JPH04210983A - トリアムテレン誘導体及びこれを含有する利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明はトリアムテレン誘導体及
びこれを含有する利尿剤に関する。 ［０００２］

【従来の技術】浮腫の際の迅速脱水のために、有効物質
フロセミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄ：４−クロル−Ｎ−フ
ルフリ−ルー５−スルファモイルアントラニル酸）が医
学的に非常に効を奏している。 ［０００３］フロセミドは、特に心不全、肝硬変及び腎
臓性症候群の結果としての液体浸潤の際に使用される。 これは、静脈内適用時に肺−及び脳乳腫の治療の際にも
効を奏する。フロセミドは、非常に迅速な脱水が望まし
いか又は、経口適用が不可能である際に静脈内に適用さ
れる。フロセミド使用時にカリウム排泄は増大する。フ
ロセミド使用の際には、しばしば、カリウム損失を経口
供給の増加により補充する必要がある。カリウム損失の
観点から、フロセミドとカリウム保留作用をするアルド
ステロン拮抗剤又はトリアムテレン（Ｔｒ　ｉ　ａｍｔ
　ｅ　ｒｅｎ）との組み合せは、容易に推考される（０
．８ｃｈｕｅｃｋ及びＪ、５ｔｒｉｂｒｎａによるＴａ
５ｃｈｅｎｂｕｃｈ　　ｄｅｒ　　Ｄｉｕｒｅｔｉｋａ
−Ｔｈｅｒａｐｉｅ８７〜９２頁、Ｕｒｂａｎ＆Ｓｃｈ
ｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、Ｂｅｒ　１
　ｉｎ、Ｗｉ　ｅｎ１９７１年参照）。 ［０００４］　フロセミドと水銀−、チアジド、ヒドロ
チアジド−及びジスルホンアミド−利尿剤との組合せに
関する実験では、利尿及び塩利尿作用に関して付加的作
用が得られた。 ［０００５］エタクリン酸［２，３−ジクロル−４（２
−メチレン−ブチリル）−フェノキシロー酢酸と組合せ
る際にも、双方の利尿剤を最大有効適用量以下で適用さ
れる際に効果を高める。 ［０００６］実際の治療において、強力な利尿を迅速に
達成するのに有効な薬剤が必要とされている。従来は、
この目的のために、主としてフロセミドが高価利尿剤と
して使用されている。低価利尿剤に属するチアジド利尿
剤は、強力な利尿を達成するための単一治療成分又は組
合せ成分としても不適当である。 ［０００７］フロセミドとトリアムテレンとの組合せは
、　（フロセミドの使用の結果として）カリウム損失に
抵抗するが、静脈適用には水溶性の点で不適当である。 ［０００８］Ｉ式： ％式％］

【３】 （Ｉ） Ｃ式中Ｒは基ニーＳＯ３Ｍ（ここでＭは水素又は薬物学
的に認容性の陽イオンである〕又は基：（ここでＲＯは
水素又は低級アルキ ル基な表わし、Ｒ２は水素、水酸基、低級アルキル基又
はＣｏｏｌ（を表わし、Ｒ１は水素、水酸基、低級アル
キル基、 又 は を表わし、 Ｒ３は水素、低級アルキル基又はベンジル基を表わし、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、低級アルキル基又は
ベンジル基を表わし、ｍは１〜ＩＯである）を表わす〕 ［００１０１のプテリジン化合物１種以上を有効成分と
して含有する製剤は、殊に静脈内適用時に、利尿の迅速
な導入もしくは実施のために極めて好適であることが判
明した。フロセミドと２．４．７−トリアミノ−６−ｐ
ヒドロキシフェニルプテリジンの硫酸半エステル及びそ
の生理学的に認容性の塩（１式で、式中のＲが−５０３
Ｍであり、Ｍは水素又は薬物学的に認容性の陽イオンで
ある化合物、以後これをＩＡ式の化合物と称する）例え
ば無害な金属塩例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類
金属塩殊にナトリウム−及びカリウム塩更にアンモニウ
ム塩殊に置換されたアンモニウム塩例えば低級トリアル
キルアミン殊にトリエチルアミン及びトリメチルアミン
の塩、低級アルキルピペリジン例えばＮ−エチルピペリ
ジンの塩、プロ力イン、アルカノールアミン例えばジエ
チルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、コ
リンの塩等との組み合せが特に優れている。 ［００１１］低級アルキル基とは、水溶性を明らかに低
下させない１級の基、従って、まず炭素原子数１〜４の
特に炭素原子数２個までのアルキル基である。 ［００１２］　これらの化合物の１部分は西ドイツ特許
出願公開第２６１４７３８号公報に公知である。一般式
（）： ％式％］

【４】 （ＩＢ） 〔式中ＲはＥ′を表わし、Ｆ′は、基ニー（ＣＩＪ）。 −ＣＨ２−（Ｑ）ｐ−Ｒｘ　（ここでＲユは水素、メチ
ル基又［ ２ はエチル基であシ、Ｒ３はＯＩＩ基、水素又は炭素原子
数１〜４のアルキル基でちり、Ｑは酸素、硫黄又は基−
ＮＲ３であシ、Ｒ３はＲｏと同じものでちるか又はＱは
基Ｒ１ト！になってアンモニウムイオンを形成するか又
はｑはＲｏと一緒になってペテロ環殊にピロリジニル環
、ピペリジニル環、モルホリニル環又はピペラジニル環
を形成し、２は薬物学的に認容性の陰イオンであり、ｍ
は［１，１，２又は３であり、ｐｉｌ：０又は１である
）又は基：　−（ＣＨ２）ｎ８ｙ（ことでｎは［１，１
，２，６又は４であり、Ｙは一〇Ｈ基である） ［００１４］又はその薬物学的認容性の塩又は基ニーＮ
Ｒ４Ｒ５（ここでＲ４とＲ５は相互に無関係に水素又は
炭素原子数１〜４の分枝又は非分枝のアルキル基である
）又は基：　−（０）　ｒ　　Ｒｅ　（ここでＲ６は炭
素原子数１〜６のアルキル基でありｒは０又は１である
）又は基：（ＣＨ２）　ｑ−Ｒ７（ここでｑは０．１又
は２であり、Ｒ７はへテロ環式基殊にモルホリニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル基であり、
これらは、ｑが同時に０でない場合は炭素原子又は窒素
原子を介して結合していてよい）、及びそれらの形式的
に化合物Ｒ′ＩＺ′　（ここでＲ’＋及びＺ′はそれぞ
れＲ１及びＺと同じものである）の付加により生じたア
ンモニウム化合物又は基： ［００１５］

