DE3888574T2 - Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung. - Google Patents

Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen, die Lipoxygenasen hemmen. Sie bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Hemmung von Lipoxygenasen in menschlichen und tierischen Empfängern, die einer solchen Behandlung bedürfen.
  • Die Lipoxygenasen sind eine Enzymfamilie, welche die Oxydation der Arachidonsäure katalysieren. Das Enzym 5- Lipoxygenase wandelt Arachidonsäure in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) um. Dieser ist der erste Schritt im Stoffwechselablauf, der zu 5- Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und der wichtigen Klasse der Mediatoren, den Leukotrienen (LT), führt.
  • Eine Vielzahl biologischer Effekte wird mit diesen Produkten des Lipoxygenase-Stoffwechsels in Zusammenhang gebracht, und letztere werden als Mediatoren bei verschiedenen Krankheitszuständen betrachtet. Zum Beispiel sind die LTe C&sub4; und D&sub4; in vitro starke Konstriktoren der menschlichen Atemwege, und die Verabreichung in Aerosolform dieser Substanzen an nicht-asthmatische Freiwillige induziert Bronchialverengung. LTB4 und 5-HETE sind starke chemotaktische Faktoren für entzündete Zellen wie Polymorphonukleare Leukozyten. Auch wurden sie im Synovialsekret von Patienten mit rheumatoider Arthritis gefunden. Leukotriene werden auch als wichtige Mediatoren bei allergischer Rhinitis, Psoriase, dem Atemdisstressyndrom Erwachsener, der Crohn'schen Krankheit, endotoxinem Schock, durch Ischämie ausgelöste myocardische Beschwerden und anderen betrachtet. Die biologische Aktivität der LTe wurde von Lewis und Austen (J.Clinical Invest. 73 889, 1984) und von J. Sirois (Adv. Lipid Res.21, 78, 1985) beschrieben.
  • Somit wird von den Lipoxygenasen angenommen, daß sie eine ausschlaggebende Rolle bei der Biosynthese der Mediatoren von Asthma, Allergien, Arthritis, Psoriase und Entzündungen spielen. Die Hemmung dieser Enzyme unterbricht die biochemischen Vorgänge, von denen angenommen wird, daß sie für diese Krankheitszustände eine Rolle spielen.
  • Aus EP-A-196 184 sind zur Hemmung von Lipoxygenasen Verbindungen bekannt, unter denen einige N-Hydroxy- Harnstoffderivate offengelegt sind.
  • Ep-A-279 281, welche gemäß Artikel 54(3) und (4) EPÜ zum Stand der Technik zählt, offenbart einige N- Hydroxyharnstoffderivate, welche als Inhibitoren von 5- und/oder 12-Lipoxygenasen nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I unten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und die Verwendung solcher Verbindungen bei der Bereitung eines Medikamentes zur Inhibition der 5- und/oder 12-Lipoxygenase-Aktivität in einem Säugetier bei Bedarf einer solchen Behandlung.
  • R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig wählbar aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl oder Hydroxy, aber R&sub1; und R&sub2; sind nicht beide gleichzeitig Hydroxy.
  • X ist wählbar aus (C(R&sub4;)&sub2;)m, wobei m=1 bis 3, und R&sub4; bei jedem Auftreten unabhängig aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl wählbar ist.
  • R&sub3; ist
  • ,wobei Y&sub1; wählbar ist aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- bis C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;- bis C&sub8;- Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkyl, C&sub2;- bis C&sub6;- Arylalkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkoxy, C&sub1;- bis C&sub6;- Arylthioalkoxy, oder aus substituierten Derivaten von Aryl, Aryloxy, Aroyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkyl, C&sub2;- bis C&sub6;- Arylalkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkoxy, C&sub1;- bis C&sub6;- Arylthioalkoxy, wobei die Substituenten wählbar sind aus Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Alkoxy oder halogensubstituiertem Alkyl.
  • M, schließlich, ist Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl, oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoyl.
  • Gemäß dieser Beschreibung können die Gruppen X und R&sub4; zusammen Funktionalitäten wie -CH&sub2;-, -CHCH&sub3;-, -CHC&sub2;H&sub5;-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- bilden.
  • Die Krankheitszustände, welche bei menschlichen oder tierischen Empfängerorganismen mittels oben beschriebenen Verbindungen behandelt werden können, umfassen unter anderem Asthma, rheumatoide Arthritis, Gicht, Psoriase, allergische Rhinitis, das Atemdisstressyndrom Erwachsener, die Crohn'sche Krankheit, endotoxinen Schock und/oder Ischämieinduziertes myocardisches Leiden.
  • Ein Beispiel einer Verbindung, welche als solche unter den Schutzumfang vorliegender Erfindung fällt und/oder gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann, ist N-Hydroxy-N-(1-(5-methyl-2-thienyl)ethyl)harnstoff.
  • Der Ausdruck Alkyl wird hier verwendet, um gerade und verzweigte Kettenradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl.
  • Der Ausdruck Alkenyl wird hier verwendet, um gerade und verzweigte ungesättigte Kettenradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl wird hier verwendet, um cyclische Radikale zu bezeichnen, vorzugsweise solche von 3 bis 8 C-Atomen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck Alkoxy wird hier verwendet, um geradkettige und verzweigte Sauerstoffetherradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy.
  • Der Ausdruck Alkoyl wird hier verwendet, um geradkettige oder verzweigte Carbonylradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Pivaloyl.
  • Der Ausdruck Aryl wird hier verwendet, um substituierte und unsubstituierte aromatische Radikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenyl und 1- oder 2- Naphthyl.
  • Der Ausdruck Aroyl wird hier gebraucht, um substituierte und unsubstituierte aromatische Etherradikale zu bezeichnen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Benzoyl, 1- Naphthoyl und 2-Naphthoyl.
  • Der Ausdruck Aryloxy, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte Arylether, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenoxy, 1-Naphthoxy und 2-Naphthoxy.
  • Der Ausdruck Arylalkoxy, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte Arylfunktionen, die an geradkettige Alkylether geknüpft sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenylmethoxy (z.B.: Benzyloxy), 1-Phenylethoxy, 2- Phenylethoxy, 1-Naphthylmethyloxy, 2-Naphthylmethyloxy, 2-, 3-, oder 4-Pyridylmethoxy, und 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- Chinolylmethoxy.
  • Der Ausdruck Arylalkyl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte Arylalkylradikale einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenylmethyl (z.B. Benzyl), 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 1-Naphthylethyl.
  • Der Ausdruck Arylalkenyl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte ungesättigte Arylalkenylradikale, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenylethenyl, 3-Phenylpropen-1-yl, 3- Phenylpropen-2-yl und 1-Naphthylethenyl.
  • Die Ausdrücke Halo und Halogen , wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Radikale, die von den Elementen Fluor, Chlor, Brom und Jod abgeleitet sind.
  • Der Ausdruck halogensubstituiertes Alkyl bezieht sich auf ein Alkylradikal wie oben beschrieben, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chlormethyl, Trifluormethyl und 2,2,2- Trichlorethyl.
  • Der Ausdruck "Pharmazeutisch verträgliches Kation" bezieht sich auf nicht-toxische Kationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche, die sich von Alkali- und Erdalkalimetallen ableiten, wie Natrium, Lithium, Kalium und Magnesium, wie auch nicht-toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin und Ethylamin.
  • Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition der 5- und/oder 12- Lipoxygenaseaktivität in einem menschlichen oder tierischen Empfänger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral oder örtlich in Dosiseinheits-Präparaten verabreicht werden, die geläufige, nicht-toxische, Pharmazeutisch verträgliche Träger-, Hilfs- und Transportstoffe wie gewünscht enthalten.
