DE2815442A1 - Rasch wirksame diuretika - Google Patents
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Description
föhm - 5 -
Rasch wirksame Diuretika
Zuria sehen Entwässerung bei Ödemzuständen hat sich der
Wirkstoff Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure)
in der ärztlichen Praxis sehr gut bewährt.
Furosemid wird vor allem bei Flüssigkeitseinlagerungen im Gefolge von Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischein
Syndrom angewendet. Bei intravenöser Applikation bewährt es sich auch in der Therapie von Lungen- und Hirnödemen.
Furosemid wird intravenös gegeben, wenn eine sehr rasche Entwässerung erwünscht ist oder wenn die perorale Applikation
nicht möglich ist. Die Kaliumausscheidung steigt unter Furosemid. Bei Anwendung von Fuicsemid ist es oft notwendig, Kaliumverluste
durch gesteigerte perorale Zufuhr zu ersetzen. Unter dem Gesichtspunkt des Kaliumyerlusts ist die Kombination des Furosemids mit
kaliumretinierenden Aldosteronantagonisten oder Triamteren naheliegend.
(Vgl. 0. Schück und J. Stribrna, Taschenbuch der Diretika-Therapie, S. 87-92, Urban & Schwarzenberg,
München, Berlin Wien, 1971).
Untersuchungen über Kombinationen des Furosemids mit Quecksilber-, Thiazid-, Hydrothiazid- und Disulfonamiddiuretika
ergaben hinsichtlich des diuretischen und saluretischen Effekts eine additive Wirkung.
Auch Kombinationen mit Etacrynsäure £2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-pheno—xyl
-essigsäure steigert den Effekt, wenn beide Diuretika in submaximal v/irksamen Dosen verabreicht
werden.
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föhm
In der therapeutischen Praxis besteht ein Bedarf an wirksamen MitieL η zur raschen Einleitung einer forcierten Diurese.
Bislang wird für diesen Zweck überwiegend Furosemid als "high
ceiling diuretic" angewandt. Thiazid-Diuretika, die zur Gruppe der "low ceiling diuretics" gehören, sind weder monotherapeutisch
noch als Kombinationspartner zur Einreichung einer forcierten Diurese geeignet.
Die Kombination des Furosemids mit Triamteren hat zwar den Vorteil, daß dem Kaliumverlust (als Konsequenz der Vervrendung
von Furosemid) entgegengewirkt wird, sie eignet sich aber nicht zur intravenösen Verarbreichung.
Es wurde gefunden, daß sich ein pharmazeutisches Präparat, das Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure),
und eine oder mehrere Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 als Wirkstoffe enthält, hervorragend
zur raschen Einleitung bzw. Durchführung einer Diurese eignet, insbesondere bei intravenöser Verabreichung.
Besonders hervorzuheben ist die Kombination des Furosemids mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p-hydroxyphenylpteridins
und den physiologisch unbedenklichen Salze desselben (Verbindung der Formel I A), beispielsweise die nicht
giftigen Metallsalze, wie die Alkali- und Erdalkalisalze, insbesondere
das Natrium- und Kaliumsalz, ferner Ammoniumsalze, insbesondere substituierte Ammoniumsalze, wie die Salze von niederen
Trialkylaminen, insbesondere Triäthylamin und Trimethylaminj von Niederalkylpiperidinen, wie N-Athylpiperidinjvon Procain, von
Alkanolamine^ wie Diäthylaminoäthanol, Cholin u.a. infrage.
* Dimethylaminoäthanol
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föhm -7
Unter einem niederen Alkylrest seien primär diejenigen Reste verstanden,
die die Wasserlöslichkeit nicht spürbar herabsetzen, in
erster Linie demnach Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
bis zu 2 Kohlenstoffatomen.
Diese Verbindungen sind aus der DT-OS 26 14 738 2um Teil bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 27 00 073- Auch
die Kombination des Furosemids mit den Pteridinverbindungen der
allgemeinen Formel I B, gemäß Patentanspruch 2, ist von besonderem
Interesse.
Die erfindungsgemäße Kombination ist wirkungsmäßig den bekannten
pharmazeutischen Präparaten überlegen, insbesondere gestattet sie die rasche Einleitung und Durchführung einer Diurese,ohne
das auf vermehrte Kaliumausscheidung zurückzuführende therapeutische
Risiko, das bisher als sehr schwerwiegend empfunden wurde.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination übertrifft auch die
der einzelnen Wirkstoffkomponenten.
Die erfindungsjpmäßen pharmazeutischen Präparate enthalten in der
bevorzugten Ausführungsform Furosemid und die Pteridinverbindung der allgemeinen Formel I im Gewichtsverhältnis 1 : 2Jbis 3 '· 1 ·
Die Dosierungen bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten
richten sich nach Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Disposition des Patienten, sowie den üblicherweise zu berücksichtigenden
individuellen Faktoren. Zweckmäßigerweise wird die Dosierung so bemessen sein, daß sich nach Verabreichung der
erfindungsgemäß kombinierten Pharmaka pro Applikationseinheit (Ampulle) derselbe natriuretische Effekt einstellt wie bei Monotherapie
mit Furosemid und gleichzeitig eine kaliumneutrale Diurese erreicht wird. Normaldosierungen, die diesen therapeutischen Effekt
hervorrufen, enthalten z.B. bis zu 20-, in der Regel um 15 mg
. Furosemid und 10 bis 30 mg der Verbindung der allgenanen Formel I,
röhm
vorzugsweise des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Triainino-6-phydroxyphenylpteridins
(Verbindung der Formel I A) und der davon abgeleiteten, physiologisch unbedenklichen Salze.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise
hergestellt werden und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsform ist
parenteral, jedoch soll eine orale Vera 'breichung nicht vom nachgesuchten Schutz ausgeschlossen werden.
Für die besonders bevorzugte intravenöse Verabreichung können geeignete Applikations formen wie folgt gewonnen v/erden:
Herstellung einer für intravenöse Verabreichung geeigneten Applikationsform der erfindungsgemäßen Kombination des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridins
mit Furosemid.
20 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin-Schwefelsäurehalbester werden mit 0,6 ml einer 0,1 molaren Lösung von 2-Methylamino-äthanol (0,00006 mol) versetzt und mit 50 %igem
wässrigen Polyäthylenglykol 400 auf ein Volum von 4 ml aufgefüllt. Zu der entstehenden klaren Lösung werden 15 mg Furosemid
zugegeben, die vollständig in Lösung gehen. Sofern die verwendeten Lösungen steril waren und steril gehandhabt werden,
ist die angefertigte Lösung unmittelbar zur intravenösen Applikationsform geeignet.
Θ0ΘΘ42/0322 ·
röhm 9
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I A
(siehe Anspruch 2) ist bekannt oder kann nach bekannten Verfahren
vorgenommen werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I B (siehe Anspruch 2) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise ■
a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin
(Verbindung der Formel II) mit einer substituierten Phenylacetonitrilverbindung der allgemeinen Formel III
N=C- CH2-/^ X- 0Rf
III
worin R1 die im Anspruch 2 bezeichnete Bedeutung besitzt,
oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahren
b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV
■■- XR' IV
• worin R· die im Anspruch 2 bezeichnete Bedeutung besitzt
und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylierung/ Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor, Brom bedeutet
oder XR' für ein den Rest R' übertragendes Säureanhydrid steht
mit einem geeigneten Salz des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxy-
--. phenyl)-pteridins, beispielsweise dem Natrium-,. Kai—ium -
- - * oder einem geeigneten inerten Ammoniumsalz, gegebenenfalls
.in Anwesenheit von Säureakeptoren oder ausgehend vom 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin
durch Kondensation mit . einer Verbindung der Formel IV, die eine -COOH-Gruppe enthält
mit Hilfe eines Kondensationsmittels, beispielsweise DicyclohKylcarbodiimid
(DCC) in an sich bekannter Weise.
♦(Verbindung der allgemeinen Formel V)
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röhm
Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I B zu verwaxLen/Wrfahrens uiü der Reaktionsbedingungen
wird u.a. von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte der Rrmeln II, III und IV,
sowie die ¥ahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z.B. durch Reaktion der Aminofunktionen) und Leichtigkeit, mit
da? Abtrennung und Auf reinigung dir chgeführt werden können ,abhängen.
Es wird z.B. darauf zu achten sein, daß unter den Bedingungen der Synthese gemäß Verfahrensvariante a) die Substituenten R' hinreichend
stabil sind.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I , gemäß Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden:
Die Verbindung der Formel II wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, wie z.B. Dimethylformamid
oder NjN-Dimefttyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholate
eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Aiko icy alkane 1,
wie 2-Ätho.xyäthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur,
gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflußtemperatur gearbeitet wird.
Die Aufarbeitung kann in der üblichen Weise vorgenommen werden.
Einer Zersetzung des Edukts und/oder des Endprodukts kann
beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten
mit geringer Nucleophilie, wie z.B. des Kalium-tert.butoxids, vorgebeugt v/erden.
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röhm
2815U2
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B
gemäß Verfahren b) kann dabei wie folgt vorgenommen werden: Zu der Verbindung der allgemeinen Formel V in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitrid, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, ffecamethylphosphorsäuretriamid,
einem Alkohol, wie tert. Butanol, einem Amin, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, gegebenenfalls
in einem Gemisch von LösungsmitieL-n bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 1200C
bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen
Formel IV, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie einem der genannten ggf. unter Zusatz eines Säureakzeptors,
wie z.B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin,
N-Methylmorpholin.
Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen
gewissen Zeitraum, beispielsweise 2-24 Stunden, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.
Die. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III
IV sind bekannt, bzw. sie können nach bekannte Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt
werden.
Die Verbindungen dr allgemeinen Formel I sind in der Regel
kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wässriger
Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Formamid, Acetonitril, ggf. auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure,
umkristallisiert werden.
* und V
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röhm
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Temperaturangaben
erfolgen in 0C und sind unkorrigiert.
1. Hrstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenvl)-pteridins
410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml 2-Äthoxyäthanol
gelöst. Nacheinander gi"bt man unter Rühren 1100 mg 2,4,6-Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg p-Acetoxybenzylcyanid
hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ädert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem
Kochen am Rückfluß wird die Heizung abgeschaltet und man läßt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschließend werden
70 bis 80 % des 2-Äthoxyäthanols im Wasserstrahlvakuum abgezogen,
der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nah viermaligem Ausäthern wird mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10 %iger Essigsäure
umkristalli siert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silikagel Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei
319 - 321 0C zersetzt (Verkohlung).
Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkoholat in Methanol vorgenommen werden.
2. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hvdroxväthoxvph.enyl)-pteridins
460 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 150 ml 2-Äthoxyäthanol
gelöst. Nacheinander gibt man unter Rüren 3»1 g
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rühm - is -
GmbH Darmstadt 2 8 Ί 5 4 4 2
(0,02 Mol) Triamino-nitKEopyrimidin und 3,5 g (0,02 Mol)
p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril hinzu und erhitzt unter Rühren im Wasserbad auf 60 0C. Die Farbe der Mischung ändert
sich von violett nach hellbraun. Nach 14-stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Man läßt das Gemisch erkalten. Nicht
umgesetztes 2,4,6-Triamino-nitrosopyrimidin wird abgesaugt und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag
wird mit heißem Aceton aufgenommen und durch Mischen mit Petroläher das Rohprodukt ausgefällt. Die Reinigung
erfolgt einmal durch Umkristallisieren aus Butanol sodann durch Trennung auf einer Kieselgel-Trockensäule (Kieselgel 6O7
Merck). Man erhält die Titelverbindung als gelblich-braune Kristalle.
Bei 300 0C beginnende Zersetzung.
Rf-Wert =0,55 einheitlich im Fließmittel Chloroform/Methanol
(70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
C14H15N7O2 (MG. 313,3)
3. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxvpropoxvphenyl)-pteridins
Analog der Verbindung in Beispiel 2 kann auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydicxypropoxy-phenyl)
-pteridin hergestellt werden.
Rf-Wert =0,50 einheitlich im Fließmittel Chloroform/Methanol
(70 : 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
C15H17N7O3 (MG 341,3)
4. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-succinovl-phenyl)-pteridins
In trockenes Aceton gibt man 0,63 g (0,0055 Mol) Bernsteinsäure, 1,35 g (0,005 Mol) p-Hydroxytriamteren sowie
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GmbH Darmstadt 2 8 1 5 A 4 2
1,12 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und erhitzt
14 Tage unter Wasserausschluß zum Sieden. Die Reaktion wird
abgebrochen und&s Lösungsmittel entfernt. Der entstandene Niederschlag wird mehrfach mit Äther gewaschen. Der verbleibende
Niederschlag wird in möglichst wenig DMF aufgenommen (5-10 ml) und nit dem vierfachen Volumen Aceton verdünnt.