【化５】 又は基・ （ここで槍　は Ｒ□と同じものである）又は基： （ここでＹ′はＹ上回じものであり、Ｒ８は水素又はＯ
Ｒ基であり、■、ｗ及び２は０，１又は２である）又は
基： （ここで３は口、１．２又は６でち ’）、Ｒ’Ｂ及びＹ′はそれぞれＲ８もしはＹと同じも
のである）又は基； （ここでＭｉｌ：生理学的に認容性の陽イオンである）
を表わす〕 ［００１６］の化合物は西ドイツ特許出願ｐ２７０００
７３号の目的物である。フロセミドと一般式（ＩＢ）の
プテリジン化合物との組合せも特に重要である。 ［００１７］本発明による化合物は、その作用効果が優
れており、殊に、カリウム排泄の増大に基づく治療上の
危険性（これは、従来非常に重大であると認められてい
た）を伴なうことなしに、利尿を迅速に開始させ、かつ
行なう。 ［００１８］本発明の製剤は、有利な実施形式では、フ
ロセミド及び一般式（Ｉ）のプテリジン化合物を１＝２
〜３：１の重量比で含有する。 ［００１９］本発明の製剤における投与は、疾病の種類
及び重症度、患者の年令及び性向並びに通例考慮される
べき個々のファクターに応じて決まる。投与量は、本発
明による組成の製剤の適用後に、そのものの適用単位（
アンプル）毎のナトリウム利尿作用が、フロセミドを用
いる単一治療の際と同様に調節し、かつ同時にカリウム
中立の利尿を達成するように決めるのが有利である。 この治療効果を起こさせる常用量は、例えばフロセミド
２０ｍｇまで、一般に約１５ｍｇ及び一般式■の化合物
特に２．　４．　７−）リアミノ−６−ｐ−ヒドロキシ
フェニルプテリジンの硫酸半エステル（ＩＡ式の化合物
）及びそれから誘導された生理学的に認容性の塩１０〜
３０ｍｇを含有する。 ［００２０１新規製剤は常法で製造でき、慣用の担持剤
及び助剤を含有していてよい。有利な適用形は、腸管外
であるが、経口投与も本発明の範囲から排除されない。 ［００２１］特に好適な静脈内適用形は、次のようにし
て得ることができる： 静脈内適用に好適な２．４．　７−トリアミノ−６−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）−プテリジンの硫酸半エステ
ルとフロセミドとの組成物の適用形の製造２、　４．　
７−トリアミノ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プ
テリジン−硫酸半エステル２０ｍｇに２−メチルアミノ
−エタノールの０．　１モル溶液０．６ｍ１（０，００
００６モル）を加え、５％のポリエチレングリコール４
００水溶液を４ｍｌの量になるまで充填する。生じる澄
明溶液に、フロセミド１５ｍｇを加えるとこれは完全に
溶解する。使用溶液が無菌であり、無菌で取扱えば、仕
上げられた溶液は、直接、静脈内適用形にするのに好適
である。 ［００２２］一般式ＩＡの化合物の製造は公知であるか
又は公知方法で行なうことができる。一般式ＩＢの化合
物の製造は、公知方法で例えば次のようにして行なうこ
とができる： ａ）２，４．６−トリアミノ−５−ニトロソピリミジン
（ＩＩ式の化合物）と一般式ＩＩＩ：［００２３］

