DE2303838A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents

Neue benzylpyrimidine

Info

Publication number
DE2303838A1
DE2303838A1 DE2303838A DE2303838A DE2303838A1 DE 2303838 A1 DE2303838 A1 DE 2303838A1 DE 2303838 A DE2303838 A DE 2303838A DE 2303838 A DE2303838 A DE 2303838A DE 2303838 A1 DE2303838 A1 DE 2303838A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmacologically acceptable
acid addition
pyrimidine
sulfonamide
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2303838A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2303838C2 (de
Inventor
Emanuel Grunberg
Max Hoffer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2303838A1 publication Critical patent/DE2303838A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2303838C2 publication Critical patent/DE2303838C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

? β. Jwv «73
TiT u-A /> v-'-n:V Werft
PATENTANWÄLTE
RAN 4440/123
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Benzylpyrimidine
Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
worin R-, R und R-. nieder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, bedeuten, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze davon und deren Herstellung. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als Potentiatoren der antibakteriellen Aktivität
309833/1121
von Sulfonamiden und/oder Antibiotika.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist das 2,4-Diamino-5-(5,5-dimethoxy-4- methyIbenzyl) pyrimidin. Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I
sind 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-äthylbenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3i5-diäthoxy-4-methyl-benzyl)pyrimidin, etc.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
CN
worin R, bis R., obige Bedeutung besitzen und R2,
C1-C7-Alkyl bedeutet,
mit Guanidin umgesetzt wird, und erwünschtenfalls das basische Reaktionsprodukt mittels einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalζ übergeführt wird.
Diese erfindungsgemässe Umsetzung mit Guanidin kann erwünschtenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Ausbeute an Verbindung der Formel I ist nahezu quantitativ.
Geeignete Lösungsmittel sind Alfcanole, z.B. Methanol, Aethanol, etc; Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid; Acetonitril, etc.. Die Reaktionstemperatur kann im Bereiche von 25-20O0C liegen; vorzugsweise liegt sie im Bereich von 5O-17O°C.
309833/1121
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien, d.h. der Verbindungen der Formel II kann gemäss folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
3 0 9 8 3 3/1121
CHO
CN
III
Alkalimetallalkoxid R^OH
Alkalimetallalkoxid
CN
R.
R1O
Guanidin
Im Reaktionsschema haben R1 bis R^ obige Bedeutung, Methyl ist die bevorzugte Alky!gruppe.
309833/1121
Gemäss Reaktionschema wird zunächst ein Aldehyd der Formel III mit einem ß-nieder-Alkoxy-propionitril der Formel IV in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxides, wie Natriummethoxidoder Kaliumäthoxid, und eines niederen Alkanols der Formel R2,OH,wie Methanol,Aethanol, Propanol eto. umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend,sie liegt jedoch im allgemeinen zwischen 60 und l40°C. Hierbei wird eine Verbindung der Formel V erhalten,die leicht durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel R^OH in eine Verbindung der Formel II übergeführt wird, dies in Anwesenheit eines niederen Alkalialkoxids unter praktisch wasserfreien Bedingungen. Auch hier sind Reaktionstemperaturen von etwa 60 bis etwa 14O°C geeignet.
Die Aldehyde der Formel III sind grösstenteils bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, z.B. nach der Rosenmund-Reduktion (Organic Synthesis, I.e., p. 1J532), oder gemäss Methode von W. Bonthrone und J.W. Cornforth, J. Chem.Soc. (c) 1202 (1969) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze und solche Salze sind demgemäss ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel I körnen in Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise mittels pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Milchsäure etc.. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als antibakterielle Agentien in Kombination mit einem oder mehreren Sulfonamiden, beispielsweise N -(3>^-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid, 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol, N -(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -Aethoxyacetyl-N -(5-methyl-?- isoxazolyl)sulfanilamid, N -(4,5-Djjnethyl-5-isoxazolyl)-sulfanil-
309833/1121
amid> N -(5»6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, etc. Die Zugabe einer Verbindung der Formel I zu einem der oben erwähnten Sulfonamid resultiert in einer bemerkenswerten Potenzierung der antibakteriellen Aktivität des Sulfonamide. Die Verbindungen der Formel I sind demgemäss nützlich als Sulfonamidpotentiatoren. Die Kombination einer Verbindung Der Formel I und eines Sulfonamide kann einfach durch Zusammenmischen erhalten werden; wie weiter unten erläutert können solche Kombinationen beispielsweise in orale Dosierungsformen übergeführt werden. Ueberraschenderweise potenzieren die Verbindungen der Formel I aber auch die antibakterielle Wirksamkeit von Antibiotika, beispielsweise von Oxytetracyclin, etc. Die Verbindungen der Formel I können demgemäss auch als Antibiotika - Potentiatoren Verwendung finden. Auch zu diesem Zweck kann die Kombination von Verbindung I und Antibiotikum durch blosses Zusammenmischen erhalten werden; die Ueberführung in orale Dosierungsformen kann wie unten geschildert vorgenommen werden.