  • Der Ausdruck parenteral, wie er hier benutzt wird umfaßt subkutane, intravenöse, intraarterielle Injektions- oder Infusionstechniken ohne Einschränkung. Der Ausdruck "örtlich" schließt rektale Verabreichung oder die Verabreichnug durch Inhalationsspray, sowie über die üblicheren Wege der Haut und die Schleimhäute von Mund und Nase ein.
  • Die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Empfänger in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden kann, kann Mengen von 0.001 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht täglich und üblichererweise 0.01 bis 10 mg/kg und Tag betragen. Die Dosiereinheitspräparate können solche Mengen an Untereinheiten dieser Mengen enthalten, wie sie notwendig sind, um die tägliche Dosis auszumachen. In jedem Fall ist bekannt, daß das spezifische Dosisniveau für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit und der Verabreichungsart, der Aufnahme- und Ausscheidungsgeschwindigkeit, dem Zusammenspiel mit anderen Wirkstoffen und der Schwere des speziell behandelten Krankheitszustandes.
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls Zusammensetzungen in Einheitsdosierformen zur Inhibition der 5- oder 12- Lipoxygenaseaktivität in einem menschlichen oder tierischen Empfänger, der einer solchen Behandlung bedarf, zur Verfügung, welche eine Verbindung dieser Erfindung und ein oder mehrere nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe oder Transportsubstanzen umfassen. Die Menge an aktivem Bestandteil, welche mit diesen Stoffen zur Herstellung einer einzelnen Dosiereinheit vereint werden kann, kann bezüglich verschiedener Faktoren variieren, wie oben beschrieben.
  • Eine Vielzahl von Stoffen können als Träger- , Hilfs-, oder Transportstoffe in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, wie sie in der Pharmazie üblich sind. Injizierbare Präparate, wie ölhaltige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, können gemäß bekannter Technik formuliert werden unter Verwendung von Dispersions- oder Netzmitteln und von Suspensionsmitteln, wie benötigt. Das sterile injizierbare Präparat kann ein nicht-toxisches parenteral verträgliches Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise steriles nicht-pyrogenes Wasser oder 1,3-Butandiol. Andere verträgliche Transportstoffe und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind 5%ige Dextrose Injektion, Ringer Injektion und isotonische Kochsalz Injektion (wie in USP/NF beschrieben). Zusätzlich werden sterile gehärtete Öle üblicherweise als Lösungs- oder Suspensionsmedien verwendet. Zu diesem Zweck kann jegliches milde gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich Synthetischer Mono-, Di- oder Triglyzeride. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure können auch zur Präparation injizierbarer Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Zäpfchen zur rektalen Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung können durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht-irritierendem Wirkstoffträger wie Kakaobutter und Polyethylenglykolen hergestellt werden, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei Körpertemperatur jedoch flüssig sind und welche daher im Rektum unter Freigabe des Wirkstoffes schmelzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Plätzchen, Pastillen, Puder und Granalien. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Lösungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt sein. Solche Dosiereinheiten können, wie es normalerweise üblich ist, pharmazeutische Hilfssubstanzen, wie z.B. Stearate als Schmierstoffe, enthalten. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffer umfassen. Feste oral einzunehmende Präparate können auch mit im Darm sich lösenden oder anderen Beschichtungen, welche die Abgabe der aktiven Bestandteile beeinflussen, versehen sein.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixire, die technisch geläufige inerte Lösemittel wie Wasser und Alkohol enthalten. Solche Zusammensetzungen könnnen auch Hilfsstoffe wie Netzmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können gemäß der in Abbildung 1 beschriebenen Reaktionssequenz dargestellt werden. Die Sequenz zeigt die Verbindung der Formel I, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, X ist CHCH&sub3;, und R&sub3; ist Phenyl, obwohl eine solche Verbindung (5) keine Verbindung gemäß der Erfindung ist, im Sinne der Tatsache, daß R&sub3; nicht Phenyl sein kann.
  • Verbindungen dieser Erfindung können auf dieselbe Weise unter Verwendung der geeigneten Edukte dargestellt werden.
