AT391695B - Neue verbindungen, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Nagano Yoshinobu
Tanaka Akihiro
Numasaki Yoso
Takahashi Koichiro
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

Nr. 391 695
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze derselben R1
I 5 A-(CH2)rX1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3t (Γ)
I R2 worin A eine Biphenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische 10 Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthält, oder eine gegebenenfalls substituierte, dicyclische 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Ringgruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthält; 10 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m eine ganze Zahl von 1 bis 10; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9; X* eine Einfachbindung, SA_rstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe, X2 Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinylgruppe; X3 Sauerstoff, 15 Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet: B eine Phenylengruppe 20
), eine 1.3.4-Thiadiazol-2.5-diylgruppe ( N-n ),asa eine Pyrimidingruppe
odereine 25 30
Pyridazinidingruppe ( N— N ); Y eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe, R1 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R2 35 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R3 eine Carboxylgruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert ist; eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeutet; mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen (i) und (ii) ausgeschlossen sind: (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin, falls A-iG^j-X1, eine 1-Imidazolylgruppe, m 3 oder 5 40 und -X2-B-X3- eine -Q—^~-Q- Gruppe ist, 45 (a) Y eine Einfachbindung, n 3, 4 oder 5, R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 eine
Methylcarbonyl- oder eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder (b) Y eine Einfachbindung, n 0, einer von R* und R2 Wasserstoff und der andere von R^ und R2 eine .. *3
Athylgruppe und R eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder (c) Y eine Carbonylgruppe, n 0, R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 Wasserstoff ist; 50 (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine 3-Pyridyloxygruppe, m 3, -X2-B-X3- eine ~Q~(\ ^-Q-Gruppe, Y eine Einfachbindung, n 3 oder 5,R* eine Methylgruppe, R2 eine 55
Methylgruppe und R3 eine Methoxycarbonylgruppe ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene der allgemeinen Formel (I) und deren Salze -2-
Nr. 391 695 R1 0) A-(CH2)rX1-(CH2)in-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3,
Rz worin A eine Biphenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthält, odereine gegebenenfalls substituierte, dicyclische 9* oder 10-gliedrige heterocyclische Ringgruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthält; 10 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m eine ganze Zahl von 1 bis 10; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9; X* eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe, X2 Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinylgruppe; X3 Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet; B eine Phenylengruppe ( ), eine 1.3.4-Thiadiazol-2.5-diylgruppe ( N--n ), Λ.Λ eine Pyrimidingruppe (
), oder eine Pyridazinidingruppe (
1 o Y eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe, R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R3 eine Carboxylgruppe, eine niedrig-AIkoxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert ist; eine Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeutet; mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen (i), (ii), (iii) ausgeschlossen sind: (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin, falls A-iCH^-X1, eine 1-Imidazolylgruppe, m 3 oder 5 -O- Gruppe ist, und -X2-B-X3-eine -O- 19 3 (a) Y eine Einfachbindung, n 3, 4 oder 5, R eine Methylgruppe, R eine Methylgruppe und RJ eine Methoxycarbonyl- oder eine Athoxycarbonylgruppe ist oder 19 19 (b) Y eine Einfachbindung, n 0, einer von R und R Wasserstoff und der andere von R und Rz eine Äthylgruppe und R3 eine Athoxycarbonylgruppe ist oder 19 9 (c) Y eine Carbonylgruppe, n 0, R eine Methylgruppe, R eine Methylgruppe und R Wasserstoff ist; (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine 3-Pyridyloxygruppe, m 3, -X2-B-X3- eine -O- -O-Gruppe, Y eine Einfachbindung, n 3 oder 5, R^ eine Methylgruppe, R2 eine
Methylgruppe und R3 eine Methylcarbonylgruppe ist, 1 Ί 3 (iii) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A-(CH2)j-X eine 2-Pyridyloxygruppe, m 5, -X -B-X0 eine -O- - -O-Gruppe, Y eine Einfachbindung, n 4, R1 eine Methylgruppe, R2 eine
Methylgruppe und R3 eine Ethoxycarbonylgruppe ist
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Gegenstand der Unteransprüche 3 bis 63. Die Erfindung bezieht sich weiters auf ein Arzneimittel, insbesondere ein Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Tumoren, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben enthält.
Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Bei diesem Verfahren wird so vorgegangen, daß man -3-
Nr. 391 695 (1) Verbindungen (Π) und (ΙΠ) miteinander umsetzt R1
I A-(CH2)j-X1-M X-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3 ;
I R2 (Π) (m) oder (2) eine Carbonsäure (IV) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Alkohol (V) oder einem reaktiven Derivat desselben verestert R1
I A‘(CH2)1-X^-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH HO-R4 ;
I R2 OV) (V) oder (3) ein Alkylhalogenid (VII) mit Phenol oder Thiophenol (VI) in Gegenwart einer Base oder mit dem entsprechenden Alkalimetallphenolat oder Thiophenolat umsetzt R1
I A-iCH^j-X^CH^-X^B-X3-*! X-(CH2)n-C-R3 ;
I R2 (VI) (VII) oder (4) Phenol oder Thiophenol (VIII) oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Alkylcarbonsäure (IX) oder einem reaktiven Derivat derselben verestert
R A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-x3.M(vm) HOOC-(CH2)n-C-R3
Rz(K) oder (5) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) R1
I A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOR4
I R2 (X) hydrolysiert; oder -4-
Nr. 391 695 (6) eine Carbonsäure (XI) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin (XII) umsetzt R1
A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH
HN /* J ;\6 R2
(XD
(HD oder (7) ein Säureamid dehydratysiert (XII) R1 i A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-CONH2; (ΧΠ) worin A, X1, X , X , B, Y, 1, m, n, R , R und RJ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet; X ein Halogen bedeutet; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Arylgruppe substituiert sein kann und R5 HN ein substituiertes oder nicht substituiertes Amin bedeutet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder umgekehrt.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der JP-OS 85-136 563 und in der JP-OS-83-113 178 beschrieben. In diesen Veröffentlichungen sind einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lediglich allgemein erwähnt, ohne das Ausführungsbeispiele oder physikalische Daten dieser Verbindungen beschrieben sind und es wird dort lediglich erwähnt, daß diese Verbindungen für das Verhindern von Blättchenanhäufungen nützlich sind.
Aus der EP-Al-210 753 ist es bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ch3
A-(0)r(CH2)m-0- -0-(CH2)n-C-COOR
worin A eine Imidazolyl- oder eine Pyridylgruppe ist, 1 die Zahl 0 oder 1, m und n die gleiche oder unterschiedliche Zahl von 1 bis 6 und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, als Wirkstoffe in Medikamenten für die Prävention oder Hemmung von Metastasen verschiedener Tumore verwendet werden können.
Der Ausdruck "niedrig", wie er in der Definition der allgemeinen Formel (J) verwendet wird, bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. "Eine gegebenenfalls substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann" in der Definition von A in der allgemeinen Formel (D bedeutet eine Stickstoff enthaltende monocyclische 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringgruppe, wobei der Ring 1,2,3 oder 4 Stickstoffatome enthält und der zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Der heterocyclische Ring kann gesättigt sein oder kann wenigstens eine ungesättigte Bindung enthalten. Spezielle Beispiele für monocyclische 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringgruppen sind die 1-Imidazolylgruppe, 1-Pyrrolylgruppe,
1-Pyialzolylgruppe, 5-Tetrazolylgruppe, 1-Triazolylgruppe, 2-ImidazoIin-4-yl-Gruppe ~
H -5-
Nr. 391 695 2H-Pyrrolylgruppe J H2,2H-PyrrolidinyIgruppe [^X. . 3-Pyridylgruppe, 2-Pyrimidylgruppe. 2- Piperidylgruppe, 2-Pyrazinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, Dihydrothiazolylgruppe r\_ . 3- Isothiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Thiadiazolylgruppe und 3-Morpholinylgruppe. "Eine gegebenenfalls substituierte dicyclische 9- oder 10-gliedrige, heterocyclische Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann" in der Definition von A in 2-Isoindolyl der allgemeinen Formel (I) ist beispielsweise 2-Benzimidazolyl 2.^-Dihydroimidazo[l^-a]pyridin-3-yl , 2-Indolydinyl * 6-Purinyl,
NGC7 H 9-Purinyl , 1 Benzoimidazolyl, lH-Imidazo[4.5-b]pyridin-2-yl
H 2-Indolynyl , 3H-Indolyl , 2-Isochinolyl, 2-Chinazolynyl ,
Ηϊ N 2-Benzothiazolyl oder 2-Benzooxazolyl.
Die oben genannten mono- oder dicyclischen, heterocyclischen Ringgruppen können substituiert sein. Beispiele für Substituenten sind Hydroxy, Merkapto, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, Carboxy-niedrig-alkylthio, niedrig-Alkoxycarbonyl-niedrig-alkylthio, Nitro usw. Weiters gehören N-Oxidverbindungen zu den substituierten, heterocyclischen Ringverbindungen dieser Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden Salze mit Säuren oder Basen, welche Salze vorliegende Erfindung miteinschließL Beispiele von Salzen mit Säuren umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.; Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw.; und quaternäre Ammoniumsalze mit Alkylhalogeniden, wie Methyljodid usw. Beispiele der Salze mit Basen umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie die Natrium-, Kalium-, Kalziumsalze usw. und Salze mit organischen Basen, wie Salze mit Triäthylamin usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze besitzen eine ausgezeichnete Antitumor-Aktivität, wobei sie jedoch eine nur geringe Toxizität besitzen und sie sind daher als Antitumorwirkstoffe wirksam und können in Medikamenten für die Prävention oder Behandlung von Tumoren und für das Verringern oder Verhindern von Metastasen von Tumoren verwendet werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit, Toxizität usw. der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird nun zusammen mit den Versuchsverfahren beschrieben.
Versuch 1
Wirksamkeit gegen Mäuseleukämie L1210-Zellen (in vitro-Versuch)
Eine Suspension von Zellen in einem Kulturmedium wurde in die Vertiefungen einer Mikroplatte in einer
Menge von 1 x 10^ L12-10-Zellen/Vertiefung eingebracht. Die Versuchsproben wurden verdünnt mit Kulturmedium zu der Suspension in jeder Vertiefung zugegeben und die Mischung wurde auf dem Medium bei 37 °C 3 Tage lang in einer Luftatmosphäre, die 5 % Kohlendioxid enthielt, inkubiert.
Hierauf wurden die inkubierten Zellen von der Mikroplatte entfernt und die Zahl der lebenden Zellen durch den Farbstoffausschlußtest gezählt, wobei eine 0,5 %-ige Lösung von Trypanblau und ein Hemocytometer verwendet wurde. Der cytotoxische Effekt gegen L1210-Zellen wurde mit Hilfe der durchschnittlichen Dosis, die eine 50 %-ige Abtötung der Tumorzellen auslöste (IC^g μΜ) bewertet. Die cytotoxischen Daten für die Versuchsverbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Versuch 2
Anti-Tumorversuch gegen Ehrlich-Solid-Tumor
Ehrlichtumorzellen 2 x 10^ am Tag 7 nach der intraperitonealen Transplantation in ddY/SLC-Mäuse wurde -6-
Nr. 391 695 subkutan in den linken Abdomen von ddY/SLC-Mäusen (5 Wochen alt, männlich) zu 10 Mäusen je Gruppe transplantiert. Die Wirkkomponente wurde in einer definierten Dosis 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal verabreicht (Verabreichung: 1 mal je Tag an den Tagen 1 bis 9).