Das Verhältnis von therapeutisch aktiver Verbindung I und Sulfonamid kann in einem weiten Bereich variieren. Die Kombination kann beispielsweise ungefähr 1 bis ungefähr 40 Teile, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Teile Sulfonamid (beziehungsweise Salz .eines Sulfonamids) und 1 Teil einer Verbindung der Formel I (beziehungsweise Salz davon)enthalten.
Ebenso kann das Verhältnis von therapeutisch aktiver Verbindung I und Antibiotikum in weiten Bereichen variieren. Die Kombination kann beispielsweise ungefähr 1 bis ungefähr Teile, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Teile eines Antibiotikums (beziehungsweise Salz davon) und 1 Teil einer' Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen I können in die üblichen pharmazeutischen Dosierungsformen, beispielsweise für orale
309833/1121
oder parenterale Applikation,übergeführt werden. Hierzu können die üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, beispielsweise organische oder anorganische inerte Trägermaterialien wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole etc.Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparationen können feste Form (beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien) oder flüssige Form (beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) aufweisen. Das pharmazeutische Trägermaterial kann Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, etc. enthalten, aber auch Salze zum Verändern des osmotischen Druckes oder als Puffer können Verwendung finden. Schliesslich können die Dosierungsformen auch noch andere therapeutisch aktive Materialien enthalten. Die Kombination der Verbindung I und eines Sulfonamides kann in Dosierungsformen, die ungefähr 500 mg eines Sulfonamides (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 12,5 bis ungefähr 100 mg einer Verbindung der Formel I (beziehungsweise Salz davon) enthalten,gebracht werden. Es korrmen aber auch Mengen von ungefähr 250 mg bis ungefähr 750 mg Sulfonamid (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 5 bis ungefähr 150 mg einer Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) in Frage.
Die Kombination einer Verbindung I mit einem Antibiotikum kann in Mengen von ungefähr 250 mg Antibiotikum (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 6,5 bis ungefähr 50 mg der Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) verabreicht werden. Es kommen aber auch Dosen von 250 mg bis ungefähr 750 mg Antibiotikum (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr bis ungefähr 150 mg einer Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) in Frage. Die Frequenz,mit welcher solche Dosen Warmblütern verabreicht werden,hängt natürlicherweise ab von der Dosis und den jeweiligen Gegebenheiten.
309833/1121
Wie oben erwähnt,, bilden Sulfonamide Salze, beispielsweise mit pharmakologisch verträglichen Basen, wie Alkalimet al !hydroxiden, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, die Teile bezeichnen Gewichtsteile.
Beispiel 1
2,3 g Natrium werden in 100 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 3^ g ß-Methoxy-propionitril und 36,2 g 3*5-Dimethoxy-4-methylbenzaldehyd und hält das Gemisch während 4 Stunden am Rückfluss. Man kühlt es in einem Eisbad und filtriert das kristallisierte Produkt ab. Man gewinnt so 33 g {6"[% Ausbeute) 3i 5-Dimethoxy-4-methyl-a-methoxyrnethyl-zirntsäurenitril vom Schmelzpunkt 75°· Das Produkt kann erwUnschtenfalls aus Methanol umkristallisiert werden.
Beispiel 2
11,5 S Natrium werden in l60 ml Methanol gelöst. Man gibt 6l,5 g 3j5-Dimethoxy-4-methyl-oc-methoxymethyl-zimtsäurenitril zu der Lösung und hält das Gemisch während 24 Stunden am Rückfluss. Nach Kühlen mit Eiswasser kristallisiert das Produkt aus. Die Ausbeute beträgt 50,5 g. Weiteres Produkt wird gewonnen, indem die Mutterlauge mit Wasser verdünnt wird, das Acetal mit Methylenchlorid extrahiert, und schliesslich vakuumdestilliert wird: l65-l85°/l,2 mm Hg. Die Gesamtausbeute beträgt nun 60,5 g = 87$ ^jS-Dimethoxy^-methyl-a-cyano-dihydrozimtsäurealdehyd-dimethylacetal vom Schmelzpunkt 83-84°.
Beispiel 3
Eine aus 6l g Guanidin-hydrochlorid und methanolischem Natriummethylat (l4,ö g Natrium in 640 ml Methanol)
309833/1 121
hergestellte Lösung wird mit
90,1 g 3,5-Dimethoxy-4-methyl-a-cyano--dihydro-zimtsäurealdehyddimethylacetal 1 bis 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird alsdann durch Destillation in einem Oelbad bei l4O-l6O° abdestilliert,bis der Rückstand vollständig fest wird. Dieser Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt und nachher abfiltriert. Man erhält 86 g = 96% eines Produktes vom Schmelzpunkt 218°. Zwecks Reinigung wird das Material zu 300 ml heisser Essigsäure gegeben,worin es sich auflöst. Nach Kühlen der Lösung kristallisiert das Acetat aus. Es wird auf einer Vakuumnutsche filtriert und mit 50 ml Essigsäure gewaschen. Man löst es hierauf in 2 1 heissem Wasser. Die Lösung wird mittels Aktivkohle gereinigt und die freie Base aus dem Filtrat durch Zugabe eines Ueberschusses von Ammoniak wieder ausgefällt. Es resultieren weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 220-221°. Die Ausbeute beträgt 62,5 g (73$) 2,4-Diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl) pyrinaidin.
Beispiel 4
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
pro Kapsel
N1-(3,^-Dimethyl-5-isoxazolyl)-
sulfanilamid 250 mg
2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methyl-
benzyl)pyrimidin 25 mg
Lactose 68 mg
Maisstärke 27 mg
Talk 5 mg
Total 375 mg
3 0 9 8 3 3/1121
Beispiel 5
Es werden in Üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Oxytetracyclin
2,4-Diamino-5- (3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)-pyrimidin
Lactose
Maisstärke
Talk
Total 375 mg
Beispiel 6
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammen setzung hergestellt:
pro Tablette
pro Kapsel rag
250 mg
25 mg
63 mg
27 mp;
5
ID^methylSisoxazolyl)
sulfanilamld 225 mg
2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methyl-
benzyl)pyrimidin 60 mg
Lactose 233 mg
Maisstärke 100 mg
Gelatine 12 j-ng
Talk ' 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel 7
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammen setzung hergestellt:
pro Tablette
Oxytetracyclin 225 mg
309833/112 "!
COPY
2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl )pyrimidin
Lactose
Maisstärke Gelatine
Talk
Magnesiumstearat
60 mg
233 mg
100 mg
12 mg
15 mg
5 mg
Beispiel 8
Es werden in üblicher Weise Suspensionen folgender Zusammensetzung hergestellt:
Me thylparaben Propylparaben NaEDTA
Milchsäure
2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidin
Veegum
Natriumbenzoat Sucrose
S orb o
Tragacanth-Penick Super Initial Methocel MC 100 cps Span 20
N1-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid ultrafein
Glycerin
FD and C Yellow No. Bananen-Aroma Pirmenich F 59-256A Bananen-Aroma Givaudan F 4929 NaOH - 40$ Lösung q.s. pH 5-1 destilliertes Wasser q.s.
3 0 9 8 3 3 / 1 1 2 "I pro Liter
0.9 0.5 0.1 8-3 cc.
5.1 q6.4
2.5 400.0 110.0
3,5
0.3
0.035
118.29
125.0 0.016 0.16 0.4
1000
cc,
COPY
Beispiel 9
Die in überraschender Weise ansteigende antibakterielle Aktivität von Oxytetracyclin und beispielsweise von N -(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid nach Kombination dieser genannten Stoffe mit 2,4-Diamino-5-(2,5-dimethoxy-4 -methylbehzyl)-pyrimidin kann im Falle verschiedener Infektionen wie folgt nachgewiesen werden:
Schweizerische Albinomäuse vom Gewicht 18 bis 20 g wurden intraperitoneal mit 100 bis 1000 minimalen lethalen Dosen der verschiedenen Organismen infiziert. Das Inokulum wurde aus einer entsprechend verdünnten,über Nacht gezüchteten Kultur hergestellt. Bei allen, im folgenden aufgeführten Infektionen ausser D. pneumoniae, S. pyogenes und K, pneumoniae wurde das Inokulum am Schluss in 5$-igem Schweine-Mucin erstellt.
Für alle Infektionszwecke wurden den Versuchtieren 1.0 ml der gewünschten Konzentration der Jeweiligen SuIfonamid-pyrimidin-Kombination oder der Einzelkomponente in 1^-iger Carboxymethylcellulose mittels Schlundsonde verabreicht. Die Behandlung umfasste 6 Einzeldosen. Zwei Behandlungen (im Abstand von 5 Stunden) wurden am Tage der Infektion und am darauf folgenden Tag verabreicht, es folgten Behandlungen am zweiten und dritten Tag nach der Infektion. Die erste Dosis wurde 5-10 Minuten nach Infektion verabreicht. Im Falle von Kombinationen wurden verschiedene Konzentrationen von Sulfonamid oder Antibiotikum in Anwesenheit einer inaktiven Konzentration eines Potentiators hergestellt. Die Beobachtungsperiode war 14 Tage. Im Herzblut von Mäusen, die während dieser Beobachtungsperiode eingingen, wurde mittels Kultur auf einem geeigneten Medium das allfällige Vorhandensein der verschiedenen Organismen nachgewiesen.
Die Resultate sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.
309833/1121
Tabelle I
Antibakterielle Wirksamkeit von N -(3i4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid in Kombination
mit ■ 2,4-Diamino-5-(5*5~dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidin im Falle von
infizierten Mäusen.
Dosis: mg/kg b Erhöhte Aktivität a
2,4-Diamino-5-(5,5-dimethoxy von N -(5,4-Dimethyl-4-methylbenzyl)-5-isoxazolyl)sulfanilamid
pyrimidin . (x-fache Potenzierung)
50 2.5 :
Organismus pneumoniae 6501 A
CaJ D. pyogenes 4 190
O
CO		 S. aureus Smith
CO
Ca> 		S. coli 257
oo E. pneumoniae
K> K. vulgaris
P.
50 ^ 15.3
50 ^5.1
50. >5.3
50 . 5.7
P. aeruginosa B 50 1.5
S. schottmuellerl 50 , >5.5 .
S. typhosa P.5Ba 50 4.3
a Erhöhte Aktivität (xfach) Dosis Sulfonamid allein ro
Dosis Sulfonamid in Kombination ■ co
η co
Inaktive Dosis von 2,4-Diamino-5~(5>5-dimethoxy-4-methyl-benzyl)pyrimidin, allein appli- oo
ziert. ■ %
Tabelle II
Antibakterielle Wirksamkeit von Oxytetracyclin. HCl in Kombination mit 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidln im Falle von infizierten Mäusen
Organismus
D. pneumoniae No. 6301
S. pyogenes
oE. coli co
00S. schottmuelleri o>
Dosis: mg/kg.
2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)
pyrimidin
Erhöhte Aktivität ' von Oxytetracyclin. HCl (x-fache Potenzierung)
50 0,8
50 1,7
50 2,5
50 3,7
Erhöhte Aktivität (x-fach) Dosis Antibiotikum (allein)
Dosis Antibiotikum in Kombination
Inaktive Dosis von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidin (allein)
K) CO CD
OJ CO OJ

Claims (9)

  1. Patent ans prüche
    /. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    -o-
    worin R1, Rp und R-, nieder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R, , Rp und R obige Bedeutung haben und
    C -C?-Alkyl darstellt,
    mit Guanidin umsetzt, und erwUnschtenfalls das basische Reaktionsprodukt in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R , R„ und R, Methyl darstellen.
    3 0 9 8 3 3/1121
  3. 3· Verfahren zur Herstellung von Kompositionen mit antibakteriellen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoffe 1 Teil einer Verbindung der allgemeinen Formel
    >—
    NH,
    worin R , Rp und R, nieder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon , mit ungefähr 1 bis ungefähr 40 Teilen eines Sulfonamids bzw. eines Salzes hiervon mit einer pharmakologisch verträglichen Base., oder eines Antibiotikums und mit nichttoxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.
    309833/1121
  4. 4. Antibakteriell wirksame Komposition, gekennzeichnet durch einen Gehalt von ungefähr 1 bis ungefähr 40 Teilen eines Sulfonamides bzw. eines Salzes hiervon mit einer pharmakologisch verträglichen Base und einem Teil eines Pyrimidine der Formel
    worin R,, Rp und R-, nieder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes
    hiervon und einem Träger.
  5. 5. Komposition gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid N -(j5*4-Dimethyl-4-isoxazolyl)sulfonamid darstellt.
  6. 6. Antibakteriell wirksame Komposition, gekennzeichnet durch einen Gehalt von ungefähr 1 bis ungefähr 40 Teilen eines Antibiotikums und 1 Teil eines Pyrimidine der allgemeinen Formel
    worin R1, R2 und R nieder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes
    hiervon und einem Träger.
    309833/1121
  7. 7· Kornposition gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum Oxytetracyclin darstellt.
    09-833/1 121
  8. 8. Verbindungen der Formel
    worin R,, R2 und R, nieder Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und pharmakoiogißch verträgliche Säureadditionssalze hiervon,
  9. 9 . 2,4-Diamino-5-(?,5-dimethoxy-4-methylbenzy1)pyrimidin.
    309833/1 121
DE2303838A 1972-02-07 1973-01-26 Neues Benzylpyrimidin Expired DE2303838C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22429272A 1972-02-07 1972-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2303838A1 true DE2303838A1 (de) 1973-08-16
DE2303838C2 DE2303838C2 (de) 1982-09-23

Family

ID=22840026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2303838A Expired DE2303838C2 (de) 1972-02-07 1973-01-26 Neues Benzylpyrimidin

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4886880A (de)
KR (1) KR780000029B1 (de)
AR (1) AR195821A1 (de)
AT (1) AT323744B (de)
AU (1) AU5191873A (de)
BE (1) BE795023A (de)
DD (1) DD103644A5 (de)
DE (1) DE2303838C2 (de)
FR (1) FR2181709B1 (de)
GB (2) GB1388214A (de)
IE (1) IE37259B1 (de)
IL (1) IL41463A0 (de)
LU (1) LU66964A1 (de)
NL (1) NL7301650A (de)
ZA (1) ZA73137B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA738760B (en) * 1972-12-21 1974-08-28 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of benzyl pyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
LU77268A1 (de) * 1977-05-05 1979-01-18
CA1084498A (en) * 1977-05-05 1980-08-26 Alexander E. Wick Benzylpyrimidines and process for the preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545966A1 (de) * 1964-11-12 1970-02-26 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1620729A1 (de) * 1965-07-08 1970-08-20 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453056A (fr) * 1964-11-12 1966-04-15 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de pyrimidine
US3715433A (en) * 1969-06-02 1973-02-06 Hoffmann La Roche Growth promotion in swine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545966A1 (de) * 1964-11-12 1970-02-26 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1620729A1 (de) * 1965-07-08 1970-08-20 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4886880A (de) 1973-11-15
IL41463A0 (en) 1973-04-30
BE795023A (fr) 1973-08-06
LU66964A1 (de) 1974-09-25
IE37259L (en) 1973-08-07
AU5191873A (en) 1974-08-08
KR780000029B1 (en) 1978-03-10
AR195821A1 (es) 1973-11-09
AT323744B (de) 1975-07-25
FR2181709A1 (de) 1973-12-07
FR2181709B1 (de) 1975-10-10
ZA73137B (en) 1973-09-26
NL7301650A (de) 1973-08-09
GB1388214A (en) 1975-03-26
DE2303838C2 (de) 1982-09-23
IE37259B1 (en) 1977-06-08
GB1388213A (en) 1975-03-26
DD103644A5 (de) 1974-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2734070C2 (de) Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2922523C2 (de) Aminothiazole und diese enthaltende Arzneimitte l
DE2558501C2 (de)
DE1770447A1 (de) In 1-Stellung substituierte 1,4-Dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-Derivate
DE2043933B2 (de) N-(beta-naphthylaminomethyl)-aminocarbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2332837C2 (de) Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1445186C3 (de) 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE1670935B2 (de) 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-1,4-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2119964C3 (de) Methyl N (N5 methyl N1 nitroso carbamoyiyD glycosaminid und Ver fahren zu dessen Herstellung
DE2641388C3 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1568759C3 (de) Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen
DE2303838A1 (de) Neue benzylpyrimidine
DE2252807A1 (de) Neue benzylpyrimidine
EP0171645A1 (de) Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2815442A1 (de) Rasch wirksame diuretika
DE2236876B2 (de) N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1593797C3 (de) Dioxolan-4-yI methyl-guanidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2525725C3 (de) Basisch substituierte 2-AIkylamino-4-phenyl-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2736268A1 (de) Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2229931A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen
CH573922A5 (en) 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines - useful as sulphonamide and antibiotic potentiators
DE2414345C3 (de) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee