せんおよび炎症その他の病理状
態において重要な役割を担っていると思われる。リポキ
シゲナーゼ酵素の抑制は上記媒体の生合成をブロックす
るので、リポキシゲナーゼ抑制剤は、上記疾患の全身的
および／または症候的治療の有効な手段を提供すること
が期待される。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、リポ
キシゲナーゼ酵素、とりわけ５−リポキシゲナーゼの抑
制剤としての予期しない作用を示す化合物であり、式：

【化２】で示される化合物および薬理学的に許容し得るその塩お
よびプロドラッグを包含する。上記式において、Ｒ１は
（１）水素；（２）−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２または−Ｓ
Ｒ２（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ア
ルキル、アリールおよびアルキルアリールから選ばれた
基）；および（３）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルケニル、アリールアルキルまたはシクロアルキルから
独立に選ばれたものである。上記（３）の基は、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキ
シ、−ＣＯＸ、−ＯＣＯＸおよび−ＮＨＣＯＸ（式中、
Ｘはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルキルおよびアリールから選ばれた基である
）から独立に選ばれた１種または２種以上の基で任意に
置換されている。

【０００６】また、上記化合物において、Ｙは硫黄また
は酸素であり、Ｍは水素、薬理学的に許容し得るカチオ
ン、またはアロイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコイル、テトラ
ヒドロピラン、メトキシメチル、トリメチルシリル、ア
ルコキシカルボニル、グルタリル、スクシニルまたはカ
ルバモイルなどの代謝的に開裂し得る基である。アルキ
レンラジカルの数であるｎは０または１である。さらに
、Ｚは一般式：Ｚ−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸基を
含有する非ステロイド系抗炎症剤から選ばれた化合物の
残基である。

【０００７】本発明の組成物は、薬理学的に許容し得る
担体と治療学的有効量の上記本発明の化合物の１種から
なる。本発明の方法は、治療を要する哺乳動物において
喘息、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、通風、乾せん、
アクネ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸障害症候群、クロ
ーン病、内毒素ショック、炎症性腸疾患、虚血により引
き起こされた心筋障害または中枢神経系の病態などの治
療に本発明の上記化合物を使用することを包含する。

【０００８】本発明は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩＤｓ）の誘導体および薬理学的に許容し得るその塩
、エステルおよびプロドラッグ、並びにこれら化合物の
リポキシゲナーゼ抑制剤としての使用および該化合物を
含有する組成物を提供する。本発明の化合物は、下記式
：

【化３】［式中、Ｒ１は（１）水素；（２）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ
Ｒ２または−ＳＲ２（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ
独立に水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリー
ルから選ばれた基）；および（３）Ｃ１〜Ｃ８アルキル
、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリールアルキルまたはシク
ロアルキル（これらは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、カルボキシ、−ＣＯＸ、−ＯＣＯ
Ｘおよび−ＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはアルコキシ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよび
アリールから選ばれた基である）から独立に選ばれた１
種または２種以上の置換基で任意に置換されている）か
ら選ばれた基である］で示される構造を有する。

【０００９】さらに、式（Ｉ）において、ｎは０かまた
は１のいずれかであり、ＹはＳまたはＯであり、Ｍは水
素、薬理学的に許容し得るカチオン、またはアロイル、
Ｃ１〜Ｃ１２アルコイル、テトラヒドロピラン、メトキ
シメチル、トリメチルシリル、アルコキシカルボニル、
グルタリル、スクシニルまたはカルバモイルなどの代謝
的に開裂し得る基である。

【００１０】上記式においてＺは、カルボン酸基を有し
一般式：Ｚ−ＣＯＯＨで示される非ステロイド系抗炎症
剤から選ばれた化合物の残基である。非ステロイド系抗
炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）に分類される化合物については
、ロンバルジーノ（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）の「ノ
ンステロイダル・アンチインフラマトリー・ドラッグズ
（Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ）」（ウイリー−インターサイ
エンス、ニューヨーク、１９８５）に記載されている。本発明で利用される一般式：Ｚ−ＣＯＯＨで示されるＮ
ＳＡＩＤｓとしては、下記のものが挙げられるが、これ
らに限られるものではない。

【００１１】（１）ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａ
ｐｒｏｆｅｎ）（２）ベンゾフェナク（ｂｅｎｚｏｆｅ
ｎａｃ）（３）ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ　ａ
ｃｉｄ）（４）ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）（
５）カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）（６）シク
ロプロフェン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）（７）シンメ
タシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）（８）クリダナク（ｃ
ｌｉｄａｎａｃ）（９）クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ
）（１０）ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（
１１）エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）

【００１２】（
１２）フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）（１３）フ
ェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）（１４）
フェンクロラク（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）（１５）フェノ
プロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）（１６）フェンチ
アザク（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）（１７）フルノキサプロ
フェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）（１８）フラプ
ロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）（１９）フロブフェ
ン（ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）（２０）フロフェナク（ｆｕ
ｒｏｆｅｎａｃ）（２１）イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎ
ａｃ）（２２）イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）
（２３）インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）

【００１３】（２４）インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒ
ｏｆｅｎ）（２５）イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）
（２６）ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）（２
７）ロナゾラク（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）（２８）メチア
ジニク（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ）（２９）ミロプロフェ
ン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）（３０）ナプロキセン（ｎ
ａｐｒｏｘｅｎ）（３１）オキサプロジン（ｏｘａｐｒ
ｏｚｉｎ）（３２）オキセピナク（ｏｘｅｐｉｎａｃ）
（３３）ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）（３４
）ピラゾラク（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）（３５）プロチジ
ン酸（ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ　　ａｃｉｄ）

【００１４】（３６）スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）
（３７）スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）（３８）チ
アプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）
（３９）トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）および（４０
）ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）以下に本発明の化
合物を例示するが、これらは本発明の範囲を限定するも
のではない。

【００１５】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’
−メチルプロピル）フェニル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）
エチル尿素Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（
４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル尿素Ｎ
’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシ
ナフタレン−２−イル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルア
セトアミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナ
フタレン−２−イル）エチルアセトアミドカリウム塩

【００１６】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシ
ナフタレン−２−イル）エチル尿素カリウム塩Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル
）エチルエトキシカルバメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１
−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルｔｅｒ
ｔ−ブチルチオカルバメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルチオ尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル−Ｎ’−フェニル尿素Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチ
ル−Ｎ’−ベンジル尿素

【００１７】Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−１−（６−メ
トキシナフタレン−２−イル）エチル尿素Ｎ−トリメチ
ルシリルオキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−
メトキシナフタレン−２−イル）エチルチオアセトアミ
ドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−イン
ドール−３−イル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロピ
ル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ベンゾイル
−３−クロロフェニル）エチル］尿素

【００１８】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’
−メチルプロピル）フェニル）プロピル］尿素Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（４−（２−メチルプロピル）フェ
ニル）ブチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フルオレン
−２−イル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（
Ｎ−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ
］−インドール−３−イル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−（６−クロロ−５−フェニルインダニル）尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−（２，４−ジクロロ
フェノキシフェニル））エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）エチル尿素Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（３−フェニルベンゾ［ｂ］フラン−７−イ
ル）エチル尿素

【００１９】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２
−（２，３−ジヒドロ−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン
−５−イル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−
（Ｎ−１，３−ジヒドロ−１−オキソイソインドリル）
フェニル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４
−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］チオ尿
素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプ
ロピル）フェニル）エチル］エトキシカルバメートＮ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル
）フェニル）エチル］チオエチルカルバメートＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドール−３
−イル）エチル］−Ｎ’−メチル尿素

【００２０】Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル
）フェニル）エチル］シクロプロピルカルボキサミドＮ
−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピ
ル）フェニル）エチル］シクロヘキシルカルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］４−ブテニルカルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］４−メトキシカルボニルシク
ロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］４
−カルボキシシクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）フェ
ニル）エチル］４−クロロシクロヘキシルカルボキサミ
ド