Man gibt die Lösung auf eine Sephadex-LH 20-Säule (Produkt der Fa. Pharmacia) suspendiert in Aceton. Das Endprodukt
erscheint beim Eluieren nach einer Vorfraktion. Es wird durch Einengen der acetonischen Lösung gewonnen.
Rf-Wert = 0,30 im Fließmittel Chloroirm/Methanol (70 : 30)
auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
5. Herstellung des 2 ^,7-Triamino-6-(p-adipinojzL-phenyl)-pteridins
Analog der Verbindung des Beispiels 4 kann auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-adipinoyiphenyl)-pteridin
hergestellt werden. Rf-Wert =0,31 im Fließmittel Chloroform/Methanol (70 : 30)
auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III
kann beispielsweise gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen:
g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in 250 ml Methyläthylketon
gelöst. Dazu gibt man 7 g 2-Bromäthanol und 23 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluß unter Rühren
erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Kaliumcarbonat und entstandenes Kaliumbromid abfiltriert. Die Niederschläge werden
mit Aceton nachgewaschen und das Waschaceton wird mit dem Reaküonsgemisch vereinigt.
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Die klare Lösung wird bis auf etwa 10 - 15 ml eingeengt. Man nimmt mit Äther auf und schüttelt mit /100 N Natronlauge aus.
Die Ätherphase wird über Natriumcarbonat getrocknet und danach der Äther abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als
gelblichgefärbtes Öl.
Rf-Wert = 0,70 im Fließmittel Aceton/Tetrachlorkohlenstoff
(1:1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
Analog dem p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril kann auch das p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylacetonitril hergestellt
werden, wobei das AusschütisLn mit Wasser anstelle der Natronlauge durchgeführt wird. Das Produkt befindet sich
in der wäßrigen Phase, bei deren Einengung ein farbloser, kristalliner Niederschlag ausfällt.
Rf-Wert = 0,60 im Fließmittel Aceton/Tetrachlorkohlenstoff
(1:1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.
6. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-ß-dimethylaminoäthoxyphenyl)-pteridins
0,03 Mol metall. Natrium werden in 150 ml 2-Äthoxyäthanol
gelöst. Dazu gibt man 0,013 Mol (3,1 g) p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril
als Hydrochlorid und 0,01 Mol (1,45 g des 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidins. Man rührt 48 h bei
60 - 65 0C unter Fachtigkeitsausschluß. Der Ansatz wird dann
heiß zentrifugiert, die erhaltene Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt. Durch Stehenlassen im Kühlschrank
wird die Fällung vervollstäidLgt. Der Niederschlag wird
abgesaugt und durch Umkristallisieren aus n-Butanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als gelbe Kristalle.
Fp. 278-281 0C (Zers.)
Rf-Wert = 0,47 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz. wäßr.
Ammoniak (4:4:1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte. MG. 340,39 C16 H20 N8 0 .
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/θ I
7· Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-ß-N-Piperidinvläthoxyphenvl)-pteridins
Die Titelverbindung kann völlig analog Beispiel 6, jedoch unter Verwendung des p-(ß-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitril
hergestellt werden.
Rf-Wert = 0,64 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz.
wäßr. Ammoniak (4:4:1) auf Kieselgel-Dünnschicht.
MG. 380,45 C19 H24 N8 0.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III (erläutert am Beispiel basischer Äther)
0,04 Mol p-Hydroxyphenylacetonitril, 0,05 Mol des betreffenden
ß-Chloräthylamins als Hydrochlorid, 0,1 Mol Kaliumcarbonat
(trocken) in 200 ml getrocknetem Aceton werden 24 h bei 40-45°C und weitere 24 h bei schwach siedendem Aceton gerührt.
Danach wird das Aceton im Rotationsverdampfer abgezogen.
Man nimmt in 100 ml Wasser auf, säuert mit konz. Salzsäure an, bis ein pH von 1-2 erreicht ist, schüttelt 2 χ mit ca. 100 ml
Äther aus. Der Äther enthält das nicht umgesetzte Phenol, das ggf. erneut verwendet weuien kann.
Die wäßrige Lösung wird mit ca. 8 N Kalilauge auf ca. pH eingestellt und 1 χ mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird
über Natriumcarbonat getrocknet und der basische Äther mit trockenem HCl-Ga-.s als Hydrochlorid gefällt.
Die Reinigung kann durch Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat
erfolgen.
Nach vorstehender Vorschrift werden beispielsweise hergestellt:
p-(ß-Dimethylaminoäthox^-phenylacetonitril
MG 204,27 C12 H16 Ν£0
Hydrochlorid
MG 240,735 C12H^N2OCl
p-(ß-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitril MG 244,33 C15 H20 N2O
Hydrochlorid
MG 280,8 C 15 H21 N
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Claims (4)
1. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch wirksame Präparate zur parenteralen Verabreichung,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie A-Chlor-N-furfuryl-S-sulfamoylanthranilsäure
(Furosemid) zusammen mit mindestens einer* "aer allge
meinen. Formel I
OR
worin R eine hydrophile Gruppe bedeutet, als Wirkstoffe zusammen mit den üblichen Träger- und/oder
Hilfsstoffen enthalten.
2. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch wirksame Präparate
zur intravenösen Verabreichung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure
zusammen mit mindestens einer Pteridinverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1
worin R einen Rest - SCUM für Wasserstoff
oder ein pharmakolTogisch unbedenkliches Kation
steht (Verbindung der Formel I A) oder einen
* wobei M - 2 -
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ORIGINAL INSPECTED
föhm
GmbH Darmstadt
Rest R1 bedeutet, wobei
R» für einen Rest -(CH)1n-CH2-(Q)-R1, worin
Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl-, R? eine OH-Gruppe,
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder
einen Rest -NR^, wobei R^ die gleichen Bedeutungen
wie R„ besitzt oder Q zusammen irät dem Rest R„
ein Ammoniumion
Z bildet oder Q
zusammen mit R. eine Heterocyclus, insbesondere
einen Pyrrolidinyl~ Piperidinyl-, Morpholinyl-,
oder Piperazinylring bildet, wobei ^7Z für ein
pharmakologisch unbedenkliches Anion steht, und m für 0, 1, 2 oder 3, P für 0 oder 1 steht oder
für einen Rest -(CHp) CY, worin η 0, 1, 2,
3 oder 4 bedeutet, und Y für eine -OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon
oder für eine Gruppe -NR. R^, worin R/ und Reunabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen,
gegebenenfalls verzxiri-gten Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest -(O)r-Rg,
worin Rg für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, oder für einen Rest -(C^)0-Ry, worin q
für 0, 1 oder 2 steht und R7 einen heterocyclischen Rest,
insbesondere einen Mapholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-,
oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern
im letzteren Fall q nicht gleichzeitig 0 bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R1^Z',
worin R'^ und Z1 die gleichen Bedeutungen wie R1 und Z
besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen, und r für oder 1 steht , oder für einen Rest
'NH
oder
für einen Rest
worin R·1'^ die gleichen Bedeutungen wie R* besitzt oder
für einen Rest
CO Y' (CHRg)v
-(CH2)Z-CH
(C
CHR CO
O Y'
worin Y' die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, RQ für
Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, v, w und ζ für 0,
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föhm
GmbH Darmrtadt
oder 2 steht, oder
ff H
für einen Rest -C-(CHR1Q)3-C-Y1I worin s 0, 1, 2 oder 3
bedeutet, und R'g und Y'' die gleichen Bedeutungen väe
Ro "bzw. Y besitzen, steht oder für einen Rest
■worin M Wasserstoff oder physiologisch unbedenkliches
Kation bedeutet, , (Verbindungen der allgemeinen Formel I B) als Wirkstoff zusammen mit
den geeigneten pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
3. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch wirksame Präparate
gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure zusammen
mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Ti*iamino-6-phydroxyphenylpteridins
und/oder die pharmakologisch unbedenklichen Salze desselben (Verbindungen der Formel I A)
enthalten.
4. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch v/irksame Präparate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Furosemid zusammen mit der Verbindung der allgemeinen Formel I im Gewichtsverhältnis
1 : 2 bis 3 ϊ 1 enthalten.
♦(Furosemid)
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