    • Schema 1
  • Acetophenon (1) wird mit Hydroxylamin in Ethanol/Pyridin zur Erzeugung des Oxims (2) behandelt. Dieses wird mit einem Boran-Pyridin-Komplex zum Hydroxylamin (3) reduziert und dann mit HCl-Gas in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Behandlung mit Phosgen ergibt Carbamoylchlorid (4), welches ohne Isolierung zum Harnstoff (5) umgesetzt wird. Andere Reagentien können zur Durchführung der gleichen Umwandlungen ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise kann 2 unter Verwendung von Boran- Dimethylamin- oder anderen Boran-Aminkomplexen oder mit Natriumcyanoborhydrid in 3 überführt werden.
  • Verbindungen der Formel I können auch gemäß Schema 2, unten, dargestellt werden. Die Abfolge zeigt den Fall wo R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind und wo R&sub3; Phenyl und X CH(CH&sub3;) ist, obwohl eine solche Verbindung (5) keine Verbindung entsprechend der Erfindung im Sinne der Tatsache ist, daß R&sub3; nicht Phenyl sein kann.
  • Verbindungen dieser Erfindung können auch auf diese Weise dargestellt werden:
    • Schema 2
  • Das Hydroxylamin (3) wird mit Trimethylsilylisocyanat behandelt, gefolgt von Aufarbeitung mit Ammoniumchlorid, was den Harnstoff (5) ergibt.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verfahren können die Verbindungen dieser Erfindung auch gemäß dem Verfahren nach Schema 3, unter geeigneter Substitution der Phenylgruppe durch ein R&sub3; der Formel I, durchgeführt werden.
    • Schema 3
  • Das Hydroxylamin (3) wird in verdünnter Salzsäure gelöst und wässriges Natriumcyanat wird hinzugegeben. Nach Ablauf der Reaktion fällt der entstandene Harnstoff (5) aus und wird abgetrennt.
  • Zusätzlich zu dem im Schema I beschriebenen Verfahren kann obiges Hydroxylamin (3) auch entsprechend dem Verfahren von Schema 4, unten, dargestellt werden. Die Abfolge zeigt den Fall, in dem R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff und wo R&sub3; Phenyl und X CH(CH&sub3;) ist, obwohl eine solche Zwischenstufe (3), im Sinne der Tatsache, daß R&sub3; nicht Phenyl sein darf, nicht zu einer Verbindung (5) der Erfindung führt.
  • Verbindungen dieser Erfindung können auch auf diese Weise durch geeignete Substitution der Phenylgruppe durch ein R&sub3; der Formel I dargestellt werden.
    • Schema 4
  • Brombenzol wird durch Behandlung mit n-Butyllithium bei -78ºC in Phenyllithium überführt. Bortrifluorid-Etherat wird dann hinzugegeben und die Mischung wird mit Acetaldehyd-O-benzyloxim (7) umgesetzt und ergibt 8. Die O- Benzyl-Schutzgruppe wird durch katalytische Hydrierung entfernt. Es können auch andere Reagentien anstelle der oben beschriebenen eingesetzt werden. Beispielsweise kann Phenyllithium durch Behandlung mit t-Butyllithium, sec- Butyllithium oder Lithiummetall anstelle von n-Butyllithium dargestellt werden. Andere Schutzgruppen können für Acetaldehydoxirn verwendet werden. Zum Beispiel können Benzyloxymethoxy, Methyloxymethoxy oder Methoxybenzyl anstelle von Benzyl verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele zeigen Synthese und Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung näher. Die geeigneten Bedeutungen für R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X, wie sie durch Formel I definiert sind, sind für jedes Beispiel aufgeführt. Beispiel 1 wird nur zu Zwecken der Anschaulichkeit gegeben und umfaßt keine Verbindung der Erfindung.
    • Beispiel 1 N-Hydroxy-N-(1(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl)harnstoff a. 4-Phenylmethoxyacetophenon.
