FI91064C - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91064C FI91064C FI872807A FI872807A FI91064C FI 91064 C FI91064 C FI 91064C FI 872807 A FI872807 A FI 872807A FI 872807 A FI872807 A FI 872807A FI 91064 C FI91064 C FI 91064C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- denotes
- oxygen atom
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Description
91064
Menetelma terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistami-seksi
Keksinnon kohteena on menetelma terapeuttisesti vaikuttavien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (00-alk— NH— CH-CH2-R, (I)> jossa kaavassa R1 on karboksi, C1-C4-alkoksikarbonyyli tai karbamyyli, alk on C1-C4-alkyleeni, rengas A on substitu-oimaton tai yhden kerran halogeenilla substituoitu ja X ja Y tarkoittavat kumpikin happiatomia tai X on metylee-niryhma ja Y on happiatomi tai X on happiatomi ja Y on metyleeniryhmå, edellyttåen, ettå kaavan I mukaisissa yh-disteisså, joissa rengas A on substituoiraaton ja X ja Y tarkoittavat kumpikin happea, alk on eri kuin metyleeni, kun R·^ tarkoittaa karbamyyliå, tai sen suolan valmistamiseksi .
Talle menetelmalle on tunnusomaista, etta a) kaavan Ila mukainen yhdiste
X
tX I-alk-NH2 (Ila) saatetaan reagoimaan kaavan CH2=CH-R1 (Ilb) mukaisen yh-disteen kanssa, tai b) kaavan Illa mukainen yhdiste -alk-Z] (iUa), 2 jossa Zj^ tarkoittaa reaktiokykyista esteroitya hydroksia, saatetaan reagoiinaan kaavan HjN-CHj-CI^-R^ (IHb) mukaisen yhdisteen kanssa, tai c) kaavan IV mukainen yhdiste X 'T-alk NH— CH2— CH2- CN (|V) solvolysoidaan, ja d) haluttaessa menetelman mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on C1-C4~alkoksikarbonyyli, muu-tetaan solvolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksi tai karbamyyli, ja/tai e) haluttaessa menetelman mukaisesti saatu kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelman mukaisesti saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toisek-si suolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin vas-taavat happoadditiosuolat, etenkin farmaseuttisesti kayt-tokelpoiset happoadditiosuolat. Narna muodostetaan vahvojen epaorgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhapon, vahvojen orgaanisten karboksyylihappojen, kuten alempialkaanikar-boksyylihappojen, esim. etikkahapon, kuten mahdollisesti tyydyttymattomien dikarboksyylihappojen, esim. maloni-, maleiini- tai fumaarihapon, tai sulfonihappojen, kuten alempialkaani- tai mahdollisesti substituoitujen bentsee-nisulfonihappojen, esim. metaani- tai p-tolueenisulfoniha-pon kanssa. Jos Rj tai R2 merkitsee esimerkiksi karboksia, voidaan muodostaa vastaavia suoloja emasten kanssa. Sopi-via emasten kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi vastaavat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat,
II
3 91064 esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, farmaseuttises-ti kayttokelpoiset siirtymametallisuolat, kuten sinkki- ja kuparisuolat, tai ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa muodostetut suolat, kuten sykliset amiinit, kuten mono-, di-tai vast, trialempialkyyliamiinit, kuten hydroksialempial-kyyliamiinit, esim. mono-, di- tai vast, trihydroksialempi-alkyyliamiinit, hydroksialempialkyylialempialkyyli-amiinit tai polyhydroksialempialkyyliamiinit. Syklisia amiineja ovat esim. morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini tai pyrrolidii-ni. Monoalkyyliamiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi etyyli- tai t-butyyliamiini, alempialkyyliamiinina esimerkiksi dietyyli- tai di-isopropyyliamiini, trialempialkyyli-amiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyyli- tai trietyyliamiini. Vastaavia hydroksialempialkyyliamiineja ovat esim. mono-, di- tai vast, trietanoliamiini, ja hydrok-sialempialkyyli-alempialkyyli-amiineja ovat esim. N,N-dime-tyyliamino- tai Ν,Ν-dietyyliamino-etanoli, polyhydroksi-alempialkyyliamiinina tulee kysymykseen esim. glukosamiini.
Keksinnon kohteena ovat edelleen farmaseuttiseen kåyttoon sopimattomat suolat, koska naita voidaan kayttaa esimerkiksi kaavan I mukaisten vapaiden yhdisteiden sekå niiden farma-seuttisesti kayttokelpoisten suolojen eristamiseen tai vast, puhdistukseen.
Edella ja seuraavassa tahteiden tai yhdisteiden yhteydessa mainittu kasite "alempi" tarkoittaa, mikali toisin ei ole maaritelty, etenkin sellaisia, joissa on korkeintaan 7, en-nen kaikkea korkeintaan 4 hiiliatomia.
C1-C4-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi ja tert-butyylioksi.
C1-C4-alkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butvyli tai tert-butyyli 4 ja edelleen C5-C7-alkyyli-, s.o. pentyyli-, heksyyli- tai heptyylitåhteet.
C1-C4-alkyleeni on esim. metyleeni, etyleeni tai 1,3-pro-pyleeni, mutta myos 1,2-propyleeni, 1,2- tai l,3-(2-me-tyyli)-propyleeni tai 1,2- tai 1,3-butyleeni.
C2-C5-alkoksikarbonyyli on esim. metoksi-, etoksi-, n-propyylioksi-, isopropyylioksi-, n-butyylioksi-, isobutyy-lioksi- tai tert-butyylioksikarbonyyli.
Halogeeni on etenkin halogeeni, jonka jårjestysluku on kor-keintaan 35, kuten fluori, kloori tai bromi tai myos jodi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillå ja niiden farmaseuttisesti kåyttokelpoisilla suoloilla on esimerkiksi arvokkaita far-makologisia, etenkin nootrooppisia ominaisuuksia. Siten ne saavat aikaan esim. Two-Compartment Passive Avoidance-testimallissa [Mondadori ja Classen, Acta Neurol. Scand.
69. Suppl. 99, 125 (1984)] n. 0,1 mg/kg:n i.p.- seka p.o.-annosmaarista alkaen hiiresså serebraalisen (aivo-) sah-koiskun muistamattomuutta aiheuttavan vaikutuksen pienene-misen.
Samoin kaavan I mukaisilla yhdisteillå on huomattava muistia parantava vaikutus, joka voidaan todeta Step-down Passive Avoidance-testisså [Mondadori ja Waser, Psychopharmacol. 63., 297 (1979)] n. 0,1 mg/kg:n i.p.- sekå p.o.-annoksesta alkaen hiiresså.
Vastaavasti kaavan I mukaisia yhdisteitå ja niiden farmaseuttisesti kåyttokelpoisia suoloja voidaan kåyttåå farma-seuttisina aineina, esim. nootrooppisina aineina, esimerkiksi serebraalisten insuffisienssi-ilmioiden, etenkin muistihåirioiden terapiassa ja/tai profylaksiassa.
li 91064 5
Erotuslausumalla suojapiirista poistettu yhdiste on mai-nittu julkaisussa US National Library of Medicine, yhdis-teelle on annettu Chemical Abstract'in tietopankissa nume-ro 102128-78-9, siile ei kuitenkaan ole esitetty minkåån-laista farmakologista aktiivisuutta.
Edella ja seuraavassa menetelmåmuunnelmissa esitetyt reak-tiot suoritetaan sinansa tunnetulla tavalla, esim. tavan-omaisesti sopivien liuottimien tai laimentimien tai niiden seosten låsnåollessa tai ilman niita, jolloin tarvittaessa tyoskennellaan jaahdyttaen, huoneenlåmpdtilassa tai låm-mittåen esim. n. -10° - reaktiovåliaineen kiehumispisteen valisessa låmpotilassa, etenkin n. 20° - n. 150°C:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaa-sun atmosfaarissa ja/tai vedettomisså olosuhteissa.
Emåksisiå keskuksia omaava lahtoaine voi esiintya esim. hap-poadditiosuolojen muodossa, jotka on muodostettu esimerkiksi edella esitettyjen happojen kanssa, kun taas happamia ryhmia sisSltavåt lahtoyhdisteet voivat muodostaa suoloja emåsten, esim. edella mainitun tyyppisten emåsten kanssa.
Menetelmån mukaisesti tai muulla tavalla saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tavanomaisella tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Siten voidaan esim. hydrolysoida esteroidyt tai amidoidut karboksiryhmåt R1 tavanomaisella tavalla karboksiksi R1 esimerkiksi emåksisen tai happaman hydrolyysiaineen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium-hydroksidin tai kaliukarbonaatin, tai mineraalihapon, esim. suolahapon tai rikkihapon lasnaollessa. Esteroidyt karboksiryhmåt R^^ voidaan muuntaa edelleen toisiksi este-rdidyiksi karboksiryhmiksi R1 uudelleenesteroimållå, s.o. kåsittelemållå alkoholilla happaman tai emåksisen solvo-lyysiaineen, kuten mineraalihapon, esim. rikkihapon, tai 6 vast, vastaavan alkalimetallialkoholaatin tai alkalimetal-lihydroksidin lasnaollessa tai amidoiduksi karboksiksi R-^ saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa.
Vapaa karboksi voidaan muuntaa esteroidyksi karboksiksi R·^ tavanomaisella tavalla, esimerkiksi kasittelemala vas-taavalla alkoholilla mineraalihapon, esim. rikkihapon lasnaollessa, tai muuntamalla halogenidiksi ja saattamalla taman jalkeen reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa, esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin lasnaollessa, tai muuntamalla alkalimetallisuolaksi ja saattamalla taman jalkeen reagoimaan vastaavan alkoholin reaktiokykyisen esterin, kuten vastaavan halogenidin kanssa. Samoin karboksiyhdiste voidaan esteroida kayttamalla dehydratointiainetta, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiå vastaavalla alkoholilla. Vapaa tai esteroity karboksi R^ voidaan muuntaa amidoiduksi karboksiksi R1 myos saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa ja dehydratoimalla valillisesti rouodostunut ammoniumsuola, esim. kuumentaen tai dehydratointiaineen, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin avulla tai muuntamalla halogenidiksi ja saattamalla taman jalkeen reagoimaan ammoniakin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinansa tunnetulla tavalla. Siten saadaan esimerkiksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja kasitte-lemallå hapolla tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla.
Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yh-disteiksi, happoadditiosuolat esim. kasittelemalla sopivalla emaksisella aineella.
Riippuen menetelmatavasta tai vast, reaktio-olosuhteista suolan muodostavia, etenkin emaksisia ominaisuuksia omaavat keksinndn mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojen muodossa.
tl 91064 7
Johtuen vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien uusien yhdisteiden låheisesta suhteesta tarkoitetaan edella ja seuraavassa vapailla yhdisteilla tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenraukaisesti mahdollisesti myos vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitå.
Uudet menetelman mukaisesti saatavat yhdisteet xnukaanlukien suolan muodostavien ominaisuuksia oinaavien yhdisteiden suo-lat voidaan saada myos niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisaltaå muita kiteytykseen kaytettyja liuottimia.
Uudet menetelman mukaisesti saatavat yhdisteet voivat esiin-tya lahtoaineista ja tyoskentelytavoista riippuen mahdolli-sen isomeerin tai niiden seosten muodossa. Tålloin ne voidaan saada riippuen molekyylisymmetriasta, esim. riippuen kiraalisuuskeskusten, kuten asymmetristen C-atomien maarås-ta, absoluuttisesta ja suhteellisesta konfiguraatiosta puh-taina optisina isomeereina, esim. enantiomeereina ja/tai puhtaina diastereomeereina, kuten cis/trans-isomeereina tai meso-yhdisteina. Vastaavasti ne voivat esiintya myos isomee-riseoksina, esim. enantiomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, diastereomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi diastereomeereiksi tai rasemaa-teiksi, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla.
Saadut enantiomeeriseokset, kuten rasemaatit voidaan hajot-taa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti enantiomee-reiksi, esimerkiksi kiteyttamalla uudelleen optisesti aktii-visesta liuottimesta, kromatografoimalla kiraalisissa adsor-benteissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillå, immobilisoiduilla entsyymeilla, muodostamalla liittymayhdisteita, esim. kayttamalla kiraalisia kruunueet-tereita, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoi- δ daan, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saattamalla emaksinen lopputuoterasemaatti reagoiroaan opti-sesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini-tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kamferisulfonihapon kanssa, ja erottamalla nåin saatu diastereomeeriseos esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomee-reiksi, joista voidaan vapauttaa haluttu enantiomeeri sopi-vien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetaan tehok-kaampi enantiomeeri.
Muunnelma a) ia b)
Reaktiokykyinen esteroity hydroksi Zj merkitsee etenkin vahvalla epaorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfoni-hapolla esteroityå hydroksia, esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksia, kuten hyd-roksisulfonyylioksia, halogeenisulfonyylioksia, esim. fluorisulfonyylioksia, mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitua alempialkaanisulfonyylioksia, esim. metaani-tai trifluorimetaanisulfonyylioksia, sykloalkaanisulfonyylioksia, esim. sykloheksaanisulfonyylioksia, tai mahdollisesti esim. alempialkyylilla tai halogeenilla substituoitua bentseenisulfonyylioksia, esim. p-bromi- tai p-toluee-nisulfonyylioksia.
Reaktio suoritetaan tassa tapauksessa etenkin kondensaatio-aineen, kuten jonkin sopivan emaksen lasnaollessa. Emaksina tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyy-limetylidit, -di-alempialkyyliamidit, -aminoalempialkyyli-amidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaliiniamiinit, alempialkyyliamiinit, emaksiset heterosyklit, ammoniumhyd-roksidit seka karbosykliset amiinit. Esimerkkinå mainitta-koon natrium-hydroksidi, -hydridi, -amidi, -etylaatti, ka-lium-tert-butylaatti, -karbonaatti, litium-trifenyylimetylidi, litium-di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)- 91064 9 amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonafta-liini, di- tai trietyyliamiini, pyridiini, bentsyyli-tri-metyyliammoniumhydroksidi, 1,5-diatsa-bisyklo [ 4.3.0 ] non-5-eeni (DBN) seka 1,8-diatsa-bisyklo-[5.4.0]undek-7-eeni (DBU). Amiinien Ila reaktio akryylihappoyhdisteiden Ilb kanssa tapahtuu esimerkiksi lammittaen, esim. n. 60 -120°C:seen.
Kaavojen Ila ja Ilb mukainen lahtoaine on tunnettu tai se voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Muunnelma c):
Syano voidaan muuntaa esimerkiksi solvolyysilla tahteeksi R-^. Solvolyysiaineita ovat esimerkiksi vesi, haluttua es-teroitya karboksia R·^ vastaavat alempialkanolit, ammoniak-ki. Kåsittely vastaavalla solvolyysiaineella suoritetaan mahdollisesti hapon tai emSksen lasnaollessa. Happoina tu-levat kysymykseen esimerkiksi epaorgaaniset tai orgaaniset protonihapot, kuten mineraalihapot, esim. rikkihappo tai halogeenivetyhapot, esimerkiksi kloorivetyhappo, kuten sulfonihapot, esim. alempialkaani- tai mahdollisesti sub-stituoitu bentseenisulfonihappo, esimerkiksi metaani- tai p-tolueenisulfonihappo, tai kuten karboksyylihapot, esim. alempialkaanikarboksyylihapot, esimerkiksi etikkahappo, kun taas emaksina voidaan kayttaa esimerkiksi muunnelmassa a) mainittuja, etenkin natrium- tai kaliumhydroksidia.
Solvolyysissa syanoryhma hydrolysoidaan karboksiksi. Tal-loin mahdollisesti renkaassa A olevat alempialkonoyyliok-sitahteet voidaan hydrolysoida hydrolyysin kuluessa hyd-roksiksi.
Syano alkoholysoidaan esimerkiksi sopivalla alempialkano-lilla esteroidyksi karboksiksi R1 ja syano ammonolysoidaan ammoniakilla.
10
Kaavan III mukainen låhtoaine voidaan valmistaa esim. si-ten, etta kaavojen
X
-alk-Z> <IUa)· ja H2N-CH2-CH2-R, (nib) mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa Z1 merkitsee reaktio-kykyista esteroitya hydroksia tai mahdollisesti naiden yh-disteiden suolat saatetaan reagoimaan keskenaan, esimer-kiksi emaksisen aineen lasnaollessa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllå esitettyå keksin-toa; niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa mil-laan tavalla keksinnon laajuutta. Lampotilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: Liuokseen, jossa on 6,2 g (35 mmoolia) 3-(2-aminoetyyli)kromaania 50 ml:ssa metanolia, sekoitetaan huoneenlammossa 3,32 g (39 mmoolia) akryylihappometyylies-teria ja hammennetSan 16 tuntia huoneenlammossa. Reaktio-seos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjossa, jolloin saadaan N-(2-kroman-3-yyli)-etyyli)-N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-amiini. Siita suolahpon avulla valmistettu hydrokloridi sulaa 190-192°:ssa.
Låhtoaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 9,86 g (260 mmoolia) litiumaluminium-hydridiå 300 mlrssa absoluuttista dietyylieetteriå, lisåtåån tipoittain 40 minuutin kuluessa sekoittaen huoneen låmpoti-lassa liuos, jossa on 50,0 g (260 mmoolia) 3-metoksikarbo-nyylikromaania (US-4,178,380) 200 mlrssa absoluuttista tet-rahydrofuraania. Sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen låmpoti- 91064 11 lassa, minkå jalkeen reaktioseokseen lisataan 9,9 ml vettå, 9,9 ml natriumhydroksia (15 %) ja 30 ml vetta. Saostunut sakka imetaån pois ja suodos haihdutetaan tyhjossa. Oljyinen jåannos liuotetaan dietyylieetteriin ja liuos pestaan vedel-la, kuivatetaan natriumsulfaatin paalla ja haihdutetaan kui-viin- Saadaan 36,71 g (86 %) oljyista 3-hydroksimetyylikro-maania, joka kiteytetaan dietyylieetteri/pentaanista ja joka sulaa 60 - 61°:ssa.
Liuokseen, jossa on 36,12 g (220 mmoolia) 3-hydroksimetyy-likromaania 100 ml:ssa absoluuttista pyridiinia, lisataan sekoittaen huoneen lampotilassa 46,14 g (242 mmoolia) p-tolueenisulfonihappokloridia, jolloin yllapidetaån hieman eksotermistå reaktiota jaahauteella huoneen lampotilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lampotilassa ja sitten se kaadetaan jåaveteen. Saostuneet kiteet imusuo-datetaan, pestaan vedellå ja kuivatetaan tyhjossa. Saadaan 65,84 g (94 %) 3-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-kromaa-nia, sp. 86 - 87°.
Liuokseen, jossa on 55,72 g (175 mmoolia) 3-(p-tolueenisulf onyylioksimetyyli) -kromaania 300 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, lisataan huoneen lampotilassa 12,53 g (192,5 mmoolia) kaliumsyanidia ja lammitetaån sekoittaen 60°:seen.
3 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisataan jaavetta, uute-taan dietyylieetterilla ja pestaan perusteellisesti vedel-la. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsul-faatin påallå ja haihdutetaan tyhjossa. Saadaan 26,75 g (88,3 %) 3-syanometyylikromaania vaaleankeltaisen oljyn muodossa, joka kiteytetaan dietyylieetteri/pentaanista.
Kiteet sulavat 63°:ssa.
Suspensioon, jossa on 7,59 g (200 mmoolia) litiumaluminium-hydridia 300 mlrssa absoluuttista dietyylieetteria, lisataan tipoittain ensin sekoittaen huoneen lampotilassa 4,44 g (33,3 mmoolia) aluminiumkloridia 150 mlrssa absoluuttista 12 dietyylieetteria. Sitten lisataan tipoittain 15 minuutin ku-luessa 17,32 g (100 mmoolia) 3-syanometyylikromaania, joka on liuotettu 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen låmpotilassa ja sitten se hajotetaan 7,6 ml:11a vetta, 7,6 ml:11a natriumhydroksidia (15-%:sta) ja 22,8 ml:11a vetta. Saostunut sakka imusuodate-taan ja suodos haihdutetaan tyhjossa. Oljyinen jåånnds liuo-tetaan dietyylieetteriin ja peståan vedellå. Taman jalkeen orgaanista faasia ravistellaan 2N-suolahapon kanssa. Yhdis-tetyt suolahappoiset uutteet tehdåån kylmåna alkaliseksi natriumhydroksidilla (30-%:sta) ja uutetaan dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsul-faatin paålla ja haihdutetaan tyhjossa. Saadaan 15,95 g (90 %) 3-(2-aminoetyyli)kromaania varittomanå oljyna. Tasta suo-lahapon kanssa dietyylieetterissa valmistettu 3-(2-amino-etyyli)kromaani-hydrokloridi kiteytyy metanoli/dietyylieet-terista ja sen sulamispiste on 244 - 245°.
Esimerkki 2: Liuokseen, jossa on 6,61 g (40 mmoolia) 2-aminometyylibentso-1,4-dioksaania [J. Augustin et al., J. Med. Chem. 8, 446 (1965)] 80 ml:ssa metanolia, lisataan 3,78 g (44 mmoolia) akryylihappometyyliesteria ja sekoitetaan 16 tunnin ajan 50°:ssa. Jaahtymisen jalkeen reaktio-seos haihdutetaan tyhjossa. Saadaan vastaava N-(2-metok-sikarbonyylietyyli)-N-(bentso-1,4-dioksan-2-yylimetyyli)-amiini, jonka hydrokloridi sulaa 153 - 155°:ssa.
Esimerkki 3: Liuokseen, jossa on 2,99 g (10 mmoolia) N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-amiini-hydrokloridia 60 ml:ssa metanolia, lisataan huoneen lampotilassa sekoittaen 21 ml (42 mmoolia) 2N-natriumhydroksidia. 5 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisataan 40 ml vetta ja seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 50 - 60°:ssa. Jaahtymisen jalkeen seos haihdutetaan tyhjossa. Jaånnos liuotetaan 30 ml:aan vetta, siihen lisataan 10 ml suolahappoa (36-%: sta) ja se jaahdytetaan jaahauteessa. Saostuneet kiteet imu-
II
91064 13 suodatetaan. Saadaan 2,5 g (87,5 %) N-[2-(kroman-3-yyli) etyyli]-N-(2-karboksietyyli)-amiinihydrokloridia (sp. 186 -188°). N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyyli-etyyli)amiini-hydrokloridi voidaan valmistaa esim. esimer-kisså 1 esitetylla tavalla.
Esimerkki 4: Liuokseen, jossa on 6,2 g (35 mmoolia) 2-(2-aminoetyyli)kromaania 200 ml:ssa metanolia, lisataan 0 -5°:ssa sekoittaen 3,01 g (35 mmoolia) akryylihappometyy-liesteria. Sekoitetaan 16 tunnin ajan 0 - 5°:ssa ja seos haihdutetaan sitten tyhjossa. Saadaan 8,76 g (95,2 %) raakaa tuotetta, joka kromatografoidaan piihappogeelin lapi (250 g, 0,040 - 0,063 mm) kayttamalla etyyliasetaattia ajoaineena.
Nain saadaan 5,10 g (55,4 %) N-[2-(kroman-2-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-amiinia keltaisena oljyna. Tasta suolahapon kanssa dietyylieetterissa valmistettu N-[2-(kro-man-2-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-amiini-hydrokloridi kiteytyy metanolin ja dietyylieetterin seoksesta ja sulaa 152 - 153°:ssa.
2-(2-aminoetyyli)kromaani voidaan valmistaa esim. seuraavas-ti:
Suspensioon, jossa on 3,8 g (100 mmoolia) litiumaluminium-hydridiå 150 mlrssa absoluuttista dietyylieetteria, lisataan tipoittain ensin sekoittaen huoneen låmpotilassa 2,2 g (16,5 mmoolia) aluminiumkloridia 70 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteria. Sitten lisataan tipoittain 20 minuutin ku-luessa 8,66 g (50 mmoolia) 2-syanometyylikromaania 70 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan viela 16 tunnin ajan huoneen lampotilassa ja sitten se hajo-tetaan varovasti 3,8 ml:11a vetta, 3,8 ml:11a natriumhydrok-sidia (15-%:sta) ja 11,4 ml:11a vetta. Saostunut sakka imu-suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjossa. Oljyinen jåan-nos liuotetaan dietyylieetteriin. Eetteripitoinen faasi pes-taan vedella, kuivatetaan natriumsulfaatin paalla ja haihdu- 14 tetaan. Saadaan 8,75 g (98,8 %) 2-(2-aminoetyyli)kromaania vårittomånå oljynå.
Esimerkki 5: 33,2 g (0,1 moolia) 3-[2-(p-tolueenisulfonyy-lioksi)etyyli]kromaania, 14,0 g N-(2-metoksikarbonyyli-etyy-li) amiini-hydrokloridia ja 39 g N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia liuotetaan typpiatmosfåårisså 750 ml:aan dimetyyli-formamidia ja liuosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen låmpotilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa n. 200 mlraan, sitten lisåtåån 500 ml vettå ja ra-vistellaan 3 kertaa dikloorimetaanin kanssa (150 ml kulloin-kin). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsul-faatin paalla ja haihdutetaan kuiviin. Lisåtåån etanolipi-toista suolahappoa ja jååhdytetåån, jolloin saadaan N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-amiini-hydrokloridi, sp. 190 - 192°.
3-[2-(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyli]kromaani voidaan val-mistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 7,8 g (45 mmoolia) 3-syanometyylikro-maania 150 ml:ssa etanolia, lisåtåån 50 ml 2N-natriumhyd-roksidia ja kuumennetaan 16 tunnin ajan sekoittaen palau-tusjååhdyttåen. Jååhtymisen jålkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjosså. Jåånnos liuotetaan veteen ja uutetaan dietyylieet-terillå. Vesipitoinen faasi tehdåån happamaksi suolahapolla (36-%:sta) ja sitå ravistellaan dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivatetaan natriumsulfaa-tin påållå ja haihdutetaan tyhjosså. Saadaan 8,3 g (96 %) 3-karboksimetyylikromaania vårittomien kiteiden muodossa, jotka sulavat 106 - 107°:ssa.
Liuokseen, jossa on 7,69 g (40 mmoolia) 3-karboksimetyylikromaania 150 ml:ssa metanolia, lisåtåån 1,5 ml rikkihappoa (100-%:sta) ja keitetåån 3 tunnin ajan palautusjååhdyttåen. Jååhtymisen jålkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjosså. Jåån- li 91064 15 nos liuotetaan dietyylieetteriin ja pestaan kylmana vedella, natriumvetykarbonaatilla ja viela kerran vedella. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan tyhjossa. Saadaan 8,08 g (98 %) 3-metoksikarbo-nyylimetyylikromaania vaaleankeltaisena oljyna.
Suspensioon, jossa on 1,33 g (35 mmoolia) litiumaluminium-hydridia 50 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteria, lisataan tipoittain 15 minuutin kuluessa huoneen lampotilassa liuos, jossa on 7,22 g (35 mmoolia) 3-metoksikarbonyylimetyylikro-maania 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoite-taan viela 16 tunnin ajan huoneen lampotilassa ja hajotetan varovasti 1,33 ml:11a vetta, 1,33 ml:11a natriumhydroksidia (15-%:sta) ja 4,0 ml:11a vetta. Saostunut sakka imusuodate-taan ja suodos haihdutetaan tyhjossa. Oljyinen jaannos liuotetaan dietyylieetteriiin. Liuos pestaan vedella, kuivatetaan natriumsulfaatin paalla ja haihdutetaan tyhjossa. Saadaan 6,23 g (100 %) 3-(2-hydroksietyyli)kromaania keltaisena oljyna.
Liuokseen, jossa on 5,35 g (30 mmoolia) 3-(2-hydroksietyy-li)kromaania 30 ml:ssa absoluuttista pyridiinia, lisataan huoneen lampotilassa sekoittaen 6,29 g (33 mmoolia) p-to-lueenisulfonihappokloridia, jolloin hieman eksoterminen reaktio pidetSån jååhauteella huoneen lampotilassa. Sekoite-taan 3 tunnin ajan huoneen lampotilassa, minkå jålkeen reak-tioseos kaadetaan jaaveteen. Saostuneet kiteet imusuodate-taan, pestaan vedella ja kuivatetaan tyhjossa. Saadaan 5,9 g (59,2 %) 3-[2-(p-tolueenisulfonyylioksi)etyyli]kromaania, joka sulaa 91 - 93°:ssa.
Esimerkki 6: Liuokseen, jossa on 11,5 g (0,05 mmoolia) N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-syanoetyyli)-amiinia 100 ml:ssa metanolia, lisataan 6 ml konsentroitua suolahappoa. Reaktioseosta keitetåan 15 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. Jaahtymisen jålkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa 16 ja jaånnos kiteytetaan metanolin ja asetonin seoksesta. Kiteytetaan uudelleen metanoli/asetonista, jolloin saadaan N-[2-(kroman-3-yy1i)etyy1i]-N-(2-metoks ikarbonyy1ietyy1i) — amiini-hydrokloridi, sp. 190 - 192° (saanto: 82 %).
N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-syanoetyyli)-amiini voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 17,7 g (0,1 moolia) 3-(2-aminoetyyli)kromaania liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisatåan 10,5 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia ja 5,84 g (0,11 moolia) akryylinitrii-lia. Sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneen lampotilassa ja sit-ten reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjosså. Jåannos otetaan dietyylieetteriin ja pestaan neutraaliksi jaavedel-la. Eetteripitoinen faasi kuivatetaan kaliumkarbonaatin paalla ja haihdutetaan. Nain saadaan N-[2-(kroman-3-yyli)-etyyli]-N-(2-syanoetyyli)-amiini vaaleankeltaisen oljyn muo-dossa.
Claims (2)
1. Menetelmå terapeuttisesti vaikuttavien, kaavan I mu-kaisten yhdisteiden valmistamiseksi -alk— NH— CHj-CH-Ri (i), jossa kaavassa Rj on karboksi, C1-C4-alkoksikarbonyyli tai karbamyyli, alk on C^-Q-alkyleeni, rengas A on substitu-oimaton tai yhden kerran halogeenilla substituoitu ja X ja Y tarkoittavat kumpikin happiatomia tai X on metylee-niryhmå ja Y on happiatomi tai X on happiatomi ja Y on metyleeniryhma, edellyttaen, etta kaavan I mukaisissa yh-disteissa, joissa rengas A on substituoimaton ja X ja Y tarkoittavat kumpikin happea, alk on eri kuin metyleeni, kun Ri tarkoittaa karbamyylia, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siita, etta a) kaavan Ila mukainen yhdiste "'j-alk-NH2 (IIa) saatetaan reagoimaan kaavan CH2=CH-R, (Ilb) mukaisen yh-disteen kanssa, tai b) kaavan Illa mukainen yhdiste Aft I-alk-Z‘ (IDa)> jossa Z, tarkoittaa reaktiokykyista esteroitya hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan H2N-CH2-CH2-R] (Hib) mukaisen yhdisteen kanssa, tai 18 c) kaavan IV mukainen yhdiste -alk— NH— CH2— CH2- CN (IV) solvolysoidaan, ja d) haluttaessa menetelmån mukaisesti saatu kaavan I mu-kainen yhdiste, jossa R[ on C^-C^-alkoksikarbonyyli, muu-tetaan solvolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, on karboksi tai karbamyyli, ja/tai e) haluttaessa menetelmån mukaisesti saatu kaavan I mu-kainen vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelmån mukaisesti saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toisek-si suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå N-[2-(kroman-3-yyli)etyyli]-N-(2-metoksikarbonyyli-etyyli)-amiinin valmistamiseksi vapaassa tai farmaseuttisen suolan muo-dossa, tunnettu siita, etta kåytetåan vastaavasti substi-tuoituja låhtoaineita. II 19 91064
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH258886 | 1986-06-26 | ||
| CH258886 | 1986-06-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872807A0 FI872807A0 (fi) | 1987-06-24 |
| FI872807A FI872807A (fi) | 1987-12-27 |
| FI91064B FI91064B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91064C true FI91064C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=4237161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872807A FI91064C (fi) | 1986-06-26 | 1987-06-24 | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0252005B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0699420B2 (fi) |
| AT (1) | ATE65084T1 (fi) |
| AU (1) | AU617988B2 (fi) |
| CA (1) | CA1322553C (fi) |
| CY (1) | CY1783A (fi) |
| DD (1) | DD279674A5 (fi) |
| DE (1) | DE3771280D1 (fi) |
| DK (1) | DK325587A (fi) |
| ES (1) | ES2044970T3 (fi) |
| FI (1) | FI91064C (fi) |
| GR (1) | GR3002308T3 (fi) |
| HK (1) | HK134994A (fi) |
| HU (1) | HU207061B (fi) |
| IE (1) | IE59881B1 (fi) |
| PT (1) | PT85157B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
| US5342616A (en) * | 1988-06-20 | 1994-08-30 | The Wellcome Foundation Limited | Method of administering tissue plasminogen activator |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| ATE121740T1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-05-15 | Ciba Geigy Ag | Neue benzothiopyranylamine. |
| US5189179A (en) | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5240943A (en) * | 1991-12-19 | 1993-08-31 | G. D. Searle & Co. | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents |
| FR2694005B1 (fr) * | 1992-07-21 | 1994-08-26 | Adir | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3546657B2 (ja) * | 1997-08-29 | 2004-07-28 | 株式会社トヨトミ | 給湯機の缶体構造 |
| AU2005318597A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
| JP6875279B2 (ja) | 2014-12-05 | 2021-05-19 | ゼンメルワイス ユニバーシティ | 癌またはその転移の予防または治療剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1366479A (fr) * | 1962-08-20 | 1964-07-10 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels |
| GB1520801A (en) * | 1975-01-16 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzodioxanyl and benzofuranylmethylamines |
| AU552050B2 (en) * | 1981-05-26 | 1986-05-22 | Smithkline Beckman Corporation | N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| FR2524887A1 (fr) * | 1982-04-08 | 1983-10-14 | Bouchara Emile | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| DE3411993A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
| JPH0816108B2 (ja) * | 1986-02-21 | 1996-02-21 | 株式会社クラレ | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途 |
-
1987
- 1987-06-22 DE DE8787810350T patent/DE3771280D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 AT AT87810350T patent/ATE65084T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 ES ES87810350T patent/ES2044970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 EP EP87810350A patent/EP0252005B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 PT PT85157A patent/PT85157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 FI FI872807A patent/FI91064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 CA CA000540433A patent/CA1322553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 DK DK325587A patent/DK325587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 IE IE169487A patent/IE59881B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 JP JP62156698A patent/JPH0699420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AU AU81255/87A patent/AU617988B2/en not_active Ceased
- 1987-11-17 DD DD87309128A patent/DD279674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 HU HU875303A patent/HU207061B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-12 GR GR91400907T patent/GR3002308T3/el unknown
-
1994
- 1994-12-01 HK HK134994A patent/HK134994A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178395A patent/CY1783A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK325587A (da) | 1987-12-27 |
| AU617988B2 (en) | 1991-12-12 |
| DK325587D0 (da) | 1987-06-25 |
| CY1783A (en) | 1995-10-20 |
| PT85157A (en) | 1987-07-01 |
| IE871694L (en) | 1987-12-26 |
| EP0252005B1 (de) | 1991-07-10 |
| IE59881B1 (en) | 1994-04-20 |
| CA1322553C (en) | 1993-09-28 |
| HU207061B (en) | 1993-03-01 |
| EP0252005A1 (de) | 1988-01-07 |
| JPH0699420B2 (ja) | 1994-12-07 |
| GR3002308T3 (en) | 1992-12-30 |
| FI91064B (fi) | 1994-01-31 |
| PT85157B (pt) | 1990-03-30 |
| JPS638382A (ja) | 1988-01-14 |
| ATE65084T1 (de) | 1991-07-15 |
| HK134994A (en) | 1994-12-09 |
| AU8125587A (en) | 1989-05-18 |
| DE3771280D1 (de) | 1991-08-14 |
| FI872807A0 (fi) | 1987-06-24 |
| ES2044970T3 (es) | 1994-01-16 |
| DD279674A5 (de) | 1990-06-13 |
| HUT48622A (en) | 1989-06-28 |
| FI872807A (fi) | 1987-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| US20020133004A1 (en) | Process for producing new oxazepine derivatives | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| EP1484301B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING trans-4-AMINO-1-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE | |
| EP0359790A1 (en) | DERIVATIVES OF 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| AU2003220094A1 (en) | Process for synthesizing chiral n-aryl piperazines | |
| HU223476B1 (hu) | Új intermedierek tiolok előállításához | |
| FI67851C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4701528A (en) | Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same | |
| SU403174A1 (fi) | ||
| EP1019376A1 (fr) | Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| JP3224584B2 (ja) | ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH0425947B2 (fi) | ||
| JPH0625152B2 (ja) | ラセミ型スピロヒダントインの新規な分割方法 | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| CN116655520A (zh) | 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法 | |
| JP3025706B2 (ja) | 光学活性なビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸誘導体 | |
| SU1447280A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей | |
| KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0560833B2 (fi) | ||
| JP2000186081A (ja) | メチルアミン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |