PT85157B - Processo para a preparacao de compostos de acidos 1-benzoxa-cicloalquil-piridino-carboxilicos hidrogenados - Google Patents

Description

Cs referidos compostos de fórmula I podem ser utilizados como substâncias activas para composições farmacêuticas, por ex», como fármacos nootrópicos, no tratamento de fenómenos de insuficiência cerebral.

C processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (lia)

(Ha) “alk-Xi

ou um seu sal, em que representa terificado reactivo com um composto hidroxi ou hidroxi es de fórmula (Ilb)

(Ilb), ou com um seu tautómero e/ou sal

C presente invente refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de ácidos 1-benzo· -oxa-cicloalquilpiridino-carboxílicos hidrogenados de fórmula

(I) em que R^ representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoílo, ?J,N-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo, eventualmente acilado, e Rg representa hidrogénio, um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, ou 2·^ representa hidrogénio e Rg representa carboxi, alcoxi inferior-cabonilo, carbamoilo, N-aleuil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo, eventualmente acilado, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel 2 está insubstituido ou está cionoou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, e cada um dos símbolos 2 e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, T representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação

directa, Y representa um átomo de oxigénio e a é igual a 2, e dos seus tautómeros e/ou sais, à utilização dos referidos compostos e as composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula I ou um dos seus tautómeros e/ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Hidroxi eterifiçado representa, por ex., alcóxi inferior ou fenil-alcoxi inferior, eventualmente substituído.

Acilo presente err hidroximetilo acilado β β£, respectivamente, e também hidroxi acilado e amino acilado Hp, representa, por exemplo, acilo derivado de um ácido orgânico carboxílico ou ácido sulfónico.

Acilo derivado de um ácido carboxílico orgânico é, por exemplo, o radical de um ácido carboxílico alifático ou monociclo-aromático, tal como ^Icanoílo inferior ou benzóilo, eventualmente substituído, e também representa piridoílo*

Acilo derivado de um ácido sulfónico orgânico representa, por ex., alcano inferior-sulfonilo.

presente invento refere-so, por exemplo, a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que 3^ representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo ou S,H-dialquil inferior-carbamoílo, Eg Pepuesenta hidrogénio, um grupo hidroxi, eventualmente eterificado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstítuido ouestá insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, almilo inferior e/ou por trifluorometilo, a linha pontilhada indica a

presença de uma liçaçãc simples ou dupla, ?: representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, T representa um áto mo de oxigénio e n é igual a 1, e los seus tautóreres e/ou sais, à utilização destes compostos, e a composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula I ou um des seus tautómeros e/ou um dos seus sais, farmaeêuticament? aceitáveis.

j.s formas tauto.meras dos compostos de fórmula I estão presentes, por exemplo-, se representar hidroxi ou amino e a linha pontilhada indicar a presença de uma ligação dupla. Isto quer dizer que os enóis e enaminas respectivamente, de fórmula I encontrei-se en equilíbrio com os correspondentes tautómeros cetónicos e de cetimino, respectivamente, de fórmula

em que R’^ representa oxó ou imino. Podem isolar-se compostos representativos de ambas as formas tautómeras·

Cs compostos de fórmula I podem também estar presentes sob a forma de estereoisómeros. Dado que os compostos de fórmula I possuem, pelo menos, um átomo de carbono assimétrico (átomo de 3.*) (por exemplo, o átomo de 3

do radical ΰ^), eles poderão apresentar-se, por exemplo, sob a forma de enantiómeros puros ou sob a forra de misturas de enantiómeros, tal como racematos, e caso haja ainda, pelo menos, mais um centro assimétrico (por exemplo, o átomo de 3^ de um radical de piperidina substituido na posição 4 e/ou o átomo de 3^ de um radical de piperidino substituído na posição 3), elas podem também estar presentes sob a forma de diastereoisómeros, misturas diastereoisóneras ou misturas de rncematos· Assim, por ex·, poderão formar-se isómeros geométricos em relação a R-, e Rg, tal como eis- e trans-isómeros, se R^ e Rg forem distintes de hidrogénio·

Sais de compostos de fórmula I e dos seus tautómeros são sobretudo os correspondentes sais de adição de ácidos, de preferência, sais de adição de ácidos, farmacêuticamente aceitáveis.

Estes sais formam-se, por exemplo com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico, com ácidos carboxilicos orgânicos, fortes, tais como ácidos carboxilicos de alcanos inferiores, por exemplo, ácido acético, ácidos dicarboxílicos, eventualmente insaturados, por exemplo, ácido malónico, ácido maleico ou ácido fumárico, ou ácidos hidroxi-carboxílicos, por exemplo, ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos, tais como ácidos alcano inferior-sulfónicos, ou ácidos benzeno-sulfónicos, eventualmente substituídos, por exemplo, ácido metano- ou ja-tolueno-sulfónico.

3e, por exemplo, ou Rg representarem carboxi, os correspondente™ compostos poderão formar sais com bases. Eais com bases apropriadas são, por ex., os correspondentes sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por ex., sais de sódio, potássio ou magnésio, sais de metais de transição, farmacêuticamente aceitáveis, tais como

sais de zinco ou de cobre, ou sais co anónia ou aminas orgânicas, tais como aminas cíclicas, nono-, di- ou tri-alquil inferior-aminas, hidroxi-alquil inferior-aminas, por ex·, mono-, di- ou tri-hidroxi-alquil inferior-aminas, hidroxi-alquil inferior-alquil inferior-aminas ou poli-hidroxi -alquil inferior-aminas. Aminas cíclicas são, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou pirroliiina. Eono-alquil inferior-aminas apropriadas são, por ex., etilamina ou terc.-butilamina; dialquil inferior-aminas apropriadas são, por ex., dietilamina ou di-isopropilamina, e tríalquil inferior-aminas apropriadas são, por ex», trimetilamina ou trietílamina.

Correspondentes hidroxi-alquil inferior-aminas são, por exemplo, mono-, di- ou tri-etanolamina, e hidroxi-alquil inferior-alquil inferior-aminas são, por exemplo, N,N-dimetilamino- ou Ν,Ν-dietilamino-etancl, e poli -hidroxi-alquil inferior-aminas adequadas são, por exemplo, zlucosamina.

Incluem-se também os sais que sejam inapropriados para uso farmacêutico, dedo que estes sais podem usar-se, por exemplo, para o isolamento e a purificação de compostos livres de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

?ía falta de uma menção expressa em contrário, os radicais ou compostos assinalados com a designação 'inferior* representam em especial aqueles radicais ou compostos que contêm um numero láximo de 7 átomos de carbono e nomeadamente, um numere máximo de 4 átomos de carbono.

Alcoxi inferior representa, por exemplo,

S^-C^-alcoxi, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iscpropoxi, n-butexi, isobutoxi e terc.-butcxi.

Alouilo inferior representa, por exemplo, °1“°4 -alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iscbutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, e abrange também radicais 0^-0y-alquilo, isto é, radicais pentilo, hexilo ou heptilo·

âlcileno inferior alk representa, por exemplo, C^-C^-alcileno que liga ambos os sistemas cíclicos, sobretudo através de um número máximo de 3 átomos de carbono, e poderá significar, por exemplo, metileno, etileno, ou 1,3-propileno, mas poderá também ser 1,2-propileno, 1,2- ou l,5-(2-metil)-propileno ou 1,2- ou 1,5-butileno, nas poderá também liga*¹ os dois sistemas cíclicos por meio de 4 átomos de carbono, isto é, poderá representar 1,4-butileno.

Alcilideno inferior alk representa, por exemplo, G^-Q^-alcilidenc e poderá significar, por ex·, metileno, etilideno, 1,1- cu 2,2-propilideno ou 1,1- ou ?,2-butilidenc.

ilcanoílo inferior renresenta, por exemplo, C^-C^-alcanoílo, tal como acetilc, propicnilo, butirilo, isobutirilo ou pivaloílo*

'.leanoiloxi inferior representa, por exemplo, C^-C^-alcanoíloxi, tal como acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxí ou pivaloíloxi·

Alcoxi inferior-carbcnilc representa, por exemplo, d^-C^-alccxicarbonilo, tal cor.o metoxi-, etoxi, n-propoxi-, isopropoxi-, n-butoxi-, isobutoxi- ou terc·-butoxi-carbonilo·

N-alquil inferior-carbamcílo representa., por exemplo, N-O^-C^-alouilcarbnroílc, tal como N-metil-,

N-etil-, N-(n-propil)-, U-isopropil-, 7-(n-butil)-, N-isobutil- ou N-terc.-butil~carba.wilo

X,Ν-dialquil inferior-carbsmoílo representa, por exemplo, N,A-di-C^-0^~alquilcarbamoí.lo, em que os dois grupos N-al-uilo oderão ser idênticas ou diferentes, tal como N,N-dimetil-, Ν,Ν-dietil-, N,N~iiiscpropil~ ou 1-butil-N-metil-carbsraoílo.

Fenil-alcoxi inferior, eventual.-ente substituído, representa, por ex., fenil-C^-C^-alcoxi, oventualmente substituído na parto de fenilo, tal como benziloxi,

2-clorobenziloxi, 1-feniletoxi ou l-(£~bromofenil)-n-butoxi.

Benzoílo eventualmonta substítuido, representa, por exemplo, bcnsoílo, r_-olo:.?cbenzoí?^c ou n-nitrobenzoílo.

Alcano inferior-sulfonilo rerresenta, por exemplo, C^-O^-alcanosulfonilo, tal como metano- ou etano-sulfonilc.

Halogénio representa sobretudo nalogénio com um número atómico ate 55, tal como flúor, cloro ou bromo, e inclui também iodo.

Cs compostos de fcivmla I, os seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial, propriedades nootrópicas. Assim, por exemplo, em ratinhos, e no âmbito do ensaio de evasão passiva de 2 câmaras segundo Hondadori e Classen, Acta “eairol. 3cand. 69, :upl. 99, 125 (1984) /“Two-Corapartment Passive Avoidance Test Kodel/, quando administrados em doses de cerca de G,1 mg/k-' e mais, ror via i.p. e p.o., estes compostos reiuzer o efeito amnésico de ura electrochoque aplicado ao cérebro.

-11Os compostos de fórmula I exercem também uma notável acção mnemónica, o que se pode comprovar, em ratos, no âmbito do Snsaio de evasão passiva graduada segundo Mondadori e Waser, Psychopharmacol. 65, 297 (1979), quando administrados numa dose de cerca de 0,1 mg/kg e mais, por via i>p. e p.o..

Por conseguinte, os compostos de formula I e os seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, podem ser usados como preparados farmacêuticos, por exemplo, como agentes nootrópicos, por exemplo, no tratamento terapêutico e/ou profilático dos sintomas da insuficiência cerebral, em especial, no caso de distúrbios da memória. Assim, o presente invento refere-se também à utiliza ção dos compostos de fórmula I, dos seus tautómeros e/ou dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos, em especial, agentes nootrópicos, destinados ao tratamento dos sintomas da insuficiência cerebral, em especial, no caso de distúrbios da memória. Poderá incluir-se também a preparação galénica industrial dos compostos activos.

presente invento refere-se em especial a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil in ferior-carbamoílo, hidroximetilo, alcanoíloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulfoniloximetilo, benzoíloximetilo ou piridoíloximetilo e representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alcanoíloxi inferior, alcano inferior-sulfoniloxi, benzoíloxi, piridoílo7ci, amino, alcanoíl inferior-amino, alcano inferior-sulfonilamino, benzoílamino ou piridoílamino, ou representa hidrogénio e representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil in ferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, hiiroximetilo, alcanoíloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulfo12-

niloximetilo, benzoíloximetilo ou piridoíloximetilo, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior que liga os dois sistemas cíclicos por meio de um número máximo de 5 átomos de carbono, ou alk representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substítuido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior β/ou por trifluorometilo, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, e cada um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, por exemplo, a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, representa hidrogénio, hidroxi, alcóxi inferior, benziloxi, alcanoíloxi inferior, alcano inferior-sulfoniloxi, benzoíloxi, piridoíloxi, amino, alcanoíl inferior-amino, benzoílamino ou piridoílamino, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior que liga os dois sistemas cíclicos por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou alk representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e dos tautómeros e/ou sais.

presente invento refere-se mais especialmente a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que representa Cj-C^-alcoxicarbonilo, tal

-13como metoxi- ou etoxi-carbonilo, carbamoílo, hidroximetilo

ou C2~U^-alcanoíloximetilo, tal como acetoximetilo representa hidrogénio ou hidroxi, ou R^ representa » e R₂ hidrogénio e Rg carbonilo representa Cj-G^-alcoxiearbonilo , R^ representa hidrogénio ou Gg , tal como etoxi-G^-alquilo, tal como metilo, alk representa -aleileno, que liga os dois sistemas cíclicos por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, o anel A está insubstituido ou está substituído, em especial, na posição 7, por Cg-C^-alcoxi, tal como metoxi, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, e cada um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, T representa um átomo de oxigénio e n c igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, I renresenta um grupo metileno, e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, I representa um átomo de oxigénio e n e igual a 2, por exemplo, a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que

R^ representa G^-C^-alcoxicarbonilc, tal como metoxicarbonilo, R£ representa hidrogénio ou hidroxi, il₇ representa hidrogénio ou 0^-alquilo, tal como metilo; ulk representa

j-C^-alcileno que liga os dois aneis por .meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, tal como metileno ou ebileno, o anel A está insubstituido, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Ί representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e dos seus tautómeros e/ou sais·

Xm especial, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que R^ representa Gj-C^-alcoxicarbonilo, tal como metoxi- ou etoxi-carbonilo, representa hidrogénio ou hidroxi, R^ representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A está insubstituido, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, X represen-

ta um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Ϊ representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e dos seus tautómeros e/ou sais.

λais especialmente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Rj representa C^-G^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, representa hidrogénio, representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A. está insubstituido, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples ou dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, ϊ representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou em que 3^ representa Q^-O^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, Rp representa hidroxi, representa hidrogénio, alk representa metileno, o anel A está insubstituido, a linha pontilhada indica a presença de uma ligação dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e, em cada caso, dos seus tautómeros e/ou sais.

Mais específicamente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos e dos seus tautómeros e/ou sais·

C presente invento refere-se também a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, seus tautómeros e/ou sais, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula

(Ha), ou um dos seus sais, em que representa hidroxi ou hidro xi esterifiçado, reactivo, com um composto de fórmula

ou com um dos seus tautómeros e/ou sais, ou

b) num composto de fórmula

(III) , num dos seus tautómeros e/ou sais, eu que represe radical convertível em 1^, distinto de hidrogénio, e presenta um radical í_a, onde R_a significa hidrogénio grupo hidroxi, eventualmente eteriCicado ou acilado, grupo amino, eventualmente acilado, se converter Xp em P.^, diferente de hidrogénio,

ou num composto de fórmula TIT, em que representa hidrogénio e X^ representa um radical convertível. em e re' presenta um radical Rg, diferente de um radical i>_a, se converter X^ em R^, ou

c) para a preparação de um composto de fórmula I, de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Rg representa hidroxi ou aaino, e em que q 6 diferente de hidrogénio e, em especial, representa alcóxi inferior-carbonilo, se ciclizar um composto de fórmula

(IV), em que Y^ representa um grupo de fórmula -ΟΗ-2£, -C(Yg)=f!<g, -OH(Yg)-Rg ou ciano, onde Rg representa oxo ou ir.ino e Yg representa um radical separável, ou se ciclizar um dos seus sais, ou

d) para a preparação de um composto de fórmula I', de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que RÃ renresenta oxo ou imino e a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples, e em que Rj é distinto de hidrogénio e, em especial, representa alcóxi inferior-carbonilo, se fazer reagir um composto de fórmula

ou um dos seus tautómecos ou sais, com um composto de fórmula (Vb), ou com um dos seus sais, em que é diferente de hidrogénio e representa halogénio ou alcoxi inferior, ou

e) para a preparação de um composto de fórmula I, de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que R_P representa um grupo hidroxi, eventualmente eterificado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, num composto de fórmula

ou num dos seus sais, pode converter em Rg, em se radical oue se

f) em especial, para a preparação de Ufe composto de fórmuli. I, de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que ® diferente de hidroxi etcrifiçado ou acilado, diferente- de amino acilado e diferente de hidroxi«etilo acilado, nua composto de fórnula

^R1 em aue 'Λ representa o anião de um ácido e representa hidrogénio, hidroxi eterificado, esterificado ou protegido, ou amino acilado ou protegido ou carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, H-alcuilo inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialouilo inferior-carbamoílo ou hidroximetilo eterifiçado, acilado ou protegido, se reduzirem as ligações duplas excedentárias a ligações simples, ou

g) para a preparação de um composto de fórmula I, de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que ;U representa oarboxi, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,K-dialquil inferior-carbanoílo ou, em esnecial, alcoxi inferior-cábonilo, se ciclizar um comoosto de fórmula

X em que Yg representa um radical separável, ou se ciclizar um dos seus sais, e no caso da realização de cada um dos processos a) a g), se remover um grupo protector eventualmente presente, e, caso se desejar, se converter um composto, obtido de acordo com o presente processo ou por outros processos, num outro composto de fórmula I, se separar uma mistura isómera, obtida segundo o presente processo, nos seus cor.pcnentos individuais, se separar uma mistura enantiómera ou diastereoisómera, obtida segundo o presente processo, nos enantiómeros ou diastereoisómeros, respectivamente, se converter num sal um composto livre de fórmula I, obtido segundo o presente proces so, e/ou se converter um sal obtido segundo o processo no composto livre de fórmula .1 ou nu · outro sal.

As reacçÕes que se referem nas variantes desta memória descritiva realizam-se de maneira usual, por ex., na ausência ou , perâl-nent^, na presença, de um solvente ou diluente apropriado, ou numa misturo destes diluentes ou solventes, e, conforme as necessidades, a reacção efectua-se sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa -ima temperaturas entro cerca de-lC° e a temperatura de ebulição do raio reaccional, de preferência, entre cerca de 2C° e cerca de 15C°, e, se necessário, num reactor fechado, sob pressão, e numa atmosfera de um gás inerte e/ou em condições anidras.

Nalguns casos, os conpo3tos de partida de fórmulas Ila e Hb, III, IV, Va e Vb, VI, VII e VTIT, e que se mencionam na presente memória descritiva, e que foram criados para a preparação dos compostos de fórmula T, dos seus tautómeros e sais, são compostos conhecidos ou podem ser preparados também por processos conhecidos per se, por exemplo, análogamente às variantes do processo atrás indicado.

Os compostos de partida que possuam centros básicos podem estar presentes, por exemplo, sob a forma de sais de adição de ácidos, por exemplo, com, os ácidos enumerados atrás, enquanto que compostos de partida com grupos acídicos poderão formar sais com bases, por exemplo, sais do género atrás referidos, os compostos de partida po dem também estar presentes sob a forma de tautómeros, em especial no caso de compostos de fórmula TIb, caso dg sente hidroxi e a linha pontilhada indique a presença

de uma ligação dupla.

Variante a)

Hidroxi esterifiçado, reactivo, é sobretudo hidroxi esterifiçado por um ácido inorgânico forte ou um ácido sulfónico orgânico, por ex., halo-génio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidrcxisulfoniloxi, halosulfcniloxi, por exemplo, flucrosuldoniloxi, nlcano inferior-sulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por halogénio, por exemplo, metano- ou trifluorometano-eulfoniloxi, cicloaleanossulfoniloxi, por exemplo, ciclohexanossulfoniloxi, ou bonzenossulfoniloxi, eventualmente subs

tituido, por exemple, por alquilo inferior ou por halcgénic, por exemplo, jq-bromofenil- ou ^-tolueno-sulfoniloxi,

Λ N-alquilação realiza-se sobretudo na presença de um agente de condensação, tal como na presença de uma base apropriada, Bases apropriadas são, por exe,, hidróxidos, hidretos, amidas, alcóxidos, carbonatos, trifenilmetilidas, dialquil inferior-amidas, amino-alquil inferior-amidas ou alquil inferior-sililamidas, todos(todas) de metais alcalinos, ou naftalenoaminas, alsuil inferior-aminas, compostos hetero-cíclicos básiccs, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas,

A título de exemplo poderemos referir: hidróxido de sódio, hidreto de sódio, ameto de sódio ou etóxido de sódio, terc.-butóxido de potássio ou carbonato de potássio, trifenilmetileto de lítio, di-isopropilameto de lítio, 5-(aminopropil)-ameto de potássio ou bis-(trimetilsilil)-ameto de potássio, ou dimetilaminonaftaleno, di- ou tri-etilamina, piridina, hidróxido de benzil-trimetilamónio, 1,5-diazabicic5,G_-7non-5~eno (DBN) e 1,5-diazabiciclo/*5,4,G_7undec-5-eno (DBU).

Kalguns casos, os compostos de partida de fórmulas lia e Ilb são compostos conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos conhecidos compostos de partida.

Variante b)

U» radical A-, convertíyel em distinto de hidrogénio, ou um radical convertível num radical R_b, respectivamente, é por ex., carboxi, modificado na sua função, diferente de R^ ou R_b, respectivamente, tal como ciano, carboxi, anidridado, amidino eventualmente substitui-22·

do, carboxiimidoílo eventualmente esterifiçado ou anidridado, carboxi esterifiçado ou amidado, diferente de carbcxi esterifiçado ou amidado 1^, trialcoxi inferior- ou trihalo-metilo.

Carboxi anidridudo é, por ex., carboxi anidridado com um ácido mineral, tal como um ácido halídrico, ou com um ácido carboxilico, tal como um ácido benzóico ou ácido alcanóico inferior, eventualmente substituído, ou com um semi-éster de alquilo inferior de um haleto do ácido carbónico. A título de exemplo podem referir-se: halocarbonilo, tal como clorocarbonilo, alcanoíloxi inferior-carbonilo, tal como acetoxicarbonilo, ou alcoxi inferior-carbOTiiloxicarbonilo, tal como etoxicarboniloxicarbonilo.

Amidino substituído é, por exemplo, amidino substituído por um radical alifático, por exemplo, alquilo inferior, tal como alquil inferior-amidino, por exemplo, etilamidino.

Oarboxi-imidoílo esterificado ou anidrida do poderá significar, por exemplo, alcoxi- ou halo-carboxiimidoílo, por exemplo, alcoxi inferior-, tal como etoxi-, ou cloro-carboxi-imidoílo, respectivamente.

Trialcoxi inferior- ou tri-halo-metilo é, por exemplo, trimetoximetilo ou triclorometilo, respectivamente.

Radicais são, por exemplo, radicais í?₂ carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alnuil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo, eventualmente acilado.

:<2 pode ser convertido em 2-^, distinto de hidrogénio, por exemplo, mediante solvólise, tal como pode ser convertido nur radical R_b, por exemplo, mediante solvólise, Agentes de sólvclise são, por exemplo, água, alcanóis inferiores correspondentes ao carboxi esterifiçado R·^ e Rg desejado, respectivamente, amónia, ou enzimas corres pondantes ao desejado grupo carboxi amidado R^ e R_o, repectivamente. C tratamento com um correspondente agente de solvólise realiza-se, eventualmente, na presença de um ácido ou uma base» Ácidos apropriados são, por exemplo, ácidos protónicos, inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico ou um ácido halídrico, por exemplo, ácido clorídrico, ácidos sulfónicos, por exemplo, ácidos sulfónicos de alcanos inferiores, ou ácidos benzenossulfónicos, eventualmente substituídos, por exemplo, ácido metano- ou £-tolueno-sulfcnico, ou ácidos carbcxílicos por exemplo, ácidos carboxilicos de alcanos inferiores, por exemplo, ácido acético, enquanto bases apropriadas são, por exemplo, aquelas referidas na variante a), em especial hidróxido de sódio ou de potássio.

Durante a solvólise efectua-se a hidrólise para carboxi do grupo ciano, do carboxi, anidridado, amidino, eventualmente substituído, carboxi-ímidoilo, eventualmente esterifiçado ou anidridado, carboxi esterifiçado ou amidado, distinto de carboxi esterifiçado ou amidado e R₂, respectivamente, trialcoxi inferior-metilo ou trihalometilo. Radicais alcanoíloxi inferior eventualmente presentes no anel A poderão também ser hidrolisados para hidroxi, durante a referida hidrólise»

Ciano, carboxi anidridaao e carboxi esterifiçado ou amidado, distinto de carboxi esterifiçado ou amidado R^ e Rg» respectivamente, são alcoolisados, por exemplo, mediante um alcanol inferior conveniente, para se obter carboxi esterifiçado, R^ e Hg, respectivamente, e cia· no e carboxi anidridado podem ser amonolisados ou aminolisa· dos, respectivamente, por exemplo, com amónia ou com uma amina correspondente ao carboxi amidado ou 3^> bespectivamente.

O composto de partida de fórmula III pode ser preparado, por ex., de maneira análoga à referida na variante a), fazendo reagir um composto de fórmula

(Ha) com um composto de fórmula

ou com um dos seus tautómeros e/ou sais, na presença de uma das bases referidas atrás.

Com vantagem, os compostos de fórmula III, em que Xg representa um radical convertível em 3^, distinto de hidrogénio, e representa hidroxi ou amino, podem também ser preparados pela ciclização de um composto de fór-

mula

(IVg), em que Y^ representa

-C(Y₂M£, -CH(Y₂)-R₂ ou imino, Rg representa hidroxi ou amino e Yg representa um radical separável, 011 do um dos seus sais, esta operação pode realizar-se, da na variante c) um grupo de fórmula ciano, onde Rg representa oxo ou ou do um dos seus sais, por exemplo, de maneira análoga à referido processo geral.

Variante c)

Radicais separáveis Yg, presentes em grupos de fórmula C(Tg)»R^ ^ou *SH(Yg)-Rg são, por exeioplo, grupos hidroxi esterifiçados, reactivos, tais como grupos hidroxi esterificados por um átomo inorgânico forte ou por um ácido sulfónico orgânico, por exemplo, é halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxisulfoniloxi, halossulfoniloxi, por exemplo, fluorossulfonilo-‘i, alcano ínferior-sulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por halogénio, por exemplo, fluorossulfoniloxi, alcano-inferior-sulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por halogénio, por exemplo, metano- ou trifluorome-26·

tano-sulfoniloxi, cicloalcano-sulfoniloxi, por exemplo, ciclo-hexanossulfoniloxi, ou benzenossulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por alquilo inferior ou por halo génio, por exemplo, ^-bromofenil- ou js-tclueno-sulfoniloxi ou grupos hidroxi eterifiçados, por exemplo, alcóxi inferior ou fenil-alcoxi inferior, eventualmente substituído.

A cielização pode realizar-se, por exemplo, analogamente à reacção de Dieckmann, em especial pode realizar-se na presença de uma das bases referidas na varian· te a) e com elaboração posterior por meio de hidrólise.

De acordo com uma forna de realização do presente invento, poderá tratar-se, por ex., um composto de fórmula

em que Rl> representa oxo ou imino, com uma das referidas bases, em especial com uá alcóxido inferior de um metal alcalino, por exemplo, com metóxido de sódio ou etóxido de sódio,

Durante este tratamento, dá-se cielização do composto IVa, formando-se um compostos de fórmula I, em que a, linha pontilhada indica, neste caso, a ausência de qualquer ligação dupla a representa hidroxi, ou amino. Cs compostos de partida de fórmula TVa poden obter-se, por exemplo, fazendo reagir um éster de alquilo reactivo de fórmula

(lia), em que X^ representa hidroxi esterifiçado reactivo, com um composto de fórmula ^{e íaz}endo reagir 0 produto intermédio resultante, de fórmula

com acroleína ou com um aldeído, eventualmcnte modificado na sua função, de fórmula Y-j-CKy droxi esterificado reactivo;

hiC,H₂-CH»R£ (IVd); Y = oxo ou imino).

De acordo com uma outra forma de reali-

zação preferida da variante c), um processo da fórmula 17, em. que Y^ e representam alcóxi inferior-caebonilo, isto é, em que Y^ representa um grupo de fórmula -O(Yg)onde RÃ reDresenta oxo e o radical separável Y-. representa hidrexi eterificado sob a forma de um grupo alcóxi inferior, * ciclizado, formando-se o correspondente composto de fórmula I’, em que RJ, representa oxo·

Para a preparação dos compostos de parti da de fórmula IV, mencionados em último lugar, podem usar-se como compostos de partida, por exemplo, compostos de fórmula

(IVe), ou os seus sais, que se podem obter, por cn., mediante redução dos corresnondentes nitrilos, e fazê-los reagir com pelo menos 2 moles de um composto de fórmula

Variante d)

A G-acilaç~o segondo o processo do presente invento pode realizar-se, em especial, na presença de uma das bases referidas na variante a), e, com vantagem., mediante una base metálica, tal como di-isopropilameto de lítio ou n-butilato de lítio, eventualmente, na presença de um cloro-trimetil-silano.

k reacção de um composto de fórmula

(lia) com um composto de fórmula

ou com um dos seus sais, análogamente à N-alquilação segundo a variante a), na presença de uma das referidos bases, dá origem ã formação do composto de partida de fórmola Va.

Variante e)

Radicais χ convertíveis em são, por exemplo, radicais que se rodem transformar ru*· grupo R-. mediante solvólise, isto é, por reio de reacção com um composto de fórmula RgH ou um dos seus sais, por exemplo, grupos hidroxi esterificados, reactivos, tais como átomos de halogénio, por exemplo, cloro, bromo ou iodo. Radicais conver tíveis em hidroxi R_? são também rrupcs de diazónio, uor exem pio, de formula A , em que representa o amao de um ácido forte, tal como o anião de um ácido Hneral, por exemplo, o ião cloreto ou sulfato.

A solvólise realiza-se de maneira usual, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, ou uma base de azoto terciário, por exemplo, uma trialguil inferior-amina, tal como trietilamina, ou ua base de azoto hetero-aromática, tal como piridina, ou um hidróxido de amónio quaternário, tal como hidróxido de benzil-trimetil-amónio, ou utilizando o composto de fórmula Via. sob a forma de um sal de um metal, por exemplo, um sal de fórmula (Vlb), em que R® repreeenta um catião de um metal alcalino, tal como o ião sódio. 3om vantagem, a operação realiza-se na presença de um solvente ou diluente, por exemplo, num excesso io reagente VIa e/ou num solvente inerte, miscível com este últi~o, se necessário sob arrefecimento ou aquecimento, por exemplo, numa gama de temperaturas entre cerca de 0° e 12C>°0, e/ou numa atmosfera de um gás inerte, tal como azoto.

solvólise de radicais para grupos Rg poderá eventualmente ser combinada com a transformação solvolítica de grupos solvo li sáveis, em outros grupos

Rp segundo o presente invento; por exemplo, na anonóliae de radicais X^ para amino R-, caso se desejar, também outros

grupos alcóxi inferior-carbonilo R^ ou outros grupos R^ que i podem ser solvolisados para carbamoílo Β_χ, podem ser simultâneamente amonolisados para grupos carbamoílo R^«

Para a preparação de compostos de partida de fórmula VI e dos seus sais, por exemplo, utilizam-se compostos de fórmula lia

como compostos de partida, fazendo-os reagir com um composto correspondente de fórmula

(Via), ou com um dos seus sais, na presença de uma das bases atrás referidas; esta operação realiza-se, por exemplo, de maneira análoga à referida na variante a) do processo.

Segundo uma forma de realização preferida, obtêm-se compostos de fórmula VI, em que representa halogenio e a linha pontilhada indica a presença de uma li32

gação simples, e os seus sais, fazendo reagir um composto de fórmula I, em que Rg representa hidroxi e a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples, ou um dos seus sais, com um agente de halogenação, tal como tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, podendo obter-se os correspondentes compostos de fórmula I e os seus sais, por exemplo, de maneira análoga à referida na variante a) ou c) do processo geral.

Variante f) ϋ anião Αθ é, por exemplo, o anião de um ácido protónico forte, por exemplo, um ião haleto, tal como um ião cloreto, brometo ou iodeto, ou um ião sulfonato, tal como um ião alcano inferior- ou benzeno-sulfonato, eventualmente substituído, por ex», o ião metano-sulfonato, etanossulfonato ou jo-bromofenilsulfonato ou jo-toluencssulfonato. R*^ representa sobretudo hidrogénio, hidroxi eterifiçado Rg oh hidroxi protegido, mas poderá também ser carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo R_o ou hidroximetilo eterifiçado ou protegido.

Hidroxi protegido é, por exemplo, sililoxi, tal como trialquil inferior-sililoxi, por exemplo, trimetilsililoxi, mas poderá também ser trifenil-alcoxi inferior, por exemplo, tritiloxi. Amino protegido é, por exemplo, sililamino, tal como trialcuil inferior-sililamino, por exemplo, trimetilsililamino, mas poderá também ser fenil-, difenil- ou trifenil-alquil inferior-amino, tal como benzilamino, difenilamino ou trifenilamino. Hidroximetilo eterifiçado é, por exemplo, alcoxi inferior-metilo, tal como metoxi- ou etoxi-metilo, ou fenil-alcoxi inferior-metilo, eventualmente substituído, por exemplo, fenil-O^-C^-alcoKi-metilo, substituído na parte de fenilo, tal como benziloxi-p-clorobenzilo-55-

xi-, 1-feniletoxi- ou l-(£-brom°fenil)-n-butoxi-metílo.

Ilidroximetilo protegido é, por exemplo, sililoximetilo, tal como trialquil xnferior-sililoxi-, por exemplo, trimetilsililoxi-metilo, mas poderá também ser trifenil-alcoxi inferior-, por exemplo, tritiloxi-metilo.

à redução das ligações duplas excedentárias realiza-se mediante tratamento com um redutor apropriado, por exemplo, mediante hidrogenação, na presença de um catalisador de hidrogenação, mediante redução com um reagente de transferência de hidretos ou por meio de redução com um sistema redutor metálico, constituído por um metal e um agente que cede protões.

I

Catalisadores de hidrogenação apropriados, são, por exemplo, elementos do sub-grunc VITI. da Classificação periódica dos Elementos, ou os seus derivados, tais como paládio, platina, óxido de platina, ruténio, ródio, haleto de tris-(trifenilfosina)-ródio-(I), por exemplo, clore to de tris-(trifenilfosfina)-ródio-(I), ou níquel de Raney, que estão eventualmente fixados sobre um suporte, tal como carvão activo, sulfato ou carbonato de um metal alcalino, ou um sílica-gel.

Reagentes de transferência de hidretos adequados são, por exemplo, hidretos de metais ligeiros apropriados, em especial borohidretos ou aluuíno-hidretos de metais alcalinos, tais como aluraíno-hidreto de lítio, trietilboro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, ou hidreto de estanho, tais como hidreto de trietil- ou tributilestanho, ou diborano, O componente metálico do sistema redutor metálico é, por exemplo, um metal comum, tal como um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, lítio, sólio, potássio, magnésio ou cálcio, ou um metal de transição, por exemplo, zinco, estanho,

-3*1ferro ou titânio, ao passo que agentes capazes de separarem protões são, por exemplo, ácidos protónicos do género referido atrás, tal como ácido clorídrico ou ácido acético, alcanóis inferiores, tal como etanol e/ou aminas ou amónia·

Sistemas deste género são, por exemplo, sódio/amónia, zinco/ácido clorídrico, zinco/ácido acético ou zinco/etanol.

A preparação de compostos de partida de fórmula VII realiza-se por exemplo, fazendo reagir compostos de fórmula

em que X₁ representa hidroxi esterifiçado, reactivo, corresA <

pondente ao aniao A , com compostos de fórmula

(vii_a)t ou com um dos seus sais; esta operação realiza-se, por ex·, de maneira análoga à descrita na variante a) do processo geral.

Variante g)

Radicais Yg, prontamente separáveis, presentes em compostos de fórmula VIII, são, por exemplo, grupos hidroxi esterifiçados, reactivos, tal como hidroxi esterificado por um ácido inorgânico forte ou um ácido sulfónico orgânico, por exemplo, halogénio, tal como bromo, cloro ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxisulfoniloxi, halosulfoniloxi, por exemplo, fluorossulfoniloxi, alcano inferior-sulfoniloxi, por exemplo, fluorossulfoniloxi, alcano inferiorsulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por halogenio, por exemplo, metano- ou trifluorometano-sulfoniloxi, cicloalcanosulfoniloxi, por exemplo, ciclohexanossulfoniloxi, ou benzenosulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por alquilo inferior ou por haloqénio, por exemplo, jo-bromofenilo- ou ^-toluenosulfoniloxi, ou grupos hidroxi eterifiçados, por ex., alcóxi inferior ou fenil-alcoxi inferior, eventualmente substituído.

A ciclização pode realizar-se, por exemplo, na presença de uma das bases referidas na variante a), nomeadamente, na presença de um alcóxido inferior de um metal alcalino, por exemplo, com metóxido ou etóxido de sódio.

Us compostos de partida de fórmula VIII obtêm-se, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula

H

ou um dos seus sais, com um composto de fórmula

-R^ (IVi).

Nos compostos de partida de fórmulas Ilb, III e IlXa, um grupo hidroxi poderá estar presente sob a forma eterificada e um grupo hidroxi ou amino Rp pode também apresentar-se sob a forma protegida transitoriamente, da mesma maneira que um grupo hidroximetilo Rp em compostos Ilb pode estar presente sob a forma eterificada ou protegida transitoriamente.

Hidroxi protegido é, por exemplo, sililoxi, tal como trialquil inferior-sililOAÍ, per exemplo, trimetilsililoxi, mas poderá também ser trifenil-alcoxi inferior, por exemplo, tritiloxi.

Amino protegido é, por ex», sililaid.no, tal como trialquil inferior-sililamino, por exemplo, trimetilsililamino, mas poderá também ser fenil-, difenil- ou trifenil-alquil inferior-amino, tal como benzilamino, difenilmetilamino ou tritilamino. Hidroximetilo eterifiçado é, por ex., alcóxi inferior-metilo, tal como metoxi- ou etoxi

-metilo, ou fenil-alcoxi inferior-metilo, eventualmente subs tituído, por exemplo, fenil-C^-C^-alcoxiwetilo, eventualmente substituído na parte de fenilo, tal como benziloxi-, £

-clorobenziloxi-, 1-feniletoxi- ou l-(£-bromofenil)-n-butoxi-metilo. hidroximetilo protegido é, por exemplo, sililoxi metilo, tal como trialquil inferior-sililexi-, por exemplo, trimetilsililoxi-metilo, mas poderá também ser trifenil-alcoxi inferior-, por ex., tritiloxi-metilo.

A libertação de radicais Rp, protegidos de forma transitória, isto é, a remoção dos grupos protectores intermédios, realiza-se de maneira usual, por exemplo, mediante solvólise, tal como por meio do hidrólise mederada, por exemplo, mediante tratamento com água, em condições neu-

tras ou ligeiramente acídicas, por exemplo, pela acção de ácidos carboxilicos ou ácidos minerais aquosos, diluídos, por ex., ácido acético ou ácido clorídrico diluído, a libertação de grupos amino, hidroximetilo ou hidroxi protegidos de maneira intermédia, em compostos de partida de fórmula VII e Vila, respectivamente, realiza-se de maneira análoga.

Compostos de fórmula I que se podem obter segundo o processo do invento ou mediante outros processos podem ser convertidos, de maneira usual, era outros compostos de fórmula I.

Assim, por exemplo, grupos carboxi Rj e

R^ esterificado ou amidado, respectivamente, podem ser hidrolisados para carboxi R^ e H^» respectivamente, de maneira usual, por exemplo, na presença de um. agente hidrolisante, básicc ou ácido, tal como um carbonato ou hidróxido de um me tal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, ou um ácido mineral, por exemplo, ácido clorí drico ou ácido sulfúrico. Grupos carboxi esterifiçados R^ e R^, respectivamente, podem também ser transformados em outros grupos carboxi esterifieados e Rg» resoectivalente, mediante transesterificaçao, isto é, mediante tratamento com um álcool, na presença de um agente de solvoliso, ácido ou básico, tal como um ácido mineral, por exemplo, ácido sulfúrico, ou um correspondente alcoolato de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, ou pode ser convertido em car boxi amidado Η_χ e S₂, respectivamente, mediante reacção cora amónia ou com uma amina correspondente que contenha pelo menos 1 átomo de hidrogénio.

Carboxi livre R^ e R^, respectivamente,

pode ser convertido

era carboxi esterifiçado R, ou Ro, de maX t—

neira usual, por exemplo, mediante trata ento com um correspondente álcool, na presença de um ácido mineral, por exeraI

pio, ácido sulfúrico, ou adiante conversão num hal ;to e reacçao posterior com um álcool correspondente, per exemplo, na presença de piridina ou trietilamina, ou mediante conversão num sal de um natal alcalino e reacçao subsequente com um éster reactivo do álcool correspondente, tal como um haleto correspondente. Be igual modo, um composto de carboxi pode ser esterifiçado com um álcool correspondente, utilizando um agente desidratante, tal como Γΐ,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida.

Carboxi livre ou esterifiçado 3^ ou 7^ pode ser convertido em carboxi amidado ou R₂ bambém mediante reacçao com amónia ou una amina, contendo pelo menos 1 átomo de hidrogénio, e desidratação do sal de amónio, formado como composto intermédio, por exemplo, mediante aquecimento ou com o auxílio de um agente desidratante, tal como N,N‘-diciclo-hexilcarbodiimida, ou mediante conversão no haI leto e reacçao subsequente com amónia ou com uma amina contendo pelo menos 1 átomo de hidrogénio, ilém disso, grupos hidroxi, eventualmente presentes, podem ser esterifiçados, por exemplo, podem ser convertidos mediante tratamento com um anidrido ou haleto de ácido carboxílico de alcano inferior, em alcanoíloxi inferior, ou podem ser convertidos mediante reacçao com um éster reactivo, em especial um ester de ácido clorídrico ou bromídrico, de um alcanol inferior, em hidroxi eterificado correspondente. Por sua vez, em hidroxi eterifiçado ou esterifiçado, tal como alcanoíloxi inferior ou alcoxi inferior o(s) grupo(s) hidroxi pode(m) ser libertado(s) mediante solvólise, de preferência, em condições acídicas. Procedendo de maneira análoga é também possível hidrolisar para hidroxi, o hidroxi Rp eterificado ou acilado.

Além disso, e procedendo de maneira correspondente, hidreximetilo ou R.- pode ser esterificadc, por ex., pode ser convertido, mediant*.· tratamento com um anidrido ou haleto de um ácido carboxílico de alcano inferior, em alcanoíloxi inferior-metilo R^ ou 2₀. por sua vez, o grupo hidroxi pode ser libertado a partir de hidroximetilo acilado R^ ou Rg, por exemplo, alcanoíloxi inferior, mediante solvólise, de preferência, em condições acídicas.

Além disso, hidroximetilo R, ou R_o pode ser convertido, de maneira usual, em alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo ou N,N-dialquil inferior-carbamoilo R^ ou Rg; esta operação realiza-se, por exemplo, oxidando primeiro hidroximetilo ou Rg para carboxi, de maneira usual, por exemplo, na presença de um oxidante, tal como permanganato de potássio ou dicromato de potássio e, seguidamente, convertendo o grupo carboxi em al coxi inferior-carbonilo R^ ou Rg, de maneira habitual, por exemplo, mediante tratamento com um álcool correspondente, na presença de um ácido mineral, por exemplo, ácido sulfúrico, ou mediante conversão num haleto e reacção subsequente com um álcool correspondente, por exemplo, na presença de pi ridina ou trietilamina, ou por meio de conversão num sal de ura metal alcalino e reacção subsequente com um éster reactivo do álcool correspondente, tal como um haleto corresponden te, ou mediante um agente desidratante, tal como N,.N’-diciclo-hexilcarbodiimida, cora um álcool correspondente; ou con vertendo o grupo carboxi em carboxi amidado R., e R.-., resnectivamente, mediante reacção com amónia ou uma amina com pelo menos 1 átomo de hidrogénio, e desidratação do sal de amónio, formado como produto intermédio, por exemplo, por aquecimento ou mediante um agente desidratante, tal como N,N-diciclo-hexilcarbodiimida, ou mediante conversão no haleto e reacção subsequente cora amónia ou com uma amina cora pelo menos 1 átomo de TT.

:* também possível converter hidroximetilo acilado R^ ou R_o em carboxi esterificado ou amidado 2^ ou

Rg, libertando primeiro o grupo hidroximetilo acilado por meio de solvolise, por exemplo, da maneira descrita atrás, e, em seguida, convertendo o grupo hidroximetilo livre resultante, da maneira descrita atrás, num grupo carboxi e convertendo este num grupo carboxi esterifiçado ou amidado.

Por sua vez, grupos carboxi esterifiçados ou amidados ou Rg podem ser transformados em hidroximetilo, eventualmente acilado, R^ ou Rg, hidrolisando primeiro o grupo carboxi esterifiçado ou amidado R^ ou Rg para carboxi, de maneira usual, por exemplo, na presença de um agente hidrolisante básico ou ácido, tal como um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino, por exemplo, hidróxido ie sódio ou carbonato de potássio, ou um ácido mineral, por exemnlo, ácido clorídrico ou ácido sulfórico, e, em seguida, reduzindo o grupo carboxi resultante, de maneira usual, por exemplo, na presença de um agente redutor, por exemplo, um agente redutor do género atrás indicado, para se formar hidroximetilo ou Rg e, caso se desejar, este último grupo pode ertão ser convertido em hidroximetilo acilado ^ou por templo, da maneira descrita atrás.

Caso a linha pontilhada indicar a presença de uma ligação dupla nos compostos obteníveis de acordo com o processo, esta ligação poderá ser hidrogenada para uma ligação simples, por exemplo, de maneira usual, mediante um agente redutor, por exemplo, um agente redutor do género indicado na variante f).

A.lém disso, us compostos obteníveis de acordo com o processo, em que a linha pontilhada indica a presença de uma ligação dupla e R_o representa hidrogénio, pode ser convertido num correspondente composto de piperidina de acordo com o processo, por exemnlo, de maneira usual, pela adição de um composto Rg-H, em que R_? representa um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino eventualmente acilado. A adição ronliza-se sobretudo na presença de uma base apropriada, por exemplo, do gene-41-

ro referido na variante a).

Por sua vez, os compostos obteníveis de acordo com o processo, em que a linha pontilhada indica a presença de uma ligação simples, pode ser transformado, de maneira usual, em correspondentes compostos de tetra-hidro piridina de acordo com o processo em que Rg representa hidrogénio, por exemplo, por eliminação de um composto em que representa um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado.

Grupos separáveis Rg ^enos apropriados para serem eliminados, por exemplo, hidroxi, podem ser primeiro convertidos, por exemplo, in situ, em grupos separáveis ^is convenientes, por exemplo, alcano inferior-sulfoniloxi, tal como metanos sulfoniloxi, ou halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo. A eliminação efectua-se sobretudo na presença de uma base apropriada, por exemplo, do género referido na variante a).

Cs sais dos compostos de fórmula I e dos seus tautómeros podem ser preparados de maneira usual, Assim, por ex., obtêm-se sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I mediante tratamento com um ácido ou um reagente permutador de iões apropriado. Os sais podem ser convertidos nos compostos livres, de maneira usual; assim, por exemplo, sais de adição de ácidos podem ser transformados nos compostos livres mediante tratamento com um agente básico apropriado·

Consoante o processo e as condições reaccionais, os compostos obteníveis de acordo com o processo que tenham propriedades halogénicas, em especial, propriedades básicas, podem obter-se na forma livre ou na forma de sais.

Sm consequência da estreita relação existente entre os novos compostos na forma livre e na for-42-

ma dos seus sais, a menção de um composto livre ou de um dos seus sais implica, eventualmente, também a existência dos correspondentes sais ou do composto livre, resnectivamente, desde que isto seja compatível com o significado e as necessidades.

Os novos compostos, obteníveis de acordo com o processo inclusive os sais dos compostos halogénicos, podem também obter-se sob a forma dos seus hidratos, ou podem incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que se usam para a cristalização dos compostos na forma sólida.

Consoante a natureza dos compostos de partida e os processos escolhidos, os novos compostos obteníveis de acordo com o processo poderão estar presentes na forma de um dos possíveis isómeros ou sob a forma de uma mistura de isómeros. De acordo com a simetria molecular, por exemplo, segundo o número e a configuração, absoluta e relativa, dos centros de assimetria, tal como átomos de carbono assimétricos, podem obter-se como isómeros puros, por ex., enantiómeros puros e/ou diastereómeros puros, tal como compostos mesógiros ou cis/trans-isómeros puros. Por conseguinte, como misturas isómeras podem obter-se, por exemplo, misturas enantiómeras, tais como racematos, misturas diasteroómeras ou misturas de racematos.

As misturas diastereómeras e misturas de racematos resultantes podem separar-sc nos racematos ou diastereoisómeros puros de maneira conhecida, com bases nas diferenças físico-químicas entre os seus componentes, por exemplo, mediante cristalização fraccionada.

As misturas enantiómeras resultantes, tais como os racematos, podem também ser separados nos enantiómeros individuais segundo processos conhecidos, por exemplo, mediante recristalizaçao a partir de um solvente, óp-

ticamente activo, por meio de cromatografia com substâncias adsorventes quirais, com o auxílio de microorganismos apropriados, clivagem por meio de enzimas específicas imobilizadas, pela formação de compostos de inclusão, por exemplo, com éteres crown (éteres macro-cíclicos) quirais, dando-se apenas a complexação de um dos enantiómeros, ou mediante a transformação em sais diastereoisómeroe, por exemplo, mediante reacção de um racemato básico final com um ácido, ópticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido tartárico ou ácido málico, ou um ácido sulfónico, por exemplo, ácido canforossulfónico, e seoaração da mistura de diastereómeros obtida desta maneira, por exemplo, com base nos seus diferentes graus de solubilidade, nos seus diastereoisómeros individuais, a partir dos quais se pode libertar o enantiómero desejado pela acção de agentes adequados. Iíá vantagem em isolar o enantiómero mais activo.

presente invento refere-se também àquelas formas do processo, segundo as quais um composto, obtido numa qualquer das fases do processo, é utilizado como composto de partida e se realizam as restantes fases do processo, ou se usa um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados ou sais e/ou dos seus racematos ou enantiómeros, ou se forma sobretudo nas condições reaccionais.

No âmbito do processo do presente inven to prefere-se utilizar aqueles comnostos de partida que dêem origem à formação dos compostos especialmente valiosos, referidos no inicio da presente memória descritiva. C presente invento refere-se também ao processo para a preparação dos novos compostos de partida que foram criados específicamen te para a preparação dos compostos de acordo com o processo e à sua utilização, sendo que as variáveis n e alk, bem como os substítuintes do anel á, ^2» ^3* ’ têm os signimula I preferidas.

ficados indicados em relação aos grupos de compostos de fórNeste contexto, há que destacar-se os compostos de fórmula

(IVC)

2-^Rl e os seus sais. Estes compostos possuem igualmente propriedades nootrópicas, que se fazem sentir com. a mesma intensidade que a exibida pelos correspondentes compostos de fórmulas I e I’, podendo também ser usados como substâncias com acção nootropica em medicamentos.

Por conseguinte, o presente invento refere-se também a um processo para a preparação de preparados farmacêuticos, em especial, a preparados nootrópicos, contendo como substância activa um composto de fórmula IVc, em que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo, eventualmente acilado, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstítuido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, e cada um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigé-

nio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, ou se refere a um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, à utilização dos referidos compostos de fórmula IVc ou dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas de acção nootrópica, a um processo para o tratamento dos sintomas da insuficiência cerebral, caracterizado por se administrar um dos referidos compostos de fórmula IVc, ou ura dos seus sais, farmacêuticanente aceitáveis, e a ur: processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, em que R^ representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo, eventualmente acilado, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel Λ está insubstituido ou está raono- ou poli-substituido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por tri· fluorometilo, e cada um dos símbolos X e X representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou x representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa um.a ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, com a condição de que em compostos de fórmula IVc, em que o anel A está insubstítuido, cada um dos srbolos í e Y representam oxigénio, n é igual ale representa hidrogénio, alk seja distinto de metileno, se representar carbamoílo ou N-metil-, N-etil-, Ν,Ν-dimetil- ou 2T,N-dietil-carbamoílo, e seus sais.

Por conseguinte, o presente invento refere-se, por exemplo, também ao processo para a preparação de preparados farmacêuticos, eu especial, a preparados farmacêuticos de acção nootrópica, contendo como substância ac-

tiva um composto de fórmula IVc, em que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbaraoílo ou N,N~lialquil inferior-carbamoílo, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, à utilização dos referidos compostos de fórmula IVc ou dos seus sais, farmacêuticacente aceitáveis, para n nreparação de composições farmacêuticas de acção nootrópica, a um método para o tratamento dos sintomas da insuficiência cerebral, caracterizado por se administrar um dos referidos compostos de fórmula IVc, ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e ao processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, em que R^ representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está monoou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, com a condição de que em compostos de fórmula IVc, em que o anel A está insubstituido, cada um dos símbolos X e Y representa oxigénio, n é igual a 1 e Rj representa hidrogénio, alk seja diferente de metileno, se R^ representar carbamoílo ou N-raetil-, N-etil-, k^T,N-dimetil- ou N,N-dietilcarbamoílo, e dos seus sais.

As variáveis na fórmula IVc têm, por exemplo, os significados preferidos indicados na fórmula I.

Teste aspecto, o presente invente refere-se sobretudo a um processo para a preparação de preparados farmacêuticos, em especial, de acção nootrópica e a métodos de tratamento, caracterizado por so escolher um composto de fórmula IVc, em que representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carba?no£lo, hidroxi'etilo, alcanoíloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulfoniloximetilo, benzoíloximetilo ou piridoíloximetilo, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior que liga o sistema cíclico com o grupo ΤΠ apresentado na fórmula IVc através de um número máximo de 5 átomos de carbono, ou alk representa alcilidenc inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di* ou poli-substituido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, e nada uin dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigé- I nio, Y representa um gx^upo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, T representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, ou un dos seus sais, farmacêutica- I mente aceitáveis, e a um processo para a preparação de compos tos de fórmula IVc, em que representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, hidroximetilo, alcanoíloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulCoriiloxinetilo, benzoí oximetilo ou piridoíloximetilo, Rj representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga o sistema cíclico ao grupo N*t, representado na fórmula IVc, através de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou alk representa alcilideno inferior, o anel Á está insubstitui do ou está mono-, di- ou poli-substituido x>or hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, e cada un dos símbolos λ e X representa uai átomo de oxigénio ene igual a 1, ou repre-

senta um grupo metileno, y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é i qual a 1, ou X representa uma ligação directa, ΐ representa um átomo de oxigénio e n 6 igual a 2, com a condição de que em. compostos de fórmula IVc, em que o anel A está insubstituido, cada um dos símbolos X e Y representa oxigénio, n é igual ale representa hidrogénio, alk se.ia diferente de metileno, se significar carbamoílo ou N-metil-, N-etil-, Ν,Ν-dimetil- ou N,Ν-dietil-carbamoílo, e dos seus sais, por exemplo, a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, composições farmacêuticas de acção nootrónica e a um método de tratamento, caracterizado por se escolher um composto de fórmula IVc, em que 2^ representa, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, IT-alquil inferior-carbamcílo ou Ν,Ν-dialquil infericr-carbamoílo, R.^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga o sistema anelar ao grupo NU representando na fórmula IVc por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou alk representa alcilideno inferior, c anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou se escolher um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, a a um processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, era que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alnuil inferior-carbamoílo ou Ν,Ν-dialnuil inferior-carbamoílo, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga o sistema anelar ao grupo NF representado na fórmula IVc por meio de um número máximo de ? átomos de carbono, ou alk representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, X representa

-4')-

um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y renresenta um átomo de oxigénio e n é igual a 1, com a condição de que em compostos de fórmula IVc, em que o anel A está insubstituido, cada um dos símbolos X e Y representa oxigénio, n é igual a 1 e 2^ representa hidrogénio, alk seja diferente de metileno, se 2^ representar carbamoílo ou 'l-retil-, N-etil-, Ν,Ν-dimetil- ou Ν,Ν-dietil-carbamoílo, e dos seus sais.

Neste contexto, o presente invento refere-se mais especialmente a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, em especial composições farmacêuticas de acção nootrópica e a métodos de tratamento, caracterizados por se escolher um composto de fórmula IVc, em que representa carboxi, hidroximetilo, 3^-3--alcanoíloximetilo, tal corao acetoximetilo, Cj-X-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, cu carbamoílo, representa hidrogénio ou Cjj-O^-alquilo, tal como metilo, alk representa 7^-0^« -alcileno, que liga o sistema cíclico ao gruno NH representado na fórmula IVc por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, o anel A está insubstituido ou está substituído, em especial ns posição 7, por C^-C^-alcoxi, tal como metoxi, e cada um dos símbolos de X e Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, T representa uj. átomo de oxi génio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n e igual a 1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio ene igual a 2, ou um dos seus sais, farmacêuticamente acei< táveis, e a um processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, em que 2^ representa carboxi, hidroximetilo, C^-Oy-alcanoíloximetilo, tal como acetoximetilo, 1^-0^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, ou carbamoílo, representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, tal como metilo, alk representa 0|-0^-η1οϋοηο, que liga o sistema cíclico ao grupo NH representado na fórmula IVc, por meio de um número máximo de 5 átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, o anel A está insubstituido ou está substituído, em especial na posição 7, por C^-C^-alcoxi, tal como metoxi, e caía um dos símbolos de X e Y representa um átomo de oxigénio, e n é igual a 1, ou ·< representa um grupo metileno, Y representa um. átomo de oxigénio e n ê igual η 1, ou '·* .representa um átomo de oxigénio, Y representa um rnjpc metileno e _n ê igual a 1, ou X represouta uma ligação directa, Y reoresenta um átomo de oxigénio ene igual a 2, com a condição do que em compostos de fórmula IVc, em que o anel A está insubstituido, cada um dos símbolos de X e Y representa oxigénio, n é igual a 1 e Ί_ζ representa hidrogénio, alk seja distinto de metileno, se R^ representar carbamoílo, e dos seus sais, por exemplo, a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, em especial composições de acção nootrópica e a métodos de tratamento, caracterizado por se escolher um composto de fórmula TVc, em que representa d.-C^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, representa hidrogénio ou C-pC^-alquilo, tal como metilo, alk representa -alcileno, que liga o sistema cíclico ao grupo NH representado na fórmula TVc por aeio de um numero máximo de g átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, o anel A está insubstituido, Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio o n é igual a 1, ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e a um processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, em que 3-j. bonilo, metilo, representa

-C^-alcoxicarbonilo tal como metoxicarRj representa hidrogénio ou C alk representa Oj-C^-alcileno

-C^-aleuilo tal como , que liga o sistema cíclico ao grupo MH representado na fórmula IVc por raeio de um número máximo de 3 átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, o anel â está insubstituido, V representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e dos seus sais.

Neste contexto, o presente invente refere-se aiais especialmente a um processo para a preparação de

composições farmacêuticas, em especial de acção nootrópica e a processos de tratamento, caracterizado por se escolher um composto de fórmula IVc, em que R^ representa ^-Q^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbcnilo, representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A está insubstítuido, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou um dos sais, farmacêuticamente aceitáveis, e a um processo para a preparação de compostos de fórmula IVc, em que representa C^-C^-alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A está insubstítuido, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, e dos seus sais.

Neste contexto, o presente invento refere-se especificamente a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, composições farmacêuticas de acção nootrópica e a métodos de tratamento, caracterizado por se escolher um dos novos compostos de fórmula IVc, referidos nos exemplos práticos, ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula IVc referidos nos Exemplos e dos seus sais.

G presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula IVc e dos seus sais, caracterizado, por exemplo por

h) se fazerem reagir compostos de fórmulas

(VlIIb) r em que um dos radicais e Z₂ representa hidroxi esterificado reactivo e o outro representa amino, e representa hidrogénio, ou representa amino, e Z₂ e 7^, em conjunto, representam uma ligação adicional, ou os seus sais, ou

i) num composto de fórmula

em que representa um radical convertível em R^, ou num dos seus sais, 3e transformar Χθ em e, caso se desejar, no caso de cada um dos processos h) e

i), se converter um composto obtido segundo o processo do invento ou segundo outros processos, num outro composto de fórmula IVc, se separar uma mistura isómera obtida segundo o

processo do presente invento nos componentes individuais, se separar uma mistura enantiómera ou diastereoisóuera obtida segundo o processo do invento, nos enantiómeros ou diastereoisómeros individuais, se converter num sal um composto livre de fórmula IVc, obtido segundo o processo do invento e/ou se converter um sal obtido no composto livre de fórmula XVc ou num outro sal.

Variante h) *»

Hidroxi esterifiçado reactivo 3^ c 3g, respectivamente é sobretudo hidroxi esterificado por um ácido inorgânico forte ou ácido sulfónico orgânico, por exemplo, halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxisulfoniloxi, halossulfoniloxi, por exemplo, fluo rossulfoniloxi, alcano inferior-sulfoniloxi, eventualmente substítuido, por exemplo, por halogénio, por exemplo, metano ou trifluorometano-sulfoniloxi, cicloalcanossulfoniloxi, por exemplo, ciclo-hexanossulfoniloxi, ou benzenossulfoniloxi, eventualmente substituído, por exemplo, por alquilo inferior ou por halogénio, por exemplo., £-bromofenil- ou g-tolueno-sulfoniloxi.

Neste caso, a reacção realiza-se sobretudo na presença de um agente de condensação, tal como na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas são, por exemplo, hidróxidos, hidretos, amidas, alcóxidos, carbonatos, trifenilmetilidas, dialquil inferior-amidas, amino-alquil inferior-amidas ou alquil inferior-sililamidas, todos(todas) de metais alcalinos, ou naftalenoaminas, alquil inferior-aminas, compostos heterocíclicos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas. A. título de exemplo podem referir-se: hidróxido de sódio, hidreto de sódio, ameto de sódio ou etóxido de sódio, carbonato ou terc.-butóxido de potássio, trifenilmetileto de lítio, di-isopropilameto de lí4

tio, 3-(aminopropil)~ameto de potássio ou bis-(trimetilsilil)-amida, ou dimetilaminonaftaleno, di- ou tri-etilamina, piridina, hidróxido de benziltrimetilamónio, 1,5-diazabiciclo/“4,3,c7-non-5-eno (DBN) e l,5-diazabiciclo/”5»4-,07undec-5-eno (DBU). A reacção de aminas VUIa (Z-^ s amino) com compostos de ácido acrílico VlIIb (Zg + ·= uma ligação) realiza-se, por exemplo, sob aquecimento, por exemplo, a uma temperatura entre 60-12G°C.

Cs compostos de partida de fórmulas VHIa e VlIIb são compostos conhecidos ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos.

Variante i)

Um radical Χθ convertível em é, por exemplo, carboxi, eventualmente modificado na sua função, diferente de como ciano, carboxi anidridado, amidino, eventualmente substituído, carboxiimidoílo, eventual?ente esterifiçado ou anidridado, carboxi esterifiçado cu amidado, distinto de carboxi esterifiçado ou amidado R^, trialcoxi inferior-metilo ou tri-halometilo.

Carboxi anidridado é, por exemplo, carboxi anidridado com um ácido mineral, tal como um ácido halídrico, ou com um ácido carboxilico, tal como um ácido benzoíco ou alcanoíco inferior, eventualmente substituído, ou com um semi-éster de alquilo inferior de um haleto do ácido carbónico, podemos indicar como exemplos: halocarbonilo, tal como clorocarbonilo, alcanoíloxi inferior-carbonilo, tal como acetoxicarbonilo, ou alcoxi inferior-carboniloxicarbonilo, tal como etoxicarboniloxicarbonilo.

Amidino substituído é, por exemplo, amidino substituído por um radical alifáiíico, por exemplo, alquilo inferior, tal como alquil inferior-amidino, por exem-56-

plo, etilamidino.

Carboxiimidoílo esterificado ou anidridado significa, por exemplo, alcóxi- ou halo-carboxi-imidoílo, por exemplo, alcóxi inferior-, tal como etoxi-, ou cloro-carboxi-imidoílo, respectivamente·

Trialcoxi inferior- ou tri-halo-metilo é, por exemplo., trimotcximetilo ou triclorometilo, respectivamente.

χθ pode pio, por meio de solvólise.

ser convertido em Rj., por exemAgentes de solvólise sao, por exemplo, água, alcanóis inferiores correspondentes ao dese jado carboxi esterificado Rj,, amónia ou amimas correspondentes ao desejado grupo carboxi amidado R^. 0 tratamento com um correspondente agente solvolisante realiza-se, eventualmente, na presença de um ácido ou uma base. Ácidos apropria dos são, por exemplo, ácidos protónicos, inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico ou um ácido halídrico, por exempla, ácido clorídrico, ácidos sulfónicos, por exemplo, ácido alcano inferior-sulfónico ou ácido benzenossulfónico, eventualmente substituído, por exemplo, ácido metano- ou £-tolueno-sulfónico, ou ácidos carboxílicos, por exemple, ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por exemplo, ácido acético, enquanto bases apropriadas são, por exemplo, aquelas referidas na variante h), em especial hidróxido de sódio ou de potássio.

Durante a solvólise, o grupo ciano, carboxi anidridado, amidino, eventualmente substituído, carboxi-imidoílo, eventualmente esterifiçado ou anidridado, carboxi esterifiçado ou amidado, diferente de carboxi esterificado ou amidado, R^, trialcoxi inferior-metilo ou trihalometilo sofre hidrólise para carboxi. Radicais alcanoíloxi inferior, eventualmente presentes no anel A, podem também ser

hidrolisados para hidroxi durante a referida hidrólise.

Oiano, carboxi anidridado e carboxi esterif içado ou amidado, distinto de carboxi esterifiçado ou amidado Rp são alcoolisados, por exemplo, com um alcanol inferior apropriado, para se formar carboxi esterifiçado, e ciano e carboxi anidridado são amonolisados ou aminolisados, por exemplo, com amónia ou com uma amina correspondente ao carboxi amidado Rp respectivamente.

composto de partida de fórmula IX pode obter-se, por exemplo, mediante reacção de compostos de fórmulas

(IXa) z₂-ch₂-CH(z₃)-x₆ (IXb), em que Zg representa hidroxi esterificado reactivo e representa hidrogénio, ou Zg e Z^, em conjunto, representam uma ligação adicional, ou, eventualmente, mediante reacção de dais destes compostos; a operação ofectua-se de maneira análoga à descrita na variante c), por exemplo, na presença de um agente básico.

Operações posteriores que podem realizar-se nos compostos resultantes, de fórmula IVc, são sobretudo conversões de R^ e de substituintes do anel A, separações de

enantiómeros e diastereoiscmeros e conversões mútuas de sais e de compostos livres, realizadas análoga'.ente às operações referidas em relação a compostos de fórmula I.

C presente invento refere-se taroéra à utilização de compostos de fórmula I cu IVe, dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, daqueles compostos com propriedades halogénicas, era especial, sob a forma de compostos farmacoló^icamente activos, nomeadamente sob a forma de compostos com acção nootrópica. Estes compostos podem ser utilizados, de preferência, na forna de preparados farmacêuticamente aceitáveis, no âmbito de um método para o tratamento profilático e/ou terapêutico do corpo animal ou de seres humanos, em especial 30b a forma de preparados nootrópioos, por exemplo, no tratamento dos sintomas da insuficiência cerebral, nomeadamente no caso de distúrbios da memória.

G presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que contêm como substância activa um composto de fórmula I ou IVc, ou, quando seja apropriado, um dos seus tautómeros β/ou sais, farmacêutioamente aceitáveis, e se refere a processos para a sua preparação.

As composições farmacêuticas obteníveis de acordo com 0 processo, e que contêm ura composto de fórmula I ou IVc, ou quando apropriado, um dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, destinam-se a uma administração entérica, como por via oral e também rectal, e a uma administração parentérica a animais de sangue quente; as composições farmacêuticas contêm a substância, farmacológicamente activa, quer isoladamente, quer em conjunto com aditivos farmacêuticos usuais.

Assim, por exemplo, as nocas composições farmacêuticas contêm entre cerca de 1C/ e cerca de SU’-, de preferência, entre cerca de 2C e cerca de GOj , de substância activa. as composições farmacêuticas de acordo com o presente invento, destinadas a uma administração entérica e parentérica são, por exemplo, aquelas em formas de unidades de dosagem, tais como drapeies, comprimidos, cápsulas ou suposítorios e também ampolas. Preparam-se de maneira usual, por exemplo, mediante processos habituais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, podem obter-3e composições farmacêuticas destinadas à administração oral, combinando o composto activo com excipientes sólidos, e, eventualmente, granulando uma mistura resultante, e transformando a mistura ou o granulado, caso seja desejado ou necessário, após adição de produtos auxiliares apropriados, em comprimidos ou núcleos de drapeias.

Pxcipientes apropriados são sobretudo cargas, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como cola..' brancas, utilizando-se, por exemplo, amido de trigo, milho ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, metil-celulose e/ou polivinilpirrolidona, e, caso se desejar, desintegrastes, tais como os referidos amidos, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas, ágar-ágar, ácido algí nico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio. Produtos auxiliares são sobretudo agentes fluidificantes e emoÈientes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol. Cs núcleos de drapeias podem ser dobadas de revestimentos apropriados, evertualments resistente? aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou iióxido de titânio, ou soluções de vernizes em dissolventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revesti-.fo-

mentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de acetil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. iodem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou núcleos de drageias, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses da substância activa.

Cutras composições farmacêuticas destinadas a uma administração oral, são cápsulas de encaixe, constituídas por gelatina, e também cápsulas Eiacias, vedadas, constituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. A.s cápsulas de encaixe poderão conter a substância activa sob a forma de um granulado, por exemplo, em mistura com carga3, tal como lactose, ligantes, tais como amidos e/ou emolientes, tais como talco ou estearato de magnésio e, eventualmente, ainda estabilizantes. Nas cápsulas macias, o composto activo encontra-se de preferência dissolvi do ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, aos quais se podem adicionar uns estabilizantes.

Composições farmacêuticas destinadas a uma administração rectal são, por exemplo, supositórios que compreendem uma associação do composto activo e de um matéria de base para supositórios. Materiais de base apropriados para supositórios são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores. í também possível utilizar cápsulas rectais de gelatina, que contêm uma associação do composto activo e um material de base. Materiais de base apropriados, são, por exemplo, triglicéridos líquidos, pclietilencglicóis ou hidrocarbonetos parafínicos.

Para uma administração parentérica são apropriados sobretudo as soluções aquosas de um composto activo na forma hidrossolúvel, cor exemplo, na forma do um sal

hidrossulúvel, e tanbém suspensões do composto activc, tais como correspondentes suspensões injectáveis oleosas, utilizando-se dissolventes ou veículos lirófilos, tais cor.o óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, cu ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo, dento d . etilo ou tritliccridos, ou ainda suspensões injectáveis aouosas, que contêm substâncias capazes de aumentar a viscosidade, por exemplo, carboximetil-celulose de sódio, sorbitd e/ou dextrano e, eventual-ente, ainda uns estabilízantes.

A posologia do composto activo pode depender de vários factores, tais como o -^étodc de administração, da espécie do animal de sangue quente, da idade e/ou do estado de saúde do pacientEm casos normais, a doso diária aproximada para um animal de sangue quente com um peso corporal de cerca de 75 kg varia, no caso de uma administração oral, entre cerca de 20 mg e cerca de %C mg, en especial, entre cerca de 25 mg e cerca de 25C mg, com vantagem repartidos por várias doses parciais, iguais.

Os seguintes exemplos nráticos irão exoli citar melhor o presente invento, mas não retende/: limitar-Ihe o âmbito inventivo.

As temperaturas vêm referidas em graus centígrados.

Em consequência da estreita relação entre um composto de fórmula I e o correspondente tautómero de fórmula I*, um composto de fórmula I, quando menoicua-ío nos exemplos práticos, implica também a presença eventual de um composto tautemero de .fórmula I’, senpre que isto seja compatível com o significado e a finalidade. C mesmo critéri aplica-se a um composto de fórmula T’ e aos sais dos compostos de fómulas I e I *.

Exemplo 1:

Adicionam-se, primeiro, 5» 55 β (25 mmoles) de bromidrato de éster metílico de ácido 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-carboxílico (bromidrato de guvacolina) e, em seguida, 11,51 g (87>5 mmoles) de N-etil-N,2T-diisopropilamina a uma solução de 7 »90 S (25 mmoles) de 3-(jo-toluenossulfoniloximetil)-cromanc, em 100 ml de dimetilformamida. A mistura resultante é agitada durante 15 horas, a 5G°'J, e, em seguida, é concentrada, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases orgânicas são lavadas com água e extraídas com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico sao reunidos, alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 30%) e são extraídos com diclorometano. As fases orgânicas reunidas sao secas sobre sulfato de sódio e sao concentradas por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 5»92 g (85%) de éster metílico de ácido l-(croman-3-ilmetil)-l,2,5»6-tetrahidropiridin-5“Carboxílico sob a forma de um óleo amarelado. C cloridrato do éster metílico do ácido l-(croman-5-ilmetil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico preparado a partir deste composto, com ácido clorídrico, em éter dietílico, tem um ponto de fusão de 158-159°, após cristalização a partir de metanol/éter dietílico

5-(£-toluenossulfoniloxiraetil)-cromano pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:

C temperatura ambiente, e sob agitação, uma solução de 50,0 g (260 mmoles) de 3-metoxicarbonilcromano (patente norte-americana nG 4.178.530), em 200 ml de tetrahidrofurano absoluto, é adicionada, gota a gota, dentro de um período de 40 minutos, a uma suspensão de 9»36 g (260 mmoles) de aluminato-hidreto de lítio, em 300 ml de éster dietílico absoluto. Depois de agitar durante 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é decomposta pela

adição de 9,9 ml de água, 9»9 ml de uma solução de hidróxido de sódio (a 1%) e 30 ml de água. 0 precipitado formado é separado por filtragem, com sucção, e o filtrado é concentrado, ate à secagem, por evaporação num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em éter dietílico e a solução resultante é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada, ate à secagem, por evaporação. Obtêm-se 56,71 g (86%) de 3-hidroximetilcromano oleoso, que cristaliza a partir de éter dietílico/pentano e funde a 60-61°.

46,14 g (242 mmoles) de cloreto de p-toluenossulfonilo são adicionados, sob agitação, à temperatura ambiente, a uma solução de 36 »12 g (22G mmoles) de 3-hidroxi metilcromano, em 100 ml de piridina absoluta; mantém-se a reacção, ligeiramente exotérmica, à temperatura ambiente mediante um banho de gelo. A mistura reaccional é agitada durante mais 3 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é deitada sobre água gelada. Os cristais formados são filtra· doa, com sucção, são lavados com água e são secos, num vácuo Obtâm-se 65,84 g (94% da teoria) de á-Qs-toluenossulfoniloximetil)-cromano com ponto de fusão de 36-37°·

Exemplo 2;

A temperatura ambiente e sob agitação, 0,75 g (15»6 mmoles) de uma dispersão de hidreto de sódio, em óleo mineral (a 5GÃ)» é adicionado, durante um período de 30 minutos, a uma solução de 4,36 <g (13 mmoles) de N,N-bis(2-metoxicarboniletil)-N-(croman-3-ilmetil)-amina, em 50 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura reaccional é agitada durante mais 1 hora, à temperatura ambiente, e, em seguida, é concentrada, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se éter dietílico ao resíduo resultante e efectua-se extracção com ácido clorídrico 2N frio. Os extractos de ácido clorídrico

reunidos são extraídos, agitando com diclorometano r os extractos de diclorometano reunidos são secos sobre sulfato de sódio e são concentrados, por evaporação. Gbtâm-se 5,3 g (35,5%) de cloridrato de éster netílico de ácido 4-hidroxi—1—(croman-3-ilmetil)-1,2,5,6-tet.rahidropiridin-3-carboxí lico cristalino ou cloridrato de éster metílico de ácido 1-(croman-5-ilmetil)-4-oxo-piperidin-3-carboxílico, respectivamente, que, após recristalização a partir de metanol/éter dietílico, apresenta um ponto de decomposição de 167-163°.

N,N-bis-(2-metOxicarboniletil)-N-(croman-5-ilmetil)-amina pode ser preparada, por exemplo, da seguinte maneira:

Em primeiro lugar, 1,7? 5 (15,52 mmoles) de cloreto de alumínio, em 50 ml de éter dietílico absoluto, são gotejados, sob agitação, à temperatura ambiente, para uma suspensão de 5,04 g (8C mmoles) de aluminato-hidretc de lítio, em 1CC ml de éter dietílico absoluto. ’m seguida, 6,29 g (46 mmoles) de 3-cianocromano /B.G. Gupta et al*. Ind. J. Chem. 21S, 344 (1982)J7, em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto, são adicionados, gota a gota, dentro de um período de 2o minutos. A mistura reaccional é fervida, ao refluxo, durante 16 horas. Depois do arrefecimento, decompõe-se, cuidadosamente, com 3,1 ml de água, 3,1 ml de uma solução de hidróxido de sódio (a 15%) e 9,3 ml de água. 0 precipitado formado é filtrado, com sucção, o filtrado é concentrado, por evaporação, num vácuo, e o resíduo oleoso é dissol vido em éter dietílico. A fase orgânica é lavada com água e é extraída com ácido clorídrico 2N. Gs extractos de ácido clorídrico reúnidos são alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 30'7) e são extraídos, agitando com diclorometano. Depois da secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e da sua concentração num vácuo, obtêm-se 3,5 g (55,6%) de 3-aminometilcromano sob a forma de um óleo amarelo. C cloridrato de 3-aninometilcro-54-

-Λ mano preparado deste composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietilico, é recristalizado a partir de metanol/éter dietilico e tem ponto de fusão de 218-219°.

5,C5 g (55,2 mmoles) de acrilato de metilo são adicionados a uma solução de 2,61 g (16 mmoles) de

3-aminometilcromano, em 2C ml de metanol. A solução reaccional é agitada durante 16 horas, a 50°, e, após arrefecimento, é concentrada, por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 5,1 g (95%) de N,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-(croman-3-ilmetil)-amina sob a forma de um óleo avermelhado.

Exemplo 3;

Uma solução de 10,48 g (50 mmoles) de N-/“2-(croman-3-il)etil7-N,lí-bis-(2-metoxicarboniletil)-amina, em $5 ml de dimetilformamida absoluta, é adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente, e sob agitação, a uma suspensão de 2,16 g (40 mmoles) de metóxido de sódio, em 25 ml de dimetilformamida, dentro de um período de 15 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é concentrada até à secura, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se éter dietilico ao resíduo e extraí-se com ácido clorídrico 2N. Cs extractos de ácido clorídrico reunidos sao extraídos, agitando com diclorometano e as fases de diclorometano sao secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 4,25 5 (40%) de cloridrato de éster metílico de ácido l-/~2-(croman-3-il)etil7-4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico ou cloridrato de éster metílico de ácido l-/“2-(croman-3-il)etil7-4-oxopiperidin-3-carboxílico, respectivamente, que, após recristalização a partir de metanol/éter dietilico, apresenta um ponto de decomposição de 175-177 ·

N-/~2-(croman-3-il)etil7-N,N-bis-(2-meto-65j xicarboniletil7-amina pode ser preparada, por exemplo, èa seguinte maneira:

12,53 S (192,5 mmoles) de cianeto de potássio sao adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução de 55,72 g (175 mmoles) de 3-(2-toluenossulfoniloximetil)cromano (preparação, cf. o exemplo 1), em 3CC ml de sulfóxido de dimetilo e a mistura é aquecida ate 60°, sob agitação. Passadas 5 horas, junta-se água gelada à mistura reaccional, extraí-se com éter dietílico e lava-se bem com água. As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 26,75 g (88,3$) de 3-oianometilcrom^no sob a forma de um óleo amarelado, que cristaliza a partir de éter dietílico/ /pentano. Gs cristais fundem a 63°.

Primeiro adicionam-se, gota a gota, sob agitação, e à temperatura ambiente, 4,44 g (33,3 mmoles) de cloreto de alumínio, em 15C ml de éter dietílico absoluto, a uma suspensão de 7,59 g (2CG mmoles) de aluminato-hidreto de lítio, em 500 ml de éter dietílico absoluto, hm seguida, 17,32 g (100 mmoles) de J-cianometilcromano, dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano, são adicionados, gota a gota, dentro de um período de 15 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é decomposta pela adição de 7,6 *1 de água, 7,6 ml de uma solução de hidróxido de sódio (a 15'9 e 22,3 ml de água. 0 precipitado formado é filtrado, com sucção, e 0 filtrado é concentrado, por evaporação numa vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em éter dietílico e é lavado com água. Em seguida, a fase orgânica é extraída, agitando com ácido clorídrico 2N. Gs extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de eódio (a 30/) e são extraídos com diclorometano. \s fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação num vácuo. Cbtâm-se 15,95 g (9G% da teoria) de 3-(2-aíiinoetil)cromano sob a forma de um óleo incolor, ϋ cloridrato de 3-(2-aminoetil)cromano preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, era eter dietílico, cristaliza a partir de retanol/éter dietílico e tera ponto de fusão de 244-245°·

6,63 g (77 mmoles) de éster metílico de ácido acrílico são adicionados, à temperatura aibiente, a uma solução de 6,2 g (35 mmoles) de 3-(2~aminoetil)cromano, em 50 ml de metanol, e a mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. -;m seguida, a mistura reaccional é concentrada por evaporação, num vácuo, obtendo-se 12,23 g (100%) de N-/“2-(croman-J-il)etil7-,?f-bis-(2-metcxicarboniletil)-amina sob a forma de um óleo avermelhado.

Exemplo 4:

procedendo de maneina análoga à referida no exemplo 3, e fazendo reagir 3-(2-aminoetil)cromano com 1 equivalente de éster metílico de ácido acrílico, pode obter-se a correspondente croman-3~il)etil7-N~(2-netoxicarboniletil)-araina, cujo cloridrato funde a 190-192^.

Exemplo 5;

Procedendo de maneira análoga à descrita nos exemplos 3 θ 4, e fazendo reagir 3-a linometilcromano com 1 equivalente de éster metílico de ácido acrílico, obtém-se N-(2-metoxicarboniletil)-N-(croman-3-ilmetil)-amina ou seu cloridrato.

Exemplo 6:

Em primeiro lugar, juntam-se 5,3 g (14,8 mmoles) de bromidrato de éster metílico de ácido l,2,5,6-tebrahidrcpiridin-3-úanbuxílico (bromidrato de guvacolina) e, em seguida, 6,1 g (47,3 mmoles) de !'l-etil-N_fN-diisopropilamina, a uma solução de 4,5 g (13,5 mmoles) de 3-/~2-(2-toluenossulfoniloxi)etil7-cromano, era 70 ml de dimetilforraamida absoluta. A mistura é agitada durante 16 horas, a 60°, e, após arrefecimento é concentrada por evaporação, num alto vácuo. Juntara-se água ao resíduo oleoso e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são extraídas com ácido clorídrico 2N. Cs extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 3U7) e são extraídos com diclorometano. As fases de diclorcmetnno reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas por evaporação num vácuo. Obtêm-se 3,97 g (97,7%) de l-/”2-(θΓθ®αη-3-ϋ)δί117-1,2,5_ί6^οΐηΗ1ιΐ8ΓορίΓί(ϋη-3-θΗΓ5οχϋ^ο de metilo sob a forma de um óleo amarelo, o cloridrato de éster metílico de ácido l-/“2-(croman-3“il)etil7-l,2,5_í6-tetrahidropiridin-3-carboxílico obtido a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de metanol/Óter dietílico e funde a 175-177°.

5-/~2- (£-to lueno s sul f oni lo xi ) e ti 17*’romano pode obter-se, por exemplo, da seguinte forma:

5C ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N são adicionados a uma solução de 7,8 g (45 mmoles) de 3-cianometilcromano, era 15C ml de etanol, e a mistura é fervida, a refluxo, durante 16 horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação num vácuo. C resíduo é dissolvido era. água e é extraído com éter dietílico. A fase aquosa é acidificada pela adição de ácido

clorídrico (a 36%) e é extraída, agitando com diclorouetanc.

Gs extractos de diclorometano reunidos são secos sobre sulfato de sódio e são concentrados, por evaporação, num vácuo.

Obtêm-se 8,3 g (96%) de 3-carboxi '-etilcromano sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão de 1O6-1G?⁰.

1,5 ml de áciclo sulfúricc (a 1GC%) são adicionados a uma solução de 7,69 3 (4υ mmoles) de J-carboximetilcroraano, em 15C ml de metanol, e a mistura é fervida, a refluxo, durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional e concentrada, por evaporação num vácuo. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico e é lavado, a frio, com água, bicarbonato de sódio e de novo com água, às fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas por evaporação num vácuo. Cbtêm-se 8,08 g (98%) de 3-metoxicarbonilmetilcronano sob a forma de ura óleo amarelado.

Uma solução de 7»82 g (35 mmoles) de 3-metoxicarbonilmeti.lcroma.no, em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto, é adicionada, gota a gota, n temperatura ambiente e sob agitação, dentro de um período de X minutos, a uma suspensão de 1,33 g (35 mmoles) de aluminato-hidreto de lítio em 50 ml de éter dietílico abs. Oontinua-se a agitar, à temperatura ambiente, durante mais 16 h, e, em seguida, a mistura é decomposta com cuidado pela adição de 1,33 ml de água, 1,33 ml de uma solução de hidróxido de sódio (a 157.) e 4-,0 ml de água. 0 precipitado formado é filtrado, com sucção, e o filtrado é concentrado, por evaporação, num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em éter dietílico. Λ solução é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação num vácuo. Cbtâm-se 6,23 g (ICC'%) de 3-(2-hidroxietil)cromano sob a forma de um óleo amarelo.

6,29 g (33 mmoles) de cloreto de £-toluenossulfonilo são adicionados, sob agitação, à temperatu-

ra ambiente, a uma solução de 5,35 C (30 mmoles) de ?-(<-hidroxietil)-cromano, em 30 ml de piridina absoluta; mantém-se a reacção ligeiramente exotérmica è temperatura ambiente mediante um banho de gelo. A.pós agitação durante mais 3 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é deitada em água gelada. Os cristais formados são filtrados, com sucção, são lavadoe com água e secos num vácuo. Cbtêm-se 5,9 g (5912') de 3-/’“2-(£-toluenossulfoniloxi)etil7cromanc com ponto de fusão de 91-93°.

Exemplo 7;

primeiro juntam-se 11,1 g (pC mmoles) de bromidreto de éster metilico de ácido 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico (bronidrato de guvacolina) e, em seguida, 22,6 g (1?5 mmoles) de N-etil-N,N-diisopropilair.ina, a uma solução de 11,4-5 g (pd mmoles) de 2-bromometilbenzo-l,4dioxano (patente norte-americana n2 2.3'36.1(2), em IGG ml de dimetilforraamida absoluta. I mistura é agitada durante 16 horas, a 50°, e» seguidamente, é concentrada, por evaporação num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo e realiza-se a extracção com éter dietílico. as fases orgânicas são lavadas com água e são extraídas, agitando com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos são basifiçados, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a jCf) e são extraídos com diclorometano. As ^Aases de diclorouetano reunidas são secas sobre sulfato de sódio e ccacentradas por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 10,75 £ (74,4-<) de éster metilico de ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico sob a fcrraa de um óleo amarelo. G cloridrato do éster metilico do ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-1,2,5,6-tetranidropiridin-3-carboxílico, obtido a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a nartir de metano1/éter

-7c-

| dietílico e te- ponto de decomposição de 215-217°.

Exemplo Qt

0,5 g de paládio-em-carvão (a 5/9 é adicionado a uma solução de 4,38 g (15 mmoles) de cloridrato de éster metílico de ácidc l-(benzo-l,4-dicxan-2-ilmetil)-l,2,5»6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, em 100 ml de metanol, e a mistura é hidrogenada durante 6 horas, à temperatura ambiente, e a pressão normal. Em seguida, separa-se o catalisador, por filtração, com sucção, e o filtrado é concentrado, por evaporação num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em acetona quente, juntando-se éter dietílico até se turvar a solução. Cristalizam 4,03 g (33'9 de cloridrato de éster metílico de ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-piperidin-3-carboxílico com ponto de fusão de 186-133°.

Exemplo 9;

a temperatura ambiente e sob agitação, uma solução de 10,12 g (30 mmoles) de ^':-‘bis-(''-metc.xicarboniletil)-N-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-nmina, cm 25 ml de dimetilformamida absoluta, é adicionada, gota a gota, dentro de um período de 1.5 minutos, a uma suspensão da 2,16 g (40 mmoles) de metóxido de sódio, em 25 ml de dimetilformamida. A. mistura reaccional é agitada durante mais 3 horas, à temperatura, aebiente, e, em seguida, é concentrada, até à secagem, por evaporação num alto vácuo. Junta-se éter dietílico ao resíduo e extraí-se, agitando com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos são extraídos com diclorometano e as fases de diclorometano são secas sobre sulfato de sódio e concentradas, por evaporação num vácuo. Obtêm-se 4,5 g (44,4V) de cloridrato de éster ^etílico

de ácido 4-hidroxi-l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-l,2,5,5-tetrahidropiridin-3-carboxílico ou oloridrato de éster metálico de ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-4-oxopiperidin-3-carboxálico, respectivamente, que recristaliza a partir de metanol/éter dietálico e tem ponto de decomposição de 185-137°. N,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-amina pode ser preparada, por exemplo, da seguinte maneira:

7,57 g (88 mmoles) de acrilato de metilo são adicionados a uma solução de 6,61 g (40 mmoles) de 2-aminometilbenzo-l,4-dioxano /~J. Augustin et al·, J. Eed. Chem. 8, 446 (1965)Jt θ³⁵ 80 ®1 de metanol, e a mistura é agitada durante 16 horas, a 5C°0. Após arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação num vácuo. Cbtêm-se 12,82 g (9%) de N,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-amina sob a forma de um óleo avermelhado.

Exemplo 10;

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 9» e fazendo reagir 2-aminometilbenzo-l,4-dioxano com 1 equivalente de acrilato de metilo, obtém-se a correspondente N-(2-metoxicarboniletil)-N-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-amina, cujo oloridrato funde a 153-155°*

Exemplo 11:

μμμμμΜμμμμημμμ

Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 9» pode-se também preparar oloridrato de éster metálico de ácido 4-hidroxi-l-(2-metilbenzo-l,4-dioxan-2X

-ilmetil)-l,2,5,6-tctrahidropiridin-3~carboxílico ou cloridrato de ester metílico de ácido l-(2-rnetilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-4-oxopiperidin-3-carboxílico, respectivamente.

Exemplo 12:

procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 9 e 1C, e fazendo reagir 2-(2-aminoetil)-benzo-1,4-dioxano com 1 equivalente de acrilato de metilo, pode-se preparar N-/**2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-*'T“(?-neto~ xicarboniletil)-amina e o seu cloridrato, e fazendo reagir

2-aminometil-2-metilbenzo-l,4-dioxano com 1 equivalente de acrilato de metilo, pode-se preparar N-(2-metoxicarboniletil)-N-(2-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilm.etil)-amina e o seu cloridrato.

Exemplo 13:

Uma solução de 52,7 g (0,15 mole) de N,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-^“2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-amina, em 150 ml de dimétilformamida absoluta, é gotejada, à temperatura ambiente, sob agitação, para uma suspensão de 10,S g (0,20 mole) de metóxido de sódio, em 1CC ml de dimétilformamida absoluta, dentro de um período de 10 minutos. A mistura reaccional e agitada durante mais 15 noras, à temperatura ambiente, e, em seguida, ê concentrada, atê à secagem, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se éter dietílico ao resíduo resultante e efectua-se a extracção com ácido clorídrico frio 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos são extraídos, agitando com diclorometano. As fases de diclorometano são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 54,0 g (63,7^-)

-Τ5

de cloridrato de éster metílico de ácido 1-/~2-(benzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico ou cloridrato de éster metálico de ácido l-/“2-(benzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-4-oxopiperidin-3-carboxílico, respectivamente, que é recristalizado a partir de metanol/ /éter dietílico e que tem um ponto de decomposição de 165* -166°·

N,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-/”2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)-etil7-amina pode preparar-se, por exemplo, da seguinte forma:

I

34,1 g (6,396 mole) de acrilato de meti- I lo são adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução de j 32,25 g (0,13 mole) de 2-(2-aminoetil)-benzo-l,4-dioxano /~J. Augustin et al._t J. Eed. Chem. 8, 446 (1965)_7, em 250 ml de metanol· A mistura reaccional é agitada durante 6 horas, a 50°, e, após, arrefecimento, é concentrada, por evaporação num vácuo. Obtêm-se 57,9 5 (91»5%) de H,N-bis-(2-metoxicarboniletil)-N-/“2-(benzo-l,4-dioxan-2«il)-etil7-amina sob a forma de um óleo vermelho.

Exemplo 14:

*··ΝΜ·Μ»α·ΜΜ«·«Ι^·ΜΜ·|Μ·Μ

1,25 g de óxido de platina são adicionados a uma solução de 12,45 g (35 mmoles) de cloridrato de éster metílico de ácido l-/’2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3~carboxílico ou de cloridrato de éster metílico de ácido l-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-oxopiperidin-3-carboxílico, respectivamente, em 250 ml de metanol, e a mistura é hidrogenada, à temperatura ambiente, e a pressão normal. Depois da absorção da quantidade necessária, teórica, de hidrogénio, 0 catalisador é separado, 0 filtrado é concentrado por evaporação,

-ΊΑnum vácuo e o resíauo oleoso é dissolvido em acetona quente. Depois do arrefecimento, 4,37 7 (3-8,9) do cloridrato de éster metílico de ácido cis-l-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)-etil7~4—hidroxipiperidin-3-carboxílico, com ponto de fusão de 182-135°, começam a cristalizar.

Exemplo 15:

2,65 £ (70 mmoles) de borohidreto de sódio são adicionados, em porções, a -15° β sob agitação, durante um período de 1 hora, a uma suspensão de 12,45 g (35 mmoles) de cloridrato de éster metílico de ácido l-^2-(benzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-4—hidroxi-1 ,2,5,6-tetra.hidropiridin-3-carboxílico ou cloridrato de éster metílico de ácido l-^”2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4—oxo-piperidin-3-carboxílico, em 2% ml de metanol. Continua-se a agitar durante mais 4 horas, a -10°, e, em seguida, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação, num vácuo e o resíduo é dissolvido em água/acetato de etilo. Cs extractos de acetato de etilo são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e concentrados, por evaporação. õbtêm-se 11,2 ?: (1GCF') de um produto em bruto, que são submetidos a cromatografia sobre 56G g de sílica-gel (0,040-0,065 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 5,4-1 g (48,2/) de éster metílico de ácido trans-l-Z^-Cbenzo-l,4-dioxan-2-il)eti]/-4-hidroxipiperidin-3-carboxílico sob a forma de um óleo amarelado. 0 fumarato do éster metílico do ácido trans-l-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxílico, obtido n. partir daquele composto, utilizando ácido fumárico, cristaliza a partir de metanol/éter dietílico sob a forma de hemi-hidrato, com ponto de fusão de 150-152°.

Exemplo 16:

Em primeiro lugar, 19,C3 g (125 mmoles) de l,5~diazabiciclo-/~5,4,G7ondec-5-eno e, em seguida, gota a gota, sob agitação a 0-5°, uma solução de 3,44 g (5C mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, em 20 ml de tolueno, são adicionados a uma solução de 8,03 g (25 mmoles) ie uma mistura de éster ietiliso de ácido cis- e trans-l-/~2-(benzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxílico, em 100 ml de tolueno. Em seguida, a mistura é deixada em repouso, para aquecer até à temperatura ambiente; agita-se durante mais 16 horas. Junta-se depois água gelada à mistura reaccional e a fase orgânica ó extraída com ácido clorídrico 2N. Gs extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 3C%) e são extraídos, agitando com diclorometano» As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, por evaporação num vácuo. Obtêm-se 5,8 S (76,5%) de um produto em bruto, que são submetidos a cromatografia sobre 500 g de sílica-gel (0,040-0,063 mm), utilizando tolueno/acetato de etilo (1:1) como eluente. Gbtêm-se 4,15 3 (54,%) de éster metílico de ácido l-/*2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-l,2,5,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo. C cloridrato do éster metílico do ácido l-/*2-(benzo-l,4-dioxnn-2-il)etil7-l,2,5»6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, obtido a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de metano1/éter dietílico e decompõe-se a 2G5-206°.

Exemplo 17:

Juntam-se primeiro 2,1 g (11 mmoles) de cloridrato de éster etílico de ácidc 1,2,5,%-tetrahidropis

ridin-3-carboxílico e, em seguida, 4,53 g (35 mmoles) de N-etil-N,I-diisopropilamina, a uma solução de 3,32 g (1C mmoles) de 3-_j/**2-(£-toluenossulfoniloxi)etil.7-cromano, em 50 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura resultante é agitada durante 16 horas, a 60°, e após arrefecimento, é concentrada, por evaporação num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo oleoso e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são extraídas con 2N ácido clorídrico. Cs extractos de ácido clorídrico reunidos são basificados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 3G%) e são extraídos com diclorometano. As fases de diclorometano reunidas sao secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação num vácuo. Gbtêm-se 1,65 8 (52,3$) de éster etílico de ácido 1-^2-(θΓοηαη-3-ϋ)-etil7-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3~carboxílico sob a fcrma de um óleo amarelo. 0 cloridrato do éster etílico do ácido l-/2-(croman-3-il)etil7-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a nartir de acetona/éter dietílico e funde a 1'77-178°.

Exemplo 18:

3,4 ml de ácido sulfúrico (a 1CC%) são adicionados a uma solução de 2,54 g (7,5 mmoles) de cloridrato de éster metílico de ácido l-/~2-(croman-3’-il)etil7-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, em 170 ml de etanol absoluto, e a mistura é ferveida, a refluxo, durante 35 horas. Após o arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação num vácuo. 0 resíduo é dissolvido em água, a frio, e é extraído com éter dietílico. A fase aquosa é alcalinizada, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 3C%), e é extraída cor diclorometano. Cs extractos de diclorometano reunidas são secos sobre sulfato de sódio e são concentrados, por evaporação, num vácuo.

η

Obtêm-se 2,30 g (97,4%) de éster etílico de ácido l-/”2-(croman-3-il) etil7-l,2,5,6-tetráh.idropiridin-3-carboxílico sob a forma ie um óleo amarelo, u cloridrato doéster etílico do ácido l-/“2-(cromaQ-3-il)etil7’l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, preparado a partic daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de acetona/éter dietílico e teu um ponto de fusão de 177-178°.

Exemplo 19:

Adicicnarc-se, primeiro, 3,76 r (24 emoles) de éster etílico de ácido piperidin-3-carboxílico e, em seguida, 3,1 g (24 mmoles) de N-etil-X,7-diÍ30?rcpilamina a uma solução de 3,98 g (12 mmoles) de 3-/“2-(o-toluenossulfoni loxi)-etil7-cromano, em 50 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura é agitada durante 16 horas, a 60°, e após arrefecimento, é concentrada, por evaporação num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo oleoso e realiza-se a extraeçãc com éter dietílico. as fases orgânicas reunidas são extraídas com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos 3ao alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 301') e são extraídos com diclorometano. Is fases de diclorometano reunidas são secas sobre sulfato de sódio e sao concentradas por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 3,7 g (97,5%) de éster etílico de ácido l-/~2-(croman-3-il)etil7’PÍperidin-3-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo. 0 cloridrato de éster etílico de ácido l-/~2-(croman-3-il)-etil7piperidin-3’Carboxílico, obtido a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de acetona/éter dietílico, quando se amprega 0,13 equivalentes de água de cristalização, e funde a 140-143°.

Exemplo 20:

Adicionam-se primeiro 3 »78 S (24 mmoles) de piperidin-4-carboxilato de etilo e, depois, 3,1 p (24 mmoles) de N-etil-N,N-diisopropilamina a uma solução de 3,9-8 g (12 mmoles) de 3~/~2-(£-toluenossulfoniloxi)etil7-cromano, em 5C ml de dimetilformamida absoluta. A mistura é agitada durante 16 horas, a 6C°, e, após arrefecimento, é concentrada, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se água ao reisuo oleoso e realiza-se a extraeção, agitando com éter cietílico. As fases orgânicas reunidas são extraídas com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, com uma solução de hidróxido de sódio (a 30') e são extraídos com diclorometano. A.s fases d*³· diclorometano reunidas sao secas sobre sulfato de sódio e são concentradas por evaporação, num vácuo, ubtêm-sn 3»° g (100'') de um produto em bruto, que são cro.natografad.es sobre 2íG g de sílica-l -gel (0,040-0,063 mm), utilizando acetato de etilo como elu- ; ente. Cbtêm-se, assim, éster etílico de ácido !-/?.-(croman- l -3-il)etil7-piperidin-4-carboxílico (3,7 g; 97,3%·) sob a forma de um óleo incolor. 0 cloridrato dc éster etílico do ácido 1-/^2-(croman-3-il)etil7-piperidin-4~carboxílico, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/éter dietílico e funde a 182-185°.

Exemplo 21;

Juntam-se, primeiro, 1,96 g (12,5 mmoles) de éster etílico de ácido piperidin-3-carboxílico e, em seguida, 2,58 g (20 mmoles) de N-etil-5,K-diisopropilamina, a uma solução de 3,34 3 (10 mmoles) de 2-/~2-(j3-toluenossulfoniloxi)-etil7-benzo-l,4-iioxano, em 30 ml de dimetilfermamida absoluta. ± mistura resultante é apitada durante 16 horas, a 60°, e, após arrefecimento, é concentrada, por evapo-79·

ração, num alto vâcuc. Juntar-se 'g.:a ao resíduo oleoso e ! realiza-se a extracção com éter dietílico. .As fases orrrnicas são lavadas com água. e sãc- extraídas com ácido clorídrico 2N. Cs extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, nela adição de u’s solução de hidróxido de sódio (a 3G/O e são extraídos com diclorometano. is fases de diclorometano reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Cbtâm-s · 3 »82 g (1CC?O de um produto em bruto, que sãc filtra:’os sobre 19G g de sílica-gel (C,C4o-C,CS3 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. Cbtêm-se 3,7C s (99,69') de éster etílico de ácido 1 -^~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)e ti 17-p iperidin-3-carboxílico sob a for>a de um óleo fraeamente axarelado. 0 cloridrato do éster etílico do ácido l-/’“2-(benzc-l,4-dioxan-2-il)etil7-piperidin-3-carboxílico, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/éter dietílico e funde a 162-165°.

2-^*2«(£-toluenossulfoniloxi)etil7-benzo-1,4-dioxano pode obter-se, por exemplo, da seguinte maneira:

Introduz-se cloreto de hidrogénio, a 5-1C°, sob agitação, numa solução do 15,?G g (9C mmolos) de 2-cianometilbenzo-l,4-dioxanc (patente belga n7 613.211), em 2ó<’ ml de metanol absoluto, ató se atingir o ponto de saturação. Lm seguida, a mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente; continua-se a agitar durante mais .€ horas, a esta temperatura. Em seguida, leva-se a .mistura reaccional à ebulição, a refluxo, durante 2 horas. ..pó-s o arrefecimento, a mistura é concentrada, por evaporação, num vácuo. Junta-se água gelada ao resíduo oleoso e realiza-se a extracção com éter dietílico, ás fases orgânicas reunidas são lavadas, a frio, com água, uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com agua e, em seguida, são secas sobre sulfato de sódio e sãc concentradas, por eva-

-scporação, num vácuo· úbtêm-c? 1S,2 g (97, T) de ?-metoxicarbonilmetilbenzo-l,4-dioxano sob a fcrns. do um óleo amarelado.

Una solução de 15,51 g (75 mmoles) de 2-metoxicarbonilmetilbenzo-l^-dioxano, em 120 ml de tetrahidrofurano absoluto, é adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente, e sob agitação, durante um período de 3C minutos, a uma suspensão de 2,85 r; (75 mmoles) de alumínato-hidreto de lítio, em 120 ml de éter dietílico absoluto. mistura reaccional é agitada durante mais 2 horas, à temperatura ambiente. :ítn seguida, a .istura e cuid-adosamente decomposta pela adição de 2,35 41 de água, 2,35 41 do uma solução de hidróxido de sódio (a 15'-) e 3,55 ml de água· 0 precipitado formado é filtrado, com sucção, e o filtrado ó concentrado, por evaporação, num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido eu éter dietílico. A solução é lavada enérgicament* com água, é seca sobre sulfato de sódio e e concentrada, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 12,37 g (91,5a) de 2-(2-hicrcximetil)-bcnzo-1,4-dioxano sob a for-n de um óleo incolor.

12,2(, g (54 ·-moles) ue cloreto de 2-ãoluenossullonilo são adicionados, à temperatura ambiente, e sob agitação, a uma solução de 1C,R1 g (85 mmoles) d·-. 2-(2-hidroxietil)-benzo-l ,4-çioxanc·, eu 35 41 de picidina absoluta, e a reacçao, ligeiramente exotérmica, é mantida à temperatura ambiente, mediante um banhe de gelo. Λ mistura reaccicnal é agitada durante mais 3 hora3, à temperatura ambiente, e, em seguida, é deitada em água gelada. Cs cristais formados são separados por filtração, com sucção, são lavados com água e secos num vácuo. Cbtêm-s-r· 15»5< U (77,27) de- 2-^~2-(£-toluenossulíX>niloxi) etil7-benzo-l ,4-dioxano com um ponto de fusão de 32-54°.

Exemplo 22,

Juntam-se, primeiro, 1,96 ? (12,5 mmoles) de éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico, e, em seguida, 2,58 g (20 mmoles) de N-etil-N,N-diisopropilamina, a uma solução de 5,34 g (10 mmoles) de 2-/“’2-(£-toluenossulfoniloxi)etil7-benzo-l,4-dioxano, em 50 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura é agitada durante 16 horas, 60°, e, após arrefecimento, é concentrada, por evaporação num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo oleoso e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e são extraídas com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, com uma solução de hidróxido de sódio (a 30/) e são extraídos com diclorometano. As fases de diclorometano reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação num vácuo. Obtêm-se 5»80 g (99»2%) de um produto em bruto, que são filtrados sobre 190 g de sílica-gel (0,040-0,065 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 5»7 g (96ιθ&) de éster etílico de ácido l-/“2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-piperidin-4-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo. 0 cloridrato de éster etílico do ácido l-/“2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-piperidin-4-carboxílico, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico , em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/ /éter dietílico e funde a 165-168°.

Exemplo 25:

ml (42 mmoles) de uma solução de hidróxido de sódio 2N são adicionados, à temperatura ambiente, sob agitação, a uma solução de 2,99 5 (16 mmoles) de N-/“2-(croman-5-il)-etil7-N-(2-metoxicarboniletil)-amine·cloridrato, em 60 ml de metanol. Decorridos 5 minutos, juntam-se i

í 40 ml de água à mistura reaccional, nue, em seguida, é agitada durante 30 minutos, a 56-60°. Depois do arrefecimento, a mistura é concentrada, por evaporação, num vácuo. 0 resíduo é dissolvido era 3G ml de água e, em seguida, juntam-se 10 ml de ácido clorídrico (a 36%) e a mistura ê arrefecida num banho de gelo. Os cristais formados são filtrados, com sucção. Obtêm-se 2,5 g (37,%) de cloridrato de N-/“2-(croman-3-il)etil7-N-(2-carboxietil)-amina (P.F. 186-188°).

C cloridrato da N-/~2-(croman-3-il)etil7-N-(2-metoxicarboniletil)amina pode ser preparada, por exemplo, tal como se indica no exemplo 4.

Exemplo 24:

Juntam-se, primeiro, 1,57 g (10 mmoles) de piperidin-3-carboxilato de etilo e, em seguida, 2,07 g (16 mmoles) de N-etil-N,N-diisopropilamina, a uma solução de 2,66 g (8 mmoles) de 2-_j/”'2-(£-toluenossulfoniloxi)-etil7cromano, em 35 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura obtida é agitada durante 16 horas, a 6C° e, após arrefecimento, é concentrada, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo oleoso e realiza-se a extraeção com éter dietilico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e são extraídas com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico reunidos sao basifiçados, a frio, pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (a 30%) e são extraídas com diclorometano. As fases de diclorometano reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 2,28 g (9C,1%) de um produto em bruto, que são cromatografados sobre 12o g de sílica-gel (0,040-0,063 mm), utilizando acetato de etilo comc eluente. Obtêm-se 1,82 g (72,2%) de éster etílico de ácido 1-/^2-(croman-2-il)etil7-piperidin-3-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo. 0 cloridrato do éster etílico do ácido

-À l-^~2-( croman-2-il) etiV-piperidin-J-carboxílico, preparado a partir daquela composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/éter dietílico e funde a 143-151°.

-Si2-^^-2-(_£-toluenossulfonilozi)etil7cromano pode preparar-se, por exemplo, da seguinte maneira:

14,2 ml de ácido sulfúrico (a 100¾) são adicionados a uma solução de 70,54- g (0,59 mole) de 2-carboxicromano, em 1400 ml de metanol, e a mistura é fervida, a refluxo, durante 4 horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada, por evaporação num vácuo e o resíduo é dissolvido em éter dietílico e é lavado com água, solução saturada, fria, de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água. A fase etérea é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 72,8 g (96%) de 2-metoxicarbonilcromano sob a forma de um óleo amarelado.

A temperatura ambiente e sob agitação, uma solução de 56,4 g (0,18 mole) de 2-metoxicarbonilcromano, em 400 ml de tetrahidrofurano absoluto, é adicionada, gota a gota, dentro de um período de 1 hora, a uma suspensão de

7,2 g (0,19 mole) de aluminato-hidreto de lítio, em 400 ml de éter dietílico absoluto. Depois de continuar a agitar durante mais 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é cuidadosamente decomposta pela adição de 7,2 ml de água, 7,2 ml de uma solução de hidróxido de sódio (a 1%) e

21,6 ml de água. 0 precipitado formado é filtrado, com sucção, e o filtrado é concentrado, por evaporação num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em éter dietílico. A solução etérea é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 51 g (99,5%) de 2-hidroximetilcromano sob a forma de um óleo incolor.

33,16 g (0,2 mole) de cloreto de £-toluenossulfenilo são adicionados, à temperatura ambiente, sob agitação, a uma solução de 51 g (0,18$ mole) de 2-hidroxiraetilcromano, em 110 ml de piridina absoluta, e a reacçao ligeiramente exotérmica é mantida à temperatura ambiente mediante um banho de gelo, A mistura reaccional ê agitada durante mais 3 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é deitada aobre água gelada· õ óleo que se separa é removido pela decantação da fase aquosa, é dissolvido em éter dietílico e lavado com ácido clorídrico 2N gelado e água gelada. As fases etéreas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas por evaporação num vácuo. Obtêm-se 58,15 g (96,6%) de 2-(£-toluenossulfoniloximetil)-cromano sob a forma de um óleo incolor.

10,6 g (0,216 mole) de cianeto de sódio são adicionados a uma solução de 57»31 g (C,18 mole) de 2-(jj-toluenossulfoniloximeti^cromano, em 8CC ml de dimetilformamida absoluta, e a mistura é aquecida, sob agitação, até 60°. Passadas 10 horas, junta-se água gelada à mistura reaccional e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases etéreas reunidas são lavadas energicamente com água, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas, poi* evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 30,0 g (96,2%) de um produto em bruto, que são cromatografados sobre 1000 g de sílica-gel (0,040-0,063 mm), utilizando tolueno como eluente. Obtêm-se 18,16 g (58,2%) de 2-cianometilcromano seb a forma de um óleo amarelo.

Introduz-se gás de cloreto de hidrogénio, a 5-10°, numa solução de 17,32 g (0,1 mole) de 2-cianometilcromano, em 200 ml de metanol absoluto, até se atingir o ponto de saturação. Lm seguida, a mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e é agitada durante mais 16 horas, a esta temperatura. Em seguida, a mistura reaccional é fervida, a refluxo, durante 2 horas. Arrefece-

-se e a mistura é concentrada, por evaporação, num vácuo. Junta-se água gelada ao resíduo e realiza-se a extracção com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas, a frio, com água» solução de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água e, em seguida, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas, por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 18,58 5 (90,1/) de um produto em bruto, que são filtra dos sobre 460 g de sílica-gel (0,040-0,063 mm), utilizando tolueno como eluente. Cbtêm-se 17,80 g (36,3/) de 2-metoxicarbonilmetilcromano sob a forma de um óleo amarelado.

Uma solução de 16,91 g (82 mmoles) de 2-metoxicarbonilmetilcromano, era 150 ml de tetrahidrofurano absoluto, é adicionada, gota a gota, á temperatura ambiente e sob agitação, dentro de um período de 30 minutos, a uma suspensão de 3,11 g (82 mmoles) de aluminato-hidreto de lítio em 150 ml de éter dietílico absoluto, Oontinua-se a agitar durante mais 16 horas, à temperatura ambiente, e, em seguida, a mistura é cuidadosa-«ente decomposta pela adição de 3,1 ml de água, 3,1 ml do solução de Uidróxido de sódio (a 1%) e 9,3 ml de água, 6 precipitado formado é filtrado, com sucção, e o filtrado é concentrado por evaporação, num vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em éter dietílico. A solução etérea é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada, por evaporação, num vácuo* Obtêm-se 14,36 g (98,3/) de 2-(2-hidroxietil)cromano sob a forma ôe um óleo incolor.

15,73 g (82,5 mmoles) de cloreto de £-toluenossulfonilo são adicionados, à temperatura ambiente, sob agitação, a uma solução de 13,36 g (75 mmoles) de 2-(2-hidroxietil)cromano, em 9o ml de piridina absoluta, e a .reacçao ligeiramente exotérmica é mantida à temperatura ambiente mediante um banho de gelo. Uepois de agitar durante mais 3 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é deitada em água gelada. Cs cristais formados são filtrados, com sucção, são lavados com água e secos, num vácuo. Obtêm-se 8,68 g (34,7%) de 2-_í/“2-(£-toluenossulfoniloxi)etil7cromano cora ponto de fusão de 57-59°·

Exemplo 2$:

Juntam-se, primeiro, 1,57 g (10 mmoles) de éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico e, em seguida, 2,07 S (16 mmoles) de ií-etil-N,N-diisopropilamina, a uma solução de 2,66 g (8 mmoles) de 2-^“2-(£-toluenossulfoniloxi)-etil7-cromano, em 35 ml de dimetilformamida absoluta. A mistura é agitada durante 16 horas, a 60° e, em seguida, após arrefecimento, é concentrada, por evaporação, num alto vácuo. Junta-se água ao resíduo oleoso, e a extracção realiza -se com éter dietílico, as fases orgânicas reunidas são lavadas com água e são extraídas com ácido clorídrico 2K. us extractos de ácido clorídrico reunidos são alcalinizados, a frio, com solução de hidróxido de sódio (a 30x) e são extraídos com diclorometano. is fases de diclorometano reunidas 3ão secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. Obtêm-se 2,17 g (35,7'.') de um produto em bruto, que são cromatografados sobre 116 g de sílica-gel (G,04C-0,063 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. Gòtêm-se desta forma 1,90 g (75»1%) de éster etílico de ácido 1-^*2-(croman-2-il)etil7-piperidin-4-carboxílico sob a forma de um óleo amarelo. 0 oloridrato do éster etílico do ácido l-^”2-(croman-2-il)etil7-piperidin-4-carboxílico, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/éter dietílico e funde a 190-192°.

Exemplo 26:

3,01 g (35 mmoles) de acrilato de metilo são adicionados, a 0-5°» sob agitação, a ama solução de

6,2 g (35 mmoles) de 2-(2-aminoetil)cromano, em 20C ml de metanol. Continua-se a agitar durante mais 13 horas, a 0-5°, e a mistura é concentrada, por evaporação, num vácuo. Cbtêm-se 8,76 g (95,2%) de um produto em bruto, que são cromatografados sobre 250 g de sílica-gel (0,C4c-G,033 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. Cbtêm-se 5,10 g (55,4- ) de N-/*2-(croman-2-il)e ti 17-ií-(2-me toxicarboni1etil)-amina sob a forma de um óleo amarelo. 0 cloridrato da V-/~2-(crcman-2-il)etil7~N-(2-metoxicarboniletil)-amina, preparado a partir daquele composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de metano1/éter dietílico e funde a 152-153°.

2-(2-aminoetil)cromano pode ser preporado, por exemplo, da seguinte maneira:

Juntam-se, primeiro, ' temperatura ambiente e sob agitação, 2,2 g (16,5 mmoles) de cloreto ãe alumínio, em 7C ml de éter dietílico absoluto, gota a gota, a uma suspensão de 3,3 g (16o mmoles) de aluminato-hidreto de lítio, em 156 ml de éter dietílico absoluto, õm seguida, juntam-se, gota a gota, dentro de um período de 26 minutos, 8,66 g (56 mmoles) de 2-cianometilcromano, em 70 ml de tntrahidrofurano absoluto. A mistura reaccional é agitada duran te mais 16 horas, à temperatura ambiento e, em seguida, é decomposta cuidadosamente, pela adição de 3,3 ml de água, 3,3 ml ie solução de hidróxido de sódio (a 15’·) e 11,4 ml de água. 6 precipitaao formado é filtrado, com sucção, e o filtrado é concentrado, por evaporação num vácuo. 6 .resíduo oleo so é dissolvido em éter dietílico. - Case etérea é lavada com água, é seca com sulfato de sólio e é concentrada, por evaporação. Obtêm-se 3,75 5 (93,3'í) de 2-(2-am.inoetil) croma-88-

no sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 27:

1,5 al de ácido clorídrico concentrado são adicionados a urna solução de 4,31 g (g,U15 mmoles) de cloridrato de 1-/^2-(croman-3-il)-etil7-3-ciano-4-hidroxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina ou cloridrato de l-^“2-(croran-3-il)-etil7~5-ciano-4-oxopiperidina, era 1CC -1 de metanol (a 95; )» e a mistura resultante é fervida, -i refluxo, durante 15 horas. ;.pós arrefecimento, a mistura reaccional é concentrada para um volume de cerca de 3C ml, sob pressão reduzida, e a solução e deitada numa mistura de 30 ml de ácido clorídrico 5N e 2υ ral de tolueno, após c çue, e após agitação e arrefecimento, começa a cristalizar cloridrato do éster metílico de ácido l-^*’2-(croman-3-il)etil7-4-hiõroxi-l,2,5»6-tetrahidropiridin-3-carboxílico ou cloridrato de éster metílico de ácido l-/“2-(croman-3-il)eti17-4-oxopiperidin-3-carboxílico com ponto da fusão de 175-177° (decomposição) ·

C cloridrato de l-/~2-(crcman-1-il)etil7-3-ciano-4-hidroxi-l,2,5>o-tetrahidropiridina ou o cloridrato de 1-^2-(croman-3-il)etil7-3-ciano-4-oxopiperidina pod^ preparar-se, por exemplo, da s·.- ;uinte forma:

3C g (C,1 mole) d© cloridrato de Ν-/“2-(croman-3-il)etil7-N-(2-raetoxicarboniletil)-aírina são dissolvidos em XCC ml de metanol e, em seguida, juntam-se 10,5 g (0,1 mole) de trietilamina e 5>34 g (0,11 mole) d? acrilonitrilo e a mistura resultante é agitada durante 15 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada, num vácuo de jacto de água, o resiõuc é dissolvido em éter dietílico e a solução etérea é lavada cora ájuo. 'elada até à neutralidade. Seca-se a fase etérea sobre carbonato de potássio e concentra-se por evaporação. Gbtéa-so -(croiaan-3-il)etil7-N-(2-cianuetil)-N-(2-metoxicarbonilatil)-amina sob a forma de um óleo amarelo.

Uma solução de 13,o7 g (41,3 mmoles) de N-/“2-(croman.-3-il)-etil7-N-(2-cian.oetil)-K-(2-metoxicarboniletil)-amina, em 2GG ml de tetranidrufuranc, é adicionada, gota a gota, numa atmosfera de azoto, a uma suspensão de 5,73 g de hidreto de sódio (suspensão a 55/, em cleo mineral) em 100 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente, depois de adicionar 7C ml de ácido sulfúrico 2íl, ootém-se uma solução amarela. Juntam-se-lhe 3õC ml de éter dietílico e lGo· ml de água formaado-se duas fases. A fase aquosa é extraída 5 vezes com 100 ml de éter dietílico, de cada voz. A.S fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, são concen tradas para um volume de cerca de 100 ml, sob pressão reduzida, e, em seguida, são deitadas numa mistura da X ml de ácido clorídrico 5ií θ 2t ml de tolueno, após o que, sob agitação e arrefecimento, cristaliza o cloridrato de l-/~2-(croraan-3-il)-etil7-3“CÍano-4-hidroxi-l,2,5,6-tetrahidropiridina ou o cloridrato de l-/“2-(croman-3-il)etil7-3-ciano-4-oxopiperidiΓ1Η ·

Exemplo 23:

17,4 ml de n-butilato de lítio, em hexano, são adicionados, a 0-5°♦ a uma solução de 2,31 p de diisopropilamina, em 30 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura é agitada durante 30 minutos, à temperatura ambienta, e, em seguida, é arrefecida até -15° após o que se junta uma solução de 6,24 g (25 mneles) de l-/“2-(croman-3-il)etil7-4-oxopiperidina, em 30 ml de tetrahidrofurano. decorridos 15 minutos, uma solução da 3,05 3 (23 mmoles) de clorotrimetilsi-

lano, em 15 ml de tetrahidrofurano, é adicionada, mrta a gota. A mistura é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente, e a solução é filtrada e o filtrado é concentrado, até à secagem, por evaporação, sob pressão reduzida. Cftóm-se 1-^2-(cromar-5-il)etil7-4—trimotilsililoxi-1,2,?,6-tetrahidropiridina sob a forna de um óleo amarelado· 6,53 g (20 mmoles) da l-^~2-(crortan-3-il)-etil7-4-trimetilsililoxi-1,2,5,6-tetrahidropirídina são dissolvidos em 5C rl <?e diclorometano e a hidropiridina são dissolvidos em 5C ml de diclorometeno e a solução obtida é motejada pura uma solução, arrefecida n 0°, de 2,3 g (24 m.mcleu) de estor ''.etílico de ácido clorofórmico e 6G rp (2,4 mmoles) de brometo de zinco anidro, em 5C .ml de âiclorc^etano absoluto· Depois do aquecimento até à temperatura a-hiemte, a solução reaccional é agitada durante 1 hora e, em seguida, é deitada sobre 15C ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio.

Realiza-se a extracção com diclorocetano e as fases or^sni-

cas reunidas são secas

sobre sulfate de sódio e, seguida^en-

te, são concentradas, por evaporação. C resíduo é dissolvido em 70 ml de etanol e a scluçãc é acidificada pela adição de ácido clorídrico etanólico. lepois de adiciona*¹ éter diotíli co e após arrefecimento, cristaliza, cloridrato de éster meti lico de ácido

1-^*2-( cror.an-3-il) etil7-â-hidrcxi-l ,2,5,6-tetrahidropiridin-

3-carboxílico ou cloridrato co de ácido l-/**2-,(croman-3-il)-etil7-4-oxou5ueridir-3-carboxílico com ponto de fusão de 175-177°.

l-^*2-( croman-3~il)etil7-4-oropiperidina pode ser preparada, por exemplo, da seguinte maneira:

Juntam-se, primeiro 3,45 ff (55 mmoles) de mono-hidrato de cloridrato de piperidona e, eu seguida, 22,62 g (175 mmoles) de U-etil-U,N-3iiscpropilamina, a uma solução de 16,62 g (5G mmoles) de 3-^*2-(^-toluenossulfoniloxi)->etil7-cromano, em 1CC ml de dimetilfcr^nmida· *. mistura é agitada durante 13 horas, a 8G°, e, após o arrefecimento, é concentrada, até à secagem, por evaporação, sob

pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico e 6 lavado com água. A fase orgânica é separada e extraída com ácido clorídrico 2N. Os extractos de ácido clorídrico são reunidos, alcalinizados, a frio, pela adição de uma solução concentrada de hidróxido de sódio e são extraídos com diclorometano. As fases de diclorometano são reunidas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas, até à secagem, por evaporação sob pressão reduzida. Cbtém-se uma resina castanho -escuro, que é purificada mediante cromatografia sobre 350 g de sílica-gel (0,040-0,063 mm), utilizando tolueno/acetato de etilo (líl) como eluente. Cbtém-se l-/~2-(croman-3-il)etil7-4-oxopiperidina sob a forma de um óleo amarelado.

Exemplo 29;

Uma solução de 2,7 g (25 mmoles) de álcool benzílico, em 25 ml de tetrahidrofurano, é adicionada a uma suspensão de 1,2 g de hidreto de sódio (suspensão a 50%> em óleo mineral), em 25 ml de tetrahidrofurano anidro e, terminado o desprendimento de gás , a mistura é aquecida, a refluxo, durante 30 minutos. Depois do arrefecimento, junta-se, gota a gota, uma solução de éster metílico de ácido 1-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, em 50 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante é aquecida, a refluxo ainda, durante 5 horas. Após o arrefecimento, remove-se o dissolvente. Obtém-se uma mistura de cis- e trans-l-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-benziloxipiperidin-3-carboxílico sob a forma de um óleo.

Exemplo 30:

1,41 g de borchidreto de sódio são introduzidos, a -1C° e sob agitação, durante um período de 90

minutos, numa suspensão de 8,45 g (18 mmoles) de £-toluenossulfonato de l-/“2-(croman-3-il)-etil7-3-metoxicarbonilpiridínio, em 45 ml de metanol. Continua-se a agitar durante 1 hora, a 0°, e durante 2 horas, à temperatura ambiente, apôs o que se juntam 50 ml de água à mistura resultante e realiza-se a extracção, agitando, duas vezes, com 1CC ml de diclorometano, de cada vez. As fases de diclorometano são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, até à secagem, por evaporação. Purifica-se o produto em bruto mediante cromatografia sobre 150 g de sílica-gel (0,063-0,2 mm), utilizando acetato de etilo como eluente. 0 eluato principal, que é concentrado por evaporação, é tratado com ácido clorídrico atéreo, obtendo-se o cloridrato do éster metilico do ácido l-/“2-(croman-3-il)etil7-l»2,5,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico com ponto de fusão de 175-177°· jp-toluenossulfonato de l-/~2-(croman-5-il)etil7-3-metoxicarbonilpiridínio pode ser preparado, por exemplo, co seguinte modo:

Suspendem-se 16,6 g (50 mmoles) de 3-/~2-(^-toluenossulfoniloxi)otil/cromano e 9,5 g (67,5 mmoles) de piridin-5-oarboxilato de metilo em 50 ml de butan-2-ona, e a suspensão resultante é levada à ebulição, durante 72 horas, sob agitação. Deixa-se arrefecer, concentra-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida, obtendo-se £-toluenossulfonato de l-/~2-(croman-3-il)etil.7-3-metoxicarbonilpiridínio sob a forma de uma espuma branca.

Exemplo 51:

35,2 g (0,1 mole) de 3-/~2-(£-toluenossulfoniloxi)etil7-cromano, 14,0 g de cloridrato de N-(2-metoxicarboniletil)-amina e 39 g de N-etil-N,M-diisopropilami· •93-

na são dissolvidos, numa atmosfera de azoto, em 750 ml de dimetilformamida, e a solução é agitada durante lo horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é depois concentrada para um volume de cerca de 200 ml, sob pressão reduzida; juntam-se 500 ml de água e a mistura é extraída, agitando, 3 vezes com 15c ml de diclorometano, de cada vez. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas, atê à secagem, por evaporação. Após adição de ácido clorídrico etanclico e após arrefecimento, obtém-se 0 cloridrato da N-/“2-(croman-3-il)etil7-N*(2-metoxicarboniletil)amina com ponto de fusão de 190-192°.

Exemplo32:

ml de ácido clorídrico concentrado são adicionados a uma solução de 11,5 g (G,C>5 mmole) de N-/~2-(croman-3-il)etil7-N-(2-eianoetil)-amina, em 1C0 ml de metanol. A mistura reaccional é fervida, a refluxo, durante 15 horas. Após arrefecimento, o dissolvente é removido, sob pressão reduzida, e o resíduo é cristalizado a partir de metanol/ acetona. A seguir à recristalização a partir de metanol/acetona, obtém-sa cloridrato de .';-^'2-(crotan-5-il)etil7-N-(2-metoxicarboniletil)-amina com ponto de fusão de 190-192° (rendimento: 82%).

N-/*‘2-(croman-3-il)etil7-N-(2-cianoetil)-amina pode preparar-se, por exemplo, da seguinte forma:

17,7 g (0,1 mole) de 3-(2-aminoetil)cromano são dissolvidos em 100 ml de metanol, e, em seguida,

10,5 g (0,1 mole) de trietilamina e 5,84 g (0,11 mole) de acrilonitrilo são adicionados à solução resultante, a mistura reaccional é agitada lurante 15 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é concentrada, num vácuo de jacto de água. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico e é lavado >94-

até à neutralidade com água gelada. Peca-se a fase etérea com carbonato de potássio e concentra-se por evaporação. Cbtém-se N-/*2-(croman-3-il)etil7“’N^w(2-cianoetil)amina sob a forma de um óleo amarelado.

5,2 g de uma mistura de cis- e trans-l>

-/’2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-benziloxipiperidin-3-carboxilato de metilc são dissolvidos em 1CG ml de metanol e, em seguida, juntam-se 2 g de paládio-em-carvão (a 1C%) e a mistura é hidrogenada, numa aparelhagem de Parr, durante 12 horas, à temperatura ambiente, Peguidas-ente, a mistura reaccional é filtrada através de terra de infusórios e o filtrado é concentrado, ate à secagem, por evaporação. 0 resíduo oleoso bruto é cromatografado sobre sílica-gel, utilizando tolueno/acetato de etilo (9:1) como eluente. glui-se primeiro o trans-l-/~2-(benzo-1.4-dioxan-2-il)-etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxilato de metilo e depois o cis-l-/~2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxilato de metilo. Em cada caso, reunem-se as fracções purificadas e concentram-se, por evaporação. 0 resíduo que contém o composto trans, é tratado com ácido fumárico, em metanol/éter dietílico, obtendo-se, assim, o fumarato do éster metílico do ácido trans-l-/~2~(benzo-l_t4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxílico, que cristaliza sob a forma do hemi-hidrato e tem ponto de fusão do 150-152°. 0 resíduo que contêm o composto cis, é tratado com ácido clorídrico etéreo, obtendo-se o cloridrato do éster metílico do ácido cis-l-Z^g-(benzo-l,4-dioxan-2-il)-etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxíli co com ponto de fusão de 182-185°·

Exemplo 34;

6,8 £ (2o mmoles) de uma mistura de cia- e tran8-l-/~2-(benzo~l_t4~dioxân~2-il)etil7~4-cloropiperidin-3-carboxílato de metilo são dissolvidos em 2c ml de metanol. Juntam-se, gota a gota, 4C ml (140 mroles) d· uma solução 3,5N de amónia, em metanol, à temperatura ambiente. Deixa-se a mistura em repouso durante 24 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é dissolvida em diclorcmetano, a solução é extraída, agitando com ácido clorídrico 2N e a fase aquosa, acídica, é separada, basificada pela adição de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com Óter dietílico/diclorometano (2:1), Os extractos orgânicos são lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio, são secos com sulfato de magnésio, libertando-se c dissolvente, sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é croautografado sobre sílica-gel básico, utilizando diclorometano/rtetanol (99:1) como eluente. Reúnem-se os eluatos e concentram-se, até à secagem, por evaporação, C resíduo oleoso é constituído por amida de ácido 4-amino-l-/j2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-piperidin-3-carboxílico (mistura cis/trans).

Uma mistura de cis- e trans-l-/~2*(ben20—1,4—dioxan—2—il)etil7—4—cloropi. >erid in-3-carboxilato d c metilo pode obter-se, por exemplo da seguinte forma:

Ç/7 2 (30 m-xles) de uma mistura de cise trans-l-Z~2-(bonzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidroxipiperidin-3-carboxilato de metilo (quanto à preparação, cf. o exemplo 33) e 3,6 g (36 mmoles) de trietilamina são dissolvidos em 1GG ml de diclorometano. 3,92 g (33 mmoles) de cloreto de tionilo são adicionados, gota a gota, à temperatura ambiente. à mistura é agitada durante 4 horas, à temperatura ambiente. Um seguida, o cloridrato de trietilamina formado é filtrado e o filtrado é extraído, a frio, agitando com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase or-

i pânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sÓI dio, é seca sobre sulfato de magnésio, libertando-se o dissolvente, sob pressão reduzida, ; mistura resultante de eise trans-l-/~2-( )enzo-l ,4-dioxan-2-il) etil7-4-cloropiperidin-3-carboxilato de metilo utiliza-se nas reacçõe.s seguintes sem purificação adicional.

Exemplo 35? Una solução de 11,94 g (30 mmoles) de N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(2-brc: iootil) -'-^”2-( croman-3-il)etil7 -amina, em 40 nl de dimetilformamida absoluta, e adicionada, gota a gota, à temperatura anbiente e sob agitação, dentro de um período de 20 min, a uma suspensão de 2,72 g (40 mmoles) de etóxido de sódio, em 30 ml de dimetilformaraida. A mistura reaccional é agitada por 16 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é concentrado, até à secagem por evaporação, num alto vácuo. Juntp-sa éter dietílico ac resíduo e realiza-se a extracção com ácido clorídrico frio 2N, Os extractos de ácido clorídrico reunidos são extraídos, agitando com diclorometano e as fases de diclorometano são secas sobre sulfate de sódio e são concentradas, por evaporação, num vácuo. 0 produto em bruto é obtido como resíduo e é cromatografado sobre 5CC g de sílica-gel (G,G4C—G,C6J mm), utilizando acetato de etilo como eluente. G eluato é concentrado por evaporação, obtendo-se l-^~2-(crcman*3~il)etil7-piperidin-4-carboxilato de etilo sob a forma de um óleo incolor. 0 cloridrato de éster etílico do ácidc l-^~2-(croman-3-il)etil7-pipexidin-4-carboxílico, preparado a partir deste composto, utilizando ácido clorídrico, em éter dietílico, cristaliza a partir de etanol/éter dietílico o tem ponto de fusão de 132-186°.

K-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(2-bromo atil)-N-^~2-(crom3n-J-il)etil7-amina pode ser prex>arada, por exemplo, da seguinte maneira:

17,7 5 (t,l 3>cle) de 3-(2-aiiinoetil)cromano são dissolvidos en 1CC ml de 'ete.nol, após o que se juntam 10,5 ΐ (0,1 mole) de trietilamina e 19,5 g (6,1 mole) de 4-bromobutirato de etilo. A mistura reaccional é agitada durante 15 horas, à temperatura ambiente, e, e seguida, é concentrada, num. vácuo de jacto de água. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico e é lavado até a neutralidade com água gelada. .' fase etérea é seca sobre carbonato de potássio e é concentrada por evaporação. Obtém-se ?'-(7-etoxicarbonilpropil)-N-/~2-(croman-3-ϋ)etil7-ar.ina oleosa que pode ser utilizada nas reacçães seguintes coto produto em bruto.

29,1 g (6,1 mole) de A-(5-eto.xicarbcnilpropil)-N-_j/*‘2-(croman-3-il)etil7-amin? sao dissolvidos cm 2CC ml de metanol e, em seguida, juntam-se à solução 16,5 8 (0,1 mole) de trietilamina e 18,3 g (6,1 mele) de 1,2-dibronoetano. A mistura reaccional é agitada durante 18 horas, à temperatura ambiente e, em seguida, é concentrada r.un vácuo de jacto de água. C resíJuo é dissolvido em éter dietílico e lavado até s neutralidade com água gelada. A fase etérea é seca sobre carbonato de potássio e é concentrada, por evaporação. N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(2-bromoetil)-I-/“2(croman-3-il)etil7-aEin.a obtém-se sob a forma de um óleo, que se utiliza nas reacções seguintes ser. qualquer purificação adicional.

Exemplo 3β:

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 4, 5, 16, 12, 23, 26 e 32, pede-se também preparar ^-/^2-(croman-4-il)-etil7-N-(2-meboxicarbcniletil)-amina e o seu cloridrato.

Exemplo 37:

Procedendo de maneire «oéloj;·· 1 descrita nos exemplos 1 a 5, 6 a 9, 11, 15» a 22, 24, 25, 27 a 3C e 33 a 35, pode-se também preparar l-/”2-(croman-4-il)etil7· -l,2,5,6-teteahidropiridin-3-carboxilato de metilo e seu cloridrato e l-^’“2-(croman-4-il)etil7-’PÍpeui'li-5“Carboxilato de etilo e seu cloridrato.

Exemplo 32:

Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos, cada um dos suais contém 25 mg de substância activa, por exemplo, o cloridrato do éster metílico do ácido l-(benzo-l,4-dioxa.n-2-ilmetil)-piperidie-3-carbcxílico:

Composição (para Içcc comprimidos)

composto activo	25,0	T
lactose	10 c,?	£
amido de trigo	7,5	à
polietileno glicol 6CCC		E
talco	5,0	g
estearato de magnésio	1 P JU |
água desminearaliznda	-<: *	s ·

Preparação

Primeiro fazem-se passai? todos cs componentes sólidos através de ui crivo cujas malhas têm u.ma largura de 0,6 mm. Em seguida, combinam-se o composto activo a lactose, o talco, esto-jrato de magnésio ·;· metade do amido. •\ segunda metade do amido é suspensa em 40 ml .de água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução ebuliente do polietileno glico, em 100 ml de água. A pasta amilácea forma· da é adicionada à mistura principal que, seguidamente, é granulada, se necessário, pela adição de água. Peca-se o granulado, durante a noite, a 35°» faz-se passar através de um crivo cujas malhas têm uma largura de 1,2 mm e transforma-se a massa obtida era comprimidos com cerca de 6 mm de diâmetro, côncavos em ambas as faces.

Exemplo 39:

preparam-se do seguinte modo, comprimidos cada um dos quais contém % mg do composto activo, por exemplo, cloridrato de éster metílico de ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-piperidin-3-carboxílico:

Composição (para Ιϋ.υύν comprimidos)

composto activo	500,Ου g
lactose	140,80 g
fécula de batata	274,7c g
ácido esteárico	10,00 g
talco	50,00 g
estearato de magnésio	2,50 g
sílica coloidal	52,00 g

etanol

q.s.

Uma mistura do composto activo, da lactose β de 194,7o g da fécula de batata é humedecida com uma solução etenólica do ácido esteárico e a mistura resultante é granulada através de um crivo. Após a secagem, juntam-se o resto da fécula de batata, o talco, estearato de magnésio e a sílica coloidal, e a mistura resultante é transiormada em comprimidos com um peso individual de 0,1 g, que, caso se desejar, podem ser dotados de ranhuras ae fraccionamento para

I <

facilitar a administração da dose. rode·., incorporar-se d a mesma maneira 1CG mg de substância activa.

iJxemplo 4Ç :

Ireparam-se cápsulao da seguinte rameira, cada uma das quais contém C,025 g do composto activo, por exemplo, cloridrato de l-(bonso-l,4—diox:m-2-ilnetil)-piperi lin-5-carboxilnto de metilo:

Composição (para 1GCO cápsulas) composto activo lactose gelatina amido d© milho talco água

25,CC p

249,CC g

2,CC g

1C,OC l

15,vC g

q.j.

Cotibina-se o composto activo cor a lactose, e a mistura obtida e hume-iacida, de maneira uniforme, com uma solução aquosa da gelatina e é granulada através de um crivo cujas malhas tem uiaa largura de 1,2 a 1,5 mm. ( gra nulado é combinado com o amido de milho seco e o talco, e porções de 3CC mg Gesta nassa, são introduzidos em cápsulas d.e gelatina duras (tamanho 1).

xemplo 41:

Procedendo de maneire análcra à referida nos exemplos 3? a 4C, pedem preparar-se composições farmacêuticas que contêm une substância activa, ’!-/”?-(crorb-n-3-il)etil7-N-(2-m©toxicarboniletil)-amina. cloridrato.

lul-

Sxemplo 42:

Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 33 a 41, podem preparar-sa composições farmacêuticas que contêm como substância activa um outro compost de fórmula I ou um dos seus tautómeros e/ou sais, farmacêuticamente aceitáveis, ou um outro composto de fórmula IVc ou um dos seus sais, farmacêuticemente aceitáveis, por exemplo, um dos compostos obtidos segundo um dos exemplos práticos 1 a 37.

Claims (38)

1. rsivindicaçOes ls. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que R^ representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbaraoilo ou hidroximetilo, eventualmente adiado, e R2 representa hidrogénio, um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente adiado, ou R^ representa hidrogénio e representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, K-alquil inferior-carbamoílo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo ou hidroximetilo, evantualmente adiado, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, 0 anel A está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi,' alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla e, em cada caso, X e Y representa um ãtomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa utn átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a

   -103-

   1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, caracterizado por

   a) se fazer reagir um composto de fórmula (Ha), ou um dos seus sais, em que X^ representa hidroxi ou hidroxi esterifiçado, reactivo, com um composto de fórmula (Iib), ou com um dos seus tautómeros e/ou sais, ou

   b) num composto de fórmula (ui),

   -104- j ou num dos seus tautómeros e/ou sais, em que Xg representa um radical convertível em R^, diferente de hidrogénio, e X^ representa um radical R , onde R_& representa hidrogénio, um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, se converter Xg em R^, diferente de hidrogénio, ou num composto de fórmula III, em que Xg representa hidrogénio hidrogénio e X^ representa um radical convertível em R_fe, onde R^ denota um radical Rg, diferente de um radical R_a, se converter X^ em R·^, ou

   c) para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Rg representa hidroxi ou amino, e em que R-^ é diferente de hidrogénio, e em especial, significa alcoxi inferior-carbonilo, se ciclizar um composto de fórmula ~^CH2^Ri (IV), ou um dos seus sais, em que Y^ representa um grupo de fórmula -CH»R’g, -CH(Yg)-Rg ou ciano, onde R’g representa oxo ou imino, e Yg representa um radical separável, ou

   d) para a preparação de um composto de fórmula 1’ ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que R’g representa oxo ou imino, e a linha pontilhada representa uma ligação simples, e em que R₁ é distinto de hidrogénio e, em especial, represen ta alcoxi inferior-carbonilo, se fazer reagir um composto de fórmula (Va) ou um dos seus tautómeros e/ou sais, com um composto de fórmula (’/b) ou com um dos seus sais, em que R^ representa uma variável distinta de hidrogénio e Xj representa halogénio ou alcoxi inferior ou a) para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que R2 representa um grupo hidroxi eventualmente eterificado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, se con verter em num composto de fórmula (VI), ou num dos seus sais, em que representa um radical convertível em Rg» ^ou

   f) em especial, para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Rg é distinto de hidroxi eterifiçado ou acilado, de amino acilado e de hidroximetilo acilado, num composto de fórmula

   I (VII) , em que A representa o anião de um acido e R'’g representa hidrogénio, hidroxi eterifiçado, esterifiçado ou protegido, ou amino acilado ou protegido, ou carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, N,N-dialquil inferior-carbamoílo ou hidroximetilo eterifiçado, acilado ou protegido, se reduzir as ligações duplas excedentá rias a ligações simples, ou

   g) para a preparação de um composto de fórmula I, ou de um dos seus tautómeros e/ou sais, em que Rg representa carboxi, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ιί,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, ou em especial, representa alcoxi inferior -carbonilo, se ciclizar úm composto de fórmula —1C7— (VIII) ou um dos deus sais, em que Yp representa um radical separável, e se separar um grupo protegido, eventualmente presente, e se transformar ura composto obtido segundo um dos processos do invento ou segundo processos diferentes, num outro composto de fórmula I, se separar uma mistura isóraera obtida nos componentes individuais se resolver uma mistura enentiómera ou diastereómera nos enantiómeros ou diastereómeros individuais, se converter num sal um composto livre de fórmula I, obtido segundo os processos do presente invento, e/ou se convertei um sal obtido no composto livre, de fórmula I, ou num outro sal.
2. 2s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus tautómeros e/ou sais em que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoilo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, Rp representa hidrogénio, um grupo hidroxi, eventualmente eterifiçado ou acilado, ou um grupo amino, eventualmente acilado, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alcuilo inferior e/ou trifluorometilo, e a linha pontilhada representa

   1 ¹

   -103- uma ligação simples ou dupla, X representa um átomo de oxigén io ou e n e um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio igual a 1.
3. 3$. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, cm que represen· ta carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, hidroximetilo, alcanoiloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulfoniloximetilo, benzoiloximetilo ou piridoiloximetilo, e Rg representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, benziloxi, alcanoiloxi inferior, alcano inferior-sulfoniloxi, benzoiloxi, piridoiloxi, amino, alcanoil-inferior-amino, alcano inferior-sulfonilamino, benzoilamino ou piridoilamino, ou representa hidrogénio e R2 representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoílo, Ν,Ν-dialquil inferior carbamoílo, hidroximetilo, alcanoiloxi inferior-metilo, alcano inferior-sulfoniloximetilo, benzoiloximetilo ou piridoiloximetilo, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga os dois anéis por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou por trifluorometilo, e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla, e X e X representam um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio ene igual a 2.
4. 4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I» ou um dos seus tautómeros e/ou sais, em que representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoílo, ií-al* quil inferior-carbamoílo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoílo, representa hidrogénio, hidroxi, alcóxi inferior, benziloxi, alcanoiloxi inferior, alcano inferior-sulfonilo, benzoiloxi, piridoiloxi, amino, alcanoil inferior-amino, benzoilamino ou piridoilamino, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga as duas estruturas cíclicas por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está nono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou trifluorometilo, e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1.
5. 5®. - rroeesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus tautómeros e/cu sais, em que R^ representa C^-C^-alcoxicarbonilo, carbamoílo, hidroximetilc ou C₂-C^-alcanoiloximetilo, e X₂ representa hidrogénio ou hidroxi, ou Rj, representa hidrogénio e Rp representa C^-C^-alcoxicarbonilo, representa hidrogénio ou O^-C^-alquilo, alk representa C^-C^-alcileno, que liga as duas estruturas cíclicas por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, o anel A está insubstituido ou, sobretudo na posição 7, está substituído por C ^-O^-alcoxi e e linha pontilhada represen tada uma ligação simples ou uma ligação dupla, e X e Y repre senta um átomo de oxigénio ene igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma li-110 gação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2.
6. 6^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus tautóreros e/ou sais, em que R^ repre senta C^-C^-alcoxicarbonilo, P₂ representa hidrogénio ou hidroxi, R^ representa hidrogénio ou C^-O^-alquilo, alm representa C^-C^-alcileno, aue liga as duas estruturas cíclicas por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, o anel

   A está insubstituido, e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla, X significa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou se preparar um dos seus tautómeros e/ou sais
7. 7&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, ou um dos seus tautómeros e/ou sais, em que R^ repre-O^-alcoxicarbonilo, ^r<₂ representa hidrogénio ou hi2 representa hidrogénio, alk renresenta metileno ou o anel A está insubstituido, a linha ponuilhada re senta 0_χ droxi, R etileno, presenta uma ligação simples ou dupla, Σ representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y represento um átomo de oxigénio e n é igual a 1.
8. 8§. - Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmu la I, ou um dos seus tautómeros e/ou sais em que R·^ representa C^-C^-alcoxicarbonilo, ft₂ representa hidrogénio, R^ representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A está insubstituido, a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é

   -111- igual a 1, ou em que R^ representa 3^-0^-alcoxicarbonilo, Rg representa hidroxi, R^ representa hidrogénio, alk representa metileno, o anel A está insubstituido, a linha pontilhada representa uma ligação dupla, X significa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Ί representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1*
9. 9â* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido l-(broman-3“ilmetil)-l,2,,5-tetra-hidro-piridin-3-carboxilico ou um dos seus sais.

   luô. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido 4-hidroxi-l-(croman-3-ilmetil)-l,2,5,6-tetra-hidro-piri dino-3-carboxilico ou o éster metílico do ácido l-(croman-3ilmetil)-4-oxo-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.

   Ilf. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido l-/~2-(croman-3-il)etil7~4-hidroxi-l,2,5,6-tetra-hidro-piridino-3~carboxilico ou o éster metílico do ácido l-/“2-(croman-3-il)etil7-4-oxo-piperidin-3-carboxílico ou um dos seus sais.
10. 12^· - Procssso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido l-/~2-(croman-3-il)-etil7~l,2,5,G-tetra-hidro-piri din-3-carboxilico ou um dos seus sais.
11. 13«. - processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se preparar o éster retílico do ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-irjietil)-l,2,5,6-tetra-hidro-piridino-3-carboxílico ou um dos seus sais.
12. 14&. - processo de acordo com a reivindicação,!, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.
13. 15^-. - Irccesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido 4-bidroxi-l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-1,2,5,6-tetra -hidro-piridino-5-carboxílico ou o éster metílico do ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-4-oxo-piperidino-5-carboxilico ou o éster metílico do ácido l-(benzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-4-oxo-piperidino-5*carboxílico ou um dos seus sais.
14. 16?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido 4-hidroxi-l-(2-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-l,2,5,6“tetra-hidro-piridino-3-carboxilico ou o éster metílico do ácido l-(2-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-4-oxo-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.
15. 17§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido l-/*2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-4-hidrcxi-l,2,5,6-tetra-hidro-piridino-3-carboxilico ou o éster metílico do ácido l-/~2-( benzo-1,4-d.ioxan-2-il) -e tÍ17-²—oxo-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.
16. 18¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido cis-l-Z^g-Cbenzo-l,4-dioxan-2-il) etil7~4-hid.rcixi-piperidino-3-carboxílico ou ua dos seus sais.
17. 19¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido trans-l-/“*2-(benzo-l ,4-dioxan-2-il)etil74-hidroxi-piperidino-3-carboxilicc ou um dos seus sais.
18. 20· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar c éster metílico do ácido l-^“2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-l»2,5»6-tetra-hidro-piridino-3-carboxílicc ou um dos seus sais.
19. 21«. - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido l-_j/“2-(cromnn-^,5-il)-etil7-l_í2_>5»e-t^tra-hidro-piridino-5-carboxilico ou um dos seus sais.

    223. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido l-/”2-(cronan-3*il)-etil7-piperidino-3-carboxílico ou um dos seus sais.
20. 23«. - :roceseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido l-^~2-(cronan-3-il)etil7-pineridino-4-carbcxilico ou um dos seus sais.

    -11424¾ - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido l-/“2-(benzo-l ,4-dioxan-2-il) etil7-piperidino-3-carboxílico ou um dos seus sais.
21. 25a, processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 éster etílico do ácido l-^2-(benzo-l_t4-dioxan-2-il)etil7-piperidino-4-carboxilico ou um dos seus sais.

    261. - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido 1-^2-(croman-2-il)-etil7-piperidino-3-carboxílico cu um dos seus sais.
22. 27'3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido l-/“2-(croman-2-il)-etil7-piperidino-4-caeboxilico ou um dos seus sais.

    23â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 éster metílico do ácido çi3-l-/‘2-Coenzo-l₁4-dioxan-2-il)etil7-4-benziloxi-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.
23. 29¾ - _; recesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se separar c éster metílico do ácido trans-l-Z^enzo-l^-dloxan-P-il^tilT-A-benziloxi-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais.

    %*· - processo de acordo com a reivindí cação 1, caracterizado por ca preparar a amida do ácido cis-4-amino-l-^*2-(benzo-l,4-dioxan-2-il)etil7-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais·

    J1&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a amida dc ácido trans-fr-amino-l-/^,2-Cbenzo-1.4~dioxan-2-il)etil7piperidino-5-carboxilico ou um dos seus sais.
24. 32½. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster metílico do ácido 1-^2-( croman-4-.il)etil7-l, 2,5,6-tetra-hidro-piridino-3-carboxilico ou um dos seus sais.
25. 33^-. - Processo de acordo cot» a reivindicação 1, caracterizado por se preparar c éster etílico dc ácido (croman-4-il)-etil7-piperidino-3-carboxilico ou um dos seus sais·
26. 34fi. - írocecsc para a px^eparação de um composto de fórmula alk-l|_I-CH₂CH₂-R₁ (IVc) em que Rj representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, cnrbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil infcrior-carbamoilo ou hidroxiraetilo, eventualmentc acilado, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halosénio, alauilo inferior e/ou trifluorometilo, e í e Y, em cada caso, representam um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou á representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno ene igual a 1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, com a condição de que em compostos de fórmula IVc, onde o anel A está insubstituido, X e Y epresentar. cximónio, n ' igual a 1 representa hidrogénio, alk seja diferente de netileno, se R^ significar carbamoilc ou N-metil-, N-etil-, Ν,Μ-dimetil- ou Ν,Ν-dietil-carbamoilo, ou de um dcs seus sais, caracterizado por

    h) se fazerem reagir entre si compostos de fórmulas (Vliia) ^{e 2}2^_CH2~^CH<^z ₃)~R| (VlIIb), em que um dos radicais. cado, reactivo, e o outro presenta hidrogénio, ou z e Zp representa hidroxi esterifiradical representa amino e significa amino reem conί junto, representam u«-a ligação adicional, compostos, ou ou sais destes

    i) num composto de fórmula (ix) em que Χθ representa um radical convertível em cu num dos seus sais, se converter em Rj e, caso se desejar, se transformar um composto, obtido de acordo com ura dos processos referidos ou obtido segundo processos, nuK outro composto de fórmula I>/c, se separar uma nisturn isó.rera obtida nos seus componentes individuais, sc resolver uma mistura enantiómera ou diastereómer·< individuais, se converter num. sal um composto livre obtido e/ou se converte^ wr. sei obtido no composto livre ou num outro sal.
27. 35^a· - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IVc, ou ura dos seus sais, era que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbaraoilc, N-alquil inferior-carbamoilo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, 1·^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior ou alcilideno inferior, o anel i\ está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido por hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halo-όπιο, alquilo inferior e/ou trifluorometilo, X representa ura átomo de oxigénio ou ura grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, cora a condição de que em compostos de fórmula IVc, onde o anel A está insubstituido, X e Ί representa oxi génio, n é igual ale representa hidrogénio, alk seja diferente de metileno, se representar carbaraoilc nu '^T-me til-, N-etil-, Ν,'ϊ-diraetil- ou Ν,'7-dietil-carbaraoil.
28. 36^a-. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IVc, ou um dos seus sais, era que representa carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbanoilo, .V-aVuil inferior-carbamoilo, '! ,Ί-dialquil inferior-carba “oilo, hidroxiraetilo, alcanoiloxi inferior-netilo, alcano inferior-sulfoniloximetilo, benzoiloximetilo ou piriloileximetilo, representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga a estrutura cíclica ao grupo iiH, representado na fórmula IVc, por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou representa alcilideno inferior, 0 anel A está insubstituido ou está nono-, di- ou poli-subs· tituido por hilroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou trifluorometilo, e í e Y, em cada caso, representam ura átomo de oxigénio e jn é imual a 1, ou X representa ura grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio s n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, ϊ representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, com a condição de que em compostos de fórmula Z^c, onde o anel \ est-á insubstituide, X e Y representar oxigénio, n é igual ale representa hidrogénio, alk seja distinto de metileno, se representar carbamoílo ou N-metil-, N-etil-, Χ,Ί-dimetil- ou ?I,\^T-dietil-carbaraoilo.

    -119- !

    !
29. 37^a. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar úm composto de fórmula IVc, ou um dos seus sais, em que representa carboxi, alcóxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo ou Ν,Ν-dialquil inferior-carbamoilo, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alk representa alcileno inferior, que liga 0 sistema cíclico (anel ao grupo ami no (NH), representado na fórmula IVc, por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, ou representa alcilideno inferior, o anel A está insubstituido ou está mono-, di- ou poli-substituido por hidroxi, alcóxi inferior, alcanoiloxi inferior, halogénio, alquilo inferior e/ou trifluorometilo, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, com _ta condição de que em compostos de fórmula IVc, onde 0 anel A está insubstituido, X e Y representam oxigénio, n é igual ale representa hidrogénio, alk seja diferente de metileno, se representar carbamoilo ouN-metil-, N-etil-, N,N-dimetilou N,N-dietil-carbamoilo.
30. 38§. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IVc, ou um dos seus sais, em que representa carboxi, alcoxicarboniO1—O4—alquilo, hidroximetilo, 0 lo ou carbamoilo

    -alcanoiloximetilo, representa hidrogénio ou alk representa C^-O^-alcileno, que liga o sistema ciclico ao grupo NH, representado na fórmula IVc, por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, 0 anel A está insubstituido ou, em especial na posição 7, está substituído por O^-íí^alcoxi, e X e Y representam um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um grupo metileno, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1, ou X representa um átomo de oxigénio, Y representa um grupo metileno e n é igual a 1, ou X representa uma ligação directa, Y representa um átomo de oxigénio e n é igual a 2, com a condição de que em compostos de fórmula IVc, onde 0 anel A está insubstituido, X e Y re- —12C— presentam oxigénio, n é igual a 1 e R^ representa hidrogénio alk seja diferente de metileno, se R, representar carbamoilo.
31. 39^g* - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IVc, ou um dos seus sais, em que R-^ representa C^-C^-alcoxicarbonilo, R^ representa hidrogénio ou 0^-C^-alquilo, alk representa C^-O^-alcilenc, que liga a estrutura ciclica ao grupo NH, representado na fórmula IVc, por meio de um número máximo de 3 átomos de carbono, 0 anel k está insubstituido, X representa um átomo de oxigénio ou um orgão metileno, ϊ representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1.
32. 40». - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IVc, ou um dos seus sais, em que representa

    -alcoxicarbonilo, R^ representa hidrogénio, alk representa metileno ou etileno, o anel A. está insubstítuido, a. represen ta um átomo de oxigénio ou um grupo metileno, Ϊ representa um átomo de oxigénio e n é igual a 1.
33. 41§. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar Ncroman-3-il)etil7-N-(2-metoxicarboniletil)-amina ou um dos seus sais.
34. 42fi. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-(2-metoxicarbonil· etil)-N-(benzo-l,4-dioxan-2-il!rietil)-amina ou um dos seus sais.

    -121-
35. 43*. - processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-(2-metoxicarboniletil)-N-(croman-3-ilmetil)-amina ou um dos seus sais.

    448. - processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-^2-(benzo-1,4-dioxan-2-il)etil7-N-(2-metoxicarboniletil)-amina ou um dos seus sais.
36. 45?. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-(2-metoxicarboniletil)-N-(2-metilbenzo-l,4-dioxan-2-ilmetil)-amina ou um dos seus sais.

    468· - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-^”2-(croman-3-il)etil7-N-(2-carboxietil)-amida ou um dos seus sais.
37. 47½. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar N-/~2-(croman-2-il)etil7-IT-(2-metoxicarboniletil)-amina ou um dos seus sais.
38. 48&. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se preparar croman-4-il)etil7-N-(2-metoxicarboniletii)-amina ou um dos seus sais.