【００２１】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’
−メチルプロピル）フェニル）エチル］４−シアノシク
ロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］４
−アセトキシシクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）フェ
ニル）エチル］４−アミノシクロヘキシルカルボキサミ
ドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプ
ロピル）フェニル）エチル］４−メトキシシクロヘキシ
ルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（
２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］４−アセト
アミドシクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−
Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチ
ル］ベンジルカルボキサミド

【００２２】Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）
エチル］４−メトキシカルボニルベンジルカルボキサミ
ドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル］４−カルボキシベンジルカルボ
キサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナ
フタレン−２−イル）エチル］４−クロロベンジルカル
ボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシ
ナフタレン−２−イル）エチル］４−シアノベンジルカ
ルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキ
シナフタレン−２−イル）エチル］４−アセトキシベン
ジルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−
メトキシナフタレン−２−イル）エチル］４−アミノベ
ンジルカルボキサミド

【００２３】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキ
シナフタレン−２−イル）エチル］４−メトキシベンジ
ルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メ
トキシナフタレン−２−イル）エチル］４−アセトアミ
ドベンジルカルボキサミド本発明の特に好ましい化合物
の例としては下記化合物が挙げられるが、本発明はこれ
らに限られるものではない。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル尿素Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドール
−３−イル）エチル］尿素およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロピ
ル］尿素

【００２４】本発明の化合物は１または２以上
の不斉炭素原子を含有していることが認識されるであろ
う。Ｒ異性体とＳ異性体およびそれらのラセミ混合物お
よび他の混合物、並びにシスおよびトランスの両異性体
が本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。

【００２５】本明細書において「アルケニル基」とは、
炭素数２〜１２の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意
味し、たとえば、エテニル基、１−プロペニル基、２−
プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブ
テニル基、２−ブテニル基などを挙げることができるが
、これらに限られるものではない。

【００２６】本明細書において「アルケニレン」とは、
直鎖または分枝鎖の不飽和２価ラジカルを意味し、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ
（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝Ｃ
ＨＣ（ＣＨ３）２−などが挙げられるが、これらに限ら
れるものではない。

【００２７】本明細書において「アルコキシ基」とは、
式：−ＯＲ８−（式中、Ｒ８はアルキルラジカルである
）で示される基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、イ
ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基
、イソブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙
げられるが、これらに限られるものではない。

【００２８】本明細書において「アルコイル」とは、式
：−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はアルキルラジカル
である）で示される基を意味し、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基およ
びピバロイル基などが挙げられるが、これらに限られる
ものではない。

【００２９】本明細書において「アルキル基」とは、炭
素数１〜１２の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基および
ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられるが、これらに限ら
れるものではない。

【００３０】本明細書において「アルキレン」とは、直
鎖または分枝鎖の２価ラジカルを意味し、−ＣＨ２−、
−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ
５）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３−、−
Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−および−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限られるもので
はない。

【００３１】本明細書において「アルキルスルホニル」
とは、式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６はアルキルラ
ジカルである）で示される基を意味し、メチルスルホニ
ル基（すなわち、メシチル基）、エチルスルホニル基お
よびイソプロピルスルホニル基などが挙げられるが、こ
れらに限られるものではない。本明細書において「アロ
イル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２はア
リールラジカルである）で示される基を意味し、ベンゾ
イル基、１−ナフトイル基および２−ナフトイル基など
が挙げられるが、これらに限られるものではない。

【００３２】本明細書において「アリール基」とは、置
換または非置換の炭素環またはヘテロ環芳香族ラジカル
を意味し、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ１２アルキル、アルコキシおよびハロゲン置換アル
キルから選ばれ、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナ
フチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリ
ジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基
、３−チエニル基、２−チアゾイル基、４−チアゾイル
基および５−チアゾイル基などが挙げられるが、これら
に限られるものではない。

【００３３】本明細書において「アリールアルケニル」
とは、アルケニルラジカルに結合したアリール基を意味
し、フェニルエテニル基、３−フェニルプロプ−１−エ
ニル、３−フェニルプロプ−２−エニル基および１−ナ
フチルエテニル基などが挙げられるが、これらに限られ
るものではない。

【００３４】本明細書において「アリールアルコキシ」
とは、式：−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４はアリールアルキ
ルラジカルである）で示される基を意味し、フェニルメ
トキシ基（すなわち、ベンジルオキシ基）、４−フルオ
ロベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フ
ェニルエトキシ基、ジフェニルメトキシ基、１−ナフチ
ルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、９−フルオレ
ノキシ基、２−ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメト
キシ基、４−ピリジルメトキシ基、２−キノリルメトキ
シ基、３−キノリルメトキシ基、４−キノリルメトキシ
基、５−キノリルメトキシ基、６−キノリルメトキシ基
、７−キノリルメトキシ基および８−キノリルメトキシ
基などが挙げられるが、これらに限られるものではない
。

【００３５】本明細書において「アリールアルキル」と
は、アルキルラジカルに結合したアリール基を意味し、
フェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基およ
び２−ピリジルメチル基などが挙げられるが、これらに
限られるものではない。

【００３６】本明細書において「アリールオキシ」とは
、式：−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３はアリールラジカルで
ある）で示される基を意味し、フェノキシ基、１−ナフ
トキシ基および２−ナフトキシ基などが挙げられるが、
これらに限られるものではない。

【００３７】本明細書において「アリールチオアルコキ
シ」とは、式：−ＳＲ１５（式中、Ｒ１５はアリールア
ルキルラジカルである）で示される基を意味し、フェニ
ルチオメトキシ基（すなわち、チオベンジルオキシ基）
、４−フルオロチオベンジルオキシ基、１−フェニルチ
オエトキシ基、２−フェニルチオエトキシ基、ジフェニ
ルチオメトキシ基および１−ナフチルチオメトキシ基な
どが挙げられるが、これらに限られるものではない。

【００３８】本明細書において「カルボアルコキシ」と
は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１はアルコキシ
ラジカルである）で示される基を意味し、カルボメトキ
シ基、カルボエトキシ基、カルボイソプロポキシ基、カ
ルボブトキシ基、カルボｓｅｃ−ブトキシ基、カルボイ
ソブトキシ基およびカルボｔｅｒｔ−ブトキシ基などが
挙げられるが、これらに限られるものではない。

【００３９】本明細書において「カルボキシアルキル」
とは、カルボキシ基を有する炭素数１〜１１のアルキル
ラジカルを意味し、カルボキシメチル基およびカルボキ
シプロピル基などが挙げられるが、これらに限られるも
のではない。

【００４０】本明細書において「シクロアルキル基」と
は、炭素数３〜８の環状ラジカルを意味し、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシク
ロヘキシル基などが挙げられるが、これらに限られるも
のではない。

【００４１】本明細書において「ハロ」および「ハロゲ
ン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素を意味
する。本明細書において「ハロゲン置換アルキル」とは
、１または２以上のハロゲンで置換されたアルキルラジ
カルを意味し、クロロメチル基、トリフルオロメチル基
および２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられ
るが、これらに限られるものではない。

【００４２】本明細書において「リポキシゲナーゼ」と
は、５−リポキシゲナーゼおよび／または１２−リポキ
シゲナーゼ（それぞれアラキドン酸を５位または１２位
で酸化する酵素）を意味する。

【００４３】本明細書において「代謝的に開裂し得る基
」とは、それが含まれる化合物からインビボで容易に開
裂され、開裂後に該化合物が生理学的活性を保持してい
るかまたは生理学的活性を保持するようになる残基を意
味し、アセチル基、エトキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、グルタ
リル基、スクシニル基およびカルバモイル基などが挙げ
られるが、これらに限られるものではない。

【００４４】本明細書において「薬理学的に許容し得る
カチオン」とは、比較的非毒性のカチオンを意味し、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマ
グネシウムなどが挙げられるが、これらに限られるもの
ではない）、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンお
よびエチルアミンなどのアンモニウムカチオン、第四級
アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンなどが挙げ
られる、これらに限られるものではない。

【００４５】本明細書において「チオアルコキシ」とは
、式：−ＳＲ９（式中、Ｒ９はアルキルラジカルである
）で示される基を意味し、チオメトキシ基、チオエトキ
シ基、チオイソプロポキシ基、ｎ−チオブトキシ基、ｓ
ｅｃ−チオブトキシ基、イソチオブトキシ基およびｔｅ
ｒｔ−チオブトキシ基などが挙げられるが、これらに限
られるものではない。

【００４６】代謝的に開裂し得る基を有する本発明の化
合物は、インビボで活性リポキシゲナーゼ抑制残基に変
換されてリポキシゲナーゼ抑制剤のプロドラッグとして
働く。さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして、
溶解性、吸収速度および／または作用持続時間が良くな
った結果として改良された生物学的利用能を示す。

【００４７】本発明の化合物は、薬理学的に許容し得る
塩、エステルおよび他のプロドラッグの形態で調製する
こともできる。

【００４８】誘導体塩としては、比較的非毒性の無機ま
たは有機酸付加塩または本発明の化合物のアルカリ土類
金属塩が挙げられ、これら誘導体は、本発明の化合物の
最終的な単離精製の段階でインシチュで調製することも
できるし、または別に遊離の塩基または酸の形態にある
本発明の化合物を適当な有機または無機酸または塩基と
それぞれ反応させることによっても調製することができ
る。

【００４９】本発明の化合物がアミンやアルキルアミン
などの塩基性の官能基を有する場合は、代表的な塩は塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ラウリル硫酸塩
などである。酸性の官能基が存在する場合は、ナトリウ
ム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウムなどの塩
が生成される。その他の例は、バージ（Ｂｅｒｇｅ）ら
の「ファーマシューチカル・ソールツ（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒ，．Ｓ
ｃｉ．６６：１〜１９（１９７７）に記載されている。

【００５０】本発明の化合物の薬理学的に許容し得るエ
ステルおよび他のプロドラッグは、「デザイン・オブ・
プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ）」［ブンドガール（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ）ら編
、エルセビエ、アムステルダム、１〜９２（１９８５）
］に記載されているような当業者に知られた方法により
調製することができる。これらのプロドラッグは、ヒド
ロキシ官能基またはカルボキシ官能基を有する化合物に
代謝的に開裂し得る基を付加することによって生成され
、インビボで本発明の化合物に変換され、改善された吸
収速度および生物学的利用能を提供する。そのようなエ
ステルの例としては、グリシル、リシル、アセチルおよ
びスクシニル誘導体などが挙げられ、他のプロドラッグ
は、たとえばアルカノイル、アロイル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル
およびシリルなどの付加により生成する。

【００５１】治療方法　　本発明は、治療を要するヒトまたは低級動物宿主に
おいて５−および／または１２−リポキシゲナーゼ活性
を抑制させる方法を提供し、該方法は、治療学的有効量
の本発明の化合物の１種をヒトまたは低級動物宿主に投
与して宿主中でのリポキシゲナーゼ活性を抑制すること
を特徴とする。本発明の化合物は、所望により通常の非
毒性の薬理学的に許容し得る担体、アジュバントおよび
ビヒクルを含有する単位投与製剤として、経口、非経口
または局所的に投与することができる。

【００５２】本明細書において「非経口」とは、皮下注
射、静脈内注射、動脈内注射または注入法などを意味す
るが、これらに限られるものではない。「局所的」とは
、直腸経由、膣経由および吸入スプレー、および皮膚お
よび口や鼻の粘膜などのより一般的な経路により投与す
るものを包含する。

【００５３】１回または分割投与により宿主に投与され
る本発明の化合物の１日当たりの全投与量は、たとえば
約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、通常０．
１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の量である。単位投与組成物は
、１日当たりの全投与量を構成するのに使用する量を含
んでいてよい。しかしながら、特定の患者に対する特別
の投与レベルは、種々の要因、たとえば体重、一般的な
健康状態、性別、食事、投与時間および経路、吸収およ
び排泄の速度、他の薬剤との併用および治療している患
者の疾患の重篤度などに依存するであろうことは理解さ
れるであろう。

【００５４】調合　　本発明の医薬組成物は、治療を要するヒトまたは低
級動物宿主において５−または１２−リポキシゲナーゼ
活性を抑制するのに適した単位製剤中に、本発明の化合
物および１種または２種以上の薬理学的に許容し得る担
体、アジュバントまたはビヒクルを含有している。これ
ら物質と組み合わせて単位製剤を調製するのに使用する
活性成分の量は、上記の種々の要因により変わるであろ
う。

【００５５】本発明の組成物中の担体、アジュバントお
よびビヒクルとしては、製薬技術の分野で利用可能な種
々の物質を用いることができる。油性溶液、懸濁液また
は乳濁液などの注射製剤は、必要に応じて適当な分散剤
または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当該技術分野で知
られた方法に従って調製することができる。滅菌注射製
剤には、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶
媒、たとえば滅菌非発熱水または１，３−ブタンジオー
ルなどが用いられる。

【００５６】使用可能な他の許容し得るビヒクルおよび
溶媒としては、５％デキストロース注射剤、リンゲル注
射剤および等張塩化ナトリウム注射剤など（ＵＳＰ／Ｎ
Ｆに記載）が挙げられる。加えて、滅菌固定油を溶媒ま
たは懸濁化媒体として通常通り用いることができる。こ
の目的のために、合成モノグリセリド、ジグリセリドま
たはトリグリセリドを含むあらゆる非刺激性の固定油を
用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸もまた、
注射製剤の調製に用いることができる。

【００５７】本発明の化合物の直腸投与または膣投与の
ための坐剤は、薬物をカカオ脂やポリエチレングリコー
ルなどの適当な非刺激性の賦形剤と混合することによっ
て調製することができる。これら賦形剤は通常の温度で
は固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸また
は膣内では溶解して薬物を放出することができる。

【００５８】経口投与のための固体剤形としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤および顆粒剤な
どが挙げられる。そのような固体剤形においては、活性
化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくと
も１種の希釈剤と混合する。そのような剤形にはまた、
通常の製剤におけるように製剤学的アジュバント、たと
えばステアリン酸塩滑沢剤も含まれていてよい。カプセ
ル剤、錠剤および丸剤の場合には、緩衝剤も含まれてい
てよい。固形製剤はまた、活性成分の放出を制御する腸
溶性コーティングまたは他のコーティングを用いて調製
することもできる。

【００５９】経口投与のための液体剤形としては、当該
技術分野で通常用いられる非毒性の希釈剤（たとえば、
水やアルコールなど）を含有する薬理学的に許容し得る
乳濁液、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤
などが挙げられる。そのような組成物にはまた、湿潤剤
、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、芳香剤などのアジュバン
トも含まれていてよい。

【００６０】本発明の化合物の合成　　本発明の化合物は、以下の方法により調製すること
ができる。非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が下
記方法における所望の変換を妨害する基を有するような
ある種の場合には、これらの基を保護し、ついで所望の
生成物を調製する後の工程において脱保護する一般的な
方法を用いることができる。保護および脱保護の方法を
示す一般的な文献としては、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎ）の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」
（ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１）が挙
げられる。

【００６１】下記反応式１および２に示す合成法におい
ては、ＮＳＡＩＤの代表化合物中のカルボン酸官能基を
一連の反応によりそれぞれヒドロキシルアミンまたはメ
チレンヒドロキシルアミン官能基に変換する。ついで、
これら中間体をさらに合成反応に供して本発明の新規化
合物を調製する。

【００６２】反応式１は、ＮＳＡＩＤのカルボン酸官能
基をヒドロキシルアミンに変換する方法をまとめたもの
である。反応式１：

【化４】

【００６３】本方法の第一工程において、イソシアネー
ト化合物（ＩＩ）の生成などの公知方法によりカルボン
酸（Ｉ）を対応アミン（ＩＩＩ）に変換する。イソシア
ネート化合物（ＩＩ）は、たとえば、ニナミヤ（Ｎｉｎ
ａｍｉｙａ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０：２１
５１（１９７４）に記載の方法、または上記カルボン酸
を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて対応
酸クロライド（Ｚ−ＣＯＣｌ）を生成させ、この酸クロ
ライドをアジド塩と反応させてアシルアジド中間体（Ｚ
−ＣＯＮ３）を生成させ、ついで加熱してイソシアネー
ト中間体（ＩＩ）を生成させることにより調製すること
ができる。

【００６４】ついで、上記イソシアネート化合物（ＩＩ
）を加水分解して所望のアミン化合物（Ｚ−ＮＨ２）を
生成する。ついで、このアミン化合物（ＩＩＩ）をグン
ドケ（Ｇｕｎｄｋｅ）らのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１２：１
１１５（１９８７）から採用した酸化方法に供する。ア
ミン化合物（ＩＩＩ）をｐ−アニスアルデヒドで処理し
、ついで３−クロロペルオキソ安息香酸などのヒドロペ
ルオキソ酸と反応させてオキサジリジン（Ｖ）を得る。このオキサジリジン中間体をヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理して所望のヒドロキシルアミン（ＶＩ）を生成す
る。

【００６５】下記反応式２は、ＮＳＡＩＤ化合物のカル
ボン酸基を対応するメチレンヒドロキシルアミンに変換
する方法をまとめたものである。反応式２：

【化５】

【００６６】第一の工程において、カルボン酸（Ｉ）を
対応アルコール（ＶＩＩ）に還元する。ついで、アルコ
ール（ＶＩＩ）をミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）のＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ１（１９８１）に記載されているよう
なＮ，Ｏ−ビス−アシルヒドロキシル−アミンと反応さ
せて式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ＝ｔ−ブチルまたはベ
ンジル）を得ることにより所望のヒドロキシルアミンの
ビス保護形を調製する。Ｒ＝ｔ−ブチルである中間体（
ＶＩＩＩ）を等容量のトリフルオロ酢酸およびジクロロ
メタンに短期間暴露して脱保護して、保護されていない
メチレンヒドロキシルアミン（ＩＸ）を得る。Ｒ＝ベン
ジルの場合は、化合物（ＶＩＩＩ）を無水ジクロロメタ
ン中のトリメチルシリルヨーダイドに暴露することによ
り脱保護することができる。

【００６７】上記ヒドロキシルアミン（ＶＩ）および（
ＩＸ）は、公知方法により容易に式（Ｉ）の所望の化合
物に変換することができる。たとえば、ヒドロキシルア
ミンをトリメチルシリルイソシアネートと反応させ、つ
いで水性処理することにより式（Ｉ）においてＲ１がＮ
Ｈ２である所望のＮ−ヒドロキシ尿素化合物を得ること
ができる。同様にして、置換イソシアネート（Ｒ２−Ｎ
＝Ｃ＝Ｏ）を利用すれば、式（Ｉ）においてＹ＝Ｏであ
りＲ１＝ＮＨＲ２であるＮ−ヒドロキシ尿素化合物を得
ることができる。これらヒドロキシルアミンをアルコキ
シホルメートで処理することにより式（Ｉ）においてＹ
＝ＯでありＲ１が水素である化合物に変換することがで
き、また必要なアルコキシカーボネートまたはアルコキ
シクロロホルメートで処理することにより式（Ｉ）にお
いてＹ＝ＯでありＲ１がＯＲ２である化合物に変換する
ことができる。

【００６８】上記ヒドロキシルアミンを必要なアシルク
ロライドまたは酸クロライドで処理することにより、式
（Ｉ）においてＹ＝ＯでありＲ１がアルキル、アルケニ
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはその置換
誘導体である化合物に変換することができる。上記ヒド
ロキシルアミンをチオアルコキシカーボネートまたはチ
オアルコキシクロロホルメートで処理することにより、
式（Ｉ）においてＹ＝ＯでありＲ１がＳＲ２である化合
物に変換することができる。チオカルボニル試薬を上記
方法と同様に用いることにより、上記ヒドロキシルアミ
ンを式（Ｉ）においてＹ＝Ｓである化合物に変換するこ
とができる。

【００６９】つぎに実施例および実験例に基づいて本発
明の化合物の調製法および活性をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。実施例１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（
４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル、Ｒ１
＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【化６】

【００７０】本発明の代表的化合物は、反応式１に従っ
て以下のようにして製造することができる。ベンゼン（
１００ｍｌ）中のイブプロフェン（１０．０ｇ、５０ミ
リモル）の溶液に、トリエチルアミン（６．８ｍｌ、５
０ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（１０
．６ｍｌ、５０ミリモル）を加える。この溶液を加熱還
流し、１時間撹拌する。この溶液にスポイトでｔｅｒｔ
−ブタノール（９．１ｍｌ、０．１０モル）を加え、反
応混合物を７８℃で４時間撹拌する。この溶液を室温に
冷却し、１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）で反応停止させ
る。

【００７１】この反応混合物を酢酸エチル（３×７５ｍ
ｌ）で抽出し、有機抽出物をまず飽和重炭酸ナトリウム
溶液（７５ｍｌ）で、ついで塩水（７５ｍｌ）で洗浄す
る。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して
粗製の生成物（１０．４ｇ）を油状物として得る。この
粗製の物質（１０．５ｇ、３７．５ミリモル）を０℃の
４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に入れる
。この溶液を室温に温め、１時間撹拌する。この溶液を
減圧濃縮し、エーテルを加える。この溶液を再び濃縮し
て白色固体を得る。この固体を濾過し、エーテルで洗浄
して１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エ
チルアミン塩酸塩（１．１）（３．３ｇ）を得る。

【００７２】メタノール（１５ｍｌ）中のアミン塩（１
．１）（３．３ｇ、１５．５ミリモル）の溶液に、室温
にてｐ−アニスアルデヒド（１．９ｍｌ、１５．５ミリ
モル）および無水炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２３．２
ミリモル）を加える。この混合物を室温にて１５時間撹
拌し、濾過し、濃縮して対応するｐ−アニスアルデヒド
イミン（１．２）（６．４ｇ）を得る。

【００７３】このイミン（１．２）（５．５ミリモル）
を−２０℃にて乾燥塩化メチレン（１２ｍｌ）中に溶解
し、乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）中の３−クロロペル
オキソ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、８５％；２．７ｇ、１５
．５ミリモル）の溶液を滴下する。この溶液を室温に温
め、８時間撹拌する。ついで、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（２０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、濃縮して対応するオキサジリジン（１．３
）（６．５ｇ）を得る。

【００７４】上記オキサジリジン（１．３）（１５．５
ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩を加える。この反応混合物を室温
で１４時間撹拌し、ついで減圧濃縮する。得られた残渣
に水を加え、油状の４−メトキシベンズアルドキシムを
濾去する。濾液をエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、
これら抽出物を捨てる。得られた水性濾液を固体の重炭
酸ナトリウムを用いてｐＨ８の塩基性にし（ガスが発生
する）、ついで酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する
。酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃
縮して粗製の生成物（１．７ｇ）を得る。クロマトグラ
フィー（シリカゲル、エーテル／ヘキサン＝１：１）に
供して１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）
エチルヒドロキシルアミン（１．４）（０．７２ｇ）を
得る。

【００７５】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリメチルシリルイ
ソシアネート（１．２ｍｌ、７．４６ミリモル）の溶液
に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記ヒドロキシルアミン（
１．４）（０．７２ｇ、３．７３ミリモル）を加える。３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え
、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタ
ノール／エーテル）にかけてわずかに不純な生成物（０
．５９ｇ）を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て所望の生成物であるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４
−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］尿素（
０．３９ｇ）を得る（融点：１４７℃）。

【００７６】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．０２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．２６（
ｑ、Ｊ＝６．６、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ
、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１
．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、
Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７、
（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２５４元素分析（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２
Ｏ２として）：計算値（％）：Ｃ６６．０６、Ｈ８．５４、Ｎ１１．８
６実測値（％）：Ｃ６５．５４、Ｈ８．３９、Ｎ１１．
８０

【００７７】実施例２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（６−メト
キシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ
＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【化７】

【００７８】反応式１に従い、本発明の他の代表的化合
物を以下のようにして製造した。ベンゼン（５０ｍｌ）
中のナプロキセン（１０．０ｇ、０．０４モル）の溶液
に、室温にてトリエチルアミン（６．１ｍｌ、０．０４
モル）およびジフェニルホスホリルアジド（９．４ｍｌ
、０．０４モル）を加える。この溶液を加熱還流し、２
時間撹拌した後、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｍ；７．２ｍｌ、
０．０８モル）をスポイトでゆっくりと加える。ＣＯ２
ガスの発生が認められる。この混合物を３０分間還流撹
拌し、ついで室温に冷却し、減圧濃縮する。エーテルを
加え、溶液を再び濃縮する。沈殿した白色固体を濾過し
、エーテルで洗浄して粗製の塩（１５．４ｇ）を得る。ついで、約５．０ｇの塩を水中に入れ、不溶性のゴム状
物を濾去する。水性層を２Ｎ−ＮａＯＨ溶液で塩基性に
し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。得られた
有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、減圧濃縮して１−（６−メトキシナフタレン−２
−イル）エチルアミン塩酸塩（２．１）（２．５１ｇ）
を白色固体として得る。

【００７９】メタノール（１０ｍｌ）中の上記アミン（
２．１）（２．５１ｇ、１２．５ミリモル）の溶液に、
ｐ−アニスアルデヒド（１．５ｍｌ、１２．５ミリモル
）および無水炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．５ミリ
モル）を加える。この混合物を１５時間撹拌し、セライト濾過し、濃縮し
て対応するｐ−アニスアルデヒドイミン（２．２）（３
．９ｇ）を得る。

【００８０】上記イミン（２．２）（１２．２ミリモル
）を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に
冷却する。これに、乾燥塩化メチレン（６０ｍｌ）中の
ＭＣＰＢＡ（８５％；２．５ｇ、１２．２ミリモル）を
加える。この混合物を−２０℃で１時間撹拌する。過剰
のＭＣＰＢＡをジメチルスルフィド（０．４ｍｌ）で反
応停止させる。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ついでエー
テル（３×５０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、約５０ｍｌの容量に濃縮し
て対応するオキサジリジン（２．３）の溶液を得る。

【００８１】上記エーテル溶液をメタノール（１００ｍ
ｌ）で希釈し、ついでヒドロキシルアミン塩酸塩（１．
７ｇ、２４．４ミリモル）を加える。この褐色溶液を１
時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を水で希釈し、油状の
４−メトキシベンズアルドキシムを濾去する。水性層を
酸性にし（２Ｍ　ＨＣｌ）、エーテル（２×２５ｍｌ）
で洗浄し、これら抽出物を捨てる。水性層を注意深く２
Ｎ−ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０
％エーテル／塩化メチレン）にかけて、１−（６−メト
キシナフタレン−２−イル）エチルヒドロキシルアミン
（２．４）（５６０ｍｇ）を得る。

【００８２】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリメチルシリルイ
ソシアネート（０．８２ｍｌ、５．１５ミリモル）の溶
液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記ヒドロキシルアミン
（２．４）（０．５６ｇ、２．５８ミリモル）を加える
。この反応混合物を３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で反応停止させる。この混合物を酢酸エチル（
３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗
製の固体を濾過し、エーテルで洗浄して所望の生成物で
あるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル尿素（０．４７ｇ）を得る（融点
：１７２．５〜１７３℃）。

【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．０７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、
３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、１１．４１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．９４Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．００、９．０１Ｈｚ、１Ｈ
）、６．３１（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｑ、Ｊ＝
６．３０、１３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３
Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１、（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２７８元素
分析（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３として）：計算値（％）：
Ｃ６４．６０、Ｈ６．２０、Ｎ１０．７６実測値（％）
：Ｃ６２．６５、Ｈ６．０３、Ｎ１０．４４

【００８４】実施例３Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（４−（２’
−メチルプロピル）フェニル）エチル尿素（式（Ｉ）、
Ｚ＝１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エ
チル、Ｒ１＝ＮＨＣＨ３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）ヒドロキシ
ルアミン（１．０ｇ、５．１７ミリモル）をトリメチル
シリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネート
（０．３７ｍｌ、６．２１ミリモル）と反応させる他は
実施例１の方法により、酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶させた後に標記化合物（０．６８ｇ）を調製する（融
点：６２℃）。

【００８５】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２
Ｈ）、６．８（ｂｒ　ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５
．２３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、
Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．８０（ｎｏｎｅｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、
１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．
８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
＝２５１

【００８６】実施例４Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキ
シナフタレン−２−イル）エチル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝
１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ
１＝ＮＨＣＨ３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）ヒドロキシルアミン
（２．４）（０．７ｇ、３．２２ミリモル）をトリメチ
ルシリルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネー
ト（０．２３ｍｌ、３．８７ミリモル）と反応させる他
は実施例２の方法により、酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶した後に標記化合物（０．５７ｇ）を調製する（融
点：１７２．５℃）。

【００８７】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ、
３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３
（ｂｒ　ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｑ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．
５８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２９２
および（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５元素分析（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ
２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ６５
．２５、Ｈ６．６４、Ｎ１０．１５実測値（％）：Ｃ６
５．０５、Ｈ６．６１、Ｎ１０．０２

【００８８】実施例５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルアセトアミド（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（
６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝Ｃ
Ｈ３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）標記化合物は、ヒドロキシルア
ミン（２．４）（０．７０ｇ、３．２２ミリモル）の２
５℃ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をトリエチルアミン（０．
９４ｍｌ、６．７７ミリモル）および塩化アセチル（０
．４８ｍｌ、６．７７ミリモル）で順番に処理すること
により調製する。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停
止させ、得られる２相混合物を酢酸エチルで３回抽出す
る。コンバインした有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮してジアセテートをピンク色の
油状物として得、このものは放置すると部分的に固化す
る。

【００８９】上記未精製混合物をイソプロパノール／メ
タノール／Ｈ２Ｏ（７２：２０：８）の溶液（２５ｍｌ
）中に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ、３．２
２ミリモル）で処理し、２５℃で１．５時間撹拌する。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、上記と同
様に処理する。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて
標記化合物（０．２５２ｇ）を無色固体として得る（融
点：１７６．５℃）。

【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．５２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．
８５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０，１．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５
．７５（ｂｒ　ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２
．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２７７および（Ｍ＋Ｈ
）＋＝２６０元素分析（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３として）：
計算値（％）：Ｃ６９．４８、Ｈ６．６１、Ｎ５．４０
実測値（％）：Ｃ６９．４８、Ｈ６．５６、Ｎ５．３７

【００９１】実施例６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルアセトアミドカリウム塩（式（Ｉ）、
Ｚ＝１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル
、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｍ＝Ｋ、Ｙ＝Ｏ）実施例５の生成物を
テトラヒドロフラン中の水酸化カリウム（１等量）で処
理し、室温で２４時間撹拌することにより標記化合物を
調製する。ついで、溶媒を除去して所望の生成物を得る。

【００９２】実施例７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル尿素カリウム塩（式（Ｉ）、Ｚ＝１−
（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝
ＮＨ２、Ｍ＝Ｋ、Ｙ＝Ｏ）実施例２の生成物をテトラヒ
ドロフラン中の水酸化カリウム（１等量）で処理し、室
温で２４時間撹拌することにより標記化合物を調製する
。ついで、溶媒を除去して所望の生成物を得る。