【化６】 （Ｉ） ［００２４］　　［式中Ｒ′は前記のものを表わす］の
置換フェニルアセトニトリル化合物とを反応させるか又
はｂ）　一般式（ＩＶ） ＸＲ’　　　　　　　　　　（ＩＶ） ［式中Ｒ′は前記のものを表わし、Ｘはアシル化／アル
キル化の際に作用する基特に塩素、臭素を表わすか又は
ＸＲ’は基Ｒ′に変り得る酸無水物である］の化合物を
２、　４．　７−トリアミノ−６−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−プテリジンの好適な塩例えばナトリウム塩、
カリウム塩又は適当な不活性アンモニウム塩（化合物■
）とを場合により酸結合剤の存在で、又は２．４．　７
−トリアミノ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プテ
リジンから出発し、縮合剤例えばジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）を用いて公知方法で、−ＣＯＯＨ
基を有する化合物と縮合させる。 ［００２５］一般式ＩＢの化合物の製造に使用する方法
及び反応条件の選択は、特にＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ式の
それぞれの出発物質の相対的入手容易性並びに副産物形
成性（例えばアミノ官能基による）に関する考慮及び分
離容易性及び精製の実施容易性に依り決まる。例えば、
ａ）法の合成条件下で置換分Ｒ′は充分安定であるよう
に注意すべきである。　ａ）法による一般式■の化合物
の製造は、次のようにして行なうことができる：■■式
の化合物を反応条件下に不活性の反応媒体例えばジメチ
ルホルムアミド又はＮ、　Ｎ−ジメチル−アセタミド中
で、特にアルカリ金属ヒドロキシド又は−アミド又は低
級アルコールのアルカリアルコレートの存在で、例えば
アルコキシアルカノール例えば２−エトキシエタノール
中で、又はメタノール中で、かつ高めた温度で場合によ
り懸濁液中で一般式ＩＩＩの化合物と反応させる。 ［００２６］反応時間は、一般に、例えば還流温度で操
作する際にできるだけ短かくする。後処理は常法で行な
うことができる。 ［００２７］粗生成物及び／又は最終生成物の分解は、
例えば、可能な反応温度の下限での操作により、低い親
核性を有するアルカリ金属アルコレート例えばカリウム
ｔ−ブトキシドの使用により、予防することができる。 この場合、ｂ）法による一般式ＩＢの化合物の製造は、
次のように行なうことができる。 ［００２８］適当な溶剤例えばニトリル類例えばアセト
ニトリル、アミド類例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アルコール類例え
ばｔ−ブタノール、アミン類例えばピリジン、Ｎ、　Ｎ
−ジメチルアニリン、場合によっては溶剤混合物中もし
くは懸濁液中の一般式■の化合物に、有利に撹拌下に室
温〜１２０℃もしくは溶剤の沸点で、場合により適当な
前記のような溶剤中の一般式ＩＶの化合物を３級アミン
例えばトリエチルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎメチルモルホリンの添加下に加える。 ［００２９］反応完結のために、なお一定時間例えば２
〜２４時間撹拌し、更にバッチを常法で後処理すること
ができる。 ［００３０１一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの出発物
質は公知であるか又は公知方法で又は公知方法に類似方
法で製造することができる。 ［００３１］一般式■の化合物は、一般に結晶で、比較
的高融点（部分的には分解下に融解）の化合物である。 これは、例えば水性溶液から、場合によってはホルムア
ミド、アセトニトリル、場合によっては酸例えばギ酸、
酢酸又は燐酸の添加のもとに再結晶させることができる
。 ［００３２１次の例で一般式■の化合物の製造法を説明
する。例中温度は０℃で未修正である。 ［００３３］例１ ２、４．　７−トリアミノ−６−（ｐ−アセトキシ−フ
ェニル）−プテリジンの製造 ナトリウム金属４１０ｍｇを撹拌下に２−エトキシエタ
ノール１００ｍ１中に溶かす。撹拌下に、２．４．　６
トリアミノニトロピリミジン１１００ｍｇ及びｐ−アセ
トキシベンジルシアナイド１１４０ｍｇを順次に加え、
撹拌下に加熱沸騰させる。混合物の色は紫色から褐色に
変る。還流下に２時間煮沸の後に、加熱装置を切り、反
応混合物を冷却させる。引続き２−エトキシエタノール
の７０〜８０％を水流真空中で吸引除去し、残分を水５
００ｍ１中に入れる。４回エーテル抽出の後に、２Ｎ塩
酸でｐＨを５に調節する。得られる沈殿を吸引し、少量
の水冷アセトンで洗浄し、１０％酢酸から再結晶させる
。シリカゲルカラムを通して更に精製することができる
。３１９〜３２１℃で分解する（炭化）表題化合物が得
られる。 ［００３４］反応は、有利に、メタノール中のアルカリ
アルコレートの使用下にも行なうことができる。 ［００３５１例２ ２．４．７−トリアミノ−６−（ｐ−２−ヒドロキシエ
トキシフェニル）−プテリジンの製造 ナトリウム金属４６０ｍｇを撹拌下に２−エトキシエタ
ノール１５０ｍ１中に溶かす。これに、撹拌下に、トリ
アミノイソピリミジン３．　１ｇ　（０，０２モル）及
びｐ（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニルアセトニト
リル３．　５ｇ　（０，０２モル）を順次加え、撹拌下
に水浴中で６０℃に加温する。混合物の色は紫色から淡
褐色に変る。１４時間撹拌の後に、反応は終る。混合物
を冷却させる。未反応の２．４．　６−）リアミノ−ニ
トロイソピリミジンを吸引し、澄明溶液を濃縮乾個させ
る。沈殿を熱アセトン中に入れ、石油エーテルとの混合
により粗生成物を沈殿させる。ブタノールから１回再結
晶させ、次いでシリカゲル−乾燥カラム（シリカゲル６
０Ｍｅ　ｒｃｋ）上での分離により精製する。帯黄褐色
結晶としての表題化合物が得られる。 ［００３６１３００℃で分解を開始する。　Ｒｆ値＝シ
リカゲル−薄層クロマトグラフィプレート上での展開剤
クロロホルム／メタノール（７０：３０）中、単一の０
．５５ Ｃ＋　４　Ｈ＋　ｓ　Ｎ７０２　（分子量：３１３．３
）例３ ２．　４．　７−トリアミノ−６−（ｐ−２，３−ジヒ
ドロキシプロポキシ−フェニル）−プテリジンの製造例
２における化合物と同様にして、この２．４．　７−ト
リアミノ−６−（ｐ−２，３−ジヒドロキシプロポキシ
フェニル）−プテリジンも製造できる。 ［００３７］Ｒｆ値＝展開剤クロロホルム／メタノール
（７０：３０）中、シリカゲル−薄層クロマトグラフィ
プレート上で単一の０．５０ ＣＩ５ＨＩ７Ｎ７０３　（分子量３４．　３）例４ ２、４．　７−トリアミノ−６−（ｐ−サクシノイル−
フェニル）−プテリジンの製造 無水アセトン中にコハク酸０．６３ｇ　（０，００５５
モル）、ｐ−ヒドロキシトリアムテレン１．　３５ｇ　
（０゜００５モル）並びにジシクロへキシルカルボジイ
ミド１．１２ｇ　（０，０５モル）を加え、水遮断下に
１４日間加熱沸騰させる。反応を中断し、溶剤を除去す
る。生じた沈殿をエーテルで数回洗浄する。残留する沈
殿をできるだけ少量のＤＭＦ　（５〜１０ｍ１）中に入
れ、４倍量のアセトンで稀釈する。溶液を、アセトン中
に懸濁されたセファデックス−ＬＨ２０（Ｐｈ　ａ　ｒ
ｍａ　ｃ　ｉ　ａ社製品）−カラム上に加える。最終生
成物は、流離の際に初フラクションの後に得られる。こ
れは、アセトン溶液の濃縮により得られる。 ［００３８］Ｒｆ値＝展開剤クロロホルム／メタノール
（７０：３０）中、シリカゲル−薄層クロマトグラフィ
プレート上で０．３０ 例５ ２、４．　７−トリアミノ−６−（ｐ−アジピノイル−
フェニル）プテリジンの製造 例４の化合物と同様に、２．　４．　７−トリアミノ−
６−（ｐ−アジピノイルフェニル）−プテリジンも製造
できる。 ［００３９］Ｒｆ値＝シリカゲル−薄層クロマトグラフ
ィプレート上、展開剤クロロホルム／メタノール（７０
：３０）で、０．３１ 一般式ＩＩＩの出発化合物の製造は、例えば次の例で行