  • 4-Hydroxyacetophenon (5.0 g, 36,7 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (50 ml) gelöst und Kalium-tert.-Butanolat (4,73 g, 42,2 mmol) wurde hinzugegeben. Zwanzig Minuten später wurde Benzylbromid (7,85 g, 45,8 mmol) hinzugegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde.
    • b. 4-Phenylmethoxyacetophenon.
  • Nach dem in Schema 1 beschriebenen Verfahren wurden die nach Teil a, oben, dargestellte Substanz und Hydroxylaminhydrochlorid (4,8 g, 0,7 mol) in einer Mischung aus Ethanol (25 ml) und Pyridin (25 ml) gelöst und 2 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Fast das ganze Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether auf genommen. Nach Waschen mit 2N HCl (50 ml) wurde die Lösung über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Ein weißer kristalliner Feststoff wurde erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
  • Es kann auch anders aufgearbeitet werden. Die Reaktionsmischnug wird mit Wasser (300 ml) verdünnt und das Produkt fällt aus. Es wird abgenutscht und im Vakuum getrocknet.
    • 1-(4-Phenylmethoxyphenyl)ethylhydroxylamin.
  • 4-Phenylmethoxyacetophenonoxim (3,7 g, 15,3 mmol), dargestellt wie in Teil b, oben, beschrieben, wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Boran-Pyridin- Komplex (4,6 ml, 46 mmol) wurde mit einer Spritze unter Stickstoff hinzugegeben, gefolgt von 6N HCl (15 ml) zehn Minuten später. Innerhalb von dreißig Minuten war die Reaktion vervollständigt und es wurde unter Zugabe von festem Natriumcarbonat oder 2N NaOH auf pH 9 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Verdampfen erhielt man einen weißen Feststoff, der ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.
    • d. N-hydroxy-N-(1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl)harnstoff. Verfahren a.
  • Nach dem Verfahren von Schema 2 wurde der wie in Teil a, oben, dargestellte Stoff (2 g, 8,2 mmol) 30 Minuten lang mit Trimethylsilylisocyanat (0,95 g, 8,2 mmol) in 30 ml Dioxan am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigter NH4Cl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und ergab 1,33 g eines weißen Feststoffes.
    • Verfahren b.
  • Nach dem Verfahren von Schema 1 wurde die Substanz, die wie in Teil a, oben, dargestellt worden war, (4 g, 16,4 mmol) in Toluol (100ml) gelöst und HCl-Gas wurde mit geringer Geschwindigkeit ungefähr 4 Minuten durch die Mischung hindurchgeleitet. Die Lösung wurde dann bis zum Rückfluß erhitzt und Phosgen wurde für weitere fünf Minuten durchgeleitet. Nach einer zusätzlichen Stunde Rückfluß wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu einem Überschuß an kalter Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Die Fällung wurde abgetrennt und aus wässrigem Ethanol umkristallisiert. (R&sub1;,R&sub2;=H, R&sub3;=4-C&sub6;H&sub5;CH&sub2;OC&sub6;H&sub4;, X=CH(CH&sub3;)).
  • Schmelzpunkt: 132-134ºC.
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;: 1.37 (d, 3H); 5.08 (s, 2H); 5.24 (q, 1H); 6.25 (s, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.30-7.50 (m, 5H); 8.90 (s, 1H).
  • Massenspektrum (EI): 286 M&spplus;, 269,255,243,226,211,91.
    • Beispiel 2 N-Hydroxy-N-(1-(5-methyl-2-thienyl)ethyl)harnstoff
  • Die gewünschte Substanz wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß 5-Methyl- 2-acyetylthiophenon anstelle von 4-Phenylmethoxyacetophenon (R&sub1;, R&sub2;=H, R&sub3;=5-CH&sub3;-2-thienyl, X=CH(CH&sub3;)), verwendet wurde.
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;); 1.38 (d, 3H). 2.38 (s, 3H); 5.39 (q, 1H); 6.36 (brs, 2H); 6.59 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 9.08 (s, 1H).
  • Massenspektrum(CI-NH&sub3;): 218 (M+NH&sub4;)&spplus;, 201 (M+1)&spplus;, 125.