Die Hemmung des Tumorwachstums wurde durch Messen des Gewichtes jedes Tumors am 21. Tag nach der Transplantation ermittelt und die Hemmrate für das Tumorwachstum der mit der Wirkkomponente behandelten Gruppe gegenüber der Blindversuchsgruppe wurde nach da- folgenden Gleichung berechnet:
Hemmrate (%) = (C-T)/C x 100 T: mittleres Tumorgewicht in der mit der Wirkkomponente behandelnden Gruppe C: mittleres Tumorgewicht in der Blindversuchsgruppe.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Versuchs- Versuch 1 Versuch 2 Verbindung IC50(pM) Wachstumshemmrate (%) Beispiel 1 7,2 68,5* (100 mg/kg) 2 7,5 52,9* ( 50 " ) 3 4,0 58,5* ( 50 " ) 4 4,9 50,1* (100 " ) 5 6,3 39,3 (100 ” ) 6 6,8 43,8 (100 " ) 7 11,0 45,0 (100 " ) 9 12,0 30,7 (100 " ) 10 - 23,7 (100 * ) 11 40,0 33,4 (100 " ) 12 8,5 13 7,6 14 4a -7-
Nr. 391 695 15 28,9 38,8 (100 " ) 16 8,2 42,2* (100 " ) 17 13,7 36,6* ( 50 ’’ ) 18 9,5 34,9* (100 " ) 19 5,7 47,6* (100 mg/kg) 20 8,2 52,8* (100 " ) 22 6,7 40,2* (100 " ) 23 6,1 24 20,6 31,7* (100 " ) 25 23,5 26 42,7 30,0* (100 " ) 27 4,2 28 18,9 29 9,0 30 2,3 60,9* (100 " ) 31 2,6 48,9* (100 ) 32 2,2 57,5* (100 " ) 33 7,7 59,5* (100 " ) 34 4,0 35 8,6 35,9* (100 " ) -8-
Nr. 391 695 36 3,8 37 4,6 38 10,0 39,3* (100 mg/kg) 39 4,1 40 46,9* (100 " ) 41 7,4 38,7* (100 " ) 42 4,4 53,1* ( 50 " ) 43 8,0 55,5* (100 " ) 44 3,7 46,1* (100 " ) 45 42,5 48 5,5 46,3 (100 " ) 49 5,5 50 1,8 51 0,6 42,5* ( 50 " ) 52 3,6 55,7* (100 " ) 53 4,3 49,3* (100 " ) 55 3,8 63,1* ( 50 " ) 56 13,8 30,2 (100 " ) 57 9,2 23,1 (100 mg/kg) 58 - 27,7 (100 mg/kg) -9- 10
Nr. 391695 15 20 59 5,3 38,9 (100 mg/kg) 60 3,7 40,5 ( 50 mg/kg) 61 5,9 38,9 (100 mg/kg) 62 10,9 9,0 ( 12.5 mg/kg) 63 3,5 64 2,6 Blindversuch (5-Fluorouracil) 0,41 61,0 (25 mg/kg) * P < 0,05 Versuch 3 25 Versuch gegen Mäusebrusttumor MM-46:
Die MM-46-Tumorzellen 1 x 10^ wurden am Tag 6 nach der intraperitonealen Transplantation zu CjH/He/SLC-Mäusen intraperitoneal in CjH/He/SLC-Mäusen (6 Wochen alt, männlich) -10 Mäuse je Gruppe -transplantiert Die Wirkkomponente wurde oral in einer definierten Dosis 24 Stunden nach der Transplantation gemäß dem in Tabelle 2 gezeigten Schema verabreicht Die Hemmung des Tumorwachstums wurde als der 30 Prozentsatz des mittleren Überlebenstages der behandelnden Gruppe verglichen jenes der Glindversuchsgruppe gemäß da* folgenden Gleichung berechnet T/C % = T/C x 100 T: mittlerer Überlebenstag der behandelnden Gruppe C: mittlerer Überlebenstag der Blindversuchsgruppe. 35
Versuch 4
Antitumor-Versuch gegen M5076-Solid-Mäusetumor 1 x 10^ M5076-Tumorzellen wurden am 14. Tage der intraperitonealen Transplantation in C57BL16/cRJ-Mäuse subkutan in den linken Abdomen von BDFl/SLC-Mäusen (8 Wochen alt, männlich) transplantiert, wobei 40 jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand (20 Mäuse für die Blindversuchsgruppe). Die Wirkkomponente wurde in einer definierten Dosis 24 Stunden nach der Transplantation oral gemäß dem in Tabelle 3 gezeigten Schema verabreicht Die Hemmung des Tumorwachstums wurde durch Messen des Gewichtes jedes Tumor 14 Tage nach der Transplantation ermittelt Die Tumorwachstumshemmrate der mit der Wirkkomponente behandelnden Gruppe, bezogen auf die Blindversuchsgruppe, wurde gemäß der folgenden Gleichung bestimmt: 45 Wachstumshemmrate (%) = (C-T)/C x 100 T: mittleres Tumorgewicht in der mit der Wirkkomponente behandelnden Gruppe C: mittleres Tumorgewicht in der Blindversuchsgruppe.
Versuch 5 50 Antitumor-Versuch gegen Ehrlich-Solid-Tumor 3 x 10^ Ehrlich-Tumorzellen wurden am 6. Tag nach der intraperitonealen Transplantation in ddY/SLC-Mäuse subbkutan in den linken Abdomen von ddY/SLC-Mäusen (5 Wochen alt, männlich) transplantiert, wobei jede Gruppe zu 10 Mäusen bestand (37 Mäuse für die Blindversuchsgruppe). Die Wirkkomponente wurde intraperitoneal in einer definierten Dosis 24 Stunden nach der Transplantation gemäß dem in Tabelle 4 gezeigten Schema verabreicht. Die Hemmung des Tumorwachstums 55 wurde durch Messen des Gewichtes jedes Tumors am 21. Tage nach der Transplantation bestimmt Die Tumorwachstumshemmrate der mit der Wirkkomponente behandelnden Gruppe wurde, bezogen auf die Blindversuchsgruppe, gemäß der folgenden Gleichung ermittelt:
Wachstumshemmrate (%) = (C-T)/C x 100 T: mittleres Tumorgewicht der mit der Wirkkomponente behandelnden Gruppe C: mitleres Tumorgewicht der Blindversuchsgruppe. 60
Nr. 391 695
Bestimmung der Toxizität
Die Wirkkomponente (die Verbindung von Beispiel 45) wurde oral ddy-Mäusen (mittleres Körpergewicht 30 g, männlich) verabreicht. Es wurde kein Todesfall bis zu einer Dosis von 1 600 mg/kg festgestellt. Demzufolge 5 ist die akute Toxizität der Verbindung größer als 1600 mg/kg bei oraler Verabreichung. hi ähnlicher Weise wurde die gleiche Wirkkomponente intraperitoneal verabreicht und es wurde kein Todesfall bis zu einer Dosis von 800 mg/kg festgestellt. Demzufolge ist die akute Toxizität der Verbindung im Falle der intraperitonealen Verabreichung größer als 800 mg/kg. 10
Tabelle 2
Versuchs- Dosis Art der Verabrei- mittlerer Zahl der 20 Tage 15 Verbindung (mg/kg) chung und Verab- Überlebenstag T/C(%) Überlebenden reichungstage Beispiel 45 100 p.o. (1-6 Tage) 8,0 114,3 0/10 20 200 wie oben 8,0 114,3 0/10 400 wie oben 8,0 114,3 0/10 800 p.o. (1-8 Tage) 10,0 142,9 0/10 25 Tetrahydro- furyl-5- fluoro- 100 p.o. (1-6 Tage) 6,0 85,7 0/10 uracil 30 200 wie oben 7,0 100 0/10 Blindversuch 7,0 100 0/10 35 Tabelle 3 Versuchs- Dosis Art der Verabrei- Tag 14 40 Verbindung (mg/kg) chung und Verab- reichungstage Gewicht des Wachstums- Tumors (g) hemmrate (%) Beispiel 45 100 p.o. (1-9 Tage) 0,53+0,09 13,1 45 200 wie oben 0,49+0,14 19,7* 400 wie oben 0,54±0,12 11,5 50 Tetrahydro- fuiyl-5- 800 wie oben 0,47+0,09 23,0** fluorouracil 100 wie oben 0,52±0,10 14,8 55 200 wie oben 0,37±0,08 39,3*** Blindversuch 0,61±0,13 60 * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.00. -11-
Nr. 391 695
Tabelle 4
Test Compound Dosis (mg/kg) Art der Verabreichung und Verabreichungstage Gewicht des Tumors (g) Tag 21 Wachstumshemm-rate (%) Beispiel 45 50 Intraperitoneal administration (1-9 Tage) 2,81±1,55 29,9 100 wie oben 2,04±1,26 49,1* 200 wie oben 1,46±0,50 63,6** 400 wie oben 1,70±0,60 57,6** 5-Fluoiouracil 12.5 wie oben 2,55±1,21 36,4 Blindversuch 25 wie oben 2,18±0,96 4,01±2,22 45,6* * P < 0.05, **P<0.01
Die geeignete tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Antitumorwirkstoffe für Erwachsene beträgt 500 bis 2000 mg (als Wirkbestandteil), vorzugsweise 800 bis 1 200 mg bei oraler Verabreichung oder als Suppositorium. Diese Dosis wird in 1 bis 4 Einzeldosen aufgeteilt. Die optimale Dosis sollte von Fall zu Fall innerhalb des oben erwähnten Bereiches je nach dem Alter und dem Zustand des Patienten unter Berücksichtigung anderer Arzneimittel, die gleichzeitig verabreicht werden, und anderen Faktoren bestimmt werden. Die Wirkstoffe können oral als Tabletten, Kapseln, Granülen oder Sirup verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können Suppositorien und Injektionen verwendet werden. Als Beispiele für Hilfsmittel, die bei der Herstellung oraler Zubereitungen verwendet werden können, sind Lactose, Stärke, Talg, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylzellulose zu erwähnen. Basen, die für die Herstellung von Suppositorien verwendet werden, umfassen Polyäthylenglykol, Lanolin, Kakaobutter und modifizierte Triglyceride.
Ein Beispiel für die Herstellung von Kapseln wird nachstehend wiedergegeben. (Zubereitung)
Verbindung von Beispiel 51 200 mg
Lactose 205 mg kristalline Zellulose 50 mg
Hydroxypropylzellulose 15 mg
Stärke 25 mg
Magnesiumstearat_5 mg 500 mg
Der Wirkbestandteil Lactose und kristalline Zellulose werden gemischt, eine wässerige Lösung von Hydroxyzellulose zugegeben und die Mischung geknetet, worauf sie granuliert wurde. Die so hergestellten Granülen wurden getrocknet, Stärke und Magnesiumstearat zugemischt und die so erhaltenen Granülen in Nr. 1 Gelatinkapseln eingefüllt.
Svntheseverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehenden Verfahren synthetisiert werden. -12-
Nr. 391 695
Verfahren 1 R1
Α-ίΟΗ^ρΧ-ΜOD X“(CH2Vx2'B‘x3‘Y‘(CH2VC_r3 m
RJ A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3
(D 1 O *2 1 9 Q In diesen Formeln haben die Substituenten A, X , X , X , B, Y, 1, m, n, R , R und R die obigen Bedeutungen; M ist Wasserstoff oder ein Alkalimetall und X bedeutet ein Halogen. Verfahren 2 R1 I A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH I R2 (IV) R1 I ->A-(CH2)rX1-(CH2)-m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOR4 I R2 (Ia) In diesen Formeln bedeutet R4 eine niedrige Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituiert ist. Verfahren 3 + HO-R4 (V)
A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-M +(VD R1 I ->A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3 I R2(D R1 I X-(CH2)n-C-R3 I R2 (VH) -13-
Nr. 391 695
Verfahren 4 A-(CH2)rX ^(CH^-X^B-X^M + HOOC-(CH2)n-C-R3
I R2 (vm) (ix) ->A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-CO-(CH2)n-C-R3
I R2
Ob)
Verfahren 5
Verfahren 6 A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOR4
I R2 (X) R1
I
->A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH
I R2 0c) R1
A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-CCX)H /
RJ
HN
V R2 (XI) (ΧΠ) R1 y R: ->A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-CON'
I V (Id) -14-
,R 5
Nr. 391 695
In diesen Formeln bedeutet HN ein gegebenenfalls substituiertes Amin. 6
R
Verfahren? R1
I A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-x3-Y-(CH2)n-c-CONH2 + rci5
I R2 (ΧΠ) R1
I
->A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-CN
Oe)
Verfahren 1
Verbindungen (I) können durch Umsetzen der Verbindung (Π) mit Verbindung (III) hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel (beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ausgeftihrL
Wenn eine Verbindung (Π) verwendet wird, bei der M Wasserstoff ist, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Bevorzugte Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthoxid, und organische Lithiumverbindungen, wie n-Butyllithium.
Verfahren 2
Die Verbindungen (Ia) können durch Veresterung einer Carbonsäure (IV) oder eines reaktiven Derivates derselben und einem Alkohol der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat desselben hergestellt werden. Bevorzugte reaktive Derivate der Carbonsäure (TV) sind die entsprechenden Säurehalogenide und Säureanhydride, wogegen bevorzugte reaktive Derivate des Alkohols (V) Ester desselben mit Toluolsulfon- und Methansulfonsäure sind. Im allgemeinen ist es günstiger, den freien Alkohol (V) und nicht dessen reaktives Derivat für die Veresterungsreaktion einzusetzen. In diesem Fall wird die Carbonsäure (IV) mit einer äquimolaren oder gering überschüssigen Menge des Alkohols (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluoridätherat oder p-Toluolsulfonsäure) oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. NN'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Carbonylimidazol) umgesetzt. Alternativ wird ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Carbonsäure (IV) mit einer äquimolaren oder gering überschüssigen Menge des Alkohols (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Acetonitril) in Gegenwart einer Base (z. B. Ν,Ν'-Dimethylanilin, Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Caliumcarbonat) umgesetzt
Verfahren 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können auch hergestellt werden, indem man ein Alkylhalogenid (VII) mit Phenol oder Thiophenol (VI) in Gegenwart einer Base oder mit dem Phenol oder Thiophenol in Form des Alkalimetallphenolates (oder Thiophenolates) zur Reaktion bringt.
Jod, Brom, oder Chlor können als Halogene in den Alkylhalogeniden (VII) und Natrium und Kalium als bevorzugte Beispiele für Alkalimetall genannt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel (z. B. Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Methyläthylketon) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ausgeführL
Wenn Phenol oder Thiophenol (VI) mit einem Alkylhalogenid (VH) umgesetzt wird, werden Kaliumcarbonat, Natriumamid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, vorzugweise als Base eingesetzt. -15-
Nr. 391 695
Verfahren 4
Dieses Verfahren dient zur Herstellung der Verbindungen (Ib) - Verbindungen (I) der Erfindung, in denen Y Carbonyl ist. Die angewendete Reaktion ist eine Veresterung zwischen Phenol oder Thiophenol (VIII) und einer substituierten Alkylcarbonsäure (IX), die in der gleichen Weise ausgeführt werden kann wie das Verfahren 2.
Verfahren 5
Dieses Verfahren dient zur Herstellung von Verbindungen (Ic) durch Hydrolyse des Esters (X). Die Hydrolyse kann in einfacher Weise durch Behandlung einer Lösung der Verbindung (X) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, oder Äthanol) mit einer wässerigen Alkalilösung (z. B. einer wässerigen Lösung von kaustischer Soda) bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden.
Verfahren 6
Die Verbindungen (Id) - erfindungsgemäße Verbindungen (I), in denen RJ Aminocarbonyl ist - können durch ersetzen der Carbonsäure (XI) oder eines reaktiven Derivates derselben mit einem Amin (ΧΠ) hergestellt werden.
Die reaktiven Derivate der Verbindungen (XI) umfassen Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide; Säureazide; aktive Ester, wie Ester mit N-Hydroxybenzotriazoi, p-Nitrophenol oder p-Chloiphenol; symmetrische Säureanhydride und gemischte Säureanhydride, wie z. B. diejenigen, die durch Reaktion der Carbonsäure (XI) mit Alkylhalogenocarbonat (z. B. Isobutylchlorocarbonat, Methylchlorocarbonat oder Äthylbromocarbonat) erhalten werden.
Wenn die freie Säure (XI) als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1,-Carbonyldiimidazol ausgeführt. Wenn ein reaktives Derivat der Verbindung (XI) verwendet wird, ist die Zugabe einer Base, wie ein tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin oder Ν,Ν'-Dimethylanilin) oder einer anorganischen Base (z, B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumyhdroxid oder Kaliumhydroxid geeignet, um die Reaktion in einigen Fällen zu beschleunigen.
Das Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur werden von Fall zu Fall in Abhängigkeit von dem eingesetzten, reaktiven Derivat und anderen Faktoren bestimmt.
Verfahren 7
Die Verbindungen (Ie) - erfindungsgemäße Verbindungen (I), in denen R·5 Cyano ist - können hergestellt werden, indem man das Säureamid (XII) mit einem Dehydrationsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid behandelt.
Die so gebildeten, erfindungsgemäßen Verbindungen werden als solche oder in Salzform durch herkömmliche Praktiken, wie Kristallisation, Destillation, Extraktion, verschiedene Arten von Chromatografie und Umkristallisieren abgetrennt und gereinigt
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Einige der Ausgangsverbindungen, die in diesen Beispielen verwendet werden, sind neue Verbindungen und ihre Synthese wird in den Vorschriften beschrieben.
Vorschrift 1 CH,
Br (CH2 ) 5°-<S)-0 (CH2 ) 4-C-CONH. ch3
Eine Mischung aus 3,0 g 6-(4-Hydroxyphenoxy)-2.2-dimethylhexanamid, 50 ml Äthanol, 2,5 g Kaliumcarbonat und 3,6 g 1.5-Dibrompentan werden über Nacht unter Rückflußkühlung und Rühren erhitzt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhält 2,90 g 6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanamid.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 133-115 °C (2) NMR-Spektrum (CDC13) -16-
Nr. 391 695 δ: 1,20 (6H, s), 3,44 (2H, t), 3,90 (2H, t), 3,92 (2H, t), 6,84 (4H, s), 1,32-2,12 (12H, m) (3) Infrarotspektrum (cm*1) 1640,1610,1220 5 Die Verbindungen der Vorschriften 2 bis 4 werden in der gleichen Weise hergestellt. Vorschrift 2 10
Br(CH2)50-/ÖV0( CH I ^ CH2)4-C-CONHCH(CH3)2 ch3 15 6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2,2-dimethylhexan-säureisopropylamid 20
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) öl (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 25 δ: 1,10 (6H, d), 1,14 (6H, s), 1,32-2,12 (12H, m), 3,44 (2H, t), 3,76-4,04 (5H, m), 6,80 (4H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1620,1220
Vorschrift 3 30
CH3 I
Br (CH2) 50-^0 (CH2) 4-C-CONHCH2-^o) CH- 35 6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2,2-dimethylhexan-säurebenzylamid 40
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) öl (2) NMR-Spektrum (CDCI3) Ö: 1,20 (6H, s), 1,32-2,12 (12H, m), 3,44 (2H, t), 3,72-4,04 (4H, m), 4,44 (2H, d), 6,80 (4H, s), 7,28 (5H, 45 s) (3) Infrarotspektrum (cm*1) 1625,1215
Vorschrift 4 50
Br(CH2)sO 55 C?3 0(CH2)4-C-C00C2H5 CH 3 Äthyl-6-[m-(5-bromopentyloxy)phenoxy]-22-dimethyl-hexanoat -17- 60
Nr. 391 695
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (DÖl (2) NMR-Spektrum (CDG3) δ: 1,18 (6H, s), 4,10 (2H, q), 1,24 (3H, t), 3,44 (2H, t) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1720, 1590, 1280, 1260,1140
Beispiel 1
2 r=i νίεΗ2}50 CH I 3
0{CH2)4-C-C0NH CH, 0,34 g Imidazol, 5 ml DMF und 0,25 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl wurden unter Eiskühlung durch Rühren vermischt Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt und die Mischung erneut in Eis gekühlt. Zu dieser eisgekühlten Mischung wurde unter Rühren eine Lösung von 2,0 g 6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanamid in 5 ml DMF zugetropft und die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 1,45 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanamid.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 118-120 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,32-2,04 (12H, m), 3,76-4,08 (6H, m), 6,80 (4H, m), 6,90 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,46 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1640,1610,1215
Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 4 wurden in der gleichen Weise hergestellt. Beispiel 2 CH I 3 L—1 JTn- (CH2 ) 50-^0)~0 (CH2 ) 4-C-CONHCH (CH3 ) 2 CH- 6*[p-[5-(l-ImidazolyI)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethyl-hexancarbonsäureisopropylamid.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 76-78 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,94 (6H, d), 1,20 (6H, s), 1,28-2,08 (12H, m), 3,72-4,12 (7H, m) 6,82 (4H, s), 6,92 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,46 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm**) 1620,1210 -18-
Nr. 391 695
Beispiel 3 CH I 3 ^ "j ^ ^ l^N- (CH2 )50-(o)-0(CH2 )4-C-CONHCH2-<g) CH- ^[p-[5-(ldmidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäurebenzylamid Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Oil (2) NMR spectrum (CDCI3) 8: 1,20 (6H, s), 1,28-2,08 (12H, m), 3,72-4,08 (6H, m), 4,42 (2H, d), 6,78 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,26 (5H, s), 7,44 (1H, s) (3) IR spectrum (cm*1) 1630,1210 Beispiel 4 o CH I 3 ^N- ( ch2 ) 5o-/oVo (CH2 ) 4 -c-conh2 ri '—' I CH-, 6-[p-[5-(l-Pyrazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexanamid Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 90-93 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), 1,28-2,16 (12H, m), 3,88 (2H, t), 3,90 (2H, t), 4,16 (2H, t), 6,24 (1H, t), 6,76 (4H, s), 7,36 (1H, d), 7,50 (1H, d) (3) Infrarotspektrum (cm'1) 1635,1610,1215 Beispiel 5
ΓΊ N
CH N- ( ch2 ) 5o-^o)-o ( ch2 ) 4-c-cooch2 CH,
Zu einer Mischung aus 0,90 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexansäure, 10 ml Dichlormethan, 0,24 ml Benzylalkohol und 30 mg Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,46 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Es wurde 5 Tage lang gerührt. Der ausgeschiedene Harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat zunächst mit einer 0,1 n Lösung von Natriumhydroxid unter dann mit Wasser gewaschen. Nach der Dehydration wurden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt, wodurch man 1,05 g Benzyl-6-[-p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat erhielt -19-
Nr. 391 695
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) & 1,20 (6H, s), 1,30-2,10 (12H, m), 3,70-4,10 (6H, m), 5,10 (2H, s), 6,78 (4H, s), 6,90 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,32 (5H,s), 7,44 (lH,s) (2) Infirarotspektrum (cm'*) 1720,1680,1620,1225
Die Verbindung von Beispiel 6 wurde wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt.
Beispiel 6 3 Π /—\ i^N-(CH2)50-^0{ CH3 I 3 CHO^-C-COOCiCH,) * I J ch3 t-Buty l-6-[p- [5-(1 -imidazoyl)penty loxylphenoxy] -2,2-dimethy lhexanoat.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,24 (9H, s), 1,32-2,12 (12H, m), 3,66-4,14 (6H, m), 6,76 (4H, s), 6,88 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,44 (1H, s) (3) Infirarotspektrum (cm"1) 1720, 1680, 1620, 1225
Beispiel 7 r=i N N-
8-CH3
Zu einer Mischung von 2,46 g p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]-phenol, 24 ml Äthanol und 1,75 g Kaliumcarbonat wurden 2,1 g Bromononan zugegeben und die so erhaltene Mischung unter Rückflußkühlung und Rühren 2 Tage lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, dehydratisiert und eingeengt. Das so erhaltene, rohe Produkt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 0,88 g [p-(5-(l-Imidazolyl)-pentyloxy]phenoxy]nonan.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 45-47 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t), 1,10-2,10 (20H, m), 3,90-4,10 (6H, m), 6,80 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,48 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1230
Die Verbindungen der Beispiele 8 und 9 wurden in gleicher Weise hergestellt. -20-
Nr. 391 695
Beispiel 8
)so-(o)-0(Cti2) 5-COOC2H5 Äthyl-6-[p-[5-(l-imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]hexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDClj) δ: 1,24 (3H, t), 1,36-2,04 (12H, m), 2,34 (2H, t), 3,76-4,08 (6H, m), 4,14 (2H, q), 6,80 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,46 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm"*) 1720, 1230
Beispiel 9
(CH2) 50^)>0 (CH2) gOH 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]hexanol
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 98-101 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20-2,04 (14H, m), 3,56-3,76 (2H, m), 3,76-4,10 (6H, m), 6,80 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,46 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm 1220 ,-l )
Beispiel 10 OCH2COOC2H5
Zu einer Lösung von 2,46 g p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenol und 1,2 ml Äthylbromacetat in 25 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung und Rühren 440 mg von 60 %-igem Natriumhydrid in Öl zugegeben und das Rühren 10 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 2,7 g Äthyl-p-[5-(l-imidazolyl)-pentyloxy] phenoxyacetat als Öl.
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) -21-
Nr. 391 695 δ: 1,30 (3H, t), 3,92 (4H, q), 4,26 (H, q), 4,26 (2H, q), 4,55 (2H, s), 6,80 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,46 (1H, s) (2) Massenspektrum (EI) m/z: 332 (M+), 259,196,137, 109 (3) IR spectrum (cm'*); KBr 1750,1665,1500,1380,1190,1070, 830,750
Beispiel 11 och3
Zu einer Lösung von 1,87 g p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenol und 0,46 ml Methyljodid in 18 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlen und Rühren 290 mg 60%-iges Natriumhydrid in Öl zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 5 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat versetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt [Chloroform/Methanol/20 %-iger Ammoniak (50:1:0,1)] gereinigt und man erhielt 2,0 g l-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]-4-methoxybenzol als Öl.
Physikalisch-organische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 6: 3,76 (3H, s) 6,80 (4H, s), 6,90 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,45 (1H, s) (2) Massenspektrum (EI) m/z: 261 (M* + 1), 137, 95, 81
Beispiel 12
j! ' | N N-(CH9)cO
OCO(CH2)4COOCH3
Zu einer Mischung aus 0,74 g p-5-[(l-Imidazolyl)pentyloxyl]phenol, 0,53 g Monomethyladipat, 40 mg Dimethylaminopyridin und 15 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,68 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und noch 2 Tage lang gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 0,99 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-6-oxo-hexanoaL
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,10-2,10 (14H, m), 2,10-2,70 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,80-4,10 (4H, m), 6,76-7,04 (5H, m), 7,06 (1H, m), 7,50 (1H, s) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1730, 1690,1610, 1240 -22-
Nr. 391 695
Beispiel 13 CH.
Sr ^γ0Η2Ο (CH2 ) 50-^o)-0 (CH2 ) 4-C-COOC2H5 CH 3
Zu einem Gemisch aus 0,71 g 4'-[5-(3-Pyridylmethyloxy)pentyloxy]phenol, 14 ml Äthanol und 0,43 g Kaliumcarbonat wurden unter Rühren 0,62 g Äthyl-6-Bromo-2.2-Dimethylhexanoat zugegeben und die so j haltene Mischung unter Rückflußkühlung 2 Tage lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem i.ruck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chlorofonn wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 0,49 g Äthyl-6-[p-[5-(3-pyridylmethyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDClj) 5: 1,16 (64H, s), 1,24 (3H, t), 1,34-2,00 (12H, m), 3,52 (2H, t), 3,90 (2H, t), 3,92 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,52 (2H, s), 6,80 (4H, s), 7,16-7,26 (1H, m), 7,56-7,80 (1H, m), 8,44-8,64 (2H, m) (2) Infrarotspektrum (cm'1) 1720,1225
Die Verbindung der Beispiele 14 bis 18 wurden in der gleichen Weise hergestellt.
Beispiel 14 ch3
Oo ( ch2 ) 5O^Ö>-0 ( ch2 ) 4-c-cooc2h5 ch3 Äthyl-6-[p-[5-(3-pyridyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 46-48 °C (2) NMR-Spektrum (CDCl-j) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,32-2,08 (12H, m), 3,76-4,18 (8H, m), 6,80 (4H, s), 7,16-7,30 (2H, m), 8,16-8,36 (2H, m) (3) Infrarotspektrum (cm*1) 1710, 1290, 1230
Beispiel 15 CHt
Λ | J r' N (CH2 ) 50-^O^-0< ch2 > 4-C-COOC2H5 CH3 -23-
Nr. 391 695
Äthyl 6-[p-[5-(l-pyrrolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoaL
Phvsikalsich-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCl-j) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,36-2,04 (12H, m), 3,764,04 (6H, m), 4,12 (2H, q), 6,12 (2H, t), 6,64 (2H, t), 6,78 (4H, s) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1720,1225
Beispiel 16 * ch3 ( ch2 ) 5o-(oyo ( ch2 ) 4-c-cooc2h5 CH3 Äthyl-6-[p-[5-(l-pyrazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat.
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 6: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,36-2,12 (12H, m), 3,724,28 (8H, m), 6,24 (1H, t), 6,80 (4H, s), 7,38 (1H, m), 7,50 (1H, m) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1715,1225
Beispiel 17
ch2o(ch2 CH. * 5°”^0^°(CH2 * 4~^j-COOC2H5 CH3
Äthyl-6-[p-[5-(2-pyridylmethyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoaL
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H, s), 1,32-1,92 (12H, m), 3,56 (2H, t), 3,86 (2H, t), 3,88 (2H, t), 4,08 (2H, q), 4,40 (2H, s), 6,78 (4H, s), 7,04-7,76 (3H, m), 8,52 (1H, m) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1720,1230
Beispiel 18
?3 4-C-COOC2Hs ch3 Äthyl-6-[p-[5-(2-pyridylethyIoxy)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat. -24-
Nr. 391 695
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H, s), 1,32-1,88 (12H, m), 3,02 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,68-3,96 (6H, m), 4,08 (2H, q), 6.68 (4H, s), 6,96-7,26 (2H, m), 7,44-7,64 (1H, m), 8,40-8,56 (1H, m) (2) Infrarotspektrum (cm*1) 1715,1220
Beispiel 19
s(ch2)5o «3 ch2)4-c-cooc2h5 ch3
Zu einer Mischung aus 1,08 g 6-[p-5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat und 10 ml Methanol wurde unter Rühren eine Lösung von 0,34 g 4-Merkaptopyridin und 0,26 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser bei Raumtemperatur zugetropft. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang gelinde erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, des Extrakt mit Wasser gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Die organische Phase wurde dehydratisiert, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt Man erhielt 0,68 g Äthyl-6-[p-[5-(4-pyridylmeikapto)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,04 (12H, m), 3,00 (2H, t), 3,764,00 (4H, m), 4,12 (2H, q), 6,82 (4H, s), 7,10 (2H, dd), 8,38 (2H, dd) (2) Infrarotspektrum (cm'1) 1720, 1230
Die Verbindungen der Beispiele 20 und 21 wurden in der gleichen Weise hergestellt Beispiel 20
CH s(ch2)5o
0( CH,
I J CH2)4-C-COOC2H5 ch3 Äthyl-6-[p-[5-[2-(l-methyl)imidazolyl]pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) & 1,18 (6H, s), 1,22 (3H t), 1,36-2,00 (12H, m), 3,06 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,88 (4H, t), 4,10 (2H, q), 6,76 (4H, s), 6,94 (1H, d), 7,10 (lH,d) (2) Infrarotspektrum (cm'1) 1715,1220 -25-
Nr. 391 695
Beispiel 21 h5c2ooch2 N—N CH3 CS^S^S (CH2) ( ch2 ] 4-C-COOC2H5 I CH- Äthyl-6-[p-[5-[2-(5-ethoxycarbonylmethylthio)-l,3,4-thiadiazolylthio]pentyloxy]phenyl]-2,2- dimethylhexanoat
Physikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDClg) 6: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,36-2,08 (12H, m), 3,30 (2H, t), 3,72-4,00 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,00-4,40 (4H, m), 6,78 (4H, s) (2) Infrarotspektrum (cm‘*) 1715,1220
Beispiel 22 0(CH2)4-C-C00C2H5 CH-,
| Vs(ch2)5o "•'N
I
CH
Zu einem Gemisch aus 1,08 g 6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat und 10 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0,42 g des Natriumsalzes von l-Methyl-5-Merkaptotetrazol versetzt und die erhaltene Mischung unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 0,54 gÄthyl-6-[p-[5-(l:methyl-5-tetrazolylmerkapto)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoaL
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,36-2,08 (12H, m), 3,20-3,52 (2H, m), 3,76-4,00 (7H, m), 4,12 (2H, q), 6,78 (4H,s) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1720,1230
Die Verbindung von Beispiel 23 wurde in der gleichen Weise hergestellt.
Beispiel 23 Π f3
Sr-s ( ch2 ) 50-©-0 (CH2) 4-c-cooc2h5 O Cii3 Äthyl-6-[p-[5-(N-oxo-2-pyridylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat. -26-
Nr. 391 695
Physikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 55-57 °C (2) Elementaranalyse (C^H^NO^S) C(%) H(%) N (%) berechnet 65,65 7,84 2,94 gefunden 65,48 7,99 2,73 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H t), 4,10 (2H, q), 6,78 (4H, s)
Beispiel 24 ch3 ^ N^S (CH2) 5°-{0}-° (CH2) 4-C-COOC2H5 ch3
Zu einer Mischung aus 523 mg 2-Merkaptopyrimidin und 25 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 640 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 g Äthyl-6-[p-(5-bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat zugegeben und die so erhaltene Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie (Chloroform) gereinigt. Man erhielt 740 mg Äthyl-[p-[5-(2-pyrimidylthio)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat als Öl.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,14 (6H, s), 1,22 (3H, t), 3,16 (2H, t), 4,10 (2H, q), 6,76 (4H, s), 6,90 (1H, dd) (2) Infrarotspektrum (cm*1) 1720,1560,1545,1380
Die Verbindungen der Beispiele 25 bis 34 wurden in der gleichen Weise hergestellt.
Beispiel 25
ch2 )S0-^O)-O(CH2) 4-C-c°Nh2 ch3 Äthyl-6-[p-[5-[2-(4,5-dihydro)thiazolylthio]pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) öl (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H, t), 1,32-2,00 (12H, m), 3,10 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,64-4,00 (4H, m), 4,00-4,32 (4H, m), 6,78 (4H, s) (3) Infrarotspektrum (cm*1) 1715,1220 -27-
Nr. 391 695
Beispiel 26
S(CH2)50 -@-°(ch2) CH,
I J 4-c-conh2
I ch3 Äthyl-6-[p-[5-(2-benzothiazolylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) öl (2) NMR-Spektrum (CDCI^) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H, t), 1,32-2,08 (12H, m), 3,36 (2H, t), 3,764,00 (4H, m), 4,10 (2H, q), 4,78 (4H, s), 7,14-7,50 (2H, m), 7,64-7,82 (2H, m) (3) Infrarotspektrum (cm**) 1715,1220
Beispiel 27
*' /—>. ί”3 S (CK2) 5040Vo (CH2) 4-c-conh2 H CH3 Äthyl-6-[p-[5-(2-benzimidazolylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 54-56 °C (2) Elementaranalyse (¢28¾¾¾^ C(%) H (%) N (%) berechnet 67,44 7,68 5,62 gefunden 67,59 7,43 5,81 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) 8: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 4,10 (2H, q), 6,74 (4H, s)
Beispiel 28
OH
Ca /-λ “3 {CH2) 5O/O)“0 l ch2 ] 4-C-COOC2H5 CH3 Äthyi-6-[p-[5-(4-hydroxy-2-pyrimidylthio)pentyloxy]-phenoxy]-2^-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 81-82 °C (2) NMR Spektrum (CDCI3) -28- 10
Nr. 391 695 5; 1¾¾ s\' i’ol 25* 1·32’2·00 (12H»m)·3-22 (2H· o. 3.76-4,00 (4h, m), 4,12 (2h, <0,6,22 (m, d), 6,80 (4H, s), 7,84 (1H, d) (2) Infrarotspektrum (cm**) 1720, 1650,1220
Beispiel 29 15 co- CH. /—\ i J S ( ch2 ) 5°-\0/-° ( ch2 ) 4-c-cooc2H5 1 CH- Äthyl-6-[p-[5-(4-hydroxy-2-pyrimidylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat Phvsikalisch-chemische Eigenschaften 20 (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,32-2,00 (12H, m), 2,96 (2H, t), 3,72-4,00 (4H, m), 4,10 (2H, q), 6,50-6,86 (6H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,06-8,24 (1H, m) (3) Infrarotspektrum (cm‘*) 1715,1225 25 Beispiel 30 30 ck3 S (CH2) 50-^(^-0 (CH2) 4-C-CONK2 ch3 35 6-[p-[5-(l-Methyl-2-imidazoIylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanamid
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften 40 . (1) Schmelzpunkt 86-88 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 5:1,20 (6H, s), 1,32-1,96 (12H, m), 3,06 (2H, t), 3,88 (4H, t), 6,78 (4H, s), 6,90 (1H, d), 7,04 (1H, d) 45 (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1640,1610, 1220 Beispiel 31 50 CH3 Nr“Ys ( ch2 ) 5o-^o)-o < ch2 ) 4-c-conh2 ch3 55
6-[p-[5-(4-Pyridylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanamid phvsikalisch-chemische Eigenschaften60 (1) Schmelzpunkt 100-102 °C -29-
Nr. 391 695 (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), 1,32-2,04 (12H, m), 3,00 (2H, t), 3,90 (2H, t), 3,92 (2H, t), 6,80 (4H, s), 7,10 (2H, dd), 838 (2H, dd) (3) Infrarotspektrum (cm**) 1640,1610,1220 Beispiel 32 ö o CH3 _c-cooc2h5 * I CH 3 Äthyl-6-[p-[5-(6-purinylthio)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 83-85 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,32-2,04 (12H, m), 3,44 (2H, t), 3,76-4,00 (4H, m), 4,10 (2H, q), 6,80 (4H, s), 8,24 (1H, s), 8,76 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm**) 1715,1230
Beispiel 33
N—N CH. h2n JJ jl /—v I S^S (CH2) 50-(O)-0 (CH2 ) 4-C-C00C2h5 ch3 Äthyl-6-[p-[5-(5-Amino-1.3.4-thiadiazol-2-ylthio)-pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 91-93 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,14 (6H, s), 1,20 (3H, t), 1,32-2,08 (12H, m), 3,12 (2H, t), 3,88 (4H, t), 4,10 (2H, q), 6,76 (4H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'^) 1720,1600, 1230 Beispiel 34
“3 sO-^0)-° < CH2 >-T1;-C0,™2 ch3 6-[p-[5-(l-Methyl-5-tetrazolylthio)pentyloxy]phenoxy]-23-dimethylhexanamid -30-
Nr. 391 695
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 102-104 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,32-2,08 (12H, m), 3,12 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,90 (7H, m), 6,80 (4H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'^ 1650, 1625, 1230
Beispiel 35
0(CH2) CH3 50-<ö>0,CH2)4-fcOOC2«5 ch3
Zu einer Mischung aus 292 mg 2-Hydroxypyridin und 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 150 mg 60%-iges Natriumhydrid in Öl zugegeben und die erhaltene Mischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongsgemisch wurde erneut auf Eis abgekühlt, 1,2 g Äthyl-6-[p-(5-Bromopentyloxy)phenoxyl]-2.2-dimethylhexanoat zugegeben und die so erhaltene Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie (Chloroform) gereinigt und man erhielt 495 mg Äthyl-6-[p-[5-(2-pyridyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat als Öl.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR spectrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 4,10 (2H, q), 6,52 (1H, dd), 1,22 (3H, t), 6,10 (1H, d), 6,76 (4H, s) (2) Infrarotspektrum (cm’1) 1726, 1660, 1594, 1510, 1230
Die Verbindungen der Beispiele 36 bis 41 wurden in der gleichen Weise hergestellt.
Beispiel 36 R n-(ch7: 50-(ö)-0(CH2) 1 3 4-c-cooc2h5 ch3 Äthyl-6-[p-[5-(l-benzimidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 52-55 °C (2) Elementaranalyse C(%) H(%) N(%) berechnet 72,07 8,21 6,00 gefunden 72,25 8,40 6,18 (3) NMR spectrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,20 (3H, t), 6,76 (4H, s) (2) Infiarotspektrum (cm'*) 1724,1512,1246,1232,1218,1152 -31-
Nr. 391 695
Beispiel 37 ^n-(ch2)5o-(o> CH. 2'5~ , 3 0(CH2)4-C-C00C2H5 ch3 Äthyl-6-[m-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,18 (6H, s), 7,44 (1H, s), 1,24 (3H, t), 4,10 (2H, q) 1 (2) Infrarotspektrum (cm') 1720, 1590, 1280, 1180 Beispiel 38 NO_ / 2CN-(CH2>50^0>^2> 4-C-COOC2Hs CH3 Äthyl-6-[p-[5-(2-nitro-l-imidazolyl)pentyloxyJphenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 53-55 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,12 (12H, m), 3,72-4,24 (8H, m), 6,82 (4H, s), 7,42 (1H, d), 7,78 (1H, d) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1715, 1215 Beispiel 39 >( ch2 ) 5o /0)-0 ( ch2 ) 4-c-cooc2H5 CH1 3 CH· Äthyl-6-[p-[5-(7H-imidazo[4,5-d]pyrimidin-l-yl)-pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), U4 (3H, t), 1,36-2,24 (12H, m), 3,90 (2H, t), 3,92 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,34 (2H, t), 6,82 (4H, s), 8,12 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,16 (1H, s) (2) Infrarotspektrum (cm"*) 1710,1655,1220 -32- 5 Nr. 391 695
Beispiel 40
CH3 ch2)4-c-cooc2h5 ch3 10 Äthyl-6-[p-[5-(2-biphenyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften 15 (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,18 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,36-1,96 (12H, m), 3,70^,06 (6H, m), 4,10 (2H, q), 6,80 (4H, s), 6,86-7,64 (9H, m) (2) Infrarotspektrum (cm'1) 1720,1225 20
Beispiel 41 CH. 25 (CH2 ) 5o-^o)-o (CH2) 4-c-cooc2h5 ch3 30 Äthyl-6-[p-[5-(4-pyridyloxy)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexanoat
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften 35 (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 1,22 (3H, t), 1,32-2,04 (12H, m), 3,60-4,00 (6H, m), 4,10 (2H, q), 6,36 (2H, dd), 6,80 (4H, s), 7,24 (2H, dd) (2) Infrarotspektium (cirf^) 1715,1630,1210 40
Vorschrift 5 45 N—N Br(CH2)5-S^S^S(CH2) 2 1 4 f3 C-COOC2H5 ch3 50
Zu einer Mischung aus 5 g Äthyl-6-(5-Merkapto-1.3.4-thiazol-2-ylthio)-2.2-dimethylhexanoat und 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3,6 g 1,5-Dibromopentan und 2,6 g Kaliumcarbonat zugegeben und die erhaltene Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 55 abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wie üblich aufgearbeitet Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie (Chloroform) gereinigt und man erhielt 2,7 g Äthyl-6-[2-(5-bromopentylthio)-1.3.4-thiadiazol-5-yIthio]-2.2-dimethyihexanoat als Öl.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften 60 (1) NMR-Spektrum (CDCI3) -33-
Nr. 391 695 δ: 1,16 (6H, s), 4,12 (2H, q), 12,4 (3H, t) .-1 (2) Infrarotspektrum (cm'1) 2980,1728,1388
Beispiel 42
u #
Zu einer Mischung aus 390 mg Imidazol und 10 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 230 mg 60%-iges Natriumamid in Öl zugegeben und die so erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Es wurden 2,7 g Äthyl-6-[2-(5-bromopentylthio)-1.3.4-thiadiazol-5-ylthio]-2.2-dimethylhexanoat (erhalten gemäß Vorschrift 5) zugegeben und die Mischung unter Rühren 2 Stunden lang auf 60 bis 70 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wie üblich aufgearbeitet und das so erhaltene Rohprodukt durch Silikageisäulenchromatografie gereinigt Man erhielt 1,6 g Äthyl-6-[2-[5-(l-imidazolyl)pentylthio]1.3.4-thiadiazol-5-ylthio]-2.2-dimethylhexanoat als Öl.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) 8: 1,14 (6H, s), 4,10 (2H, q), 12,2 (3H, t), 7,44 (1H, s), 3,94 (2H, t) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1730,1508, 1400, 1230,1146
Beispiel 43
3
Zu einer Mischung aus 570 mg 2-Merkapto-lH-imidazo-[4.5-b]-pyridin und 18 ml Methanol wurde eine Mischung aus 166 mg Natrium-hydroxid, 6 ml Wasser und 1,8 g Äthyl-6-[p-(5-bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silikageisäulenchromatografie gereinigt. Man erhielt 610 mg Äthyl-6-[p-[5-(lH-imidazo[4.5-b]pyridin-2-ylthio)-pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat als wachsartigen Feststoff.
Phvsikalisch-chemischeEigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 6,76 (4H, s), 1,20 (3H, t), 8,28 (1H, dd), 4,08 (2H, q) (2) Infrarotspektrum (cm'*) 1726,138, 1038
Die Verbindung des Beispiels 44 wurde in der gleichen Weise hergestellt.
Beispiel 44
CH
-34-
Nr. 391 695 6-[p-[5-(lH-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)pentyloxy]-phenoxy]-2,2-dimethylhexanamid
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 105-107 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,32-2,0 (12H, m), 3,42 (2H, t), 3,90 (4H, t), 6,76 (4H, s), 7,16 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,26 (1H, dd) (2) Infrarotspektmm (cm'*) 1640,1610,1220
Beispiel 45 ch3
Q (CH2)5OH(o)<)(CH2)4-C-COOH ch3
Zu einer Lösung von 3 g Äthyl-6-[p-[5-(l-imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 580 mg Natriumhydroxid in 6 ml Wasser zugegeben und die Mischung unter Rückflußkühlung 5 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert der verbleibenden, wässerigen Lösung mit verdünnter Salzsäure auf etwa 5 eingestellt. Der ausfallende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexansäure.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 118-119 °C (2) Elementaranalyse ((¾1¾¾¾) C(%) H(%) N (%) berechnet 68,01 8,30 7,21 gefunden 67,98 8,52 7,11
Beispiel 46
π N N (CH
CH 3
-C-COOH 4 l CH 3
Eine Mischung aus 3,5 g Äthyl-6-[m-[5-(l-imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat, 20 ml ln NaOH-Lösung und 20 ml Äthanol wurden über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgetrennt und der pH-Wert der verbleibenden, wässerigen Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 4 eingestellt. Der sich abtrennende, pastöse Feststoff wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt Man erhielt 3,2 g 6-[m-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexansäure.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Flüssigkeit (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), 1,32-2,10 (12H, m), 3,76-4,16 (6H, m), 6,30-6.56 (3H, m), 6,92 (1H, s), 7,00-7,28 (2H, md), 7,88 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm*1) 1710, 1610,1600,1190
Nr. 391 695
Beispiel 47 n N N (CH, ^ * ) 5°”^Ö)"0 ( ch2 ) 5 “C-COöH ch3
Zu einer Lösung von 2,5 g Äthyl-6-[p-[5-(l-imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]hexanoat in 10 ml Methanol wurde eine Lösung von 520 mg Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückflußkühlung 5 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert der verbleibenden, wässerigen Lösung mit verdünnter Salzsäure auf etwa 5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]hexansäure.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 148-150 °C (2) Elementaranalyse (C^Qi^g^C^) C(%) H (%) N (%) berechnet 66,64 7,83 7,77 gefunden 64,28 7,98 7,58
Beispiel 48 ch3 (CH2) s°^Q)~0{CH2J 4'C'-COOC2H5 ch3
Zu einer Lösung von 2,16 g Äthyl-6-[p-(5-bromopentyloxy)phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat in 10 ml DMF wurden unter Rühren 0,55 g des Natriumsalzes von 1.2.4-Triazol bei Raumtemperatur zugegeben und über Nacht weitergerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt und man erhielt 1,21 g Äthyl-6-[p-[5-(1.2.4-triazol-l-yl)-pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanoat.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 51-53 °C (2) NMR-Spektrum (CDC13) δ: 1,14 (6H, s), 1,20 (3H, t), 1,32-2,10 (12H, m), 3,86 (4H, t), 3,92-4,30 (4H, m), 6,78 (4H, s), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s) (3) Infrarotspektrum (cm'*) 1715,1210
Beispiel 49 1=1 >«0 -<O>0( CH, I J ch2)4-c-conhch3 cr3 -36-
Nr. 391 695
Eine Mischung aus 1 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexansäure und 10 ml Thionylchlorid wurde unter Rückflußkühlung 1 Stunde lang erhitzt, überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und das so gebildete Säurechlorid in 5 ml Benzol aufgelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung in eine Mischung aus 870 mg Methylaminhydrochlorid, 1,6 g Triäthylamin und 10 ml trockenes Benzol eingetragen und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Das Konzentrat wurde dann einer Säulenchromatografie unterzogen (Chloroform/Methanol = 98/2) und der so erhaltene Feststoff aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 580 mg 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexansäuiemethylamid.
Physikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 92-94 °C (2) Elementaranalyse (C23H35N3O3) C (%) H (%) N (%) berechnet 68,80 8,79 10,46 gefunden 68,56 8,86 10,81 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (6H, s), 6,80 (4H, s), 2,78 (3H, s), 7,45 (1H, s)
Die Verbindungen der Beispiele 50 bis 54 wurden in der gleichen Weise hergestellt
Beispiel 50 F=j ^H3 N^N (CH2) 50-(0^0 (CH2) 4-C-C0^3 CH 3 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäuredimethylamid
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,24 (6H, s), 3,00 (6H, s), 6,78 (4H, s), 7,46 (1H, s) (2) Infrarotspektrum (cm'1) 1624,1508,1394,1230
Beispiel 51 ^ CK3 O < Cii2 > 5°-(Ö)-01CH2 > 4 -fcCINH (CH21 9CH3 CH· 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyI-hexansäuredimethylamid
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 61-63 °C (2) Elementaranalyse (C32H53N3O3) C(%) H(%) N(%) berechnet 72,82 10,12 7,96 gefunden 72,69 10,09 7,88 -37-
Nr. 391 695 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 0,88 (3H, t), 1,16 (6H, s), 6,80 (4H, s), 7,46 (1H, s)
Beispiel 52 iSTji ( ch2 ) 50-^0^0 ( ch2 ) 4
-C-CONH CH3 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäurecyelohexylamid
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 102-104 °C (2) Elementaranalyse C(%) H (%) N (%) berechnet 71,61 9,23 8,95 gefunden 71,82 9,12 8,78 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,16 (6H, s), 6,78 (4H, s), 7,48 (1H, s)
Beispiel 53
CH3 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäureanilid
Physikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Schmelzpunkt 63-65 °C (2) Elementaranalyse (P^gH^N^O^) C(%) H (%) N (%) berechnet 72,54 8,04 9,06 gefunden 72,75 8,21 9,32 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,32 (6H, s), 6,80 (4H, s)
Beispiel 54
CH3 6-[m-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethyl-hexanamid -38-
Nr. 391 695
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) pastöser Feststoff (2) NMR-Spektrum (CDCI3) 5: 1,20 (6H, s), 1,30-2,08 (12H, M), 3,76-4,16 (6h,m), 6,42 (2H, m), 6,54 (1H, dd), 6,92 (1H, s), 7,04 5 (lH,s), 7,46 (lH,d), 7,72 (lH.dd) (3) Infrarotspektnim (cm'^) 1665, 1600, 1190
Beispiel 55 10 15 CH. n m ch2 ) 5°-{o)-o ( ch2 14-c-cN ^ ch3 20 Zu einer Lösung von 0,97 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanamid in 50 ml Dichlormethan wurden 0,94 ml Pyridin gegeben, die Lösung auf -20 °C abgekühlt, 1,57 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die so erhaltene Mischung gerührt, wobei die Temperatur über den Zeitraum einer Stunde auf 15 °C ansteigen gelassen wurde. Es wurde zunächst 30 ml Chloroform und dann 30 ml Eiswasser zugemischt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer 5%-igen, wässerigen Lösung von 25 Natriumbicarbonat gewaschen, bis der pH-Wert der wässerigen Phase auf 7,5 bis 8 angestiegen war und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach der Dehydratation wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt. Man erhielt 0,82 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexannitril. 30
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften (1) Schmelzpunkt 61-63 °C (2) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 1,34 (6H, s), 1,44-2,08 (12H, m), 3,76-4,08 (6H, m), 6,08 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,46 (1H, s) 35 (3) Infrarotspektrum (cm 2220,1230 )
Beispiel 56 40 1=1VN{CH2;5 ) 0-<g>-q(CH2)5CONH2 45 Eine Mischung aus 2 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]hexansäure und 15 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde lang auf 80 °C erwärmt, nach dem Abdestillieien überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Es wurde unter Eiskühlung in die Benzollösung 30 Minuten lang Ammoniumgas eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus Äthanol 50 umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanamid.
Phvsikalisch-chemische Eigenschaften
(1) Melting point 101-110 °C (2) Elementaranalyse (C20H29N3O3) 55 C(%) H(%) N(%) berechnet 66,83 8,13 11,69 gefunden 66,79 8,21 11,82 (3) NMR-Spektrum (CDCI3) δ: 6,80 (4H, s), 7,04 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,45 (1H, s) -39- 60
Nr. 391 695
Die Verbindungen A bis G und 1 bis 12, auf die in den Beispielen 57 bis 60 Bezug genommen wird, werden nach Beispiel 61 näher beschrieben.
Beispiel 57
Verbindung 1-> Verbindung 2
Eine Mischung aus 24,2 g der Verbindung 1,30,4 g pulvriges Kaliumcarbonat, 55,3 g Äthyl-6-bromo-2.2-dimethylhexanoat (YBE) und 300 ml Äthanol wurden unter Rückflußkühlung und Rühren 2,5 Stunden lang erhitzt Nach dran Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt der Rückstand mit 300 ml Toluol extrahiert der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt wobei das Chloroformeluat gesammelt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 52,7 g der Verbindung 2.
Verbindung 2-> Verbindung 3
Eine Mischung aus 22,4 g der Verbindung 2, 12,0 g pulverförmiges Kaliumcarbonat, 73,6 g 1.5-Dibromopentan (DBP) und 80 ml Methyläthylketon wurden unter Rückflußkühlung und Rühren über Nacht erhitzt Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und überschüssiges DBP durch Vakuumdestillation bei einer Badtemperatur von 90 6C unter einem Druck von 1 bis 0,5 mm/Hg entfernt. Man erhielt 27,9 g von Verbindung 3.
Verbindung 3-> Verbindung A
Eine Mischung aus 17,2 g der Verbindung 3, 22,0 g Imidazol und 100 ml Äthylacetat wurden unter Rückflußkühlung und Kühlen 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt. Das Eluat in Methanol/Chloroform (5:95) wurde gesammelt Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet Man erhielt 10,5 g von Verbindung A.
Verbindung A-> Verbindung B
Eine Mischung aus 8,7 g der Verbindung A, 60 ml 5%-iges NaOH und 80 ml Äthanol wurden unter Rückflußkühlung und Rühren über Nacht gelinde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf 1,5 eingestellt Die erhaltene Mischung wurde mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert Man erhielt 8,0 g von Verbindung B.
Beispiel 58
Verbindung 4-> Verbindung 5
Zu einer Mischung aus 10,1 g der Verbindung 4,12,4 g pulverförmiges Kaliumcarbonat und 100 ml DMF wurde unter Rühren und Eiskühlung während einer Stunde YBE zugetropft Es wurde noch eine weitere Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, DMF unter vermindertem Druck äbdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt, wobei das Chloroformeluat gesammelt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 16,7 g von Verbindung 5.
Verbindung 5-> Verbindung 6
Eine Mischung aus 14,8 g der Verbindung 5,9,0 g pulverförmiges Kaliumcarbonat, 46,0 g DBP und 60 ml Methyläthylketon wurden unter Rückflußkühlung und Rührung über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, das Methyläthylketon unter vermindertem Druck äbdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und wie in Stufe Verbindung 2-> Verbindung 3 von Beispiel 57 aufgearbeitet. Das
Chloroformeluat einer Silikagelsäulenchromatografie wurde gesammelt und man erhielt nach dem Abdestillieren des Chloroforms aus dem Eluat 21,1 g Verbindung 6.
Verbindung 6-> Verbindung C
Eine Mischung aus 13,4 g Verbindung 6,16,3 g Imidazol und 80 ml Äthylacetat wurde 5 Stunden lang unter Rückflußkühlung und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Stufe Verbindung 3 Verbindung A von Beispiel 57 aufgearbeitet und man erhielt 8,1 g Verbindung C aus dem Chloroformeluat. -40-
Nr. 391 695
Verbindung C-> Verbindung D
Zu einer Lösung von 1,8 g Verbindung C in 25 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Eiskühlen 1,0 g m-CPBA während des Zeitraumes einer Stunde zugegeben. Es wurde unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt, worauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatografie gereinigt. Man «hielt aus dem Eluat in Methanol/Chloroform (5:95) 1,7 g Verbindung D. m-CPBA bedeutet Meta-Chloroperbenzoesäure.
Beispiel,59,
Verbindung 7-> Verbindung 8
Zu einer Mischung aus 10,2 g Verbindung 7, 12,4 g pulverförmiges Kaliumcarbonat und 100 ml DMF wurde während einer Stunde unter Rühren YBE zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden lang bei 55 °C weitergerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, das DMF unter vermindertem * ruck abdestilliert und der Rückstand wie in Stufe Verbindung 4-> Verbindung 5 von Beispiel 58 aufgearbeitet. Man erhielt 13,5 g Verbindung 8 aus dem Chloroformeluat der Silikagelsäulenchromatografie.
Verbindung 8-> Verbindung 9
Eine Mischung aus 11,9 g Verbindung 8, 7,2 g pulverförmigem Kaliumcarbonat, 36,8 g DBP und 75 ml Methyläthylketon wurde unter Rückflußkühlung und Rühren 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in der Stufe Verbindung 5-> Verbindung 6 von Beispiel 58 aufgearbeitet und man erhielt 14,0 g Verbindung 9 aus dem Chloroformeluat der Silikagelsäulenchromatografie.
Verbindung 9-> Verbindung E
Eine Mischung von 6,9 g Verbindung 9,8,5 g Imidazol und 50 ml Äthylacetat wurde unter Rückflußkühlung und Rühren 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Stufe Verbindung 3->
Verbindung A von Beispiel 57 aufgearbeitet und man erhielt 5,9 g Verbindung E aus dem Chloroformeluat.
Beispiel 60
Verbindung E-> Verbindung F
Zu einer Lösung von 1,8 g Verbindung E in 25 ml Dichlormethan wurden unter Rühren und Eiskühlung während des Zeitraumes einer Stunde 1,0 g m-CPBA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Stufe
Verbindung C-> Verbindung D von Beispiel 58 aufgearbeitet und man erhielt 1,5 g Verbindung F aus dem Eluat in Methanol/Chloroform (5:95).
Verbindung 10-> Verbindung 11
Zu einer Mischung aus 50,2 g Verbindung 10, 8,7 g pulverförmigem Kaliumcarbonat und 450 ml DMF wurden 14,1 g YBE unter Rühren bei 75 °C während eines Zeitraumes von 6 Stunden zugetropft. Es wurde über Nacht bei dieser Temperatur weitergerührt und der gebildete Feststoff abfiltriert. DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, die organische Phase gesammelt, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 10,1 g Verbindung 11.
Verbindung 11-> Verbindung 12
Eine Mischung aus 10,0 g Verbindung 11, 6,3 g pulverförmiges Kaliumcarbonat, 32,2 g DBP und 50 ml Methyläthylketon wurden unter 8 Stunden lang unter Rühren und Rückflußkühlung erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde wie in der Stufe Verbindung 2-> Verbindung 3 von Beispiel 57 aufgearbeitet.
Das Chloroformeluat der Silikagelsäulenchromatografie wurde gesammelt und das Lösungsmittel aus dem Eluat abdestilliert. Man erhielt 12,0 g Verbindung 12.
Verbindung 12-> Verbindung G
Eine Mischung aus 6,5 g Verbindung 12, 8,2 g Imidazol und 50 ml Äthylacetat wurde unter Rückflußkühlung und Rühren 3,5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in der Stufe
Verbindung 3-> Verbindung A von Beispiel 57 aufgearbeitet. Man erhielt 2,3 g Verbindung G aus dem
Eluat in Methanol/Chloroform (5:95).
Beispiel 61
Nach der in Beispiel 49 beschriebenen Arbeitsweise wurde 6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2.2-dimethylhexanheptylamid der folgenden Formel erhalten. -41-
Nr. 391 695
Schmelzpunkt 61-63 °C Elemtaranalyse für C29H47N3O3 C(%) H(%) N (%) berechnet 71,71 9,75 8,65 gefunden 71,58 9,72 8,79 NMR-Spektrum (CDQ3) δ: 0,88 (3H, t), 6,82 (4H, s), 1,20 (6H, s)
Verbindung I: O-Hydroxyphenol;
___OH
—OH
Verbindung 2: 6-[0-(hydroxy)phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäureäthylester
NMR-Spektrum (CDCI3): 8:1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,36-2,00 (6H, m), 3,88-4,12 (2H, m), 4,14 (2H, q), 6,72-7,00 (4H, m) Infrarotspektrum (cm'*): 1735
Verbindung 3: 6-[0-(5-Bromopentyloxy)phenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäureäthylester NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,18 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,12 (12H, m), 3,34-3,56 (2H, m), 3,884,12 (4H, m), 4,12 (2H, q), 6,88 (4H,s)
Infrarotspektrum (cm'*): 1735 Verbindung A: 6-[(0-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-dimethylhexansäureäthyIester -42-
Nr. 391 695 NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,20 (6H, s), 1,26 (3H, t), 1,32-2,08 (12H, m), 3,90-4,10 (6H, m), 4,14 (2H, q), 6,92 (4H, s), 6,94 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,50 (1H, s)
Infrarotspektrum (cm-1): 1750
0
Verbindung B: 6-[0[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]phenoxy]-2,2-diniethyl-hexansäiire NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,18 (6H, s), 1,30-2,08 (12H, m), 3,80-4,20 (6H, m), 6,86 (4H, s), 6,98 (1H, s), 7,16 (1H, s), 8,26 (1H, s)
Infrarotspektrum (cm*1): 1740 Verbindung 4:
SH
HO
Verbindung 5: 0 6-[p-(Hydroxy)thiophenoxy]-2,2-dimethylhexansäure-äthylester NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,14 (6H, s), 1,23 (3H, t), 1,30-1,80 (6H, m), 2,64-2,92 (2H, m), 4,12 (2H, q), 6,78 (2H, d), 7,30 (2H, Φ
Infrarotspektrum (cm'*): 1745,1715 Verbindung 6: 6-[p-(5-Bromopentyloxy)thiophenoxy]-2,2-dimethyl-hexansäureäthylester NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,08 (12H, m), 2,64-2,92 (2H, m), 3,30-3,54 (2H, m), 3,84-4,08 (2H, m), 4,12 (2H, q), 6,82 (2H, d), 7,34 (2H, d)
Infrarotspektrum (cm'*): 7140
Verbindung C:
6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]thiophenoxy]-2(2-dimethylhexansäureäthylester NMR-Spektrum CDCI3): δ: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,04 (12H, m), 2,64-2,92 (2H, m), 3,80-4,08 (4H, m), 4,10 (2H, q), 6,80 -43-
Nr. 391 695 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,48 (1H, s) Infrarotspektrum (cm'*): 1730
Verbindung D:
6-[p-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]thiophenoxy]-2,2-dimethylhexansäureäthylester-s-oxid Φ IMR-Spektrum (CDCI3): 8: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,36-2,08 (12H, m), 2,68-2,96 (2H, m), 3,90-4,16 (4H, m), 4,10 (2H, q), 6,98 (1H, s), 7,02 (2H, d), 7,20 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,58 (2H, d)
Infrarotspektrum (cm'*): 1725 Massenspektrum (EI, in Beam): 448
Verbindung 7: HO· D-
SH
Verbindung 8:
HO ( ii
S
0 II 6-[2-(4-Hydroxy)thiopyrimidyl]-2^-dimethyihexan-säureäthylester Schmelzpunkt: 58-60 °C NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-1,92 (6H, m), 3,04-3,32 (2H, m), 4,14 (2H, q), 6,24 (1H, d), 7,88 (1H, Φ
Infrarotspektrum (cm'*): 1735,1670 Verbindung 9:
6-[2-[4-(5-Bromopentyloxy)thiopyrimidyl]]-2,2-dimethyl-hexansäureäthylester NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,20 (6H, s), 1,26 (3H, t), 1,24-2,10 (12H, m), 3,02-3,22 (2H, m), 3,36-3,54 (2H, m), 4,14 (2H, q), 4,28-4,46 (2H, m), 6,38 (2H, d), 8,22 (2H, d)
Infrarotspektrum (cm'*): 1735,1695 -44-
Nr. 391 695
6-[2-[4-[5-(l-Imidazotyl)pentyloxy]]tMopyrimidyl]]-2,2-dimethylhexansäureäthylester NMR-Spektrum (CDCI3): δ: 1,96 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,04 (12H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,84-4,04 (2H, m), 4,12 (2H, a), 4,24-4,44 (2H, m), 6,34 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,29 (2H, d)
Infrarotspektrum (cm'^): 1735
Verbindung F:
6-[2-[4-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]thiopyrimidyl]]-2,2-dimethylhexansäureäthylester-s-oxid NMR-Spektrum: (CDCI3) 5: 1,16 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,32-2,16 (12H, m), 2,96-3,24 (2H, m), 3,88-4,12 (2H, m), 4,12 (2H, q), 4,32-4,64 (2H, m), 6,76 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,56 (1H, d)
Infrarotspektrum (cm’*): 1730 Massenspektrum (EI, in Beam): 451
Verbindung 10:
N-N
HO—0 OH
Verbindung 11:
6-(3-[6-(Hydroxy)pyridazinyloxy]]-2,2-dimethylhexansäureäthyIester NMR-Spektrum: (CDCI3) δ: 1,18 (6H, s), 1,28 (3H, t), 1,32-1,92 (6H, m), 3,92-4,26 (2H, m), 4,14 (2H, q), 6,88-7,12 (2H, m) Infrarotspektrum (cm‘^): 1745,1690
Verbindung 12:
N _N(/ \Y-0
6-[3-[6-(5-Bromopentyloxy)pyridazinyloxy]]-22-dimethylhexansäureäthylester -45-
Nr. 391 695 NMR-Spektrum: (CDCI3) δ: 1,20 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,30-2,08 (12H, m), 3,30-3,50 (2H, m) 3,90-4,24 (4H, m), 4,14 (2H, m), 6,88 (2H, s)
Infrarotspektrum (cm'*): 1740,1685 Verbindung G:
6-[3-[6-[5-(l-Imidazolyl)pentyloxy]pyridazinyloxy]]-2,2-dimethylhexansäureäthylester NMR-Spektrum: (CDCI3) δ: 1,18 (6H, s), 1,24 (3H, t), 1,30-2,08 (12H, m), 3,84-4,16 (6H, m), 4,12 (2H, q), 6,90 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,46 (1H, s)
Infrarotspektrum (cm'1): 1740,1690
Tabellen nachstehend S 47 - 54: -46- I391695 -(CH2)f—Xl-(CH2)m—X2-B —X3 —Υ'_(0Η2| CO Pi CS K z 0 o 1 CO CO w w o o ΐ o w £ 0 o 1 0 ca w ü ώ & ο ο 03 K z o ü 1 0 cs w o 0 O’ o 1 CO 'S w o Nm/ o o 0 o 1 H-l ΙΛ w ea o o o o CS Pi CO K 0 1 CO w o 1 CO w ο 1 CO K o t CO w o 1 CO w o K HH H Pi CO w o 1 CO « o 1 CO w o 1 CO w u 1 CO ffi o 1 CO w ü 1 w M c ri* 00 <? i* 1 1 1 1 1 1 1 1 CO X 1 o 1 1 o 1 o 1 1 0 1 1 0 1 f o ( I o 1 1 o 1 m Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Ψ 0-3 X 1 o 1 ό 1 6 1 1 o 1 1 o 1 t o 1 1 o 1 1 o 1 E Iß iß Iß iß lO Iß Iß Iß X 1 1 1 1 1 1 1 1 o o o ' o o o o o < l Ü ό ή h 6 ό 6 6 Beispiele TH n Iß ID 00 -47-
Kt. 391 695
CO Pi *-! 1 CS B5-Ü« je K O T >* 1 n x 1 P5 1 CM X 1 s K o Ύ X 1 Kl N o T -< CO p$ -OH 1 ΙΩ W CI O 0 o o 1 M CO w u o o Ü 1 -COOC2H5 \Ω W CJ o o 0 o 1 1Ω 03 O O O O 1 ß uo w εΊ O o o o C4 - p4 K W « W CO hri o 1 CO tri o 1 CO w o CO h-f o fM Ρί K W W W CO w o 1 CO w ü 1 CO hr< HH ü 1 CO ' £r< FH o fS uo o o C5 n< i* 1 1 1 0=0 I 1 1 ' 1 1 CO X I o 1 1 0 1 1 o 1 1 • O 1 ··’ 1 o 1 1 0 1 ό I 1 0 1 m Ψ Φ Φ Φ -o- Φ Ψ Φ 03 X 1 0 1 t o 1 1 o 1 t o 1 • o 1 ( o 1 1 o » 1 0 1 ε in m in m m in ta m T—i X I ! 1 1 1 o 1 « O 1 1 o o o o T-1 o o o < ό 6 6 0 b fez ά b 1 Beispiele _l cn o »—1 T-H <N tH CO tH X* rH IO iH CO r*H -48- ist. 391695 1*Η0) -Α-εΧ-Η-δΧ-ω(2Η0)-ιΧ - »(ZHO)
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Nr. 391 695 εΗ -Q-“(2H0) - Α - εΧ - a - ζΧ- lu(SHO) - ίΧ-) (ΖΗΟ) - co in κ os Ο Ο Ο ο 1 C-3 W £ O o 1 in w OS ü o 0 u 1 in K OS o o 0 u 1 in w OS ü o 0 u 1 in K 05 ü o 0 o 1 in w OS ü 0 o ü 1 in w OS ü o 0 o 1 & CO W ο I CO K ü CO K o 1 CO w o 1 CO w o 1 CO w o 1 CO hri »-M o 1 CO HH o 1 CO ΗΗ ι-Μ ο 1 CO w o 1 CO w o 1 CO w o CO w o 1 CO M o 1 CO W · o 1 CO h-H h-i-t o 1 CJ τί» "Ci 'S* ί* 1 1 1 1 1 1 1 1 CO X 1 ο 1 ό 1 0 1 1 o . 1 1 o 1 1 0 1 1 0 1 1 0 1 m φ Φ Φ Φ ? Φ Φ Φ 04 X 1 ο 1 1 O 1 1 0 1 1 0 1 1 o 1 1 o 1 t 0 1 0 1 Β ΪΩ W IO IC uo in in in Η X 1 CG 1 1 .CO 1 1 O 1 1 1 1 1 1 «V ο o o o o o o o < pk \JP C4 X Tis aj» έ W o 7fSJr- \J & Beispiele· CO CO CO in CO «3 CO tr~ co CO CO en CO o <* -51-
Nr. 391695 -(CHzif-Xi-CCHzU-XZ-B-XS-Y-CCHa),,-
-52-
Nr, 391695 d μ 1 cm Pί-ο-κ •c CM ffi 0 7 1 C9 X 1 ca 1 Γ4 X 1 J C4 K o 7 H X 1 %» c« K o 7 < co Ρί CO w ü w £ o o 1 CO CO M hr· *->-( H-i üv° z O O 1 co « Q O CV3 w 0 w W £ O o 1 G*D w £ o 0 1 0 w £ 0 o 1 03 w £ o 0 1 £ o 1 W £ O o 1 CQ Pi CO w o 1 CO w o 1 CO w o » CO H-i Mn O s CO w o 1 CO h-< hH o 1 CO w o 1 W r-i P5 PO « u 1 CO w o 1 CO w o 1 CO w . o 1 co w o t CO w o 1 co K o l K c Ti «i* sr r« I 1 1 1 1 1 1 1 CO X 1 O 1 1 0 1 I 0 1 1 0 1 1 0 1 6 1 1 o 1 1 o 1 PQ Φ Φ Φ -Φ Φ ? Φ Φ X 1 0 1 * o t t 0 1 t 0 1 1 O t 1 o t 1 O 1 1 o 1 ß in in in in in in m in T·* 1 1 1 1 1 1 1 1 «v> © o o o o o o o <u 6 6 ή 6 6 6 6 6 Mt Ά 1 Q< .s £ 05 o in t-4 m CO m co in m in in co in -53- ist. 391695 η a — 1 et «-Ö« je CM K ü T 1 C5 X 1 m 1 X 1 C4 X O T X 1 N E ü T < CO Pi in w CM o o 0 o 1 w 0 o o 1 IO w N u 0 o o 1 Ift tß <N o o 0 ü 1 in w CO ü o o o 1 in w N O 0 o o 1 in iß N o o o o « CO w ü CD *03 ü w z o ü « 03 Pi CO W o 1 eo w o 1 CO W o 1 CO w o 1 co w ü 1 CO w o I CO w o 1 CO iß o t-* Ρί CO w o CO w o 1 CO iß ü 1 CO w o 1 CO w ü 1 CO w o eo hh hH O 1 eo iß o • G 'tf 'tf 'S· 3* 'S* i* 1 1 1 1 1 1 1 1 eo X 1 0 1 1 0 1 ώ 1 o=th 1 CO 1 0=ώ 1 1 O 1 ό n α α ¢- Φ ΖΠ2 z.^2 M Φ Ψ 03 X 1 o 1 1 o 1 1 o ' 1 1 O 1 1 o 1 1 o 1 1 o 1 1 O ß in io in in in in in m ·“« 1 1 1 1 1 1 1 1 o o o o o o o o < 6 d d d d d d <1> 1“i ft £ c- m En SR SR Os in Os m 8 vä -54-

Claims (60)

10 Nr. 391 695 5 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben R1 15 1 A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3, (1) I R2 20 worin A eine Biphenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthält, oder eine gegebenenfalls substituierte, dicyclische 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Ringgruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthält; 10 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m eine ganze Zahl von 1 bis 10; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9; X eine Einfachbindung, 25 Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinylgruppe; X Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet; B eine Phenylengruppe ( Y\ ), eine 1.3.4-Thiodiazol-2.5-diylgruppe ( 30
) odereine
), 40 Y eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe, R1 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R2 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R3 eine Carboxylgruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert ist; eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxy lgruppe oder Wasserstoff bedeutet; mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen (i) und (ii) ausgeschlossen sind: 45 (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin, falls A-(CH2)j-X* eine 1-Imidazolylgruppe, m 3 oder 5 und -X2-B-X3- eme 50 - O-O-O-Gruppe ist, (a) Y eine Einfachbindung, n 3, 4 oder 5, R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 eine Methoxycaibonyl- oder eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder 19 19 (b) Y eine Einfachbindung, n 0, einer von R und R Wasserstoff und der andere von R1 und R eine 55 Äthylgruppe und R3 eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder (c) Y eine Carbonylgruppe, n 0, R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 Wasserstoff ist; (ii) Verbindungen der allgemeinen Foimel (I), worin A eine 3-Pyridyloxygruppe, m 3, -X2-B-X3- -55- Nr. 391 695 eine -O- —^LL ^—· -O-Gruppe, Y eine Einfachbindung, n 3 oder 5, R* eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und RJ eine Methoxycarbonylgruppe ist.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben R1 I A-(CH2)rX1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3, (I) I R2 worin A eine Biphenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte monocyclische 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Ringgruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls zusätzlich Sauerstoff oder Schwefel enthält, oder eine gegebenenfalls substituierte, dicyclische 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Ringgruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthält; 10 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m eine ganze Zahl von 1 bis 10; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9; X* eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe, X2 Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinylgruppe; X3 Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet; B eine Phenylengruppe (
), eine 1.3.4-Thiodiazol-2.5-diylgruppe ( -), asA ) oder eine eine Pyrimidingruppe ( N Pyridazinidingruppe (
1 9 Y eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe, R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; R3 eine Carboxylgruppe, eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert ist; eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeutet; mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen (i), (ii) und (iii) ausgeschlossen sind: (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin, falls A-(CH2)j-X^ eine 1-Imidazolylgruppe, m 3 oder 5 und -X2-B-X3- eine-O- -O-Gruppe ist, (a) Y eine Einfachbindung, n 3, 4 oder 5, R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 eine Methoxycaibonyl- oder eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder (b) Y eine Einfachbindung, n 0, einer von R* und R2 Wasserstoff und der andere von R* und R2 eine Äthylgruppe und R3 eine Äthoxycarbonylgruppe ist oder (c) Y eine Carbonylgruppe, n 0, R* eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 Wasserstoff ist; (ii) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine 3-Pyridyloxygruppe, m 3, -X2-B-X3- -56- Nr. 391 695 eine-Ο
Y eine Einfachbindung, n 3 oder 5, R* eine Methylgruppe, eine Methylgruppe und R^ eine Methoxycarbonylgruppe ist, (iii) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A-(CH2)j-X* eine 2-Pyridyloxygruppe, m 5, -X^-B-X^, eine -O- ^ -O-Gruppe, Y eine Einfachbindung, n 4, R^ eine Methylgruppe, R^ eine Methylgruppe und R^ eine Ethoxycarbonylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 O- (CH2) ,0^0 (CHj) 4-C-CONH2 ^ CH 2 oder ein Salz derselben.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel _ CH3 lTll- (CH2 ) 50-(o)-0{CH2 ) 4 -C-CONHCH (CH3 ) 2 CH- oder ein Salz derselben.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel n N CH. N- ( ch2 ) 5οφο-< ch2 } 4-c-conhch27o) CH· oder ein Salz derselben.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH I 3 c N- (CH2 ) 5O-/o)-0(CH2 ) 4-c-conh2 I CH. oder ein Salz derselben. -57- Nr. 391 695
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel nν''1™2’50
CHI 3 0(CH2)4-C-COOCH2
CH 3 oder ein Salz derselben.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ΠΊ CH. N N- (CH2) 50-^oVo ( CH2 ) 4-C-COOC (CH3 ) CH- oder ein Salz derselben.
9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Γ=ϊ N N-(CH,)cO 2 5
0(CH2)8-CH 3 oder ein Salz derselben.
10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 0(CH2)5-C00C2H5 njMch2)5o^o> oder ein Salz derselben.
11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
o(ch2)6oh oder ein Salz derselben.
12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
och2cooc2h5 r=i Vn-(CH2)5° oder ein Salz derselben. -58- Nr. 391 695
13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel P^l OCH 3 oder ein Salz derselben.
14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ΓΊ N N- (CH )cO-/5V 2'5 oco(ch2)4cooch3 oder ein Salz derselben.
15. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH 3 ^Jj-CHjO (CH2 ) 50-<Q)-0 (CH2 ) 4-C-COOC2H5 Sr CH 3 oder ein Salz derselben.
16. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 o ( ch2 ) 5o-^o)-o ( ch2 ) 4 -c-cooc2h5 ch3 oder ein Salz derselben.
17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 (CH2 ) 50-(Jo)-0(CH2 ) 4-C-COOC2H5 CH3 oder ein Salz derselben. -59- Nr. 391 695
18. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ch3 { ch2 1 5oh(Ö)-o ( ch2 ) 4-c-cooc2h 5 / CH3 oder ein Salz derselben.
19. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH20 (C1I2 ) 50-^θ)-0 ( ch2 ) 4-C-COOC2H5 ch3 oder ein Salz derselben.
20. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
CH, 1 3 4-c-cooc2h5 ch3 oder ein Salz derselben.
21. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 O (CH2 ) 50-<Q)-0(CH2) 4-C-COOC2H5 CH 3 oder ein Salz derselben.
22. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 I J CH2)4-C-COOC2H5 CH 3 (V. (ch2)5°-(o)-0( CH oder ein Salz derselben. -60- Nr. 391 695
23. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel h5c2ooch2cs' N=N CH3 (CH21 50<ö>° (CH2] 4-C-C00C2HS 1 CH- oder ein Salz derselben.
24. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH I 3 4-C-COOC2H5 CH-, jj yS(CH2)50-/o)-0(CH2) i CH oder ein Salz derselben.
25. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel -C-COOC-,Hc 1 ^ 3 ch3 Sl^S (CH2 ) 50-<Jo)-0 (CH J ) 4 oder ein Salz derselben.
26. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel %^(ch2)5o-^o(ch2)4-c-cooc2h5 N ' ch3 oder ein Salz derselben.
27. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH. >S<CH2)50<0>°<CH2>4 _c-conh2 ch3 oder ein Salz derselben. -61- Nr. 391 695
28. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
S(CH2)5o CH, I J o(ch2)4-c-conh2 ch3 oder ein Salz derselben.
29. Verbindung nach Ansprüche 1 der Formel N. Ν' H CH3 S (CH2 ) 5OhQ>-0 (CH2 ) 4 -c-conh2 ch3 oder ein Salz derselben.
30. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel OH ch3 ( ch2 ) 50Ä>01 ch2 > 4-C-COOCjH5 CH 3 oder ein Salz derselben.
31. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel H j—\ |H3 S(CHj) 50-toV0(«'2) 4-C-COOC2H5 CH 3 oder ein Salz derselben.
32. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
S(CH2 ) 50-<^O>-0(CH2) 4-c-conh CH- oder ein Salz derselben. -62- Nr. 391 695
33. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH, I ^ -C-CONH-j I 2 ch3 tO‘S(CH2)5°^2)'0(CH2)4 oder ein Salz derselben.
34. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel HN N CH. I J /=ys(CHJ)50-^)-0tCHj)4-C-C00C2H5 CHo oder ein Salz derselben.
35. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel h2n N—N^ s-^s ( ch2 ) 5°-(o)-o ( ch2 ) 4-C-COOC2H5 ch3 oder ein Salz derselben.
36. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel N^n Vs(ch9) I CH 50-(o)-0(CH2)4-C-CONH2 ch3 oder ein Salz derselben.
37. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
0(CH2)
CH I 3 o(ch2)4-c-cooc2h5 ch3 oder ein Salz derselben. -63- Nr. 391 695
38. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel r=\ CH w ^4---wWv.2„5 CHt (Cfi2 > 5°-<θ)-0(CH2 ) ,-dcooc,H oder ein Salz derselben.
39. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
N-(CH2)5 0-® ^3 ^0(CH2)4-C-C00C2H5 ch3 oder ein Salz derselben.
40. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel _/°2 CH. A- (CH2) 50-/oV°( ch2 } 4~C-COOC2H5 CH 3 oder ein Salz derselben.
41. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH. iX) (CH2) 50-(o)-0 (CH2) 4-C-COOC2H5 CH- oder ein Salz derselben.
42. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH 3 °(CH2 ) S°-(q)-q (c«2 > 4-C-COOC2H5 ch3 oder ein Salz derselben. -64- Nr. 391 695
43. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH3 CH2)4-C-COOC2H5 ch3 oder ein Salz derselben.
44. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ((Jn(Ch2)5-S
S(CH2)4-C-COOC2H5 ch3 oder ein Salz derselben.
45. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Q[ y-S(CH2)5OH(o)*0(CH2)4-C-COOC2H5 K ch3 oder ein Salz derselben.
46. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel yS(CH2)50-^o)“0(CH2)4-C-C0MH2 N ti ch3 oder ein Salz derselben.
47. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel CH, I I | 3 N N(CH2)50-^O^*0(CH2)4"^"C00H ^ ch3 oder ein Salz derselben. -65- Nr. 391 695
48. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel n N mCH 2^5 OlCH2) ch3 ,-C-COOH 4 l ' CH 3 oder ein Salz derselben.
49. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel N N(CH2)50-@bO(CH2)5-C-COOH ch3 oder ein Salz derselben.
50. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
|H3 ch2 ) 5o-^>o(ch2 ) 4-c-cooc2h5 ch3 oder ein Salz derselben.
51. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel n N N(CH2 CH3 )50‘©h0(CH2)4'Ci'CONHCH3 CH3 oder ein Salz derselben.
52. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 4-C-COH<§g3 CH 3 lT^ l CH2) 50-<^θ)-0 (CH2J oder ein Salz derselben. -66- Nr. 391 695
53. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel f==] ^H3 N^Jl (CH2 ) 5O-(O>0{CH2 ) 4-C-CONH (CH2 1 9CH3 CH- oder ein Salz derselben. 54. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Γ1 (CH2) 50<ö>0 (CH2) 4-C-CONH-(h) ^ ch3 oder ein Salz derselben. 55. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel f=l ch3N^N (CH2 ) 50-^)-0(ΐΗ2) 4-C-CONH^g) ch3 oder ein Salz derselben. 56. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel /CH3 0(CH2)4-C-C0NH2CH3 oder ein Salz derselben. 57. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel nVN(CH 2 )50 ch3 ^O)-0(ch2)4-c-cn ch3 oder ein Salz derselben. -67- Nr. 391 695 )*0 2' 5
°(ch2)5c°Nh2
58. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel f=1 N N (CH oder ein Salz derselben.
59. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 1 oder ein Salz derselben.
60. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
(CH2)5-0 3 O CH.t I 3 S~(CH ) -O-COCX: H CH oder ein Salz derselben.
61. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel -O
-ICH2)4 CH, l 3 -C-COOC2H5 oder ein Salz derselben.
62. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel iQ—(ch2> 5-o-(CH2) 4-cocdc2h5 oder ein Salz derselben. -68- Nr. 391 695
63. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel nv σ (CH2)5-o-
r O (CH_) . -C-CONH (CH_) ..CH 2'4 1 2 6 CH. oder ein Salz derselben. 64. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 63. I jj. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 63 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Tumoren. 66. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) Verbindungen (Π) und (ΙΠ) miteinander umsetzt A-(CH2)i-X1-M R1I X-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-R3I R2 00 an) oder(2) eine Carbonsäure (TV) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Alkohol (V) oder einem reaktiven Derivat desselben verestert R1 I A-(CH2)rxl-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH IR2(IV) HO-R4 ;(V) oder (3) ein Alkylhalogenid (VII) mit Phenol oder Thiophenol (VI) in Gegenwart einer Base oder mit dem entsprechenden Alkalimetallphenolat oder Thiophenolat umsetzt A-(CH2)1-X1-(CH2)m-X2-B-X3-M X-(CH2)n-C-R3 ; (VI) (VH) oder (4) Phenol oder Thiophenol (VIII) oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Alkylcarbonsäure (IX) oder einem reaktiven Derivat derselben verestert -69- Nr. 391 695 R1 I A-(CH2)I-X1-(CH2)m-X2-B-X3-M HOOC-CCH^-C-R3 ; (vm) (ix) oder (5) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) R1 I A-iCH^-X^CH^-X^B^-Y-iCH^-C-COOR4 I R2 (X) hydrolysiert; oder (6) eine Carbonsäure (XI) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin (XU) umsetzt R1 I R5 A-(CH2)I-X1-(CH2)m-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-COOH Hn( ; I R6 R2 (XI) (ΧΠ) oder (7) ein Säureamid dehydratysiert (ΧΠ) R1 I A-(CH2)1-X1-(CH2)rn-X2-B-X3-Y-(CH2)n-C-CONH2; (XU) worin A, X*, X2, X3, B, Y, 1, m, n, R*, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet; X ein Halogen bedeutet; R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Arylgruppe substituiert sein kann und
ein substituiertes oder nicht substituiertes Amin bedeutet
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt in ein Salz überführt oder umgekehrt -70-
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