なうことができる： ｐ−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニルアセトニト
リルの製造 ｐ−ヒドロキシフェニルアセトニトリル５ｇをメチルエ
チルケトン２５０ｍ１中に溶かす。これに２−ブロムエ
タノール７ｇ及び炭酸カリウム２３ｇを加える。混合物
を還流下、撹拌下に４８時間加熱する。反応終了後に炭
酸カリウム及び生じる臭化カリウムを濾去する。沈殿を
アセトンで後洗浄し、洗浄アセトンを反応混合物と一緒
にする。 ［００４０１澄明溶液を約１０〜１５ｍ１まで濃縮する
。エーテル中に入れ、１／１００Ｎ苛性ソーダで振出す
る。エーテル相を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、その後
エーテルを溜去する。黄色油状物として表題化合物が得
られる。 Ｒｆ値−展開剤アセトン／四塩化炭素中、シリカゲル−
薄層クロマトプレート上で０．７０ ｐ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−フェニルア
セトニトリルの製造 ｐ−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニルアセトニト
リルと同様に、ｐ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ
）−フェニルアセトニトリルも製造でき、この際、苛性
ソーダの代りに水で振出する。生成物は水相中に存在し
、これを濃縮すると、無色の結晶沈殿が得られる。 ［００４１］Ｒｆ値＝展開剤アセトン／四塩化炭素（１
：　１）中、シリカゲル−薄層クロマトグラフィプレー
ト上で０．６０ 例６ ２．４．７−トリアミノ−６−（４−β−ジメチルアミ
ノ−エトキシフェニル）−プテリジンの製造ナトリウム
金属０．０３モルを２−エトキシエタノール１５０ｍ１
中に溶かす。これに、ｐ−（β−ジメチルアミノエトキ
シ）−フェニルアセトニトリル塩酸塩０．０１３モル（
３，１ｇ）及び２．４．　６−トリアミノ−５−ニトロ
イソピリミジン０．０１モル（１，４５ｇ）を加える。 湿気遮断下に６０〜６５℃で４８時間撹拌する。次いで
バッチを熱時に遠心分離し、得られた溶液に混濁開始ま
で石油エーテルを加える。冷蔵庫中に放置することによ
り、沈殿を完結させる。沈殿を吸引濾取し、ｎ−ブタノ
ールから再結晶させることにより精製する。 黄色結晶として表題化合物が得られる。融点＝２７８〜
２８１℃（分解） Ｒｆ値値崩展開剤メタノール／クロロホルム／濃アンモ
ニア水４：４：１）中、シリカゲル−薄層クロマトグラ
フィプレート上で、０．４７ 分子量＝３４０．　３９　（ＣＩ６Ｈ２ＯＮ８０）例７ ２．４．７−トリアミノ−６−（４−β−Ｎ−ピペリジ
ニルエトキシ−フェニル）−プテリジンの製造表題化合
物は、まったく例６と同様に、ｐ−（β−Ｎ−ピペリジ
ニルエトキシ）−フェニルアセトニトリルを用いて製造
できる。 ［００４２］Ｒｆ値−展開剤メタノール／クロロホルム
／濃アンモニア水（４：４：１）中、シリカゲル−薄層
クロマトグラフィプレート上で０．６４分子量　３８０
．４５　（ＣＩ９Ｈ２４Ｎ８０）一般式ＩＩＩの化合物
（塩基性エーテルの例で説明）の製法 無水アセトン２００ｍ１中のｐ−ヒドロキシフェニルア
セトニトリル０．０４モル、塩酸塩としての当該β−ク
ロルエチルアミン０．０５モル、炭酸カリウム（無水）
０．１モルを４０〜４５℃で２４時間かつ更に弱い沸騰
アセトンで２４時間撹拌する。その後アセトンを回転蒸
発器中で吸引除去する。水１００ｍ１中に入れ、濃塩酸
でｐＨ１〜２に達するまで酸性にし、エーテル約１００
ｍ１で２回振出する。エーテルは未反応のフェノールを
含有し、これは場合によっては改めて使用することがで
きる。水溶液を約８Ｎ苛性カリでｐＨ約１２まで調節し
、エーテルで１回振出する。このエーテルを炭酸ナトリ
ウム上で乾燥させると、塩基性エーテルは乾燥ＨＣＩガ
スで塩酸塩として沈殿する。 ［００４３］精製は、エタノール／酢酸エチルからの再
結晶により行なうことができる。 ［００４４］前記と同様な方法で次の化合物が製造され
る。 ［００４５］　ｐ−（、β−ジメチルアミノエトキシ）
−フェニルアセトニトリル 分子量　２０４．　２７　　　Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０塩酸
塩 分子量　２４０．７３５　　Ｃｌ２ＨＩ７Ｎ２０Ｃ１ｐ
−（β−Ｎ−ピペリジニルエトキシ）−フェニルアセト
ニトリル 分子量　２４４．　３３　　Ｃｌ５Ｈ２ＯＮ２０塩酸塩 分子量　２８０．　８　　　Ｃｌ５Ｈ２ＩＮ２０ＣＩ次
に本発明の利尿剤の薬物学的作用効果を示す実験結果を
記載する：ここで、０Ｈ−ＴＡ−エステルとはｐ−ヒド
ロキシ−トリアムテレン−硫酸エステルである。 ［００４６］実験準備 ０Ｈ−ＴＡ−エステル溶液の製造 ０Ｈ−ＴＡ−エステル１０ｍｇに０．１モルジエチルア
ミン溶液０．２８６５ｍ１を加え、激しい撹拌下に生理
食塩水を充填して５ｍｌ溶液にした。ｐＨ９を有する蛋
白光を発する溶液が得られ、これは安定ではないので各
実験のために新しく製造すべきである。この溶液は溶液
０．３ｍｌ／ラッテ１５０ｇの使用量で４　ｍ　ｇ　／
体重（ｋｇ）の投与量に相当する。残余投与量を得るた
めに、一定の使用量で留まるように溶液を相応して濃縮
した。 ［００４７］硫酸ジエチルアンモニウム溶液の製造ＩＮ
硫酸とＩＮジエチルアミン溶液の注意深い混合注入によ
り０．５モルの硫酸ジエチルアンモニウム溶液を製造し
、これを蒸溜水で０．　１モル溶液に変じた。１当景溶
液を得るために、０Ｈ−ＴＡ−エステル４　ｍ　ｇ　／
体重ｋｇの投与量に応じて０．１モル硫酸ジエチルアン
モニウム０．２８６５ｍ１に生理食塩水を充填して５ｍ
ｌにした。他の投与量にも相当して通用する。 ［００４８］　０．３％ＮａＣ１溶液の製造ＮａＣ１３
ｇを蒸溜水で１１溶液にした。 ［００４９］動物実験の一般的実施 実験動物として平均体重１３７．９ｇの雌ラッテ（ウィ
スターラッテ）を使用した（Ｍ＝７８０．５＝１１．　
１３．５＝１２３．７３）。動物を温湿度検査飼育室中
、２２℃の室温で、かつ４８％相対的湿気に保持し、ア
ルトロミンースタンダードダイエット（Ａｌｔｒｏｍｉ
ｎＳｔａｎｄａｒｄｄｉａｅｔ）及び飲料水を任意量で
与えた。実験開始前１８時間に飼料及び飲料水を取り去
った。実験毎に、ラッテ１０匹で２実験群を構成した。 １群に被検製剤を与え、他を対照群として使用した。各
動物を体重測定し、それらの体重を実験記録書に記録し
た。引続き、弱いエーテル麻酔下に０．３％塩化ナトリ
ウム溶液１５ｍ１／体重（ｋｇ）を胃ゾンデで導入し、
各問題に応じて同時に経口適用すべき試験物質を適用し
、又は静脈適用の場合には試験製剤を尾血管に注入した
。すべての使用量を各動物に関して体重と関連させて測
定し記録した。次いで、ラッチを対にして尿と糞とを別
々に集めることのできる利尿檻に入れた。この檻の中に
入れる前と収集時間の終りに、動物の原資に圧力をかけ
ると同時に尾を根本付近で引っ張って、原資を空にした
。５時間の収集時間の間に、動物には更に飼料も水も与
えなかった。その後、ラッテを、場合による有害作用を
観察することができるように前記の通常条件下に、更に
２４時間檻向上保持した。尿の収集及び尿量の測定のた
めに、目盛付き２５ｍ１メスシリンダーを用いた。尿量
を記録した後、収集容器に蒸溜水を入れ２５ｍ１とした
。こうして得た試料を濾過し、ソビレルグラス（Ｓ。 ｖｉｒｅｌ−ｇｒａｓ）１７Ｘ１００中、冷凍庫中−４
０℃で凍結させた。 ［００５０］個々の実施 すべての動物に０．３ｍｌ／体重（１５０ｇ）の一定注
射景を与えた、即ち試験群には０Ｈ−ＴＡ−エステルジ
エチルアミン−溶液を、対照動物には硫酸ジエチルアン
モニウム溶液を、選択投与量に応じて与えた。 ［００５１１適用法は尾血管へ静注した。次の投与量が
使用された：０Ｈ−ＴＡ−エステル１．２．４．８．１
０．１２．１６．３２ｍｇ／体重（ｋｇ）、再現性を試
験し、結果を確実にするために、１〜８ｍｇの投与量で
の実験を繰り返した。１０ｍｇ／体重（ｋｇ）の投与量
で、塩素イオン濃度測定のために、この系の引続く実験
を行なった。 ［００５２］

【表１】 第１表：ラッテの５時間収集尿中のＭａ”−排泄試験物
質：○Ｈ−ＴＡ−エステル→フロセミド弘ＷＷ／体重（
＃）対照物質：　　　　　　　　　　７ｏセミドｌ／−
１ｉｑ／体重（ｉｆ）適用法：静脈内 検体数：試験群及び対照群に対して２７７６５匹有意水
準はウイルコクンソの順位検定により計算５時間のｎ＋
−イオン排泄Ｃミリモル）／体重（ト））［００５３］

【表２】 第２表：　ラッテのＳ時間収集尿中のに＋−排泄試験物
質：　ＱＢ−ＴＡ−エステル÷フロセミド１ｌ−ｒｔｑ
／体重（＃）対照物質：　　　　　　　　　　７０セミ
ド弘ｑ／体重（＃）適用法：静脈内 検体数；試験群及び対照群に対してラッテ、各５匹有意
水準はウイ〜コクソンの順位検定（Ｗｉｌａｏｘｏｎ−
Ｒａｎｇａｕｍｍｓｎ−３時間のＫ・−イオ・排泄゛（
ミ・」〜〜）／体重（鱈）°°“）Ｋ′。計算［００５
４］

【表３】 第３表：　ラッテの５時間収集尿中のＮａ＋／に＋−商
試験物質：　ＱＨ−’Ｉ’Ａ−エステル今フａセミｒダ
Ｗ！ｇ／体重（鱈）対照物質：　　　　　　　　　フロ
セミｒダＩＩＩ／体重（鱈）適用法：静脈内 検体数：試験群及び対照群当りラッテ６５匹有意水準は
ウィルコクンンの順位検定で計算Ｎａ”／Ｋ”−商 ［００５５］

【表４】 第ダ表；　ラッテのＳ時間収集尿中の尿量（利尿）試に
＊物質：ＯＨ−で五−エステル→フクセミド弘η／体重
（貯）対照物質＝　　　　　　　　　フロセミｙｔｔｍ
ｙ７体重（＃）適用法：静脈内 検体数：試験群及び対照群当りラッテ６５匹有意水準は
ウイルコクソｙの順位検定によや計算５時間の尿量（帆
４／＝鰺 ［００５６］

【表５】 第！ｒ表：　ラッテのＳ時間収集尿中のｃａ２＋−排泄
試験物質：　ＯＨ−’Ｌ’Ａ−エステル啼フロセミｒダ
岬／体重（鱈）対照物質：　　　　　　　　　　フロセ
ミド弘ｑ／体重（鱈）適　用法＝静脈内 検体数：試験群及び対照群当り２７７６５匹有意水準は
ウイルコクソンの順位検定により計算Ｓ時間の０ａ２４
−イオン排泄（ミリモル）／体重（＃）［００５７］

【表６】 第６表：　ラッテの５時間収集尿中のＭｇ２４−排泄試
験物質：　ＱＩＺ−ＴＡ−エステル令フロセミド弘クン
体重（＃）対照物質：　　　　　　　　　　７Ｃｌセミ
ｒ弘ｑ／体重（＃）適用法：静脈内−群 検体数：試験群及び対ｍ％　ｂラッテ各Ｓ匹有意水準は
ウイルコクンンの履位轟よシ計算５時間のＭｇ　　−イ
オン排、泄（ミリモル）／イ本亀（ψ［００５８］　こ
の結果、第２表から、フロセミドにより惹起されるカリ
ウム利尿は、０Ｈ−ＴＡ−エステル４ｍｇ／体重（ｋｇ
）以上の添加により顕著に低下されることが明らかであ
る。 ［００５９］第３表から、本発明による組成物のナトリ
ウム−カリウム−商は、０Ｈ−ＴＡ−エステル４　ｍ　
ｇ　／体重（ｋｇ）以上で、対照フロセミドの場合より
も顕著に大きいことが明らかである。

【００６０】第５表から、０Ｈ−ＴＡ−エステル４〜１
６　ｍ　ｇ　／体重（ｋｇ）を有する本発明による組成
物適用の際のカリウム排泄は対照フロセミドの場合にお
けるよりも顕著に低いことが明らかである。 ［００６１］第６表から、本発明による組成物０Ｈ−Ｔ
Ａ−エステル８〜１６ｍｇ／体重（ｋｇ）を有する本発
明による組成物により惹起されるマグネシウム排泄は対
照フロセミドよりも顕著に低いことが明らかである。 ［００６２１次に示す化合物の作用効果を比較する［０
０６３］

【表７】 トリアムテレン（ＴＡ） （２，４，７−）リアミノ−６−アヱニルプテリジン） ｐ−ヒドロキシ−トリアムテレン−硫酸エステル （ＯＨ−ＴＡ−エステル） アルコールもしくは酸基を有するヒドロキシトリアムテ
レン−エーテル［００６４］

【表８】 ヒドロキシトリアムテレン−エーテル ［００６５］図１はＴＡ、０Ｈ−ＴＡ−エステル及びＶ
ａｌ−０−ＴＡ適用後のラッテ尿中のＮａ　−排泄と時
間の関係を示す図である。 ［００６６］図２はＴＡ、０Ｈ−ＴＡ−エステル及び■
ａｌ−０−ＴＡを適用後のラッテ尿中のに一排泄と時間
の関係を示す図である。 ［００６７］図１から、トリアムテレンは比較的迅速な
ナトリウム排泄性であり著しい反跳現象は起こらない。 ０Ｈ−ＴＡ−エステルでは、作用開始がゆっくりであり
、著しい反跳現象を認めることができる。Ｖａｌ−０−
ＴＡはＴＡより迅速に作用する。ナトリウム排泄は、ト
リアムテレン適用の後よりも高く、０Ｈ−ＴＡ−エステ
ルにおけるように一定の僅かな程度の反跳現象をもたら
す。 ［００６８］図２におけるカリウムでは、ＴＡの適用後
に、当初カリウム保留が認められ、零線のまわりで移動
する相が生じる。０Ｈ−ＴＡ−エステルでは、カリウム
中性が生じる。カリウムは保留されないが、排泄も増大
しない（相対的カリウム節約作用）。Ｖａｌ−０−ＴＡ
の適用後には、明白なカリウム−保留が認められる。図
３は、ラッテにおけるＷ４　１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ。 ｖ、　）の適用後のＮａ及びＫに及ぼす影響を示す図で
ある。 ［００６９］　この図面からこのＷ４の強力なナトリウ
ム保留作用及び優れたカリウム保留作用も認められる。 ［００７０］図４はラッチにフロセミドと共にＷ４を適
用する際のカリウム排泄作用と適用量の関係を示す図で
ある。この図中に測定値と計算値を示す。曲線の左方部
分では測定値は理論的曲線のまわりに著しく分散してお
り、右方部分では測定値と計算値が殆んど一致している
。この図面から、フロセミド１０ｍｇ／ｋｇにより開始
されるカリウム損失に拮抗するためには、Ｗ４１０ｍｇ
／ｋｇが必要であることが明白である。 ［００７１１更に、次の化合物の作用効果を示す：［０
０７２］

【表９】 ４ ヒドロキシ ト リアムテレンのエーテル ■、 酸性側鎖を有するエーテル １．１ 直鎖状酸 ［００７３］

【表１０】 １．２ 分枝鎖状酸 ［００７４］

【表１１】 ２、中性側鎖を有するエーテル ２．１　　直鎖状アルキルエーテル ２．２　　直鎖状ヒドロキシアルキルエーテル［００７
５］

【表１２】 ２．３　　　直鎖状酸の誘導体 ２、：１１　４−カルポキシメーキクトリアムテレンの
誘導体（Ｓｌ） ２．３．ｌ　　　アミド ［００７６］

【表１３】 ２．３．２．　４−（４−カルボキシブトキシ）トリア
ムテレンの誘導体 ２．３．２．１　　エステル ［００７７］

【表１４】 続き ［００７８］

【表１５】 ２．３．２．２　　アミド ［００７９］

【表１６】 ３、塩基性側鎖を有するエーテル ３．１　　直鎖状塩基 ３．２　　分校鎖状塩基 ［００８０１

【表１７］ ３．３　　ヒドロキシ塩基 ［００８１１ 【表１８］ 続き ［００８２］ 【表１９】 続き ［００８３］図５は、雄ウィスターラッテに８３　３０
μモル／ｋｇの静脈適用する際の収集時間（ＳＰ）　１
゜０時間及び２．５時間における尿量（ａ）、ナトリウ
ム排泄（ｂ）及びカリウム排泄（Ｃ）の結果を示す。収
集時間１．０時間でも２．５時間でも尿量（ａ）及びＮ
ａ−排泄（ｄ）は、対照に比べて明白に高めるがカリウ
ム排泄（ｅ）は低下された。 ［００８４］図６は、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４及びＢ５２５μ
モル／ｋｇの静脈適用後の尿量（ａ）及びＮａ−排泄（
ｂ）及びに−排泄（ｃ）の結果を示す。 ［００８５］　これらすべては、尿量もＮａ−排泄も対
照に比べて上昇させるが、カリウム排泄作用は相対的に
低い。 ［００８６］図７はフロセミド（Ｆｕｒｏ）５０μモル
／ｋｇ、Ｆｕｒｏ５０μモル／ｋｇ＋Ｓｉ４　５０μモ
ル／ｋｇ及びＦｕｒｏ５０μモル／ｋｇ＋５ｉ４１００
μモル／ｋｇの静脈適用後、１．０時間及び４．０時間
後の尿量（ａ）、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）
及びＭｇ　　−排泄（ｄ）の結果を示す。ＦｕｒｏとＳ
ｉ４の組み合せ適用により尿量及びナトリウム排泄はＦ
ｕｒｏ単独適用の場合に比べて僅かに高められるがカリ
ウム利尿は適用量に無関係に著しく低下される。 ［００８７］図８は、Ｆｕｒｏ２５μモル／ｋｇ、Ｆｕ
ｒｏ２５μモル／ｋｇ＋Ｓｉ４　２５μモル／ｋｇ及び
Ｆｕｒｏ２５μモル／ｋｇ＋８３　２５μモル／ｋｇの
静脈適用１．５時間後の尿量（ａ）、Ｎａ−排泄（ｂ）
　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の結果を示す
。尿量もＮａ−排泄もこの組み合せによってはフロセミ
ドに比べてあまり上昇しなかったが、カリウム排泄は明
らかに減少され、ここで８３はＳｉ４の２倍の作用を示
した。 ［００８８］図９はフロセミド（Ｆｕｒｏ）２５μモル
／ｋｇ、Ｆｕｒｏ２５μモル／ｋｇ＋Ｓｉ５　２５μモ
ル／ｋｇ、Ｆｕｒｏ２５μモルＺｋｇ＋８３２５μモル
／ｋｇの静脈適用１．５時間後の尿量（ａ）　、Ｎａ排
泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）　、Ｍｇ−排泄（ｄ）の結
果を示す。双方の組み合せは、フロセミド単独の適用に
比べて尿量を高めず、Ｆｕ　ｒ　ｏ＋３３の組み合せで
はＮａ排泄を高め、Ｆｕｒｏ＋Ｓｉ５の組み合せはＮａ
−利尿を高めないが、ＳもＳｉ５もフロセミドによるカ
リウム利尿作用を著しく低下させた。 ［００８９］図１０はトリアムテレン（ＴＡ）　、４−
ヒドロキシトリアムテレン（ＴＡ−ＯＨ）　、４−ヒド
ロキシトリアムテレン硫酸半エステル（ＴＡ−Ｏ８ＯＨ
）、Ｕｌ及びＬｌの２５μモル／ｋｇ静脈適用１．５時
間後の尿量（ａ）　、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（
ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の結果を示す。これら全ての
物質は尿量もＮａ−排泄も対照に比べて高めた。カリウ
ム利尿は低下されている。 ［００９０１図１１は非置換アミド（Ａ１）及びＬ１各
２５μモル／ｋｇの静脈適用後１．５時間後の尿量（ａ
）　、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ排
泄（ｄ）の結果を示している。 ［００９１］尿量もＮａ−排泄も対照と比べてすべての
化合物で高められた、Ａ１及びＬｌで抗カリウム利尿作
用及び抗マグネシウム利尿作用が認められた。 ［００９２］図１２はＥＩＯ及びＡ６１０μモル／ｋｇ
の静脈適用１．５時間後の尿量（ａ）　、Ｎａ−排泄（
ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の結果を
示している。この全試験化合物は尿量とＮａ−排泄を高
める。Ａ６はナトリウム利尿と優れたカリウム保留作用
を示した。 ［００９３１図１３は、トリアムテレン（ＴＡ）　、Ｂ
３、Ｂ３、Ａ２及びＡ３２５μモル／ｋｇの静脈適用１
．５時間後の尿量（ａ）　、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−
排泄（Ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の結果を示している。 これらすべての使用化合物は尿量及びＮａ−排泄を高め
た。ＴＡ、Ａ２、Ａ３はＢ３及びＢ３よりカリウム排泄
を著しく低下した。 ［００９４１図１４は、フロセミド２５μモル／ｋｇ。 フロセミド２５μモル／ｋｇ＋Ａ２５μモル／ｋｇ又は
２５μモル／ｋｇの静脈適用１．５時間後の尿量（ａ）
　、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ排泄
（ｄ）の結果を示す。尿量は同様であるが、Ｎａ排泄は
組み合せにより適用量に応じて高められ、カリウム利尿
及びマグネシウム利尿は著しく低下された。 ［００９５１図１５は、Ｂ３　６μモル／ｋｇ、３０μ
モル／ｋｇの静脈適用後１．０時間及び３．０時間後の
尿量（ａ）、Ｎａ−排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及び
Ｍｇ−排泄（ｄ）の結果を示す。双方の収集時間で、尿
量及びＮａ−排泄は対照に比べて適用量に応じて増大し
、カリウム利尿は、６μモル／ｋｇ適用の際に３０μモ
ル／ｋｇの適用の際よりも著しく低下された。 ［００９６］図１６は、Ｂ１、Ｂ３、Ｂｉｌ及びＢ３１
．０μモル／ｋｇ静脈内適用後の尿量（ａ）　、Ｎａ排
泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の結
果を示している。Ｂ１、Ｂ３及びＢ３はＫに比べて尿量
もＮａ−排泄も高めた。これら全てでカリウム保留作用
も認められた。 ［００９７１図１７はトリアムテレン（ＴＡ）、Ｂ２及
びＨ６５μモル／ｋｇ静脈適用後の尿量（ａ）　、Ｎａ
排泄（ｂ）　、Ｋ−排泄（ｃ）及びＭｇ−排泄（ｄ）の
結果を示している。 ［００９８］　これら全ての試験化合物は、対照に比べ
て尿量及びＮａ−利尿を高め、カリウム保留作用を示し
た。 ［００９９１図１８はトリアムテレン及びＢ２、Ｂ３、
Ｈ６、Ｂ７、Ｈ８、Ｂ９、ＨＩＯｌＨｌｌ、Ｈ１２各２
．５μモル／ｋｇ静脈適用後の尿量（ａ）　、Ｎａ−排
泄（ｂ）及びに−排泄（Ｃ）の結果を示している。これ
らすべてのの試験化合物は尿量もＮａ−排泄も高め、カ
リウム排泄を充分低下させている。 ［０１００１図１９は、Ｈ２、Ｈ７及びＨｌ５１．０μ
モル／ｋｇの静脈適用後の尿量（ａ）及びＮａ−排泄（
ｂ）及びに−排泄（Ｃ）の結果を示している。 ［０１０１１図２０は、Ｈｌ４、Ｈｌ３及びＨｌ２１．
０μモル／ｋｇの静脈適用後の尿量（ａ）　、Ｎａ排泄
（ｂ）　、Ｋ−排泄（Ｃ）の結果を示している。Ｎａ利
尿は図１９と同様であるがカリウム保留作用はモルホリ
ン誘導体、メチルピペラジン−、ピペリジン誘導体の順
で優れていることが明らかである。 ［０１０２］図２１はＨｌ、　Ｈ２、Ｈ３及びＨ４２゜
５μモル／ｋｇの静脈適用後の結果を示す図である。こ
れらすべての化合物は尿量及びナトリウム排泄を高め、
カリウム保留作用はＨ１→Ｈ３→Ｈ３→Ｈ４の順で高ま
る。 ［０１０３］図２２は、フロセミド（Ｆｕｒｏ）２５μ
モル／ｋｇ、Ｆｕｒｏ２５μモル／ｋｇ＋Ｈ３２，５μ
モル／ｋｇ又は５μモル／ｋｇの静脈適用後の尿量（ａ
）、ナトリウム−排泄（ｂ）、カリウム−排泄（Ｃ）及
びマグネシウム−排泄（ｄ）の結果を示している。尿量
は変わらないが、ナトリウム排泄はフロセミド単独の適
用の場合に比べて組み合せの場合に化合物の適用量に応
じて著しく高められ、カリウム排泄はヒドロキシ塩基の
適用量に応じて著しく低減された。 ［０１０４］毒性試験 次表に雄白色？’ＪＭＲＩ−マウスにおけるＳｉ４及び
Ｈ３の静脈適用によるＬＤの測定結果を示す：ＬＤ　（
μモル／ｋｇ） ４−（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシ）トリアム
テレン（Ｓｉ４）　　　　　　　　　　　　　　１７４
５４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）トリアムテレン（Ｈ３）　　　　　　　　　　　５
８．　８次に本発明のヒドロキシトリアムテレンエーテ
ル誘導体の３群即ち、酸性エーテル、塩基性エーテル及
び中性エーテルの代表的なものの水溶性をトリアムテレ
ンと比較して示す： ［０１０５］

【表２０】 ヒドロキシトリアムテレンの誘導体（酸性エーテル型） 水中の溶解性 Ｒ＝　−ＣＨ２−ＣＥ１２−ＣＯＯＨ２９４ｍｇ／　Ｑ
そのナトリウム塩　　　　　　　　　７９０１ｍｇ／　
ＱＲ＝　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＩ２−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨ
４５６＋ｎｇ／　Ｑそのナトリウム塩　　　　　　　　
１４６５６ｍｇ／（１トリアムテレン　　　　　　　　
　　　　　５５ｍｇ／　（１［０１０６］

【表２１】 ヒドロキシトリアムテレンの誘導体（塩基性エーテル現
） ［０１０７１ 【表２２］ トリアムテレンの誘導体（中性エーテル蚕〕

【図面の簡単な説明】

【図１］　　ＴＡ、０Ｈ−ＴＡ−エステル及びＶａｌ−
０−ＴＡ適用後のラッテ尿中のＮａ−排泄と時間の関係
を示す図。 【図２］　　ＴＡ、０Ｈ−ＴＡ−エステル及びＶａｌ−
０−ＴＡ適用後のラッテ尿中のに一排泄と時間の関係を
示す図。 【図３】　ラッチにおけるＷ４　１０ｍｇ／ｋｇ　（ｉ
。 ｖ、　）適用後のＮａ及びＫに及ぼす影響を示す図。

【図４】　　ラッテにフロセミドとＷ４を適用する際の
カリウム排泄作用とＷ４の適用量との関係を示す図。

【図５】　ラッチにおけるＳ３の静脈適用後の尿量、Ｎ
ａ−排泄、Ｋ−排泄と収集時間の関係を示す図表。

【図６】Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４及びＳ５の静脈適用後の尿量
、Ｎａ−排泄及びに−排泄の結果を示す図表。

【図７】　　フロセミド、フロセミド＋Ｓｉ４の静脈適
用後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結
果を示す図表。

【図８】　　フロセミド、フロセミド＋Ｓｉ４、フロセ
ミド＋８３の静脈適用後の尿量、Ｎａ−排泄１、Ｋ−排
泄及びＭｇ−排泄の結果を示す図表。

【図９】　　フロセミド、フロセミド＋Ｓｉ５、フロセ
ミド＋８３の静脈適用後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄
及びＭｇ−排泄の結果を示す図表。

【図１０】　　トリアムテレン（ＴＡ）　、ヒドロキシ
トリアムテレン（ＴＡ−ＯＨ）　、４−ヒドロキシトリ
アムテレン硫酸半エステル（ＴＡ−Ｏ８ＯＨ）　、Ｕｌ
及びＬｌの静脈適用後の尿量、Ｎａ−排泄及びに−排泄
の結果を示す図表。

【図１１］　　Ａｌ及びＬｌの静脈適用後の尿量、Ｎａ
排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結果を示す図表。 【図１２１　　ＥＩＯ及びＡ６の静脈適用後の尿量、Ｎ
ａ排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結果を示す図表。 ［図１３］　　ＴＡ、Ｂ３、Ｂ３、Ａ２及びＡ３の静脈
適用後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の
結果を示す図表。 【図１４】　　フロセミド、フロセミド＋Ａ２の静脈適
用後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結
果を示す図表。

【図１５］　　Ｂ３の静脈適用後の尿量、Ｎａ−排泄、
Ｋ排泄及びＭｇ−排泄の結果を示す図表。 【図１６１　　Ｂｌ、Ｂ３、Ｂｉｌ及びＢ３の静脈適用
後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結果
を示す図表。 【図１７】トリアムテレン、Ｂ２及びＨ６の静脈適用後
の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結果を
示す図表。

【図１８】トリアムテレン、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｈ６、
Ｂ７、Ｈ８、Ｂ９、ＨＩＯｌＨｌｌ及びＢ１２の静脈適
用後の尿量、Ｎａ−排泄及びに−排泄の結果を示す図表
。 ［図１９］　　Ｂ２、Ｂ７及びＢ１５の静脈適用後の尿
量、Ｎａ−排泄及びに−排泄の結果を示す図表。

【図２０】　Ｂ１２、Ｂ１３及びＢ１４の静脈適用後の
尿量、Ｎａ−排泄及びに−排泄の結果を示す図表。

【図２１１　　Ｈｌ、Ｂ２、Ｂ３及びＨ４の静脈適用後
の尿量、Ｎａ−排泄及びに−排泄の結果を示す図表。 【図２２】　　フロセミド、フロセミド＋Ｈ３の静脈適
用後の尿量、Ｎａ−排泄、Ｋ−排泄及びＭｇ−排泄の結
果を示す図表。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式■： 【化１】 ＣＩ） 〔式中Ｒは基：　−５０３Ｍ　（ここでＭ　４１水素又
   番よ薬物学的に認容性の陽イオンである）又６ま基：（
   ここでＲｏ は水素又は低級アルキ ル基を表わし、Ｒ２は水素、水酸基、低級アルキル甚又
   はＣ０ＯＨを表わし、Ｒ１１ま水素、水酸基、低級アル
   キル基、 又は を表わし、 Ｒ３は水素、低級アルキル基又はベンジル基を表わし、
   Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、低級アルキル基又は
   ベンジル基を表わし、ｍは１〜１０である）を表わす］
   の化合物。 ２、有効成分としての一般式■： 【化２】 （Ｉ） 〔式中Ｒは基ニーＳＯ３Ｍ（ここでＭは水素又は薬物学
   的に認容性の陽イオンである〕又は基：（ここでＲ，は
   水素又は低級アルキ ル基を表わし、Ｒ２は水素、水酸基、低級アルキル基又
   はＣ０ＯＨを表わし、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルキ
   ル基、 又は を表わし、 Ｒ３は水素、低級アルキル基又はベンジル基を表わし、
   Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、低級アルキル基又は
   ベンジル基を表わし、ｍは１〜１０である）を表わす］
   の化合物少なくとも１種を慣用の担持剤及び／又は助剤
   と共に含有することを特徴とする、腸管外適用利尿剤。