【００９３】実施例８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルエトキシカルバメート（式（Ｉ）、Ｚ
＝１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、
Ｒ１＝ＯＥｔ、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）ヒドロキシルアミン（
２．４）をジクロロメタン中のエトキシカルボニルクロ
ライドで処理することにより標記化合物を調製する。

【００９４】実施例９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルｔｅｒｔ−ブチルチオカルバメート（
式（Ｉ）、Ｚ＝１−（６−メトキシナフタレン−２−イ
ル）エチル、Ｒ１＝Ｓ−ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９、Ｍ＝Ｈ、
Ｙ＝Ｏ）ヒドロキシルアミン（２．４）をジクロロメタ
ン中のｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニルクロライドで処
理することにより標記化合物を調製する。

【００９５】実施例１０Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルチオ尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（６−
メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ２
、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）トリメチルシリルイソシアネートの
代わりにトリメチルシリルチオシアネートを用いる他は
実施例２の方法により標記化合物を調製する。

【００９６】実施例１１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル−Ｎ’−フェニル尿素（式（Ｉ）、Ｚ
＝１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、
Ｒ１＝ＮＨＣ６Ｈ５、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）トリメチルシリ
ルイソシアネートの代わりにフェニルチオシアネートを
用いる他は実施例２の方法により標記化合物を調製する
。

【００９７】実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル−Ｎ’−ベンジル尿素（式（Ｉ）、Ｚ
＝１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、
Ｒ１＝ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）トリメチ
ルシリルイソシアネートの代わりにベンジルチオシアネ
ートを用いる他は実施例２の方法により標記化合物を調
製する。

【００９８】実施例１３Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタ
レン−２−イル）エチル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（６
−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ
２、Ｍ＝ＣＯＣ６Ｈ５、Ｙ＝Ｏ）実施例２の生成物をト
リエチルアミンおよびベンゾイルクロライドで処理する
ことにより標記化合物を調製する。

【００９９】実施例１４Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−１−（６−メトキシナフタ
レン−２−イル）エチル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−（６
−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ
２、Ｍ＝Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙ＝Ｏ）実施例２の生成物
をトリエチルシリルイミダゾールで処理することにより
標記化合物を調製する。

【０１００】実施例１５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチルチオアセトアミド（式（Ｉ）、Ｚ＝１
−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル、Ｒ１
＝ＣＨ３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）アセチルクロライドの代わ
りに無水チオ酢酸を用いる他は実施例５の方法により標
記化合物を調製する。

【０１０１】実施例１６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インド
ール−３−イル）エチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝２−（
Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−［１Ｈ］−インドール−３−イル）エチル、Ｒ１
＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【化８】

【０１０２】標記化合物を、反応式２に従った本発明の
化合物の調製例として以下のようにして調製する。イン
ドメタシン（１０ｇ、２８．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し
、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を６９ｍｌ、６
９ミリモル）を１時間かけてゆっくりと加える。添加完
了後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で０．５時間撹
拌する。０℃に冷却しＨ２Ｏ（８０ｍｌ）をゆっくりと
加えることにより反応停止させる。この反応停止溶液か
ら揮発成分を減圧除去し、得られる金色の液体をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製してアルコール（１６．１）（７．２ｇ
、７４％）を黄色の油状物として得る。

【０１０３】乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の上記アルコー
ル（１６．１）（７．１２ｇ、２０．７ミリモル）、Ｎ
，Ｏ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシ
ルアミン（５．８０ｇ、２４．９ミリモル）およびトリ
フェニルホスフィン（７．０６ｇ、２６．９２ミリモル
）の溶液を窒素雰囲気下で−１０℃に冷却する。この反
応溶液にＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボ
キシレート（ＤＥＡＤ；４．２ｍｌ、２６．９ミリモル
）を２０分間かけて加える。この反応混合物を−１０℃
で０．５時間撹拌し、揮発成分を減圧除去する。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にかけて化合物（１６．２）（１２．６ｇ）を黄色
の泡として得る。

【０１０４】ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上記化合
物（１６．２）（１２．６ｇ、９１％純度、２０．７１
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で室温にて
０．５時間処理することにより、脱保護を行う。この反
応溶液を過剰の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぐことに
より反応停止させる。得られる２相溶液を２回抽出する
（酢酸エチル）。コンバインした有機層を２回洗浄し（
塩水）、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃
縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸
エチル／ヘキサン）にかけて遊離のヒドロキシルアミン
（１６．３）（３．１６ｇ、８．８１ミリモル、４３％
）を得る。

【０１０５】上記化合物（１６．３）（０．６０ｇ、１
．６７ミリモル）をトリメチルシリルイソシアネート（
０．１５ｍｌ、２．５１ミリモル）で処理し、ついで実
施例１に記載の手順を行うことにより標記化合物に変換
する。ＴＨＦ／ヘキサンから再結晶して所望の化合物（
０．３０ｇ、４３％）を得る（融点：１７２〜１７３．
５℃）。

【０１０６】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ＡＢ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ＡＢ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ
、Ｊ＝９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）
、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒ　ｓ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）（
Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２、（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝４１９元素分
析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｃｌとして）：計算値（％）
：Ｃ５９．７８、Ｈ５．０２、Ｎ１０．４６実測値（％
）：Ｃ５９．８８、Ｈ５．１３、Ｎ１０．２１

【０１０７】実施例１７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−（２−メチルプロピ
ル）フェニル）プロピル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝２−（
４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロピル、Ｒ１
＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【化９】

【０１０８】標記化合物を、反応式２に従った本発明の
化合物の別の調製例として以下のようにして調製する。ＴＨＦ（９７ｍｌ）中のイブプロフェン（５ｇ、２４．
２ミリモル）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下にてＢＨ３
・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を６０．６ｍｌ、６０．
６ミリモル）を１時間かけて加える。添加完了後、冷浴
を除去し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。０
℃に冷却しＨ２Ｏ（１００ｍｌ）をゆっくりと加えるこ
とにより反応停止させる。この反応停止溶液から揮発成
分を減圧除去して、対応するアルコール（１７．１）（
４．７ｇ、１０１％）を無色固体として得、これをさら
に精製することなく用いる。

【０１０９】乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の上記アルコ
ール（１７．１）（４．７ｇ、２４．４ミリモル）、Ｎ
，Ｏ−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシ
ルアミン（６．７８ｇ、２９．１ミリモル）およびトリ
フェニルホスフィン（８．２６ｇ、３１．５ミリモル）
の溶液を窒素雰囲気下で−１０℃に冷却する。この反応
溶液にＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキ
シレート（ＤＥＡＤ；４．９６ｍｌ、３１．５ミリモル
）を２０分間かけて加える。この反応混合物を−１０℃
で１時間撹拌し、揮発成分を減圧除去する。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）に
かけて中間体（１７．２）（８．８７ｇ、９０％）を黄
色油状物として得る。

【０１１０】ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上記中間
体（１７．２）（８．８７ｇ、２１．８ミリモル）をト
リフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で室温にて１０分間処理す
ることにより、脱保護を行う。この反応溶液を過剰の飽
和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぐことにより反応停止させ
る。得られる２相溶液を２回抽出する（酢酸エチル）。コンバインした有機層を２回洗浄し（塩水）、乾燥し（
無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して遊離のヒド
ロキシルアミン（１７．３）を淡褐色の油状物（４．５
０ｇ、１００％）として得、これをさらに精製すること
なく用いる。

【０１１１】上記ヒドロキシルアミン（１７．３）（０
．５０ｇ、２．４ミリモル）をトリメチルシリルイソシ
アネート（０．６３ｍｌ）で処理し、ついで実施例１に
記載の手順を行うことにより標記化合物に変換する。Ｔ
ＨＦ／ヘキサンから再結晶して所望の化合物（０．３８
ｇ、６７％）を、無色固体として得る（融点：１４０〜
１４１℃）。

【０１１２】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ＡＢ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ＡＢ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、２Ｈ）、６．２３（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ
ｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝
１４、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｈｅｘｔｅｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
１．７９（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１
７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２６８
、（２Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１元素分析（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２
Ｏ２として）：計算値（％）：Ｃ６７．１７、Ｈ８．８
６、Ｎ１１．１９実測値（％）：Ｃ６７．０８、Ｈ９．
１６、Ｎ１１．１１

【０１１３】実施例１８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３
−クロロフェニル）エチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝２−
（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）エチル、
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）インドメタシンの代わ
りにベンゾフェナクを用いる他は実施例１６の方法によ
り標記化合物を調製する。

【０１１４】実施例１９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）プロピル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１−
（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）プロピル、
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェンの代わ
りにブチブフェンを用いる他は実施例１の方法により標
記化合物を調製する。

【０１１５】実施例２０Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−（２−メチルプロピ
ル）フェニル）ブチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝２−（４
−（２−メチルプロピル）フェニル）ブチル、Ｒ１＝Ｎ
Ｈ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェンの代わりにブチ
ブフェンを用いる他は実施例１７の方法により標記化合
物を調製する。

【０１１６】実施例２１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フルオレン−２−イル）エチル
尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝（フルオレン−２−イル）エチル
、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェンの代
わりにシクロプロフェンを用いる他は実施例１の方法に
より標記化合物を調製する。

【０１１７】実施例２２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−シンナモイル−５−
メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドール−３−イ
ル）エチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝２−（Ｎ−シンナモ
イル−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドー
ル−３−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ
）インドメタシンの代わりにシンメタシンを用いる他は
実施例１６の方法により標記化合物を調製する。

【０１１８】実施例２３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（６−クロロ−５−フェニルイン
ダニル）尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝６−クロロ−５−フェニ
ルインダン−１−イル、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ
）イブプロフェンの代わりにクリダナクを用いる他は実
施例１の方法により標記化合物を調製する。

【０１１９】実施例２４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−（２，４−ジクロロ
フェノキシフェニル））エチル］尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝
２−（２−（２，４−ジクロロフェノキシフェニル））
エチル、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）インドメタシ
ンの代わりにフェンクロフェナクを用いる他は実施例１
６の方法により標記化合物を調製する。

【０１２０】実施例２５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）エチ
ル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝（４−フェノキシフェニル）エ
チル、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェン
の代わりにフェノプロフェンを用いる他は実施例１の方
法により標記化合物を調製する。

【０１２１】実施例２６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェニルベンゾ［ｂ］フラ
ン−７−イル）エチル尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝（３−フェ
ニルベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）エチル、Ｒ１＝Ｎ
Ｈ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェンの代わりにフラ
プロフェンを用いる他は実施例１の方法により標記化合
物を調製する。

【０１２２】実施例２７Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−２−
エチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エチル］尿素（
式（Ｉ）、Ｚ＝２−（２，３−ジヒドロ−２−エチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ２、
Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）インドメタシンの代わりにフロフェナ
クを用いる他は実施例１６の方法により標記化合物を調
製する。

【０１２３】実施例２８Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−１，３−ジヒドロ−
１−オキソイソインドリル）フェニル）エチル尿素（式
（Ｉ）、Ｚ＝（４−（Ｎ−１，３−ジヒドロ−１−オキ
ソイソインドリル）フェニル）エチル、Ｒ１＝ＮＨ２、
Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）イブプロフェンの代わりにインドプロ
フェンを用いる他は実施例１の方法により標記化合物を
調製する。

【０１２４】実施例２９Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］チオ尿素（式（Ｉ）、Ｚ＝１
−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル、
Ｒ１＝ＮＨ２、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）

【０１２５】実施例１の方法により標記化合物を調製す
る。ヒドロキシルアミン（１．４）（０．２５ｇ、１．
３ミリモル）を２３℃にてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリ
メチルシリルイソチオシアネート（０．３４ｇ、２．５
６ミリモル）で処理する。その後、実施例１と同様にし
て処理し、クロマトグラフィー精製し（３０ｇシリカゲ
ル、３５％酢酸エチル／ヘキサン）、ついでエーテル／
ヘキサンから再結晶して標記化合物（７０ｍｇ、２２％
）を無色固体として得る（融点：１５３．５〜１５４．
５℃）。

【０１２６】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．５９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
、２．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（
ｂｒｎｏｎｅｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３元素分析（
Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして）：計算値（％）：Ｃ６１．８７、Ｈ７．９９、Ｎ１１．１
０実測値（％）：Ｃ６２．０５、Ｈ８．０２、Ｎ１１．
１２

【０１２７】実施例３０Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］エトキシカルバメート（式（
Ｉ）、Ｚ＝１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニ
ル）エチル、Ｒ１＝ＯＥｔ、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【０１２８】実施例１の方法により標記化合物を調製す
る。エーテル（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン（１
．４）（０．２５ｇ、１．３ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（０．２３ｍｌ、１．７ミリモル）をエチルク
ロロホルメート（０．１４ｍｌ、１．４２ミリモル）で
０℃にて処理する。実施例１の記載と同様にして反応物
を処理し、クロマトグラフィー精製して（３０ｇ、シリ
カゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物（
１８１ｍｇ、５３％）を得る。

【０１２９】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２
Ｈ）、５．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０
６（ｄｑ、Ｊ＝２．０、７．０、７．０、７．０Ｈｚ、
２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．
８１（ｎｏｎｅｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３
（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６
Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６Ｃ１５Ｇ２３ＮＯ３と
して計算したＨＲＭＳ：ＭＷ＝２６５．１６７７；実測
値：ＭＷ＝２６５．１６６９

【０１３０】実施例３１Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］チオエチルカルバメート（式
（Ｉ）、Ｚ＝１−（４−（２’−メチルプロピル）フェ
ニル）エチル、Ｒ１＝ＳＥｔ、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【０１３１】実施例１の方法により標記化合物を調製す
る。エーテル（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン（１
．４）（０．２５ｇ、１．３ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（０．２３ｍｌ、１．７ミリモル）をクロロチ
オエチルホルメート（０．１８ｇ、１．４２ミリモル）
で０℃にて処理する。実施例１の記載と同様にして反応
物を処理し、ヘキサンから再結晶して標記化合物（１６
５ｍｇ、４５％）を無色固体として得る（融点：８２．
５〜８４．５℃）。

【０１３２】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．９３（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、
２．７０（ｄｑ、Ｊ＝２．０、７．０、７．０、７．０
Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）
、１．８１（ｂｒ　ｎｏｎｅｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ
）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７
（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２、（Ｍ＋
ＮＨ４）＋＝２９９元素分析（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２Ｓと
して）：計算値（％）：Ｃ６４．０２、Ｈ８．２４、Ｎ
４．９８実測値（％）：Ｃ６３．９６、Ｈ８．１６、Ｎ
４．９４

【０１３３】実施例３２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インド
ール−３−イル）エチル］−Ｎ’−メチル尿素（式（Ｉ
）、Ｚ＝２−（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドール−３−イル
）エチル、Ｒ１＝ＮＨＭｅ、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）

【０１３４】実施例１の方法により標記化合物を調製す
る。ヒドロキシルアミン（１６．３）（０．６０ｇ、１
．６７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−メチ
ルイソシアネート（０．１５ｍｌ、２．５１ミリモル）
で処理する。実施例１の記載と同様にして反応物を処理し、ＴＨＦ／
ヘキサンから再結晶して標記化合物（３００ｍｇ、４３
％）をかすかに黄色がかった固体として得る（融点：１
７２〜１７３．５℃）。

【０１３５】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ＡＢ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ＡＢ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝９、２．５Ｈｚ、１
Ｈ）、６．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、
３．５２（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８
６（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６、（Ｍ＋ＮＨ４）＋
＝４３３元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｃｌとして）
：計算値（％）：Ｃ６０．６５、Ｈ５．３３、Ｎ１０．１
０実測値（％）：Ｃ６０．９３、Ｈ５．３９、Ｎ９．９
５

【０１３６】実施例３３５−リポキシゲナーゼのインビトロ抑制：ダイアー（Ｄ
ｙｅｒ）とその共働者により記載された方法（Ｆｅｄ．
Ｐｒｏｃ．，Ｆｅｄ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ
．　４３：１４６２Ａ（１９８４））と同様にして、ホ
モジナイズしたＲＢＬ−１細胞からの２０，０００×ｇ
上澄み液を用いて５−リポキシゲナーゼ活性に対する本
発明の化合物のインビトロ作用を評価した。ＩＣ５０値
（すなわち、５０％酵素抑制を引き起こす化合物の濃度
）は、抑制％／インヒビター濃度の対数プロットの線形
回帰分析により計算した。このようにして計算した値を
下記第１表に示す。第１表の結果は、本発明の化合物に
より予期しない高レベルのリポキシゲナーゼ抑制作用が
引き起こされたことを示している。

【０１３７】

【０１３８】実施例３４ロイコトリエン生合成のインビボ抑制：本発明の化合物
によるロイコトリエン生合成のインビボ抑制を以下のよ
うにして評価した。ヤング（Ｙｏｕｎｇ）とその共働者
により記載された方法［Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，Ｆｅｄ．
Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．４４：１１８５（１
９８５）］と同様にして、ラット腹腔アナフィラキシー
モデルを用い、経口投与後の本発明の化合物の作用を決
定した。このモデルに従い、ラットにウシ血清アルブミ
ン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体を腹腔内（ＩＰ）注射
し、３時間後にＢＳＡを腹腔内注射して抗原−抗体応答
を引き起こした。この攻撃の１５分後にラットを屠殺し
、腹腔液を集めてロイコトリエンレベルを分析した。被
験化合物は、抗原攻撃の１時間前にガバージュにより（
ＰＯ）投与した。抑制％値は、処理群をコントロール群
の平均と比較することにより決定した。このアッセイの
結果（第２表に示す）から、本発明の化合物はロイコト
リエンのインビボ生合成を防ぐのに経口的に有効である
ことが示された。

【０１３９】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：【化１】［式中、Ｒ１は（１）水素；（２）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ
Ｒ２または−ＳＲ２（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ
独立に水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリー
ルから選ばれた基）；および（３）任意に置換されたＣ
１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリールア
ルキルまたはシクロアルキル（任意の置換基は、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキ
シ、−ＣＯＸ、−ＯＣＯＸおよび−ＮＨＣＯＸ（式中、
Ｘはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルキルおよびアリールから選ばれた基である
）から独立に選ばれた１種または２種以上の基である）
から選ばれた基；Ｙは硫黄および酸素から選ばれた基；
ｎは０および１から選ばれた整数；Ｍは水素、薬理学的
に許容し得るカチオン、または代謝的に開裂し得る基；
Ｚは一般式：Ｚ−ＣＯＯＨで示される非ステロイド系抗
炎症剤カルボン酸化合物残基である］で示される化合物
または薬理学的に許容し得るその塩、エステルまたはプ
ロドラッグ。
【請求項２】　　Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、フェニ
ルアミノ、メチル、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブチルチ
オールから選ばれたものである請求項１に記載の化合物
。
【請求項３】　　Ｙが酸素である請求項１に記載の化合
物。
【請求項４】　　Ｚがベノキサプロフェン、ベンゾフェ
ナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カルプロフェン
、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロ
ピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェンブフェン
、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフ
ェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フラプ
ロフェン、フロブフェン、フロフェナク、イブフェナク
、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン
、イソキセパク、ケトプロフェン、ロナゾラク、メチア
ジニク、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジ
ン、オキセピナク、ピルプロフェン、ピラゾラク、プロ
チジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン
酸、トルメチンおよびゾメピラクから選ばれた非ステロ
イド系抗炎症剤カルボン酸化合物残基である請求項１に
記載の化合物。
【請求項５】　　下記化合物より選ばれたものである請
求項１に記載の化合物。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（
４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−
２−イル）エチル尿素Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エ
チル尿素Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６
−メトキシナフタレン−２−イル）エチル尿素Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル
）エチルアセトアミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−
メトキシナフタレン−２−イル）エチルアセトアミドカ
リウム塩Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフ
タレン−２−イル）エチル尿素カリウム塩Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エ
チルエトキシカルバメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（
６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルｔｅｒｔ−
ブチルチオカルバメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６
−メトキシナフタレン−２−イル）エチルチオ尿素Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタレン−２−
イル）エチル−Ｎ’−フェニル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル−
Ｎ’−ベンジル尿素Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−１−（
６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル尿素Ｎ−ト
リメチルシリルオキシ−Ｎ−１−（６−メトキシナフタ
レン−２−イル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチルチオアセ
トアミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］
−インドール−３−イル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）
プロピル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ベン
ゾイル−３−クロロフェニル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）フェ
ニル）プロピル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４
−（２−メチルプロピル）フェニル）ブチル］尿素Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−（フルオレン−２−イル）エチル尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−シンナモイル−５−
メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］−インドール−３−イ
ル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（６−クロロ−
５−フェニルインダニル）尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［
２−（２−（２，４−ジクロロフェノキシフェニル））
エチル］尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシフ
ェニル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェニ
ルベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）エチル尿素Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−２−エチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）エチル］尿素Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（４−（Ｎ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ
イソインドリル）フェニル）エチル尿素Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル
）エチル］チオ尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−
（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］エトキシ
カルバメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’
−メチルプロピル）フェニル）エチル］チオエチルカル
バメートＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−［１Ｈ］
−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ’−メチル尿素
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロ
ピル）フェニル）エチル］シクロプロピルカルボキサミ
ドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプ
ロピル）フェニル）エチル］シクロヘキシルカルボキサ
ミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチル
プロピル）フェニル）エチル］４−ブテニルカルボキサ
ミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチル
プロピル）フェニル）エチル］４−メトキシカルボニル
シクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［
１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル
］４−カルボキシシクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）
フェニル）エチル］４−クロロシクロヘキシルカルボキ
サミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチ
ルプロピル）フェニル）エチル］４−シアノシクロヘキ
シルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−
（２’−メチルプロピル）フェニル）エチル］４−アセ
トキシシクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−
Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル）フェニル）
エチル］４−アミノシクロヘキシルカルボキサミドＮ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−メチルプロピル
）フェニル）エチル］４−メトキシシクロヘキシルカル
ボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−（２’−
メチルプロピル）フェニル）エチル］４−アセトアミド
シクロヘキシルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［
１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］ベ
ンジルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６
−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］４−メトキ
シカルボニルベンジルカルボキサミドＮ−ヒドロキシ−
Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチ
ル］４−カルボキシベンジルカルボキサミドＮ−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル
）エチル］４−クロロベンジルカルボキサミドＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イ
ル）エチル］４−シアノベンジルカルボキサミドＮ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン−２−
イル）エチル］４−アセトキシベンジルカルボキサミド
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレン
−２−イル）エチル］４−アミノベンジルカルボキサミ
ドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフタレ
ン−２−イル）エチル］４−メトキシベンジルカルボキ
サミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシナフ
タレン−２−イル）エチル］４−アセトアミドベンジル
カルボキサミドおよびその薬理学的に許容し得る塩、エ
ステルおよびプロドラッグ。
【請求項６】　　治療学的有効量の請求項１に記載の化
合物および薬理学的に許容し得る担体からなるリポキシ
ゲナーゼ抑制剤。
【請求項７】　　リポキシゲナーゼ抑制の治療を要する
哺乳動物に治療学的有効量の請求項１に記載の化合物を
投与することを特徴とするリポキシゲナーゼ酵素の抑制
方法。