    • Lipoxygenase IC&sub5;&sub0; Bestimmung
  • Assays zur Bestimmung der 5-Lipoxygenaseaktivität wurden in 200ml-Ansätzen durchgeführt, die den bei 20.000 g erhaltenen Überstand von 1,5 Mio homogenisierten RBL-1- Zellen und verschiedene Konzentrationen der zu testenden Verbindung enthielten. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von radiomarkierter Arachidonsäure eingeleitet und durch Ansäuern und Etherextraktion abgebrochen. Die Reaktionsprodukte wurden vom nicht umgesetzten Substrat durch Dünnschichtchromatographie abgetrennt und mittels Flüssigszintillationsspektroskopie gemessen. Alle Ansätze wurden dreifach durchgeführt. Die Hemmung der 5- Lipoxygenase-Aktivität wurde als das Verhältis aus von in Gegenwart zu in Abwesenheit gebildetem Produkt berechnet. Die IC&sub5;&sub0;-Werte und 95%-Vertrauensgrenzen wurden mittels linearer Regression aus den Prozentsätzen der Hemmung, aufgetragen gegen den Logarithmus der Konzentration, erhalten. Die Ergebnisse für die Verbindung aus Beispiel 2 sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1. In Vitro-Inhibitionswirkung einer Verbindung dieser Erfindung gegen 5-Lipoxygenase aus RBL-1, 20.000 g- Überstand Beispiel 5-Methyl-2-thienyl

Claims (11)

1. Eine Verbindung der Formel:
wobei R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl oder Hydroxyl gewählt sein können, aber R&sub1; und R&sub2; sind nicht beide gleichzeitig Hydroxyl;
wobei X aus (C(R&sub4;)&sub2;)m auswählbar ist, mit m=1 bis 3, und mit R&sub4;, welcher bei jedem Auftreten unabhängig aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl wählbar ist;
wobei R&sub3;
ist, mit Y&sub1; wählbar aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- bis C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;- bis C&sub8;-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkyl, C&sub2;- bis C&sub6;- Arylalkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;&submin;Arylalkoxy, C&sub1;- bis C&sub6;- Arylthioalkoxy, oder substituierte Derivate von Aryl, Aryloxy, Aroyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkyl, C&sub2;- bis C&sub6;- Arylalkenyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Arylalkoxy, C&sub1;- bis C&sub6;- Arylthioalkoxy, wobei die Substituenten aus Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Alkoxy oder halogensubstituiertem Alkyl zu wählen sind;
und wobei schließlich M Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoyl ist.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff sind.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; Hydroxy ist.
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH(CH&sub3;) ist.
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH&sub2; ist.
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y&sub1; Phenylmethoxy ist.
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y&sub1; Butoxy ist.
8. Eine Zusammensetzung zur Inhibition der 5- oder 12- Lipoxygenase-Aktivität in einem menschlichen oder niederem tierischen Wirtsorganismus, der eine solche Behandlung benötigt, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen oder mehrere nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Transportsubstanzen umfaßt.
9. Eine Zusainmensetzung zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis, Gicht, dem Atemdisstressyndrom Erwachsener, dem Crohn'schen Leiden, Psoriase, endotoxinem Schock und/oder Ischämie-induziertem myocardischen Beschwerden bei einem Menschen oder einem niederem Tier im Bedarfsfall einer solchen Behandlung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen oder mehrere nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Transportsubstanzen umfaßt.
10. Die Verwendung einer Verbindung gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition der 5- oder 12- Lipoxygenase-Aktivität in einem menschlichen oder niederem tierischen Wirtsorganismus im Bedarfsfall einer solchen Behandlung.
11. Die Verwendung einer Verbindung gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis, Gicht, dem Atemdisstressyndrom Erwachsener, dem Crohn'schen Leiden, Psoriase, endotoxinem Schock und/oder Ischämie-induziertem myocardischen Beschwerden bei einem Menschen oder einem niederem Tier im Bedarfsfall einer solchen Behandlung.
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