KR900003852B1 - 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염, 및 할로방향족 카복실레이트 및 알칸올아민으로부터 이들을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린 중에서 선택된 방향족 환이고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼에 의해 임의치환되고 상기 방향족 환들은 옥스아제핀잔기와 함께 2개의 탄소원자를 공유하고; B는 산소 또는 황중에서 선택되며; R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의치환될 수 있다.)중에서 선택되고; n은 1, 2 또는 3이며; R4및 R5는 수소 또는 C1-C5저급알킬중에서 선택되고, Z는-NR1R2,1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일중에서 선택되며, R1및 R2는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 임의치환될 수 있다.)중에서 선택되거나; R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐,1-피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일, 1, 2, 3, 6-테트라하이드로 피리딘-1-일, 2, 5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 1H-피롤-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(II) 및 (III)의 신규한 화학적 중간체의 개별적인 제법에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 방향족 성분이 옥스아제핀 성분에 융합되어 있으며, 이로인해 각각의 성분들이 2개의 탄소원자를 공유하고 있고, 옥스아제핀환은 이러한 공유탄소원자중의 하나에 인접한 탄소원자상에 옥소 또는 티옥소작용기를 가지며, 또한 이러한 작용기를 갖는 탄소원자로부터 3번째에 위치한 탄소원자가 저급아미노 알킬 또는 헤테로사이클릭 아미노알킬라디칼에 의해 치환된 구조를 갖는 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온을 제조하는 신규한 방법 및 이를 제조하기 위한 화학적 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제법은 할로방향족 카복실레이트를 특정한 알칸올아민과 반응시키는 것이다. 본 발명에 따라 제조된 옥스아제핀-온 및 -티온은 진정작용이 낮은 항히스타민제로서 유용하다.
본 발명의 공정에 따라 일반적으로 제조할 수 있는, 상기 및 하기에서 설명될 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온은 미합중국 특허원 제527,559호(출원일: 1983 .8.29)의 연속 부분출원으로서 동일자에 출원된 미합중국 특허원에 기술되어 있다.. 상기 특허원에 있어서 피롤리디닐옥시 방향족 카복실산 클로라이드를 출발물질로 사용하는 전위반응 또는 본 발명에 따라 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온을 제조한다.
따라서, 본 발명의 목적은 할로방향족 카복실레이트 및 알칸올아민으로부터 일반식(Ⅰ)의 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 일반식(Ⅰ)의 방향족-1, 4-옥스아제핀은 제조시 유용한 신규 중간체 및 이의 제법을 제공하는데에 있다.
또한, 본 발명의 기타 목적 및 장점은 본 발명을 수행하는 최상의 방법을 기술한 다음의 설명 및 첨부된 특허청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데에 사용되는 신규한 중간체는 다음과 같은 일반식(II)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 이들의 산 부가염이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린중에서 선택된 방향족 환이고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 임의치환되며, X는 할로이고; Y, R, R4, R5및 Z는 일반식(Ⅰ)에 대하여 정의한 바와 같으며; R3는 수소, 알칼리 금속 이온 또는 에스테르화 그룹이다.
본 공정은 적절한 할로방향족 카복실레이트와 알칸올아민을 반응시켜 일반식(II) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 수득한 다음, 이것을 폐환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다. 본 발명의 주요한 2가지 공정에 따른 반응을 반응도식(Ⅰ) 및 (II)에 표시하지만, 이로써 본 발명을 제한하려는 것이다.
[ 반응도식 I]
Figure kpo00004
* 반응도중에 아미노그룹을 염기로 보호시키고 반응후에 탈보호시킬 수 있다. 보호된 아미노알콜을 제조하는 방법의 예:
Figure kpo00005
* * 알칼리금속 이온
* * *R3=에스테르화 라디칼, 수소, 또는 알칼리 금속.
[반응도식 II]
Figure kpo00006
* X=할로
* * R3=H, 또는 알칼리 금속.
본 명세서에 기록된 일반식에 대한 정의 및 그밖의 설명에서, 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 "저급알킬"이라 함은 탄소수가 8 이하인 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼 등이 있다. "저급알콕시"라 함은 일반식-0-저급알킬인 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"이라 함은 주로 탄소수가 3 내지 9인 사이클릭 알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
"할로" 및 "할로겐"이라 함은, 특별한 언급이 없는 한 불소, 염소, 브륨 및 요오드를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 생리학적으로 온혈동물에 사용가능한 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염, 수화물, 알콜레이트 및 4급 염을 의미한다. 산 부가염은 강산 또는 약산을 사용하여 제조할 수 있다. 강산의 대표적인 예로는 염산, 황산 및 인산이 있으며, 약산의 대표적인 예로는 푸마르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 헥삼산 등이 있다.
적절한 4급 염의 예로는 저급알킬 할라이드 및 저급알킬 설페이트로부터 제조한 것이 있다.
"황화제"란 옥스아제핀온을 옥스아제핀티온으로 전환시키는 어떠한 제제 또는 제제의 혼합물을 의미하며, 그 예로는 2, 4-비스(4-메톡시페닐-1, 3, 2, 4-디티아디포스페탄-2, 4-디설파이드, 또는 오황화인과 알칼리 금속 설파이드의 혼합물, 또는 피리딘, 아세토니트릴 또는 다른 용매중의 오황화인이 있다.
"보호된 아민 작용기"라 함은 알칸올아민을 비친핵성 강염기와 반응시킬 때, 목적하는 알콕사이드의 형성과 경쟁하는 반응을 방지하기 위하여 일시적인 반응을 수행한, 알칸올 아민중의 아민 작용기를 의미한다.
"아민 작용기의 탈보호"라 함은 화학적 중간체상의 아민 작용기를 대체로 가수분해에 의하여 재생시키는 것을 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 옥스아제핀-온 및 -티온 화합물은 기니아 피그(guinea pig)에 있어서 항히스타민 활성을 나타낸다. 시험방법은 토찌(Tozzi)등의 방법을 변형한 것으로서 다음과 같다[참조: Agents and Actions,Vol 4/4,270,1974]: 기니아 피그를 개개의 우리속에서 18 내지 24시간 동안 공복상태로 둔다. 물은 충분히 공급해준다. 시험당일에, 3마리로 구성된 그룹에 적절한 비히클과 혼합된 시험화합물을 복강내에 체중 1kg당 30mg 주사한다. 30분 후, 체중 1kg당 1.2mg의 히스타민(=2×LD99)을 외이정맥에 주사한다. 기니아피그가 24시간 동안 생존함은 항히스타민 활성이 양성임을 의미한다. 시험화합물에 사용된 비히클이 물 이외의 것인 경우, 동량의 비히클을 대조로서 시험하여 효과를 확인한다. 50%의 동물을 치사로부터 보호하는 용량(PD50)을 용량 반응곡선으로부터 구할 수 있다. 이 화합물은 진정 작용이 낮다.
본 발명은 할로방향족 카복실레이트와 알칸올 아민을 반응시킨 다음, 이로부터 생성된 신규한 중간체를 폐환시켜 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규공정은 (1)(a) 알칸올아민 화합물 또는 보호되거나 비보호된 2급 아민작용기를 갖는 알칸올아민을 비친핵성 알칼리금속 강염기와 반응시킨 다음, 이 반응생성물을 방향족화합물과 반응시키고, 2급 아민작용기가 보호된 경우에는 2급 아민작용기를 탈보호시켜 일반식(II)의 화합물을 생성하거나, (b) R3가 수소 또는 알칼리 금속이온인 방향족화합물을 탈수제 또는 축합제의 존재하에 알칸올 아민과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성하는 조건을 이용하여 일반식(V)의 방향족화합물을 일반식(IV)의 알칸올아민 화합물과 반응시킨 다음; (2)단계(1)에서 생성된 화합물을 폐환시켜 일반식(Ia)의 화합물을 생성하고; (3)목적하는 바에 따라 임의로는, 단계(2)에서 생성된 화합물을 황화제와 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린중에서 선택된 방향족 환이고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼에 의해 임의치환되고; 단, 일반식(Ia) 및 (Ib)에서, 상기 방향족 환들은 옥스아제핀잔기가 함께 2개의 탄소원자를 함유하고; Y, R3, Z, R, R4,R5및 n은 상기에서 정의한 바와같으며; R6는 수소 또는 아민보호그룹이다.
일반식(Ia)의 화합물과 일반식(Ib)의 화합물은 일반식(Ⅰ) 화합물의 범주에 속한다.
본 발명의 공정을 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (III)의 화합물을 제조하는 데에 이용하는 경우, 다음과 같은 사항들이 적절하다.
단계(1)에 있어서, 인접한 위치에 카복실산 작용기를 갖는 방향족 할라이드를 알칸올아민과 반응시켜 에테르 또는 카복스아미드 형태의 중간체를 수득한다.
단계(1)의 공정(a)에 있어서, 알칸올아민을 적절한 온도에서 적절한 용매(예:테트라하이드로푸란)중, 비친핵성 강염기(예 : 수소화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드), 바람직하게는 수소화칼륨과 반응시킨다. 할로방향족 카복실산 또는 카복실레이트를 용액에 첨가하며, 대체로는 냉각시킬 필요가 있다. 비보호된 알칸올아민을 사용하는 경우, 수소화칼륨이 바람직한 염기이다. 보호된 알칸올아민을 사용하는 경우[즉, 아민작용기가 여기에 대한 경쟁으로 부터 보호된 경우(반응도식 I의 하부 참조)], 어떠한 비친핵성 강염기라도 적절하다. 보호그룹은 가수분해 하여 제거한다: 생성된 일반식(II)의 화합물은 통상적인 방법, 대개는 증발시키고 물과 적절한 용매(예 : 이소프로필 에테르) 사이에 분배시켜 분리하며, 이때 생성물인 칼륨 카복실레이트염은 수층에 존재한다. 증발 및 침전시켜 생성물을 수득하거나 다음 단계에 용액을 사용한다. 단계(1)의 공정(b)에 있어서, 알칸올 아민과 할로방향족 카복실산 또는 그의 염을 탈수제, 바람직하게는 적절한 용매(예 : 아세토니트럴 및 물)중의 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재하에 반응시키거나, 혼산 무수물 축합제, 바람직하게는 피리딘중의 메실 클로라이드의 존재하에 반응시킨다. 반응이 발열반응이므로 냉각시킬 필요가 있다. DCC를 사용하고 알칸올아민이 1급-아민인 경우, 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시 화합물을 사용함으로써 수율을 현저히 증진시킬 수 있다.
미반응된 디사이클로헥실카보디이미드를 산성화시켜 분해하고 혼합물을 여과한 다음, 고체를 폐기한다. 혼합물을 증발시켜 대부분의 용매를 제거하고, 적절한 유기용매, 바람직하게는 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 수성 염기 사이에 분배시켜 생성물을 분리하며, 이때 생성물은 유기 용매층에 존재하게 되고, 증발 및 침전 등의 통상적인 방법을 이용하여 이로부터 분리할 수 있다.
단계(2)에 있어서, 단계(1a)에서 제조된 일반식(II)의 에테르형 카복실산 및 에스테르 중간체는 가열된 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 비친핵성 강염기를 추가로 첨가하여 폐환시킬 수 있다.[참조: 실시예 2 및 실시예 6]. 실시예 6에서는 중간체를 분리하지 않고 전체 합성 하였으며, 2몰당량의 수소화칼륨을 사용하였다. 실시예 7에서는 칼륨 카복실산염으로서 에테르(일반식(Ⅱ)) 화합물을 사용하여 폐환제로서 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트[참조 : Mestres,R. 및 Polomo, C., Synthesis(Apr. 1982), pp288-291]를 사용한 예를 기술하고 있다. 단계(1b)에서 제조한 일반식(Ⅲ)의 아미드형 중간체를 적절한 환류용매(예 : 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔)중 비친핵성 강염기(예 : 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 아미드 또는 칼륨-3급-부톡사이드)를 사용하여 폐환시킨다. 생성물은 실시예 1 및 3에 설명한 바와같은 통상적인 방법으로, 편리하게는 산 부가염으로서 분리한다. 공정중의 산 부가염의 유리염기는 유리염기에 적절한 용매와 염기성 수용액과의 사이에 분배시켜 생성시킬 수 있다.
단계(3)에 있어서, 일반식(Ia)의 화합물을 적절한 용매(예 : 피리딘 또는 톨루엔)중 황화제와 함께 가열하여 일반식(Ib)의 티온으로 전환시킬 수 있다.[참조 : 실시예 4 및 5]: 티온은 통상적인 방법, 바람직하게는 유기용매와 희석 알칼리금속 염기의 사이에 분배시키고, 적절한 용매로부터 산부가염으로서 결정화시켜 분리할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 반응도식 Ⅲ 및 IV에 도시한 공지의 공정 1 및 2에 따라 제조할 수 있다.
[반응도식III]
Figure kpo00013
[반응식IV]
Figure kpo00014
일반식(V)의 출발화합물은 일반적으로 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다음의 제조실시예 및 실시예는 화학적 중간체, 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온의 제조 및 본발명의 공정을 예시한다.
첨부된 표1은 본 명세서에 기술된 공정에 따라 적절한 알칸올아민 및 적절한 할로방향족 카복실산 또는 카복실레이트를 사용하여 제조할 수 있는 항히스타민성 방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온(염 형태로 제한하는 것은 아닌)을 구조식으로써 나타낸 것이다. 그러나, 본 발명을 이로써 제한하려는 것은 아니다.
중간체의 제조
[제조실시예 1]
2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-3-피리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드
메틸렌 클로라이드 200ml중의 2-클로로니코틴산 11.9g(0.076몰) 현탁액에 10.2g(0.076몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸, 10g(0.076몰)의 1-아미노-4-(디메틸아미노)-2-부탄올, 및 15.6g(0.076몰)의 디사이클로헥실카보디이미드를 첨가한다. 생성된 용액을 실온1에서 6시간 동안 교반한 다음, 66시간 동안 방치시킨다. 생성된 혼합물을 여과하여, 여액을 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 희석염산과 이소프로필 에테르와의 혼합물과 함께 진탕한다. 생성된 3상(相) 시스템(1상의 고체, 2상의 액체)을 여과하고, 고체를 폐기한다. 수층을 분리해내고, 수산화나트륨으로 염기성화시킨 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜에 용해시킨 다음, 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 메탄올을 첨가하면서 가열하여, 생성된 침전물을 용해시킨다. 냉각시 수득한 결정체를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 표제화합물의 수율은 9.6g(41%)이다.(융점 : 182 내지192℃ ).
C12H19N3O2C12에 대한 원소분석:
계산치 : C; 46.77, H;6.21, N; 13.63
실측치 : C; 46.67, H; 6.42, N;13.91
상기 과정을 반복하고, 발열반응이므로 냉각시키고, 증가된 수율(이론치의 78%)로 생성물을 수득한다.
[제조실시예 2]
2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]-N-메틸-3-피리딘카복스아미드
24.1g(0.143몰)의 1-디메틸아미노-3-메틸아미노-2-프로판올, 26.6g (0.143몰)의 2-클로로니코틴산, 150ml의 아세트니트릴 및 60ml의 물의 교반된 혼합물(2층 시스템)에 아세토니트릴 90ml중의 디사이클로헥실카보디이미드 33g(0.16몰) 용액을 4회에 걸쳐 첨가한다. 2번째 분획을 첨가한 후, 온도를 약 25℃정도로 조절하기 위해 빙욕이 필요하다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 2.5시간 동안 방치시킨 다음, 반응혼합물에 10g의 2-클로로니코틴산을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 방치시킨 다음, 아세토니트릴 200ml중의 디사이클로헥실카보디이미드 15g용액을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 카보디이미드를 우레아로 전환시키기 위해서, 농염산을 첨가하며 반응혼합물을 pH2로 조정한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 제거하고 수성 아세토니트릴로 세척한다. 여액과 세척액을 증발시켜 페이스트를 수득한 다음, 이것을 메틸렌 클로라이드와 탄산칼륨 용액에 분배시킨다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 염화나트륨 용액으로 역류 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 56g의 오일을 수득한다. 이 오일을 250g의 실리카겔상에 크로마토그래피하고 메탄올로 용출시켜 주로 표제화합물을 함유하는 연한 갈색오일 26.97g을 수득한다.
[제조실시예 3a 내지 3c]
제조실시예 2의 방법에 따르고, 1-디메틸아미노-3-메틸아미노-2-프로판올 대신에 다음과 같은 물질을 사용하여 각각 (3a), (3b) 및 (3c)의 화합물을 수득한다: 4-디메틸아미노-1-메틸아미노-2-부탄올; 4-디에틸아미노-1-메틸아미노-2-부탄올; 및 4-(피롤리딘-1-일)-메틸아미노-2-부탄올.
(3a) 2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-N-메틸-3-피리딘카복스아미드; (3b) 2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-N-메틸-3-피리딘카복스아미드; 및 (3c) 2-클로로-N-[4-(피롤리딘-1-일)-2-하이드록시부틸]-N-메틸-3-피리딘카복스아미드.
[제조실시예 4]
2-[2-(1-아미노-4-디메틸아미노-2-부틸옥시]-3-피리딘카복실산 칼륨염
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 1-아미노-4-(디메틸아미노)-2-부탄올 13.2g(0.1몰) 용액에 테트라하이드로푸란 75ml중의 35%수소화칼륨 25g(0.22몰) 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 15.7g(0.1몰)의 2-클로로-3-피리딘카복실산을 10분에 걸쳐 약 1g씩 첨가하고, 온도를 60℃에서 실온으로 하강시키기 위하여 중간쯤에서 첨가가 끝날때까지 냉각시킨다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 감압하에 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 물과 이소프로필 에테로 사이에 분배한다. 수층을 감압하에 회전증발기상에서 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[제조실시예 5]
2-[2-(1-메틸아미노-4-디메틸아미노-2-부틸옥시)]-3-피리딘카복실산칼륨염
제조실시예 4의 방법에 따르고, 1-아미노-4-디메틸아미노-2-부탄올 대신에 4-(디메틸아미노)-1-메틸아미노-2-부탄올을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[제조실시예 6a 및 6b]
제조실시예 4의 방법에 따르고, 4-(디메틸아미노)-1-메틸아미노-2-부탄올 대신에 다음과 같은 물질을 사용하여 각각 (6a) 및 (6b)의 화합물을 수득한다. 1-메틸아미노-4-(디에틸아미노)-2-부탄올; 및 1-메틸아미노-4-(피롤리딘-1-일)-2 -부탄올.
(6a) 2-[2-(1-메틸아미노-4-디에틸아미노-2-부틸옥시)]-3-피리딘카복실산 칼륨염; 및 (6b) 2-[2-(1-메틸아미노-4-(피롤리단-1-일)-2-부톡시)]-3-피리딘카복실산칼륨염.
방향족-1, 4-옥스아제핀-온 및 -티온의 제조
[실시예 1]
2-[(디메틸아미노)메틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-f][1,4]옥스아제핀-5(4H)-온 푸마레이트(1 : 1)
톨루엔 200ml중의 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필-N-메틸-3-피리딘카복스아미드(제조실시예 2에서 수득된) 26.97g(0.099몰) 용액을 가열하여 약 40ml의 증류물을 제거한 다음, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩하에 0.5시간 동안 환류시킨다. 15g(0.3몰)의 수소화나트륨(광유중 50%현탁액)을 실온에서 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 환류온도로 20분 동안 가열한다. 이소프로판올과 셀라이트를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 여과한다. 이소프로필 알콜중의 염화수소 용액으로 여액을 산성화시킨다. 백색 침전물을 여과하여 수집하고, 이소프로필 알콜-이소프로필 에테르 혼합물로 세척한 다음, 수분흡수를 방지하기 위하여 질소 기류하에 건조시킨다. 1회 수거물질의 중량은 11g이었다. 2회 및 3회의 결정체 수거물질을 수득한다. 3회분의 수거물질을 합하고 물에 용해시킨다. 과량의 탄산칼륨으로 용액을 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 염화타나트륨 프화용액으로 역류 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 활성탄으로 처리하고, 여과한 후, 증발시켜 8.8g의 갈색오일을 수득한다. 갈색오일의 샘플 1.9g을 메탄올에 용해시키고 증기욕상에서 따뜻한 상태로 유지시킨다. 0.94g의 푸마르산을 첨가한 후, 용액을 작은 부피로 농축시킨다. 아세톤을 첨가하여 푸마레이트 염을 침전시킨 다음, 이것을 메탄올 및 아세톤으로부터 재결정화시켜 1.4g의 백색 고체(융점 : 150 내지 151℃)롤 수득한다.
재결정화된 고체에 대한 분석결과는 다음과 같다:
C16H21N3O8에 대한 원소분석:
계산치 : C; 54.70, H; 6.02, N; 11.96
실측치 : C; 54.69, H; 6.07, N; 11.88
[실시예 2]
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸-1, 4-옥스아제피노[6, 7-c]퀴놀린-5(4H)-온 옥살레이트(1 : 1) 테트라하이드로푸란50ml중의 4-디메틸아미노-1-메틸아미노-2-부탄올 30g(0.21몰)용액을 실온에서 테트라하이드로푸란 100ml중의 광유중의 35%수소화칼륨 29g(0.25몰) 현탁액에 적가한다. 생성된 혼탁한용액을 테트라하이드로푸란 400ml중의 3-카복시에틸-4-클로로-퀴놀린 509(0.21몰)의 교반된 현탁액에 서서히(15분) 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 희석 염산과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 산층을 클로로포름으로 2회 추출한다. 수산화나트륨을 사용하여 산층을 염기성으로 만들고 클로로포륨으로 3회 추출한다. 최종의 3회분 클로로포륨 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 200ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 광유중의 60%수소화나트륨 3.4g을 첨가한다. 혼합물을 환류온도로 15시간 동안 가열하고, 냉각한 다음, 물로 처리한다. 혼합물을 클로로포름과 희석염산 사이에 분배시킨다. 수산화나트륨을 사용하며 산층을 염기성으로 만든 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 농축시킨 다음, 잔사를 HPLC(실리카겔 컬럼)상에 크로마토그래피하고 97%에탄올-3%트리에틸아민으로 용출시킨다. 생성물의 수득량, 즉 용매를 증발시킬 때 표제화합물의 유리 염기는 6g(10%)이었다. 유리 염기의 샘플 1.5g을 메탄올 10ml중의 옥살산 0.5g으로 처리한다. 생성된 결정체(융점 : 214 내지 218℃)는 2g이었다.
C19.H23N3O6에 대한 원소분석:
계산치: C; 58.60, H;5.95, N;10.79
실측치 : C;58.46, H;6.10, N;10.75
[실시예 3]
2-[2-(디메틸아미노)에틸-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-온 푸마레이트(1 : 1)
2-클로로-N-[(4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸-3-피리딘-카복스아미드의 염산염(제조실시예 1에서 수득된) 8g(0.026몰)을 클로로포름과 희석 수산화나트륨 사이에 분배시켜 유리 염기로 전환시킨다. 유리 염기를 함유하는 클로로포름층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이것을 80ml의 무수 벤젠에 용해시킨 다음, 벤젠을 증발제거하여 건조시킨다. 잔사, 즉 무수 유리 염기를 20ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 이 용액을 테트라하이드로푸란 80ml중의 수소화칼륨(광유중35%) 8.3g(0.052몰)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각시킨다. 10ml의 이소프로필알콜을 첨가한다. 용액을 이소프로필 에테르와 희석 염산 사이에 분배시킨다.
수산화나트륨을 사용하여 산층을 염기성으로 만들고 클로로포름으로 4회 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 농축시키고, 잔사를 HPLC상에 크로마토그래피(실리카겔; 90%에탄올-10%트리에틸아민)한다. 표제화합물의 유리염기를 함유하는 분획을 농축시킨다. 1.3g의 유리 염기 잔사를 이소프로필 알콜 25ml중의 0.7g의 푸마르산과 반응시켜 1.2g(13%)의 푸마레이트염(융점 : 160 내지 164℃)을 수득한다.
C16H21N3O6에 대한 원소분석:
계산치 : C; 54.69, H; 6.02, N; 11.96
실측치 : C; 54.29, H; 6.02, N; 11.54
[실시예 4]
2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-티온 디하이드로 클로라이드 모노 하이드레이트 피리딘 50ml중의 2-[2디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-F][1, 4-옥스아제핀-5(4H)-은 5g(0.021몰) 용액에 오황화인 5.1g(0.023몰)을 첨가한다. 반응은 발열반응이다. 온도가 강하했을때 혼합물을 70℃로 3.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음을 첨가하여 냉각시키면서 희석 수산화나트륨 용액과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 수층을 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 40ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 에테르성 염화수소를 사용하여 산성화시킨다. 수득된 결정성 염을 95%에탄올로부터 재결정화시켜 1.4g(19%)의 생성물을 수득한다.(융점 : 172 내지 175℃)
C12H21N3SO2C12에 대한 원소분석:
계산치 : C; 42.10, H; 6.18, N; 12.28
실측치 : C; 42.66, H; 5.74, N; 12.34
[실시예 5]
2-[(디메틸아미노)메틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-f][1, 4]옥스아제핀-5(4H)-티온 헤미푸마레이트
톨루엔 50ml중의 2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디하이드로-4-메틸피리도[3,2-f][1, 4]옥스아제핀-5(4H)-온 4.8g용액에 4.9g의 2,4-비스(4-메톡시페닐)1, 3, 2-디티아디포스페탄-2, 4-디설파이드를 첨가한다. 반응혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 농축된 탄산칼륨 용액을 첨가하여 층을 분리시켜 톨루엔층, 수층 및 검(gum)층의 3층 시스템을 수득한다. 톨루엔층과 수층만이 표제화합물의 목적하는유리 염기를 함유한다. 층을 분리하고 검층을 폐기한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 톨루엔층과 합한다. 유기용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 5.25g의 오일을 수득한다. 이 오일, 즉 표제화합물의 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 이 용액에 2.45g의 푸마르산을 첨가한다. 혼합물을 교반하면서 가열하고, 혼합물이 혼탁해질 때까지 이소프로필 알콜을 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 교반한다. 2.85g의 황색 분말을 수득하며, 이것울 메탄올로부터 재결정화시킨다(융점 178 내지 179℃)
C14.H19N3O3S에 대한 원소분석:
계산치 : C; 54.35, H; 6.19, N; 13.58
실측치 : C; 54.21, H;6.20, N; 13.53
[실시예 6]
2-[2-디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸-1, 4-옥스아제피노[6, 7-C]퀴놀린-5(4H)-온 테트라하이드로푸란 150ml중의 수소화칼륨(오일중 35%,0.172몰) 19.4g 현탁액에 12.4g(0.086몰)의 4-디메틸아미노-1-메틸아미노-2-부탄올을 빠른 속도로 적가한다. 10분 후, 20g(0.086몰)의 3-카복시메틸-4-클로로 퀴놀린을 분말 적하 판넬을 사용하여 30분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 약 50ml의 물을 첨가하여 반응을 억제시키고, 혼합물을 이소프로필 에테르와 물 사이에 분배한다. 수층을 다시 이소프로필 에테르 70ml분획으로 2회 추출한다. 이어서, 클로로포름을 사용하여 수층을 15시간동안 연속적으로 추출한다. 클로로포름층을 모으고, 여과한 다음, 회전증발기(80℃,30mmHg)상에서 농축시킨다. 조생성을 (18g)을 HPLC(고정상: 실리카겔, 용출제 : 3%트리에틸아민/에탄올)로 정제한다. 유사한 TLC[실리카켈, 에틸 아세테이트: 메탄올: 농축 암모니아 수용액=7: 2: 1(용량부)]를 갖는 분획을 증발시켜 대략 4g(15.6%)의 생성물을 수득한다. 동일한 용매 혼합물 및 실리카를 사용한 최종생성물의 TLC는 실시예 2에서 제조된 동일 화합물의 유리 염기의 TLC와 동일하다. C. I. 질량 스펙트럼에 의한 결과 M+H는 300이었다. 옥살레이트염도 실시예 2에서 수득된 것과 동일하였다.
[실시예 7]
2-[2-(디메틸아미노)에민-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제 핀-5(4H)-온
메틸렌클로라이드 40ml중의 2-[2-(1-아미노-4-디메틸아미노-2-부틸옥시)]-3-피리딘카복실산칼륨염(제조실시예 4에서 수득된) 0.01몰 용액에 0.012몰의 트리에틸아민과 0.02몰의 페닐-N-페닐포스포르아미도 클로리데이트를 첨가한 다음, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 용액을 희석 염산으로 추출한다. 산층을 분리하고, 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든 다음, 클로로포름으로 24시간 동안 연속적으로 추출한다. 추출물을 증발시켜 표제생성물을 수득하며, 이는 공지의 샘플과 비교할 때 표제생성물의 유리 염기임이 NMR에 의해 확인되었다.
[표 1a]
Figure kpo00015
[표 1b]
Figure kpo00016
[표 1c]
Figure kpo00017
[표 1d]
Figure kpo00018
[표 1e]
Figure kpo00019

Claims (19)

  1. 알칸올아민 또는 보호되거나 비보호된 2급 아민작용기를 갖는 알칸올아민을 비친핵성 알칼리금속 강염기와 반응시킨 다음, 이 반응생성물을 방향족화합물과 반응시키고, 2급 아민작용기가 보호된 경우에는 2급 아민작용기를 탈보호시켜 일반식(II)의 화합물을 생성하는 조건을 이용하여 일반식(V)의 방향족화합물을 일반식(IV)의 알칸올아민 화합물과 반응시킨 다음; 생성된 화합물을 폐환시켜 일반식(Ia)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린중에서 선택된 방항족 환을 나타내고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 증에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼로 임의 치환되고. 단, 일반식(Ia) 및 (Ⅰ)에서, 상기 방향족 환들은 옥스아제핀잔기와 함께 2개의 탄소원자를 공유하고, B는 산소 또는 황 중에서 선택되며 , R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며, R4및 R5는 수소 또는C1-C6저급알킬중에서 선택되고, Z는-NR1R2,1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일중에서 선택되며. R1및 R2는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아도 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다.)중에서 선택되거나. R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐-2, 5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페라진-1-일. 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸-피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐,4-치환된 피페라진-1-일,1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 1H-피롤-1-일 중에서 선택된 헤데로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고. R3는 수소, 알칼리금속 또는 에스테로화 그룹중에서 선택되며 , R6는 수소 또는 아민보호그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[(디메틸아미노)메틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-b]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-4-메틸-1, 4-옥스아제피노[6, 7-C]-퀴놀린-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[2-[디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-티온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-티온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  7. 일반식(II)의 그룹 및 이의 산부가염중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00025
    상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린 중에서 선택된 방향족 환을 나타내고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼로 임의 치환되고; R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며, R4및 R5는 수소 또는 C1-C5저급알킬 중에서 선택되고. Z는-NR1R2, 1H-피라졸-1-일,1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일 중에서 선택되며. R1및 R2는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메탈 또는 시아노 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2, 5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일,1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2, 5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 1H-피롤-1-일 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  8. 제 7 항에 있어서, 2-[2-(1-아미도-4-디메틸아미노-2-부틸옥시)]-3-피리딘카복실산 또는 이의 알칼리 금속염인 화합물.
  9. 일반식(Ⅲ)의 그룹 및 이의 산부가염중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00026
    상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린 중에서 선택된 방향족 환을 나타내고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼로 임의 치환되고. X는 할로겐이며 , R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며 , R4및 R5는 수소 또는 C1-C5저급알킬중에서 선택되고, Z는 -NR1R2,1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 , R1및 R2는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 1-아제티디닐,1-피롤리디닐, 2, 5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 피페라진-1-일,1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 1H-피롤-1-일중에서 선택된 헤테로사이클릭잔기를 형성할 수 있다.
  10. 제 9 항에 있어서, 2-클로로-N-[4-(디메틸아미노)-2-하이드록시부틸]-3-피리딘카복스아미드 또는 이의 산부가염인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]-N-메틸-3-피리딘카복스아미드 또는 이의 산부가염인 화합물.
  12. R3가 수소 또는 알칼리 금속이온인 방향족 화합물을 탈수제 또는 축합제의 존재하에 알칸올아민과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성하는 조건을 이용하여 일반식(V)의 방향족 화합물을 일반식(IV)의 알칸올아민화합물과 반응시킨 다음; 생성된 화합물을 폐환시켜 일반식(Ia)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, A는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 퀴놀린 중에서 선택된 방향족 환을 나타내고, 이들 환은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 디저급알킬아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틀 중에서 선택된 1 또는 2개의 Y라디칼로 임의 치환되고; 단, 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ⅰ)에서, 상기 방향족환들은 옥스아제핀잔기와 함께 2개의 탄소원자를 공유하고; B는 산소 또는 황중에서 선택되며; R은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며; R4및 R5는 수소 또는 C1-C5저급알킬 중에서 선택되고; Z는-NR1R2,1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일 중에서 선택되며 , R1및 R2는 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐-저급알킬(여기서, 페닐은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의 치환될 수 있다)중에서 선택되거나. R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께, 1-아제티디닐,1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-피페리디닐, 4-치환된 피페리딘-1-일, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸피페리딘-1-일, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐,4-치환된 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2, 5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 1H-피롤-1-일 중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, R3는 수소, 알칼리금속 또는 에스테르화 그룹 중에서 선택되며; R6는 수소 또는 아민보호그룹이다.
  13. 제 12 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[(디메틸아미노)메틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-b-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,형성된 화합물이 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸-1, 4-옥스아제피노[6, 7-C]-퀴놀린-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서,형성된 화합물이 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로피리도[3, 2,-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-티온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 형성된 화합물이 2-[(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디하이드로-4-메틸피리도[3, 2-f]-1, 4-옥스아제핀-5(4H)-티온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 목적하는 바에 따라 임의로는, 일반식(Ia)의 화합물을 황화제와 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서, A, B, R, n, R4, R5, Y 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제 12 항에 있어서, 목적하는 바에 따라 임의로는, 일반식(Ia)의 화합물을 황화제와 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기식에서, A, B, R, n, R4, R5, Y 및 Z는 제 15 항 에서 정의한 바와 같다.
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