PT88577B - Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas - Google Patents

Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas Download PDF

Info

Publication number
PT88577B
PT88577B PT88577A PT8857788A PT88577B PT 88577 B PT88577 B PT 88577B PT 88577 A PT88577 A PT 88577A PT 8857788 A PT8857788 A PT 8857788A PT 88577 B PT88577 B PT 88577B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
amino
parts
Prior art date
Application number
PT88577A
Other languages
English (en)
Other versions
PT88577A (pt
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Michel Anna Josef De Cleyn
Freddy Francois Vlaeminck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PT88577A publication Critical patent/PT88577A/pt
Publication of PT88577B publication Critical patent/PT88577B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
Fundamento da invenção
Na Patente Europeia Νδ 7θ530 que corresponde à série U.S. ΝΩ 403 603 encontram-se descritos derivados de N—(1—alquil-3-hidroxi—4—piperidinil)—benzamida, compostos estes que sao áteis como estimuladores da mobilidade do? sistema gastrointestinal.
Os compostos da presente invenção diferem destes pelo facto da componente piperidinilo estar substituida de um modo nao previamente revelado e pelas suas propriedades favoráveis de estimulação da mobilidade gastrointestinal e em particular pela sua capacidade melhorada de acelerar o esvaziamento gástrico.
N.
Descrição da invenção ** ✓ I
A presente invenção refere-se a novas N-(4-piperidinil)-benzamidas de fórmula
R iK
R (I), às suas formas N-óxido, aos sais seus derivados por adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis e a suas formas estereoiso méricas, em que
R ê hidrogénio, alquilo C^__g, aril-(alquilo C^_g), (alquil Ci g)- carbonilo, (alquiloxi g)-carbonilo, ariloxicarbo nilo, aminoalquilo C^_g), mono- ou di-(alquil C^__g)-aminoalquilo g, aminocarbonilo, mono— ou di—(alquil C^g)— -aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, ou piperidinilcarbonilo }
R2 ê hidrogénio ou alquilo C^g»
4 5 ~ .
R , R e R sao independentemente cada um, hidrogénio, alquilo g, alquiloxi g, halogéneo, hidroxilo, ciano, ni'1-6 tro, amino, trifluorometilo, mono- ou di—(alquil C J-ami no, amino carboni lo, aril carboni lamino (alquil C^g)-carboni lamino, (alquil g)-carbonilo, (alquil g)-carbonilo xi , aminossulfonilo, (alquil C^g)-aminossulfonilo , (alquil
g)-sulfinilo, alquiltio g, mercapto, arilalquiloxi ou ariloxi}
R ê hidrogénio, hidroxilo, alquilo g, alquiloxi g, halogéneo ou amino} ê um grupo de fórmula 0 ?
Alk— (a),
»10 ίί
N-C—Alk— 11<
(b),
R1} lí
O-C-Y
Alk(c),
H
Rx<C-O-Alk(d),
H χ Rx —C—Y —Alk— (e),
R15 vK
C — Y —Alk (f),
(g) 5
E20.
Alk— (h) 5
(i), ( j ), ou (k),
em que
Alk é alquileno C.
7
Y ê um átomo de 0, S, ou NR' ao passo que Y é um átomo de 0, S ou NR ou uma ligaçao directa, sendo o citado R* hidrogé nio ou alquilo θ}
9** >
R e R sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo Cl-6’ l°x-i- Ci-.6* arilo, cicloalquilo C_ arilalqui— .8 ou alceno-diilo .10 lo g ou (cicloalquil ^J-alquilo θ, desde que R' R9 nao sejam hidrogénio quando R7 ê hidrogénio}
R ê alquilo cicloalquilo arilalquilo alquiloxi θ ou (cicloalquil g)-alquilo ^} ê arilo, arilalquilo Cj_g, alquiloxi θ ou (cicloalquil c3_6)-alquilo 0χ_6}
R é alquilo arilo ou arilalquilo Ο^θ}
R J é alquilo θ, cicloalquilo arilo, arilalquilo ou (cicloalquil C^^J-alquilo
R ê arilalquilo em qae a parte alquilo é substi— tuida com hidroxilo ou (alquil )-carboni loxi}
R15 e Rxm sao, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo g, hidroxilo, alquiloxi amino, mono— ou di—(alquil C^g)-amino , hidroxi alqui lo (alquil carbonilo, (alquiloxi g)-carbonilo, aminocarbonilo, monoou di-(alquil C, J-aminocarbonilo ou 2—(alquil C. /-)-1,315 16 , °
-dioxolano-2-ilo, ou R e R em conjunto com o atomo de carbono que tem os ditos R ? e R podem formar um grupo carbonilo ou um grupo 1,3-dioxolano-2-ilideno} s ê o inteiro 1, 2 ou 3»
A é um átomo de 0, de S ou NR19, sendo o dito R19 hidrogénio, alquilo arilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil
-carbonilo, (alquiloxi ^J-carbonilo ou arilalquilo ^}
R17 e Rl8 sao independentemente cada um hidrogénio ou alquilo
R17 e R1^ tomados em conjunto poou quando A ê NR19, dem formar um anel benzeno sendo opcionalmente substituido
- 4 por halogéneo ou alquilo C^g} t ê o inteiro 1 ou 2>
R ê hidrogénio ou alquilo C^_g}
B ê um grupo bivalente de fórmula —CH^—CH^—, -C( =0)-011^- ou -CHg-CHjj-CHg-, em que cada átomo de hidrogénio independentemente pode ser substituído por um grupo alquilo ou o dito grupo bivalente pode ser também 1,2-benzenodiilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo C^g}
E é um grupo bivalente de fórmula -CHg-CHg-, -CH2-N(R )- ou -CHg-CHg-CHg-, em que cada átomo de hidrogénio independentemente pode ser substituído por grupos alquilo ou o dito grupo bivalente também pode ser 1,2-benzenodiilo subs tituido com halogéneo ou alquilo sendo o dito R hi drogêneo ou alquilo
R > R e R » cada um independentemente 9 sao hidrogénio ou alquilo nem sao ambos independentemente 0 ou 1}
G ê carbonilo, carboximetileno, (alquiloxi ^^_θ)— carbonilme tileno, (alquil ^)-carboniImetileno,5,5-dimetil—1,3-dioxano—2-ilideno ou 1,3—dioxolano-2—ilideno e aril ê fenil opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituin tes cada um independentemente seleccionado de entre halogê neo, hidroxilo, alquilo θ, alquiloxi θ, aminossulfonilo, (alquil C^^)—carbonilo , nitro, trif luorometilo , ami no, aminocarbonilo e fenilcarbonilo.
Como se usa nas definições a seguir o termo ha lo ê genérico para fl&or, cloro, bromo e iodo} o termo alqui1ο^_θ inclui no seu significado grupos hidrocarboneto satura dos de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes} o termo cicloalquilo & è genericamen te ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiloa ciclohexilo} o
termo alquileno inclui no seu significado grupos alquile no de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5—pentileno, hexileno e os isóme— ros ramificados seus derivados} o termo alceno—diilo inclui no seu significado grupos alceno-diilo bivalentes de cadeia linear ou ramificada tendo de 3 6 átomos de carbono.
Os ditos N—óxidos de compostos de fórmula (i) incluem aqueles compostos de fórmula (I) nos quais um ou vários átomos de azoto estão oxidados aos chamados N-óxidos, particularmente os N-óxidos em que o azoto da piperidina está N-oxidado.
Os ditos sais de adiçao de acido como se mencionou anteriormente, incluem as formas de sais por adiçao de ácido nao tóxicos, terapeuticamente activos que os compostos de fórmula (i) têm capacidade de formar. Estes áltimos podem obter-se convenientemente tratando-se a forma base com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos palídricos, por exemplo ácido cloridrico, bromi— drico e semelhantes, e ácido sulffirico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes} ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxiacêtico, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodiÓico, butanodióico, 2,3-dihidrobutanodiÓico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenos sulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfámico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e semelhantes.
Reciprocamente a forma sal pode converter—se na forma base li vre por tratamento com um agente alcalino.
termo sal por adiçao de ácido também inclui os hidratos e formas por adiçao de solvente que os compostos de fórmula (I) podem formar. Exemplos de tais formas sao por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes. Estes solvatos M A ** sao para incluir no âmbito da presente invenção.
- 6 Os compostos de fórmula (i) têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos na sua estrutura» nomeada mente os localizados nas posiçoes 3- e 4- do núcleo piperidina
A ** .
e em consequência» os substituintes nas ditas posiçoes 3” ® 4do núcleo piperidina têm uma configuração trans ou cis. (S. Cahn» C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem.» Int. Ed. Engl.» 5, 385-511 (1966)).
Os compostos preferidos nesta invenção sao os compostos de fórmula (I) nos quais R ê hidrogénio» alquilo ^» ariloxicarbonilo» mono ou di—(alquil )-aminocarboni— lo» pirrolidinilcarboniIo ou piperidinilcarbonil» e/ou R^ ê , . 3 4 5 hidrogénio» e/ou R » R e R cada um independentemente sao hi drogénio, halogéneo» alquiloxi g, amino» mono— ou di—(alquil C^_^)-amino, (alquil )-carbonilamino» nitro» aminossulfonilo» (alquil C^ g)-aminossulfonilo ou (alquil g)-sul fonilo.
Os compostos da invenção que se preferem particularmente sao os compostos preferidos de fórmula (i) na qual os substituintes nas posiçoes 3- e 4- do anel piperidina
A ** tem a configuração cis.
Os compostos da invenção que se preferem mais partieularmente sao os compostos de fórmula (i) na qual aril ê fenil opcionalmente substituido com 1» 2 ou 3 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo» hidroxi» alquilo e alquiloxi C^ Alk ê um grupo alquileno e L é um grupo de fórmula
X 7 7 (a) na qual Y ê NIC » sendo o dito R‘ hidrogénio ou alquilo
9
C, /. » e R e R sao ambos alquilo C7 ,. » ou '1-4! '1-4 ’ (b) na qual ê alquilo e R^^ ê arilo ou alquiloxi C
1-4 ou
X 7 7 (c) na qual Y ê NR » sendo o dito Rr hidrogénio ou alquilo e R ê alquilo C^ ou *· TO -U * (d) na qual R J ê alquilo ^» cicloalquilo ou arilo» ou
X 7 (e) na qual Y ê NR » sendo o dito R? hidrogénio ou alquilo
Ώ.-4’ ou (f) na qual Y ê 0, NR' ou uma ligaçao directa, R 2 ê hidrogénio, alquilo hidroxilo, alquiloxi amino, mono- ou di-(alquilo ^)-amino, hidroxialquilo (alquil C .)-carbonilo, (alquiloxi C .)-carbonilo ou amino carbonilo e R ê hidrogénio ou alquilo ou R eR combinados com o átomo de carbono que tem como substitutos X 5 X 6 os ditos R e R podem formar um grupo carbonilo ou 1,3-dioxolano-2-ilideno> ou (g) na qual Y ê oxigénio, NR' ou uma ligaçao directa e A ê oxigénio ou NR^^, sendo o dito R^ hidrogénio, alquilo £, arilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil ^-carbonilo, (alquiloxi ^.)-carbonilo ou aril-(alquilo ^)» ou (h) na qual B ê 1,2-etanodiilo ou quando R é alquilo
B também pode ser 1,2-benzenodiilo opcionalmente substituido com halogéneo ou alquilo ou (i) na qual E é 1,3-propanodiilo opcionalmente substituido com alquilo 1,2—benzenodiilo opcionalmente substituido com halogéneo ou alquilo ou um grupo bivalente de férmula —CH_-N(R^^)—, sendo o dito R^ d hidrogénio ou alquilo ou
2' na qual R ' de férmula
3 2¾ ** (j) na qual R J e R sao ambos hidrogénio} ou L ê um grupo (k) na qual G ê carbonilo} (alquiloxi-C^ ^)-carbonilmetileno, (alquil C^^)-carbonilmetileno , 5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-ilideno ou 1,3-dioxolano-2-ilideno.
M
Os compostos da invenção que se preferem ainda mais particularmente sao os compostos de férmula (l) mais particularmente preferidos na qual o componente benzamida es- ** 3 z ta substituido na posição meta com R sendo cloro, bromo, (al quil ^)-aminossulfonilo, aminossulfonilo ou (alquil ^)sulfonilo, na posição para com R sendo amino e na posição or ”
to com R sendo hidroxilo ou alquiloxi
Os compostos da invenção que se preferem espe cialmente sao aqueles compostos mais particularmente preferi— X 3 dos, de fórmula (I) na qual R ê hidrogénio ou metilo e R'> ,
5 M
R e ív respectivamente sao 2-metoxi, 4-amino e 5-cloro.
Um subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) compreende os compostos preferidos, particularmente preferidos, mais particularmente preferidos e especialmente preferidos, nos quais L ê um grupo de fórmula (a), (d) ou (e).
Outro subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) compreende os compostos preferidos, particularmen te preferidos, mais particularmente preferidos e especialmente preferidos nos quais L ê um grupo de fórmula (k).
Ainda outro subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) compreende aqueles compostos, preferidos, particularmente preferidos, mais particularmente preferidos e especialmente preferidos nos quais L ê um grupo de fórmula (f), (g), (h) ou (i).
De modo a simplificar as representações estru turais dos compostos de fórmula (I) e de certos compostos de partida e intermediários seus derivados, o grupo
será a partir daqui representado pelo símbolo D.
Os compostos de fórmula (l) podem preparar-se N-alquilando—se uma piperidina de fórmula (II) com um interme diário de fórmula (II).
fW
Reacçao de
.........................
N-alquilaçao
L—W (III)
H—D (II) (I)
- 9 W5 conforme se usa na reacçao de (III) com (II) e nas esquemas reaccionais seguintes ê um grupo rejeitado apropriado tal como, por exemplo, halogéneo de preferência cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metanossulfoniloxi
4-metilbenzenossulfoniloxi e grupos rejeitados semelhantes.
A reacçao de N-alquilaÇao de (II) com (III) \ ** efectua-se convenientemente num solvente inerte a reacçao, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromatico, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um alca— nol, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e se melhantesj um êter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano tetrahidrofurano e semelhantes; um solvente polar aprótico, por exemplo N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido dimetílico, hexametilfosforotriamida, 1,3-dimetil-3,4, 5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona, 1,3“dimetil— 2— imidazolidi— nona, nitrobenzeno, l-metiI-2-pirrolidinona e semelhantes ou uma mistura de tais solventes.
A adiçao de uma base apropriada tal como por exemplo um carbonato, hidrogenocarbonato, hidróxido, alcoóxido ou hidreto de um metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio e semelhantes, ou uma base organica, tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-dimetil-4-piridinamina, Ν,Ν-dietilatanomina, N-(l-metiletil)-2-propana mina, 4-etilmorfolina e semelhantes, pode ser'usada para re— tirar o acido o qual se liberta durante o decorrer da reacçao.
- **
Em alguns casos e adequado a adiçao de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. Temperaturas um tanto elevadas podem favorecer a velocidade da reacçao.
Nesta e nas preparações seguintes, os produre tos da reacçao podem isolar-se da mistura reaccional e, se ne cessário, posteriormente purificados, de acordo com metodologias geralmente conhecidas na arte, tais como, por exemplo, extracçao, destilação, cristalizaçao, trituração e cromatogra fia.
Também se podem preparar os compostos de fórmula. (I) por reacçao de amidaçao de uma amina de formula
(IV) com um ácido carboxilico de fórmula
ou um seu derivado funcional, tal como um halogeneto, um anidrido misto ou simétrico ou um éster activado. Os ditos derivados funcionais podem ser gerados in situ, ou se se desejar, serem isolados e posteriormente purificados antes de se fazerem reagir com a amina de fórmula (IV). Podem preparar-se derivados funcionais seguindo-se processos conhecidos da arte, por exemplo, fazendo-se reagir o cloreto de tionilo, triclore to fosforoso, ácido polifosférico, cloreto de fosforilo e semelhantes, ou fazendo-se reagir o ácido carboxilico de formula (V) com halogeneto de arilo, por exemplo cloreto de aceti— lo, carbonocloridrato de etilo e semelhantes. Ou pode acoplar -se os intermediários (IV) e (V) na presença de um reagente adequado, capaz de formar amidas, por exemplo diciclohexilcar bodiimida, iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e semelhantes.
As citadas reacções da amidaçao podem ser levadas a cabo convenientemente, agitando-se os reagentes num solvente inerte a reacçao adequado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano e semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exem pio, metilbenzeno e semelhantes, um éter, por exemplo, 1-1·11
-oxibisetano, tetrahidrofurano e semelhantes ou um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N-N-dimetilformamida, N-N-dime tilacetamida e semelhantes. A adiçao de uma base apropriada pode ser adequada, em particular, uma amina terciária tal como a N-N-dietiletanoamina. A água, o álcool ou o ácido que se liberta durante o decorrer da reacçao pode remover-se da mistura reaccional segundo metodologias geralmente conhecidas da arte, tais como, por exemplo, destilação aeotrópica, compleAT M xaÇao e formaçao de sais. Nalguns casos pode ser vantajoso ar refecer a mistura reaccional. Para alem disto pode ser átil proteger os grupos amino ou hidroxilo durante o decorrer de «w reacçao para evitar reacções laterais indesejadas. Grupos de protecção adequados compreendem grupos prontamente removíveis como, (alquil &)- carbonilo, (alquiloxi ^ )»· carboni lo, aril-calquilo e grupos protectores semelhantes.
Os compostos de fórmula (i) na qual L é um grupo (a), (b), (c), (f).ou (g), sendo os ditos compostos representados pela fórmula (1-a-l), também se podem preparar fazendo-se reagir uma piperidina de fórmula (VI) com um álcool de uma amina de fórmula (VII)
T1-H + W-C-Y2-Alk-D (VII) (VI)
Na reacçao de (VII) com (VI) mula 11 2
T-C-Y -Alk-D (1-a-l) representa um grupo de fór—
P,15 R17
RN—
N12
t
R1-êq^<\ ou r N— ÍCH2^s^ (Ch\ -Xpl8 . „8 n10 T,I1 n12 T)15 „16 d17 ol8 nas quais R , R , R ,R , R , R , R ,R ,R ,set
Λ #2 7 tem os significados descritos atrás e Y representa 0, S, NR
IM M ou uma ligaçao directa a qual seja possível sob a definição de L.
Os compostos de fórmula (I) na qual L ê um gru po de fórmula (a)» (c), (d) ou (e) e os compostos de fórmula (I) na qual L ê um grupo de fórmula (f) ou (g) na qual Y é ou
Λ* M tro que nao uma ligaçao directa, sendo os ditos compostos representados por (l--a-2) j também se podem preparar fazendo-se reagir um álcool, um tiol ou uma amina de fórmula (VIII) com um reagente de fórmula (IX).
T -C-W (IX)
H-Y -Alk-D (VIII) (X—a—2)
Na reacçao de (IX) com (VIII) T mula representa um grupo de fórR- , r12-o13 . n8 9 „12 „13 „14 nas quais R , R , R , R , R
16
R S X) ) ft J
R
R15 R17
16 ou/+\
(CH,)^ í — A W
„17 T-i 18
R , R , s e t
»18 tem os significados descritos acima e YJ representa 0, S ou t ~
NR , o qual seja possível sob a definição de L.
As reacções de (VII) com (VI) e de (VIII) com (IX) efectuam-se convenientemente num solvente adequado inerte a reacçao, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, uma cetona, por exemplo acetona, um hidrocar boneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano, um éter, por exemplo 1-1’-oxibisetano, tetrahidrofurano e semelhantes. Uma base apropriada, tal como, por exemplo, um car bonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgâni ca tal como, por exemplo, N-N-dietiletanamina ou N(l-metiletil)-2-propanamina, pode ser utilizada para remover o ácido que se liberta no decorrer da reacçao. Temperaturas um tanto ou quanto elevadas podem favorecer a velocidade da reacçao.
Os po de fórmula (a), compostos de fórmula (I) na qual L ê um gru (e), (f) ou (g), na qual Y1 ou Y sao NH, —-T~ynxssao sendo os ditos compostos representados por (I-a-3), podem pre parar-se fazendo-se reagir um isocianato de fórmula (X) com um álcool ou amina de fórmula (XI).
T3-H
O=C=N-Alk-D
T3-C-NH-Alk-D (XI) (X) (I-a-3)
O
Em (I-a-3) θ (XI) T — representa um grupo de fórmula Λ5 ,N— , R12— 0— ,
R·
R
Γ N(CH)-/ 2 s ou R\?
A (Ch\)P^r18 . „8 „9 „12 r,15 „16 „17 „18 + .A . .
nas quais R , R , R , R , R , R , R j s e t tem os signi ficados descritos acima.
Os compostos de fórmula (i) na qual L ê um gru ~
po de fórmula (a) na qual R ê hidrogénio, sendo os referidos compostos representados por (I-a-4), podem preparar-se fazendo- se reagir um isocianato de fórmula (XII) com um álcool, um tiol ou uma amina de fórmula (VIII).
R9-N=C=0 + (VIII) R9—NH—C—Y3—Alk—D (XII) (l-a-4)
A reacçao de (Xl) com (X), ou de (XII) com (VIIl) efectua-se geralmente num solvente adequado inerte à reacçao tal como por exemplo um eter, por exemplo tetrahidrofurano, e semelhantes. Temperaturas elevadas podem ser apropriadas para favorecer a velocidade da reacçao.
Os compostos de fórmula (I) na qual L ê um gru po de fórmula (d) ou (e), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-a-5), também se podem preparar fazen do-se reagir um ácido carboxilico de fórmula (XIII) ou um seu derivado funcional com uma amina, um álcool ou um tiol de fór l4 -
mula (VIII). Ο ”
Τ -C-OH (XIII) (VIII)
Ο
1' 3
T-C-Y -Alk-D (l-a-5)
13
Em (I-a-5) θ (XIII) T—representa um grupo de formula R - ou l4
R -, tendo ambos o mesmo significado desctito anteriomente.
A reacçao de (XIII) com (VIII) pode em geral realizar-se seguindo-se processos de esterificação ou amidaçao conhecidos da arte. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser convertido num derivado reactivo, por exemplo um anidrido ou um halogene to de arilo, que subsequentemente, se faz reagir com (VIII)} ou para se fazer reagir (XIII) e (VIII) com um reagente adequado capaz de formar amidas ou ésteres, por exemplo diciclo— hexilcarbodiimida, iodeto de 2—cloro-1-metilpiridinio e seme— lhantes. As reacções citadas realizam-se muito convenientemen te num solvente adequado como por exemplo um éter, por exemplo tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano ou um solvente dipolar apró tico, por exemplo N-N-dimetilformamida. A adiçao de uma base, tal como N,N-dietiletanamina, pode ser apropriada.
Os compostos de fórmula (l) na qual L ê um grupo de formula (h) ou (i), sendo os ditos compostos representados pela fórmula (I-a-6) podem preparar—se N-alquilando— -se uma amina de fórmula (XV) com um derivado de piperidina de fórmula (XIV).
T5-H (XV)
W-Alk-D (XIV) ,n5
N-alquilaÇao reacçao
T -Alk-D (I-a-6)
Em (I-a-6) e (XV) T - representa um grupo de fórmula r2£-n
Nou
E na quai R , B e E têm os mesmos significados como acima se descreveu.
A citada reacçao de N-alquilaÇao realiza-se geralmente seguindo-se os processos descritos anteriormente para a preparaçao de (I) a partir de (II) e (III).
Os compostos de fórmula (I) na qual L ê um gru po de formula (i), sendo os ditos compostos representados pela fórmula (l-a-7), também se podem preparar fazendo-se reagir um anidrido apropriado de fórmula (XVI) com uma amina de fórmula (XVII)
amidaçao
H N-Alk-D _>
A reacçao
(I-a-7) (XVI) (XVII)
A citada reacçao de amidaçao realiza—se em geral seguindo-se os procedimentos aqui descritos anteriormente para a preparaçao de (I) a partir de (IV) e (V)<
Os compostos de fórmula (I) na qual L ê um gru po de l'órmula (j), sendo os citados compostos representados pela fórmula (l-a-8) podem preparar-se por vórias reacções de ciclisaçao conhecidas na arte de preparaçao de sistemas de hi dantoína. Por exemplo, os compostos de fórmula (I-a—8),na qual I J e R sao ambos hidrogénio, sendo os citados compostos re presentados pela fórmula (l-a-8-a), podem preparar-se por reac çao de ciclisaçao de um aldeído ou cetona de fórmula (XVIII) na presença de cianeto de potássio e carbonato de amónio.
R^ -C-Alk-D
Reacçao de ciclisaçao
(XVIII)
substituídos por =0, com uma piperidina
N-alquilaÇao .
H-D Z___> (I) (II) reductiva
A«
Podem, em alternativa, prepararem-se os compostos de formula (I) por reacçao de N-alquilaçao reductiva de uma cetona ou aldeído apropriados de fórmula L'=0 (XIX), sendo o dito L’=0 um composto de fórmula L-H na qual dois áto mos de hidrogénio geminais do citado alquileno θ ou cicloalquileno & estão de fórmula H-D (II).
L· =0 + (XIX)
A*
A citada reacçao de N-alquilaçao reductiva pode efectuar-se convenientemente hidrogenando-se cataliticamente uma mistura dos reagentes num solvente orgânico inerte a reacçao, adequa— do de acordo com processos conhecidos na arte da hidrogenação catalítica. Solventes adequados sao, por exemplo, água} alcanóis, por exemplo, metanol, etanol, 2—propanol} éteres cíclicos, por exemplo, 1,4—dioxano} hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano} um solvente dipolar aprótico, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dimetilico} ou uma mis tura de tais solventes. 0 termo processos conhecidos na arte *** « ** da hidrogenação catalítica significa que a reacçao se realiza sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalizador adequado, tal como por exemplo paládio sobre carvao activado, platina sobre carvao activado e semelhantes. Com o objectivo de se evitar hidrogenação posterior, nao desejada, de certos
A4 grupos funcionais dos reagentes e dos produtos da reacçao pode ser vantajoso adicionar-se um veneno do catalisador adequa do à mistura reaccional, por exemplo tiofeno e semelhantes.
Os compostos de fórmula (i) na qual R ê hi- ** .
drogénio e na qual os substituintes nas posiçoes 3- e 4- do
A A# anel piperidina tem configuração trans, sendo os ditos compos tos representados pela fórmula (l-b-1), também se podem prepa rar por reacçao de um 7-oxa-3-azabiciclo/5.1.07heptano de fór mula (XX) com uma amida de fórmula (XXI). Pode posteriormente 0__—alquilar-se ou 0-acilar-se ser compostos de fórmula (i-b-l) seguindo-se processos conhecidos da arte preparando-se assim
os compostos correspondentes de fórmula (i-b—2) na qual os substituintes na posição 3- e 4- do anel pipaeridina tem a con figuraçao trans e na qual R1 ê outro que nao hidrogénio, sen1 1-a do o citado R representado por R .
()—alquilaçao ou (3-acilaçao +R1_aW (XXII)
Em (I-b—l) e (X—b—2) o símbolo ”t” indica que os substituin— tes nas posiçoes 3- e 4- do anel piperidina estão na configuraçao trans.
A reacçao de (XX) com (XXI) pode efectuar-se agitando-se e, se se desejar, aquecendo-se os reagentes num solvente adequado inerte a reacçao, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol, etanol e semelhantes. As reacçoes de O-alquilaçao ou de jO-acilaçao realizam-se convenientemente num solvente orgânico inerte a reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenze— no, dimetilbenzeno e semelhantes} uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes» um éter, por exemplo 1,4-dioxano, 1-1’-oxibisetano, tetrahidrofurano e semelhantes} ou um solvente dipolar aprotico, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido dimetilico, l-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes. Uma base adequada, tal como por exemplo um carbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina, pode ser uti18 ί· Χ.3 ί’ \*-·-.Λί*0 4 lizada para se captar o ácido que se liberta no decorrer da reacçao. Temperaturas um tanto ou quanto elevadas podem aumen
M tar a velocidade da reacçao.
Os compostos de fórmula (i) na qual os substi tuintes nas posiçoes 3- e 4- do anel piperidina têm a configu raçao cis, sendo os ditos compostos representados pela formula (I-c), também se podem preparar por N-alquilaçao reductiva de uma piperidona de fórmula (XXIII) com uma amida de fórmula (XXI)
Em (I-c) o símbolo ”c” indica que os substituintes nas posiçoes 3“ θ 4- tem a configuração cis. A dita reacçao de N-alquilaçao reductiva pode realizar-se por hidrogenação catallti ca de uma mistura de reagentes num solvente adequado inerte à reacçao de acordo com processos conhecidos da arte da hidroge naÇao catalítica descritos acima para a preparaçao de (I) a partir de (XIX) e (II).
Também se podem converter os compostos de fór mula (i) uns nos outros seguindo-se processos conhecidos da arte de transformaçao de grupos funcionais. Alguns exemplos de tais processos serão citados mais adiante.
Os compostos de fórmula (I) com um substituin te nitro podem converter-se na amina correspondente agitando-se e, se se desejar, aquecendo-se os compostos nitro iniciais num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador adequado na presença de um solvente adequado. Catalisadores adequados sao, por exemplo, platina sobre carvao activado, paládio sobre carvao activado, Níquel Raney e catalisadores semelhantes. Solventes adequados sao, por exemplo, solventes relativamente polar, tais como me tanol, etanol e semelhantes·
Os átomos de hidrogénio da função (ou funções) amino dos compostos de fármula (I) podem substituir-se seguin do-se processos conhecidos da arte, por exemplo, N-alquilaçao, N-acilaÇao, N-alquilaÇao reductiva e métodos semelhantes.
1) Podem introduzir-se grupos alquiloarbonilo, arilcarbonilo e semelhantes, no átomo de azoto, fazendo-se re agir a amina inicial com um ácido carboxílico apropriado ou um seu derivado, tal como por exemplo, um halogeneto de acilo, com anidrido ácido e semelhantes, num solvente adequado tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, um solvente dipolar aprático, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura de tais solventes.
2) Podem introduzir-se grupos alquilo fazendo -se reagir a amina inicial com um alcanol ou uma alcanona sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, paladio sobre carvao activado, platina sobre car vao activado e catalisadores semelhantes, num solvente adequa do, tal como metanol, etanol e semelhantes. De modo a evitarem-se hidrogenaçoes posteriores nao desejadas de certos grupos funcionais dos reagentes e dos produtos da recessão pode ser vantajoso adicionar-se um veneno de catalizador à mistura reaccional» por exemplo, tiofeno e semelhantes.
Podem converter-se os compostos de formula (I) contendo um grupo amino substituído no composto correspondente de fármula (l) na qual o citado azoto suporta um hidrogénio seguindo-se métodos para preparaçao de grupos NH conhecidos da arte. Por exemplo, quando o dito azoto está substituído com (alquil ^í-carbonilo, por tratamento do composto inicial com uma solução aquosa ácida ou básica opcionalmente misturada com um solvente orgânico.
Podem O-alquilar—se ou O-acilar-se os compostos de fórmula (I) contendo uma função hidroxilo de acordo com processos conhecidos da arte, por exemplo, agitando-se o primeiro com um agente acilante adequado, se se desejar, na presença de hidreto de sódio.
Podem converter-se os compostos de fórmula (l) contendo um substituinte arilmetoxi nos compostos correspondentes de fórmula (i) contendo uma função hidroxilo, seguindo -se processos de hidrogenólise catalítica conhecidos da arte.
Podem desacetalisar-se os compostos de fórmula (I) contendo um anel dioxolano protector para se obterem os compostos oxo correspondentes. Pode efectuar-se a citada desacetalisaçao seguindo-se processos largamente conhecidos na arte, tais como, por exemplo, fazendo-se reagir os compostos iniciais num meio aquoso ácido.
Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se nas formas N-óxido correspondentes, de acordo com processos conhecidos na arte para a conversão de um azoto tri valente na sua forma N-oxido. A reacçao de N-oxidaçao referida pode efectuar-se geraimente fazendo reagir o reagente inicial de fórmula (i) com um perÓxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados sao, por exem pio, peróxido de hidrogénio, um perÓxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxido de bário e análogosj peróxidos orgânicos apropriados podem ser peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperÓxido ou um ácido benzenocarboperóxido halo-substituido, por exemplo ãcido 3-clorobenzenocarboperóxi do e análogos, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacêtico e análogos, alquilhidroperóxidos, por exemplo _t-butilhidroperóxido e semelhantes. A N-oxidaçao referida pode efectuar-se num solvente adequado tal como por exemplo água, álcoois de cadeia pequena, por exemplo metanol, etanol, propa nol, butanol e análogos, hidrocarbonetoa, por exemplo benzeno,
metilbenzeno, dimetiIbenzeno e semelhantes, cetonas, por exem pio 2-propanonai 2-butanona e análogos, hidrocarbonetos halo— genados, por exemplo diclorometano, triclorometano e análogos e misturas destes solventes. Para aumentar a velocidade da re acçao, pode ser conveniente aquecer a mistura reaccional.
Alguns dos intermediários e reagentes de par tida das preparações anteriores cao compostos conhecidos enA* _ quanto outros sao novos. Podem preparar-se de acordo com meto dos conhecidos na arte de preparar estes compostos ou os seus análogos conhecidos. Alguns processos para a preparaçao destes intermediários serão descritos em seguida com pormenor.
Os intermediários de fórmula (II) podem obter -se a partir de uma piperidina adequadamente substituída, de fórmula (XXIV) fazendo-a reagir com um reagente de fórmula (V) ou com um seu derivado funcional, de acordo com os processos de amidaÇao descritos para a preparaçao de (I) a partir de (IV) e (V), e removendo emseguida o grupo protector P no intermediário (XXV) assim obtido, de acordo com processos conhe eidos na arte, por exemplo por hidrólise em meio aquoso ácido ou básico ou por hidrogenação catalítica, conforme a natureza de P.
Na reacçao de (XXIV) com (V) e nos esquemas reaccionais seguintes P representa um grupo protector adequado que se pode remover printamente por hidrogenação ou por hi dróii se. Os grupos protectores preferidos podem ser, por exem pio, grupos hidrogenolisãveis por exemplo fenilmetilo e análo gos, e grupos hidrolisáveis por exemplo aleooxicarbonilo e se melhantes.
Os intermediários de fórmula (IV) podem obter
-se a partir de uma piperidina adequadamente substituída» de fórmula (XXVI) alquilando-a com um reagente apropriado» de acordo com os processos de alquilaçao descritos para (I) a par tir de (II) e (III) e» removendo em seguida o grupo protector P no intermediário assim obtido de acordo com os processos co nhecidos na arte anteriormente descrita.
remoção de P (IV)
Ús intermediários de fórmula (XXIV), podem con verter-se facilmente nos intermediários de fórmula (XXVI), por 1 exemplo, introduzindo um grupo protector P na função amina exociclica e removendo selectivamente o grupo protector P na função amina endocíclica.
(XXVIII)
P e P representam grupos ptotectores adequados, tais como os definidos anteriormente, que se podem introduzir e remover facilmente. Grupos protectores adequados sao, por exemplo, gru . 1 pos hidrogenolisaveis como P , por exemplo um grupo fenilmeti lo e semelhantes, e grupos hidrolisáveis como P , por exemplo alcooxicarbonilo-C^ alquilcarbonilo-C^ e semelhantes. Em geral» as piperidinas (VIII), (XXIV) e (XXVI) usadas como reagentes de partida» podem preparar-se de acordo com processos análogos aos descritos em ”Drug Development Research” 8, 225-232 (1986) e na Eur. Pat. Appl. ΝΩ 0,076,53θ oue corresponde ao registo U.S. ΝΩ de sÓrie 403,603, que aqui se incluem como referência.
Atendendo à fórmula (i) ê evidente que os com
postos da presente invenção e alguns dos intermediários têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos na sua estrutu ra.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos de fórmula (I) podem obter-se aplicando processos conheci dos na arte. Os diastereómeros podem separar-se por métodos de separaçao fxsica tais como cristalizaçao selectiva e tecni cas cromatogrêficas, por exemplo distribuição em contra-corrente, e os enanteomeros podem separar—se um do outro por cris talizaçao selectiva dos seus sais diastereomêricos com ácidos opticamente activos ou com os seus derivados opticamente acti vos.
Ê evidente que os racematos diastereomêricos cis e trans se podem resolver posteriormente nos seus isóme— ros ópticos, cis(+), cis(-), trans(+) e trans(-) aplicando me todologias conhecidas do especialista na arte.
As formas isomêricas estereoquimicamente puras podem também obter—se a partir das formas isomêricas este reoquimicamente puras dos reagentes de partida apropriados, desde que a reacçao seja estereoespecxfica.
Os compostos de fórmula (I) contendo uma parte estrutural alceno, podem existir numa forma ME” ou nZn}ten do a notaçao Z e Ε o significado descrito em J. Org. Chem.,
35, 2849-2868 (1970).
As formas estereoisomêricas dos compostos de formula ( ) estão naturalmente incluidas no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I), as formas N-óxido, os sais de adiçao de ácido farmacologicamente aceitáveis e as formas estereoisomêricas possíveis a elas correspondentes apresentam favoráveis propriedades de estimulação da moti • lidade gastrointestinal. Em particular, provocam um acelerado
- 24 esvaziamento gástrico. Esta última propriedade ê claramente evidenciada pelos resultados obtidos no teste do Esvaziamento gástrico de uma refeição liquida em ratos” descrito mais adiante.
efeito estimulante dos presentes compostos na motilidade do sistema gastrointestinal pode ainda eviden— ciar-se, por exemplo, pelo teste da Amplificação de contracçoes induzida pela estimulação submaximal transmural do ileum do porco da Guiné, descrito no Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 23^, 775~7θ3 (Ι9θ3) e pelo teste
M A» Λ* da Amplificação de contracçoes induzida pela estimulação supramaximal transmural do ileum do porco da Guiné, ambos descritos mais adiante.
Experiências análogas revelaram que alguns com aa postos de fórmula (I). as suas formas N-óxido, os sais de adi Çao de ácido farmacologicamente aceitáveis e as formas estereoisomericas possíveis, antagonizam a relaxaçao gastrointestinal tal como acontece sob a acçao de vários agonistas exóge nos.
Com base nas suas propriedades de aumento da motilidade gastrointestinal, os compostos da presente invençao podem formular-se em varias formas para fins de administração.
*# A
Para preparar as composiçoes farmacêuticas des ta invenção, combina-se uma quantidade efectiva do composto em causa, na forma de base ou de sal de adiçao de acido, como ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmaceuticamente aceitável, podendo este veículo tomar uma grande va riedade de formas dependendo do tipo de preparaçao pretendido ** J, ** para administraçao. E conveniente preparar as composiçoes far macêuticas na forma de dosagem unitária, de preferência para administraçao oral, rectal ou injecção parenteral. Por exempio, na preparaçao de composiçoes na forma de dosagem oral, podem empregar-se qualquer dos meios farmacêuticos usuais.
tais como por exemplo água, glicois, óleos, álcoois e semelhan tes, no caso de preparações liquidas tais como suspensões, xa ropes, elixires e soluçoesj ou veículos sólidos tais como ami do, açócares, caolino, lubrificantes, ligantes, agentes desin tegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e \ ** comprimidos. Devido a sua facilidade de administraçao, os com primidos e cápsulas constituem a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, empregando-se nesse caso, obviamente, vei culos farmacêuticos solidos. Para composiçoes parenterais, o veículo contém normalmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade. As soluçoes injectaveis, por exemplo, podem preparar-se com um veículo contendo solução salina, solução de glucose ou uma mistura destas. As suspensões injectáveis podem também preparar-se empregando vei culos líquidos apropriados* agentes de suspensão e semelhantes. Em composiçoes destinadas a administraçao percutanea, o veículo contêm eventualmente um agente acelerador da penetraçao e/ou um agente humectante adequado, eventualmente combina do com aditivos adequados de qualquer tipo em menores proporçoes, desde que o aditivo nao cause um efeito nocivo significativo para a pele. Estes aditivos podem facilitar a administraçao a pela e/ou ajudarem a preparaçao das composiçoes preA tendidas. Estas composiçoes podem administrar—se de vários mo dos, por exemplo, como penso transdermal, como pomada ou como unguento. Os sais de adiçao de acido do (I), devido a sua maior solubilidade em água em relaçao à forma básica correspondente, sao obviamente mais adequados a preparaçao de compo siçoes aquosas.
Jk ** A
E particularmente vantajoso formular as composiçoes farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para fa^· cilidade de administraçao e uniformidade de doseamento. A for - ** ma de dosagem unitaria usada nas especificações e reivindicaçoes desta invenção, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associaçao com o veículo farmacêutico adequado. Exemplos de tais formas de dosagem unitaria sao comprimidos \incluindo comprimidos cor tados e revestidos), cápsulas, pílulas, pás, bolachas, solu— çoes injectáveis ou suspensões, colheres de cha? colheres de sopa e semelhantes, e os respectivos múltiplos.
Com base na sua capacidade de estimular a motilidade do sistema gastrointestinal e, em particular na sua capacidade para acelerar o esvaziamento gástrico, os compostos da presente invenção, sao uteis para normalizar ou melhorar o esvaziamento gástrico e intestinal em doentes sofrendo de distúrbios de motilidade, por exemplo, no caso de peristal se diminuida do esáfago e/ou do estômago e/ou do intestino delgado e/ou grosso.
Com base na utilidade dos compostos da presente invenção,ain ** .
vençao refere—se a um método de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de distúrbios de motilidade do sistema gastrointestinal tais como, por exemplo, esofagite, gastroparese, dispepsia flatulenta, dispepsia nao alcerosa, pseudo— -obstrução, enfraquecimento do transito do colon e doenças análogas. Este método consiste na administraÇao sistémica de uma quantidade efectiva, na estimulação motriz gastrointestinal, de um composto de fármula (I), de um N-áxido, de um sal de adiçao de acido farmacologicamente aceitavel ou de uma for ma estereoisomêrica possível correspondente, a animais de san gue quente.
especialista na arte poderá determinar facilmente a quantidade efectiva para a estimulação motriz a partir dos resultados dos testes que a seguir se apresentam.
Em geral aceita-se que a quantidade efectiva possa variar de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, e mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a I mg/kg de peso corporal.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar ** * a invenção nos seus vários aspectos sem a limitarem. Salvo in dicaçao em contrário, todas as partes a seguir indicadas (nos exemplos) sao ponderais.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparaçao de intermediários
Exemplo 1
A. uma solução agitada e arrefecida (em banho de gelo) de 71,12 partes de pirrolidina em 210 partes de áter de petróleo adicionaram—se gota a gota 70,5 partes de cloreto de 4-clorobutanoilo, a uma temperatura inferior a 15°C. Termi nada a adiçao continuou-se a agitaçao durante a noite a tempe ratura ambiente. Adicionou-se água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Separou-se o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o residuo a 266 Pa, p. eb. 137°C, ob tendo-se 45 partes (51%) de l-(4-cloro-l-oxobutil)pirrolidina (intermediário 1).
De modo semelhante prepararam-se também!
Λ5
R16 -X. (ch2V
N— C—CH—CH,
CH — Cl &
N2 s R15 Rl6 R25 dados físicos 1
2 2 2—H^C- H h3c- p. eb 135°C a 199,5 Pa
3 2 2-H C3 6-h Cj H p. eb 95°C a 5· 32 Pa
4 2 4-h^c- H H p. eb 145°C a 239,4 Pa
5 2 2-^C- H H p. eb l4õ°C a 2Ó6 Pa
6 3 H H H p. eb 95°C a 13,3 Pa
7 2 4-H2N-C(0)- H H -
8 2 4-HO- H H -
9 2 4-c2h5o-c(o)- H Η -
10 2 3-h2n-c(o)- H H -
11 2 3-H0-CH2- H H -
12 2 3-ho- H H -
13 2 H H H C- p. eb 129°C a 199,5 Pa
_
Ν2 S R15 R16 R25 dados físicos
ι4 2 4-(metil-l,3“ H H p. eb. l40°C a 13,3 Pa
-dioxolano-2-
-ilo )
15 1 2-C Η 0-C(0)2 5 H H p.eb. 172°C a 199,5 Pa
16 2 4-n(ch3)2- H H • HC1
17 2 3-n(ch3)2- H H —
Ό il /¼ °
A Ν—C —Alk— W
ΝΩ A R17 R18 -Alk-W dados físicos
ιδ c6»5- H H -(ch2)3-ci . HC1
19 O*- H H z(ch2)3-ci • HC1
20 1 CH — N- H H -(CH ) -Br 2 5 . HC1
21 n-C6H13^“ H H -(ch2)3-ci . HC1
22 /=-N I H H -(ch2)3-ci • HC1
23 í CH-N— 3X Ϋ -(ch2)3-ci
e 8— (4— cloro— 1— oxobutil)—1,4— dioxa— 8-azaespi.ro/?· 57decano j p. eb. 120°C a 5,32 Pa (intermediário 24).
Exemplo 2
a) A uma mistura agitada de 20 partes de 2-metil—4—(fenilmetil)-piperazina, 11,13 partes de carbonato de sódio e 120 partes de 2-propanona adicionaram-se gota a gota 12,28 par tes de cloreto de 4-cloro-2—metilbutanoilo. Terminada a ** .
adiçao, continuou a agitar-se durante 45 minutos. 0 produA* to precipitado removeu-se por filtraçao e tomou-se em diclorometano. Adicionaram-se água e carbonato de sódio. Separou-se a fase organica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se sob vácuo a 40°C, obtendo — se 16,5 partes (.45,5%) de mono cloridrato de I—(4—cloro—2— -meti1-1-oxobutil)-2-metil-4-(fenilmetil)piperazina (int. 25).
b) Hidrogenou-se uma mistura de 16 partes de monocloridrato de 1—(4-cloro—2—metil—1—oxobutil)—2—metil—4-(fenilmetil)pi perazina, 200 partes de metanol e 7 partes de uma solução de formaldeído a 40%, à pressão normal e a 60°C com duas
A» _ partes de catalisador de carvao de paladio a 10%. Apos se ter consumido a quantidade calculada de hidrogénio, remoΛί veu-se o catalisador por filtraçao e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia (98:2 em volume) como eluente. Recolhe ram-se as fracções paras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol e 2,2’-oxibispropano, obtendo-se 9 partes (72,6%) de monocloridrato de I-(4-cloro-2-metil-l-oxobutil)-2,4-dimetilpiperazina (int. 26).
Exemplo 3
a) Hidrogenou-se uipa mistura de 24,2 partes de 3-metoxi-l- (fe nilmetil)-4-piperidinono, l6 partes de N-metilmetanamina, parte de uma solução de tiofeno em metanol e 520 partes de metanol) a pressão normal e a 50 C com 3 partes de cata lisador de carvao de paládio a 10%. Após se ter consumido a quantidade calculada de hidrogénio, removeu-se o catalia* sador por filtraçao e evaporou-se o filtrado, obtendo-se
27,3 partes (100%) de cis-3-metoxi-N,N-dimetil-l-(fenilmetil)-4-piperidinamina (int. 27)·
b) Hidrogenou-se a pressão normal e a temperatura ambiente uma mistura de cis-3-metoxi-N,N-dimetil-l-(feniImeti1)-4A»
-piperidinamina com 5 partes de catalizador de carvao de pa lãdio a 10%. Após se ter consumido a quantidade calculada de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraÇao e eva porou-se o filtrado, obtendo-se 17 partes (100%) de cis-y3-metoxi-N,N-dimetil-4-piperidinamina (int. 28).
c) A uma mistura agitada e arrefecida (em banho de gelo) de 7,9 partes de cis-3-metoxi-N,N-dimetil-4-piperidinamina,7 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, 195 partes de diclorometano adicionaram-se gota a gota 6,l6 partes de cloreto de 4-clo robutanoilo (temperatura Z5°C). Terminada a adiçao, continuou-se a agitaçao durante 3θ minutos. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com silica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou— -se o eluente, obtendo-se 13»7 partes (100%) de cis-l-(4-cloro-l-oxobutii)-3-metoxi-N,N-dimetil-4-piperidinamina (int. 29).
Exemplo 4
A*
a) A uma solução agitada de 7,5 partes de 2-(metilamino)etanol em 75 partes de triclorometano, adicionaram-se 9,8 par tes de Ν,Ν-dietiletanamina sob arrefecimento em banho de
A* gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de 13,4 partes
de cloreto de 1-pirrolidinocarbonilo em 52,5 partes de tri clorometano (reacçao exotérmica, a temperatura subiu de -10°C a ~ 0°C). Após completada a adiçao, continuou a agi— tar-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se nova porção de 1,5 partes de 2-(metilamino) etanol e continuou a agitar-se durante o fim de semana à temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica separada com uma solução de ácido clorídrico a 5% com água, secou-se, filtrou —se e evaporou-se, obtendo—se 7 partes (40,1%) de N-(2-hidroxietil)-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida como resíduo (int. 30).
b) A uma solução agitada de 4 partes de N-(2-hidroxietil)-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida em 22,5 partes de metilben «MM zeno, adicionaram-se 2,9 partes de cloreto de tionilo. Após
A/ adiçao de algumas gotas de N,Ν-dimetilformamida, aqueceu-se a mistura reaccional lentamente à temperatura de reflu xo. Após agitaçao durante 2 horas a esta temperatura, arrefeceu-se a mistura e evaporou-se o volume total, obtendo -se 4,5 partes (100%) de N-(2-cloroetil)-N-metil-l-pirroli dinocarboxamida como resíduo (int. 31)·
De modo semelhante preparou-se tambémί 1—pirrolidinocarboxilato de (2—cloroetilo) (int. 32).
Exemplo 5
A uma solução agitada de 25 partes de 3“®®til -2,4-imidazolidinodiona em I9Ó partes de N,Ν-dimetilformamida adicionaram-se a pouco e pouco 1,6 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50%, sob atmosfera de azoto (reacçao exotêrmica, arrefecimento). Após adiçao completa, continuou a agi tar-se durante I hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se gota a gota 45,5 partes de 1,2-dibromoetano. Terminada a adiçao, agitou-se a mistura total durante 2 dias à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e tomou-se o resí• duo numa mistura de água e diclorometano. Secou—se a fase or— . ganica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re32 síduo por cromatografia em coluna com sílica gel utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95 «5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 35 >8 partes (73>6%) de 3“(2—bromoetil)-l—metil-2,4-imidazolidinodiona como resíduo (int. 33)·
De modo semelhante prepararam-se também:
1-(3-cloropropiI)-2-imidazolidinodiona, como resíduo (int.34) 1-(4-clorobutil)-3-etil—l,3—dihidro-2H-benzimidazole-2-ona (int. 35) e i—(4-clorobutil)-3-etii-2-imidazoIidinodiona como resíduo (int. 36).
Exemplo 6
a) Adicionou-se gota a gota uma solução de 109 partes de dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) em 375 partes de triclorometano, a uma solução de 40 partes de 4-(metilamino)—1-butanol em 75θ partes de triclorometano (reaccional e destilou-se o residuo a 26,60 Pa, obtendo-se 5θ partes (57,2%) de (4-hidroxibutil)metilcarbamato de (1,1-dimetiletilo) (int. 37)·
b) Adicionou—se gota a gota uma solução de 50 partes de (4—hi— droxibutilimetilcarbamato de (1,1-dimetiletilo) em 91 partes de diclorometano, a uma mistura de 150 partes de dicro mato de piridínio, 112 partes de peneitos moleculares e
I3OO partes de diclorometano, a uma temperatura de cerca O ** de 10 C. Terminada a adiçao, continuou a agitar-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com 1,1’-oxibisetano e evaporou—se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando diclorometano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente com metil benzeno, obtendo-se 35 partes (70%) de metil-(4-oxobutil)carbamato de (1,1—dimetiletilo) como resíduo (int. 38)·
De modo semelhante prepararam-se também:
metil(3-oxopropil)carbamato de (1,1-dimetiletilo) como resíduo (int. 39) e metil(2-oxoetil)carbamato de (1,1-dimetiletilo) como resíduo (int. 40).
Exemplo 7
Fez-se borbulhar dicloreto carbónico (fosgênio) durante 3 horas através de uma solução de 83 partes de ácido 2-amino-3»4,5-trimetoxibenzoico em 63 partes de ácido clorídrico concentrado e 525 partes de água (a temperatura su biu a 40°C). Removeu-se por filtraçao o produto precipitado, lavou-se com água e secou-se em vácuo, obtendo-se 60,5 partes (75%) de 6,7,8-trimetoxi-2H-3,4-benzoxazina-2,4(lH·)—diona} p.f. 247,3°C (int. 41).
Exemplo 8
a) Agitou-se durante a noite, a 7θ°θ, uma mistura de 43,9 par tes de l(4-cloro-l-oxobutil)pirrolidina, 55,1 partes de cis—3-met oxi-N- ( f enilmetil. ^A-piperidinamina , 37,8 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 900 partes de N,N-dimetilformami— da. Adicionou-se nova porção de 4,4 partes de l-(4-cloro-1—oxobutil)pirrolidina e continuou a agitar—se durante a noite a 70°C. Evaporou-se a mistura reaccional e tomou-se o residuo numa mistura de água e carbonato de sódio. Extraiu—se o produto com diclorometano. Lavou—se o extracto com âgua« secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia, e(95!5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 63,1 partes (59,0%) de cis-l-/4-/3-metoxi-4-/Tfenilmetil)-amino/ -l-piperidinií7-l—oxobutil7pirrolidina como resíduo (int. 42).
b) Hidrogenou-se uma mistura de 53 partes de cis-1-/4-/3-meto XÍ-4-/T fenilmetil)amino7-l-piperidinil7-l-oxobutil7pirroli
- 34 s ** \ dina e 200 partes de metanol, a pressão normal e a tempera tura ambiente, com 3 partes de·catalisador de carvao de pa lãdio a 10%. Após se ter consumido a quantidade calculada de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraçaoe eva
B porou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia (95!5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o el ente, obtendo-se 28,3 partes (71,4%) de cis-1-/4- (4-amino-3-tnetoxi- l-piperidinil)-l-oxobutil7pirrolidina como residuo (int. 43).
De modo análogo prepararam-se tambémí ci s—N—/2—(4—amino-3—hidroxi-1—piperidinil)etil/-N—metil—1—pir rolidinocarboxamida como resíduo (int. 44)} cis-1-/2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)etil/-3-etil-2-imida zolidinona como resíduo (int. 45)·
Exemplo 9
a) Agitou-se durante 10 dias à temperatura de refluxo uma mis tura de l83>4 partes de cis-3-metoxi-4-/TfeniImetil)-amino7-l-piperidinocarboxilato de etilo, l44 partes de (clorometil)benzeno, 85 partes de carbonato de sódio e 720 par tes de metelbenzeno. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o filtrado três vezes com 400 partes de água, secou -se, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se êter de petróleo. Arrefeceu-se a mistura final obtendo-se a solidificaçao do produto. Filtrou-se este e recristalizou-se de eter de petróleo. Filtrou-se o produto e secou-se sob vácuo a 40°C, obtendo-se 155 partes (64%) de cis-4-/bis(fenilmetil) «Mb amino/-3-metoxi-1—piperidinocarboxilato de etilo} p.fusão 95»2°C (int. 46).
b) A uma mistura agitada de 23θ partes de hidróxido de potássio e l600 partes de 2-propanol adicionaram—se 155 partes de cis-4-/bis(fenilmetil)amino/-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo. Agitou-se a mistura total e refluxou—se durante 7 horas. Evaporou-se a mistura reaccional. Adicionou-se água e evaporou-se a mistura atê se removerem todos os vestígios de 2-propanol. Extraiu-se o produto com diclo rometano. Lavou-se o extracto duas vezes com uma solução de cloreto de sódio em água, secou-se, filtrou-se e evaporou—se. Purificou—se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e meta nol, saturada com amónia (95*5 em volume) como eluente. Re colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Tomou-se o resíduo em diclorometano. havou-se a solução com uma solução de hidróxido de sódio a 5%» secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 70 partes (55%) de cis-3-metoxi-N,N-bis(fenilmetil)-4-piperidinamina como resíduo (int. 47).
c) Através de uma solução agitada de 7θ partes de cis-3-metoxi-N,N-bis(fenilmetil)—4-piperidinamina em 368 partes de etanol e 460 partes de água fez-se borbulhar oxirano gasoso durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto, lavou-se com uma mistura de etanol e água (50ϊ5θ em volume) e recristalizou-se de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 40°C, obtendo-se 50 partes (61,3%) de cis-4-/bis(fenilmetil)amino7-3“®®toxi-l-piperidinoetanol (int. 48).
d) A uma mistura agitada de 5»32 partes de cis-4-/bis-(fenilmetil)amino/-3-metoxi-l-piperidinoetanol e 96 partes de di clorometano, adicionaram-se 3,63 partes de carbonocloridra to de fenilo, com arrefecimento. Agitou-se a mistura total durante 35 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mis tura reaccional. Solidificou-se o resíduo em 2,2*-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 6,4 partes (83,4%) de carbonato de cis-/2-/4-/bis(fenilmetil)amino/-3-metoxi-l-piperidinil/etil/fenilo(monocloridrato) (int. 49)·
e) A uma suspensão agitada de 6,4 partes de monocloridrato do carbonato de cis-/2-/4-/bis(fenilmetil)amino?-3-metoxi-1-piperidinil/etil/fenile êm -IO5 partes de 1,1'—oxibisetano ,
- 36 1 adicionaram-se 200 partes de amónia. Após 48 horas, tratou -se a camada de 1,1'-oxibisetano com uma solução de hidróxido de sódio a 5%· Deitou-se a mistura reaccional em água Filtrou-se o produto e recristalizou-se de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou—se em vácuo a 50°C, obtendo-se 2,13 partes (38,2%) de cis-/2-/%-/bis(fenilmetil)ami-3-metoxi—1-piperidinil/etil/carbamato} p. fusão 162,2 C (int. 5θ)·
f) Hidrogenou-se uma mistura de 16,3 partes de cis-/2-/5-/bis(fenilmetil)amino7-3-metoxi-l-piperidinil7-etil/carbamato % o e 200 partes de metanol, a pressão normal e a 50 C com 2 partes de catalisador de carvao de paladio a 10%. Após se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraçao e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 8,5 partes (95»4%) de cis-/2-(4-amino-3-metoxi-1—piperidinil)etil/carbamato como resíduo (int. 51)·
b. Preparaçao de compostos finais
Exemplo 10
Agitou-se e aqueceu-se a 70°C durante 48 horas uma mistura de 2,21 partes de 1—(2-cloroetil)-3-etil-2-imidazolidinona, 3,13 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida, 1,5θ partes de carbonato de sódio e 90 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Evaporou-se a mistura reaccional. Adicionou-se água e extraiu-se o produto duas vezes com diclorometano, Os extractos combinados lavaram-se com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia (95;5 em volume) como eluente. Recolheu-se a primeira fracçao e evaporou—se o eluente. Recristalizou—se o resíduo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obten do-se 3»θδ partes (67,8%) de cis-4-amino-5-cloro-N-/1-/2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)etil7-3-metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida· p. fusão 152,8° C (con,P°st0 χ)·
De um modo semelhante, prepararam-se também:
Comp. ΝΩ L R1 base/sal p. fusão (°c)
2 ch3-n(och3)-c(=0)-(ch2)3- “3 base 174,8
/—λ 0
3 / ys_o-(cH2)2— ch3 base 67,1
v__z 0 li
4 ch3 base 180,6
5 0 A HC-CH -N N-CH -CHO 3 2 \ / 2 2 \7 ch3 base 128,9
6 <\ n ( . N—C—(CH9)„— X ch3 base 105,6
7 Λ Ch3“ N N- CH_ CH - ch3 HC1. H20 203,5
0
Comp. N2 L R1 base/sal p.fusão (°c)
8 H CQ CH s HO 120,0
9 £2>-c-ch2- CHr H2° 152,2
10 Q-S-(ch2>3_ A C2H5 base 176,9
11 Λ Va-yj-ch2“ch2= H base
Exemplo 11
Agitou-se durante o fim de semana a 7θ°C, uma mistura de 6,3 partes de 1-(3-cloropropil)—3-etiI-2-imidazoli dina, 4,76 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi -4-piperidinilJbenzamida, 2,3 partes de carbonato de sódio, 0,1 partes de iodeto de potássio e 90 partes de N,N—dimetil— acetamida. Após arrefecimento evaporou-se a mistura reaccional· Tomou-se o residuo em diclorometano e água. Separou—se a fase organica, lavou-se duas vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou—se. Purificou-se o resíduo por cromatogra— • fia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorome . tano e metanol (96:4 em volume) como el ente. Recolheram-se
- 39 as fracções puras e evaporou-se o eluente. Recristalizou-se o residuo de acetonitrilo.com algumas gotas de agua» a 0 C. Fil trou-se o produto e secou-se em vácuo a 40°C, obtendo-se 2,83 partes (36,6%) de cis-4-amino-5-cloro-N-/I-/3-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)propil/-3-metoxi-4-piperidinil7-2-metoxiben zamidaj p. fusão 112,9°0 (composto 12).
De modo semelhante, prepararam-se tambêmí cis-4-amino-5“ cloro-N-/1-/4-(3-e t i1-2-oxo-1-imi dazoli dini1)butii/-3-metoxi-4-piperidinil/-2—metoxibenzamidap. fusão 84,2°C (composto 13) e cis-4-amino-5-cloro—N-/3-etoxi-l-/2— ( 3-etil-2-oxo-l-imidazolidinil)etil/-4-piperidinil/-2-metoxibenzamidaj p.fusão l6l,8° C (composto 14).
Exemplo 12
A uma solução agitada de 3,θθ partes de l-(4-cloro-l-oxobutil)-pirrolidina em 67,5 partes de N,N-dimetilformamida adicionaram-se 1,93 partes de trans-4-amino-5-cloro -N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-2-metoxibenzamida e 1,5 partes de N,Ν-dietilatanamina e agitou-se a mistura final durante 18 noras a 70°C. Evaporou-se a mistura reaccional e tomou-se o resíduo numa solução de carbonato de sódio em água. Extraiu— se o produto com triclorometano. Lavou-se o extracto com água secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia (9θί10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou—se o eluente. Recristalizou—se o resíduo de acetonitrilo.Fil trou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,1 partes (47,8%) de trans-4-amino-5-cloro-N-/3-hidroxi-l-/^-oxo—4-(i-pirrolidi nil)butil7-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida} p.fusão 174,7° C (composto 15)·
De modo análogo, prepararam-se tambêmS monohidrato de cis-4-amino-5-cloro-N-/l-/-2-(2,5-dioxo-l-imi40 da zo lidinil) et i 1/-3~met oxi-4-piperidin.il/-2-metoxibenzami da j p. fusão 220,4°C (composto 16);
i-pirrolidinocarboxilato de cis-/2-/4-/T4-amino-5-cloro-2—metoxibenzoi1)amino/-3-metoxi-l-piperidinil/etilo/; p. fusão 170,6°C (composto 17)» monohidrato de trans-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/4-ΟΧΟ-4-(1-pirrolidini1)butil7-4-piperidinil7benzamida 5 p. fusão 101,1°C (compostos 18) J monohidrato de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-1-/2-(3—metil-2,5-dioxo—1—imidazolidinil)etil/—4-piperidinil/ben— zamidaj p. fusão 121,0°C (composto 19)» çi_s-4-emino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi- l-/4-(4-metil-l-pipe razinil)—4-oxobutil/-4-piperidinil7benzamidaj p.f. 175)9°C (composto 20).
c i s-4-atnino-5-cloro-N-/3-hidroxi-l-/5-oxo- (1-pirrolidinil)butil/-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida como resíduo (composto 21) e hemihidrato de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi—N-/3-metoxi-1-/2— -(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil/-4-piperidinil/benzamida j p.fusão l4O,6°C (composto 22).
Exemplo 13
Agitou-se durante durante 20 horas a 80°C uma mistura de 2,54 partes de 4-cloro-N-metil-N-fenilbutanamida,
3,l4 partes de cis—4—amino—5-cloro—2-metoxi—N—(3-metoxi-4—pi— peridinil)benzamida, 2,45 partes de Ν,Ν-dietiletanamina, 0,1 partes de iodeto de potássio e 90 partes de N,N-dimetilformamida. Evapora-se a mistura reaccional. Tomou-se o resíduo em água e carbonato de sodio. Extraiu-se o produto com diclorome tano. Secou-se o extracto, filtrou—se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol (95!5 θ»1 volu— me, como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo e de uma pequena quantidade de água. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,05 partes (40,4 %) de monohidrato de cis4l -4—/Τ4-amino-5—cloro-2-metoxibenzoil)amino/3-metoxi-N-metil— -N-fenil-l-piperidinobutanamidaj p. fusão 97,4°C (composto 23)
Comp. ΝΩ L base/sal Λ p. fusão (°C)
4l H CO zN—( /-c-(ch2>3- h3c '—/ base 159,1
42 h3c7>^ 0 V \ ?-£-(ch2>3- 0,5 H2o 134,3
43 /—\ θ H.C-N N-C—(CHj — 3 \—/ 3 O .1,5 H20 115,8
^_c_h_(ch2)2- base l4l,8
De modo análogo preparou-se também: Hemihidrato de cis-4-amino-5-cloro-N-/3-etoxi-l-/2-/metil(1—pirro li dinilcarbonil) amino/etil/- 4—piperidin.il/-2—met oxiben— zamidai p.fusão 82,7°C (composto 45)·
De modo analogo, prepara-se também: ci s—4-amino—5-clo ro-N-/1-/5-(hexahidro— 4—me t i1—IH-1,4-di a zepino-l-il)-4-oxobutil/-3-metoxi-4-piperidinil7-2-metoxibenzamida (composto 46).
Exemplo 14
Agitou-se e refluxou-se durante 15 minutos, usando-se um separador de égua, uma mistura de 4,5 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- (3-metoxi-4-piperidinil)benzamida, 2,12 partes de carbonato de sódio, P,1 partes de iodeto de potássio e 120 partes de 4-metil~2—pentanona. Adicionaram-se então 3»92 partes de 1—(4-cloro-l-oxobutil)-2,6-dimetilpi peridina e continuou a agitar—se primeiro durante 3 horas a refluxo e depois durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água. Filtrou-se o produto e purificou—se por croma tografia em coluna com silica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolhe ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se obtendo-se 5»25 partes (70,7%) de cis-4—amino-5-cioro-Ν-/Ϊ-/5- ( 2,6-dimetil-1 -piperidinil)—4-oxobutil7-3-metoxi-4-piperidinil7-2-metoxibenzamidaj p. fusão 202,1°C (composto 47).
De modo semelhante prepararam—se também:
Comp. NS L □ase/sal & p. fusão (°C)
48 1-pirroli dinilo base 202,7
49 4-morfolinilo base 191,9
50 1-piperidinilo base 187,0-187,2
51 4-metil-1-piperidinilo base 199,0
52 2-metil—1-piperidinilo base 178,6
53 hexahi dro-ΙΗ-azepina-1-ilo base 176,7
54 3-(amino carboni1)-1-piperi dinilo v 107,1
55 3-(hidroximetil)-l—piperidinilo base 95 »9
56 1,4-dioxa-8-azaespiro/5. 5/deca-8-álo base 182,4
57 3-hidroxi—1—piperidinilo H 0 2 94,6
58 4-(2-metil-l,3-dioxolano-2-il)-l- -piperidinilo base , í....................... 177,7
.cis-4-amino-5“*cloro-N·»/3-metoxi-1-/l-oxo-4-(1-piperi dinil)butii7-4 -piperidinil7-2-metoxibenzamidaJ p. fusão l48,6°C (composto 59) i ci s—4—amino—5~* cloro—2—me t oxi—N—/3—me toxi—1—/3—oxo— 3-( 1-piperidinil)propil/-4-piperidinil7benzamida, p. fusão 194,7°C (composto 60), cis-4-amino—5-cloro-2—metoxi-N-/3—metoxi-1-/3—metil—4-oxo-4-(l-piperidinil)butil/-4-piperidinil/benzamida» p. fusão l8l,íf C (composto 6l)i ci s—4—amino—5—cloro—2—metoxi—N—/3—metoxi—1— /5 —oxo-5—(1—piperi dinil)pentil7-4-piperidinil7benzamidaÍ p. fusão 7O,9°C (composto 62) i (E)-cis-4-amino-5—cloro—2-metoxi-N—/3-metoxi—1-/4-OXO-4-(1-piperidinil)-2-butenil7-4-piperidinil7benzamidai p. fusão 162,8° C (composto 63)»
Etanodioato (1:1) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi—N-/3-metόχι— I-/3~me ti 1-4- (2-metil)—1-piperidinil)-4-oxobutil/-4-pipe— ridinil7benzamida, hemihidratoj p. fusão l82,7°C (composto 64) Monohidrato de cis-4-amino-5~cloro-N-/l—/3—(3-eti1—2,3-dihi— dro—2-oxo—lH—benzimidazolo—l-il)prop±l7—3“metoxi-4—piperidi— nil7-2-metoxibenzamidaj p. fusão 1O3,4°C (composto 65)j e cis-a-amino-5-clo ro-N-/1-/5-(3-et i1-2,3~dihidro-2-oxo-ΙΗ-foenzimidazolo-l-il)butil/-3-metoxi-4-piperidinil/—2—metoxibenza— mida, hemihidratoj p. fusão 103,4 C (composto 66).
Exemplo 15
A uma solução agitada de 4,04 partes de cis-1-/5-(4-amino-3-met oxi-1-pip eri dini1)-1-oxobut il7pirroli dina em 225 partes de triclorometano, adicionou-se uma sãluçao de 4,15 partes de cloreto de 3-cloro-5-etil-6-hidroxi—2—metoxi— benzoilo em triclorometano. Apos agitar-se durante 15 minutos á temperatura ambiente, adicionaram-se 1,9 partes de N,N-dietiletanamina e agitou-se a mistura final durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água saturada com amónia, lavou-se mais duas vezes com água, secou -se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro
- 46 matografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de tri clorometano e metanol, saturada com amónia (90íl0) em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou—se o eluente. Recristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 5,2 partes (71,9$ de cis-3-cloro-5-e t i1-6-hi droxi-2-m e t oxi-N-/3-met o xi-1-/5-o xo -4-(l-pirrolidinil)butil/-4-piperidinil7benzamidai p. f. 90,8' C (composto 67)·
De modo semelhante prepararam-se também! cis-3-bromo-2-hidroxi-6-metoxi-N-/3-metoxi-l-/5-oxo-4-(1-pirrolidinil)butil7-4-piperidinil7benzamidai p. fusão 134,5°C (composto 68)j cis-3-bromo-5-cloro-2-hi droxi-6-metoxi-N-/3-metoxi-l-/5-oxo-4-(l-pirrolidinil)butil7~4-piperidinil7benzamidaj p· fusão 127,7°C (composto 69)i cis-2,5“-dicloro-N-/3-metoxi-l-/5-oxo-4-( l-pirrolidinil)butil7· -4-piperidinil7benzamidaj hemihidratoj p. fusão 15Ó,2°C (composto 7θ )>
cis- 5- (1,1- dimet iletil)-2-hidroxi-N-/3-met oxi-1-/5-o xo-4- (1-pirrolidinil)butil/-4-piperidinil7benzamidaj p. fusão 100,0° C (composto 71) i e etanodioato(1!l) de cis-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4—(1-pirrolidi— nil)butil/-4-piperidinil7-3“(trifluorometil)benzamida» ponto de fusão 183,6o (Composto 72).
Exemplo 16
A uma suspensão agitada e arrefecida «5°C)de
4,84 partes de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico em 90 partes de triclorometano, adicionaram-se gota a gota primeiro
2,34 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e depois 2,56 partes de o ** carbonocloridrato de etilo a /5 θ, Terminada a adiçao, continuou a agitar-se durante 45 minutos em banho de gelo. Esta solução adidionou-se a uma solução de 4,35 partes de cis-/2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidinil)etil/carbamato em 60 partes de triclorometano a uma temperatura inferior a 5°C· Agitou-se
- 47 a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o produto por filtraçao te-guardou-se) e lavou-se o filtrado com uma solução de carbonato de sodio em agua. Filtrou—se o produto precipitado a partir da fase orgânica e recristalizou -se, juntamente com o produto que se guardara à parte (vide acima), de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 40°C, obtendo—se 3,67 partes (43,8%) de monohidrato de cis-/2-/4-/T -amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/-3-metoxi -1-piperidinil/etil/carbamato} p. fusão l66,8°C (composto 73)·
De modo semelhante prepararam-se também! Monohidrato de cis-4-amino-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4-(l-pirrolidinil)butil/-4-piperidinil/-5-/Tmetilamino)sulfonil7benzamida> p. fusão 217,2°C (composto 74)} cis-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butil7-4-piperidinil/4-(metilamino)benzamida} p. fusão 170,4° C (composto 75)>
cis-4-amino-2-etoxi-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butil7-4-piperidinil7-5-nitrobenzamidai p. fusão 170,7°C (com posto 76)5 ci 8-N-/2-/4-/T 4 - amino-5-cloro-2-metoxibenzoil )amino7-3--hi droxi—I-piperidinil7etil/-N-metil-l-pirrolidinocarboxamida (composto 77) i e cis-4-amino-N-/1-/2-(3-etil-2-oxo-1-imidazolidinil)eti17-3-Ίηθ toxi-4-piperidinil7-2—metoxi—5-/Tmetilamino)sulfonil/benzami— daj P· fusão 224,4°C (composto 78).
Exemplo 17
A uma solução agitada de 2,69 partes de cis— -1-/5-(4 -amino-3-metoxi-l-piperidinil)-l-oxobutil/pirrolidina em 45 partes de metilbenzeno e 72 partes de N,N-dimetilforma— mida adicionou-se, em suspensão, 2,79 partes de 6,7,8-trimeto •w xi-2H-3,l-benzoxazina-2V4(lH)-diona. Apos agitação durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional· Purificou—se o residuo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, sa
furada com amónia (95'· 5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Evaporou-se a mistura total atê à secura e recristalizou-se o resíduo de acetoni trilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 3,48 partes (72,8%) de monohidrato do dicloridrato de cis-2-amino-3,
4,5-trimetoxi-N-/3~metoxi-l-/5-oxo-4-(l-pirroIidinil)butil7·“ MM MM MB
-4-piperidinil7benzamida» p. fusão 176,5°C (composto 79).
Exemplo 18
A uma solução agitada e arrefecida (5 C) de 3,99 partes de cis-4-amino-N-/l-(2-aminoetil)-3-metoxi-4-pipe ridinil7-5-cloro-2-metoxi-benzamida em 90 partes de triclorometano adicionaram-se 1,32 partes de Ν,Ν-dietiletanamina. Adi cionou-se então gota a gota uma solução de 1,18 partes de cio reto dimetilcarbamico em 60 partes de triclorometano a uma tem peratura abaixo de 5 C. Completada a adiçao, continuou a agitar- se primeiro durante uma hora com arrefecimento em banho de gelo e depois durante 40 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com água, uma solu Çao de carbonato de sódio em água, e finalmente com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Filtrou-se o produto e recristalizou-se de acetonitrilo, obtendo-se 3>12 partes (73%) de ci s-4-amino-5-cloro—N-/1-/2-/Tdimetilamino ) carbonilamino7etil7-3“«ietoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida} p. fusão 2O6,5°C (composto 80).
De modo semelhante, prepararam—se tambémí tcis-/2-/4-/T4-amino-5-cloro-2-metoxihenzoil)amino/amino-3-metoxi-l-piperidinil/etil7 carbamato de etilo} p. fusão l64,7°C (composto 8l)} ciB-4-amino-5-cloro-N-/I-/2-/Tdibutilamino)carbonilamino7etil7 . ** o
-3-metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida} p. fusão 139>5 C (composto 82)} acetato de ciíS-i{Xl-/~/2-/5-/T4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino7-3-metoxi-l—piperidinil7etil7aminocarbonil/benzenometa- 49 -
nol (éster)} p. fusão 100,3°C (composto 83);
ci s-N-/2-/4-/14-amino-5~cloro-2-metoxib enzoi1)amino/-3-metoxi-l-piperidinil/etii/-4-metil-l-piperazinocarboxamida> p. f. 220,5°C (composto 84)} ci s—N—/2— /4- /T 4 —amino—5—cioro—2—metoxibenzoil)amino/-3—meto— xi—l-piperidinil/etil/-N—4-dimetil—1-piperazino carboxamida} p. fusão 135,1°C (composto 85) θ monohidrato de cis—N—/4—/4-/T4—amino-5—cloro-2—metoxibenzoil) amino7-3-metoxi-1-piperi dinil/-but il/-N-met i1-1-pirroli dinocarboxamida} p· fusão 106,7°C (composto 86).
Exemplo 19
A uma suspensão agitada de 2,99 partes de ãci do &-(hidroximetil)benzenoacêtico em 60 partes de triclorome tano adicionaram-se gota a gota primeiro 1,82 partes de N,N—
-dietiletanamina e depois 1,95 partes de carbonocloridrato de O * * ** etilo, a uma temperatura inferior a 5 C. Apos adiçao completa continuou a agitar-se durante 45 minutos a esta temperatura
A* baixa. A solução assim obtida adicionou—se gota a gota a uma solução de 5»35 partes de cis-4-amino-N-/l-(2-aminoetil)-3-metoxi-4-piperidinil7-5-cloro-2-metoxibenzamida em 45 partes de triclorometano, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Com
A* pletada a adiçao, agitou-se a mistura global durante 20 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica com uma so lução de carbonato de sodio em agua e com agua, secou-se, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel usando uma mistura de triclorome tano e metanol, saturada com amónia (93:2 em volume) como elu ente. Recolheram-se as fraeções puras e evaporou-se o eluente Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo com algumas gotas de água. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 3θ°0, obtendo-se 0,76 partes (10,0%) de ci s-N-/2-/4-/7 4-amino-5-cloro—2-metoxibenzoil) amino/-3-met oxi-1-piperidini l/etil7-0<- (hidroximetil)benzenoacetamida} p. fusão ll4,0°C (composto 87)·
Exemplo 20
Agitou-se durante 3 horas à temperatura de re fluxo, usando um separador de água, uma mistura de 1,85 partes de 1,3-isobenzofuranodiona, 4,4 partes de cis-4-amino-N-/1-(3-aminopropil)-3-metoxi-4-piperidinil/-5-cloro-2-metoxibenzamida e 45 partes de metilbenzeno. Evaporou-se a mistura reaccional. Tomou-se o residuo em triclorometano. Lavou-se a fase organica com uma solução saturada de carbonato de sodio e com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna com silica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amónia (97»3 eni volume), como solvente. Recolheram-se as fracções pu ras e evaporou-se o solvente. Recristalizou—se o residuo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, obtendo-se 2,5 partes (42,4%) de cis-4-amino-5-cloro-N-/l-/3-(1,3-dihidro—1,3-dioxo-2H-isoindolo-2-il)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil/ -2-metoxibenzamida» p. fusão 208,2°C (composto 88).
De modo semelhante preparou—se tambémi hemihidrato de cis-4-amino-5-cloro-N-/l-/2-(1,3-dihidrato-l,3 -dioxo-2H-isoindolo-2-il)etil/-3-metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamidaj p. fusão 113,2°C (composto 89)·
Exemplo 21
A uma suspensão agitada de 3»97 partes de cis -4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-(4-oxopentil)-4-piperidinil7benzamida em 19,2 partes de etanol adicionou-se primeiro uma solução de 0,72 partes de cianeto de potássio em 12 partes de água e depois 2,88 partes de carbonato de amónio. Agitou-se a mistura global durante a noite a cerca de 55°C. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em água. Evaporou-se o etanol obtendo-se a formaçao de um precipitado. Filtrou-se este, lavou-se com água e levou-se à ebulição duas vezes em acetonitrilo. Filtrou-se o produto e recristalizou— -se de 4-metil—2-pentanona, obtendo-se 1,25 partes (26,7%) de cis-4-amina-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-1-/3-(4-met il-2,5-dioxo-4-imidazolinil)propil7-4-piperidinil7benzamida» p. fu51 -
sao 235,Ó°C (composto 90)·
De modo análogo preparau-se tambêmi cis-4-amino-5-cloro-N-/l-/3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)proPi i7- 3-metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida} p. fusão 150 C (composto 91)·
Exemplo 22
Hidrogenou-se uma mistura de 10 partes de 3,3— -dimetil-1,5-dioxaespiro/5·5/undecano-9-ona, 9,42 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida, 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 200 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, «M * com 2 partes de catalisador de carvao de platina a 5%· Apos se ter consumido a quantidade calculada de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtraçao e evaporou-se o filtrado. Recristalizou-se o residuo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 60°C, obtendo-se 9,33 partes (6%6%) de ciB-4-amino-5-cloro-N-/l-(3,3-dimetil-l,5-dioxaespiro/5,57undeca-9-il)-3-Metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamidaj p. f. 1&7,5°C (composto 92).
De modo semelhante prepararam-se tambêmi cis—4—amino-5—cloro—N—/l-/Tl,4—dioxaespiro/5. 5/deca—8-il)me— til7-3-mefo;xi“4-piperidinil/-2-metoxibenzamidaj p. fusão 189,4°C (composto 93)» trans- 4-/5-/7 4 -amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/-3-metoxi— -l-piperidinil7ciclogexanocarboxilato de etilo} p. fusão 153,0°C (composto 94)j ci_Si-4-/5-/T4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino/-3-met oxi-1-piperidinil/ciclohexanocarboxilato de etilo} p. f. 1Ô5,9°C (composto 95)} (í )-/!( cis), 3cC,40Í/-N-/1-(4-acetilciclohexil)-3-metoxi-4-piperidinil7-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida} p.f. 205,2°C (com posto 96)}
(1)-/1(trans) ,3¢(,4/7-N-/1-(4- a c e t i 1 ciclohexi1)-3-metoxi-4-piperidinil/-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida» p. f. 198,0°C (composto 97)» cjis-/2-/5-/74-amino-5-cloro-2-me toxibenzoi l)-amino7-3-met oxi-l-piperidinil/etil/metilcarbamato de (1,1-dimetiletilo), como um resíduo (composto 98)» cis-/3-/5-/74-amino-5-cloro-2-metoxibenzoiI)-amino/-3-metoxi-1-piperidinil/propil/metilcarbamato de (1,1-dimetiletilo)» p. fusão l43,3°C (composto 99) e cis-/5-/5-/74-amino-5-cloro-2-met oxib enzoi1)amino/-3-m et oxi-l-piperidinil/butil/metilcarbamato de (1,1-dimetiletilo), co mo um resíduo (composto 100).
Exemplo 23
Agitou-se durante 20 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 2,8 partes de acetato de cis-pt-/ /2-/5-/74-amino-5“cloro-2-metoxibenzoil)amino/-3-metoxi-1-piperidinil/etil7aminocarbonil/-benzenometanol(ester), 1,1 partes de ácido clorídrico concentrado e 28 partes de metanol. Evapo rou-se a mistura reaccional. Tomou-se o resíduo em água. Tratou-se a solução com amónia. Extraiu—se a fase aquosa com diclorometano. Lavou-se a fase organica com água, secou-se, fil trou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 50°C, obtendo-se 0,67 partes (25»7%) de ci s-N-/2-/5-/74-amino-5-clo ro-2-met oxib enzoil) amino-3-metoxi-l-piperidinil/-0(-hidroxibenzenoacetamidaj p. fusão 227»6°C (composto 101).
Exemplo 24
A uma solução agitada de 2 partes de cis-4-amino-5-cloro-N-/3-hidroxi-1-/5-oxo-4-(1-pirrolidini1)butil7 -4-piperidinil7-2-metoxibenzamida em 3I»5 partes de tetrahidrofurano, adicionaram-se 0,7 partes de N,N-dietiletanamina. Arrefeceu-se a mistura final num banho de gelo e adicionou-se uma solução de 0,72 partes de carbonocloridrato de fenilo em
13)5 partes de tetrahidrofurano, gota a gota, à solução assim obtida (reacçao ligeiramente exotérmica). Apés-adiçao completa, agitou-se durante 3θ minutos em banho de gelo e adicionou «w
-se uma solução de 0,07 partes de carbonocloridrato de fenilo em 9 partes de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura total du rante mais 30 minutos em banho de gelo e deitou-se a mistura reaccional em água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto* filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Apos arrefecimento a 0°C, filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 50°C, obtendo-se 1,3 partes (50»5%) de cis-/4-/74-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/-1-/5-oxo-4-(1-pirroli dini1) but i 1/- 3-pip eri dinil/feni1— carbonato (composto 102).
De modo semelhante prepararam-se também: ci s-/4-/T4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/-1-/2-(3-etil-2—oxo-1—imidazolinil)etil/-3—piperidinil/—fenilcarbonato (composto 103) e cis-/4-/14-amino-5-clo ro-2-met o xib enzo i1)amino/-1-/2-/met i1(1—pirrolidinilcarbonil)amino/etil/-3-piperidinil/fenilcarbonato (composto 104).
Exemplo 25
A uma solução agitada e arrefecida (em banho de gelo) de 3 partes de cis-/5-/T4-amino-5-cloro-e-metoxibenzoii)amino/—1—/2-(3“etil-2-oxo—1—imidazolidinil)etil/-3-pipe— ridinil/fenilcarbonato em 135 partes de tetrahidrofurano, adi cionou-se uma solução de 6,4 partes de pirrolidina em 27 partes de tetrahidrofurano. Apos a adiçao, continuou a agitar-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura re accional em água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou— -se. Levou-se o residuo a ebulição em 2,2’-oxibispropano com algumas gotas de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e recristalizou-se de acetonitrilo a 0°C. Filtrou-se de novo e secou—se em vácuo a 5θ°Β, obtendo—se 1,95 partes (66%) de cis-/4
-/(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/-1-/2-(3-etil-2-oxo-1-imi da zoli diniI)et i1/-3-piperidinil7-I-pirroli dino carboxila to, p. fusão 214,5°C (composto 105)·
De modo semelhante prepararam-se também» £i&-/í-/T4-amino-5“Cloro-2-metoxibenzoil)amino/—l-/5-oxo-4-(l-pirrolidinilbutil/-3-piperidinil/dimetilcarbamatoj p. fusão 214}0° C (composto 1θ6)$ _ci_s-/5-/74-amino—5—cloro—2-metoxibenzoil )amino/-l—/2— ( 3-etil—
-2-oxo-1-imidazolidinil)etil/-3-piperidinil7dimetilcarbamato j «· Ο Z V
p. fusão 111,7 C (composto 107) e monohidrato do cis-/4-/T4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino/- 1-/2-/ metil-(1-pirrolidinilcarbonil) amino/etil/-3-piperi dinil/dimetilcarbonatoi p. fusão 170,1 °C (composto 108).
Exemplo 26
Agitou-se durante duas horas à temperatura de refluxo uma mistura de 2,1 partes de cis-4-amino-5— cloro-N-/1-/4-(1,4-dioxa-8-azaespiro/5.5/deca-8-il)-4-oxofeutil7-3-metoxi-4-piperidinil/-2-metoxibenzamida, 0,74 partes de ácido sulfúrico e 40 partes de água. Apôs arrefecimento, alcalinizou-se a mistura reaccional com carbonato de sodio com arre fecimento. Extraiu—se o produto com xriclorometano. Lavou-se o extrzcto com água, secou-se, filtrou—se e evaporou-se. Recristalizou-se o residuo de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se em vácuo a 60°C, obtendo-se uma (51,9%) de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi —-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4-(4-oxo-l-piperidinil)butil/-4-piperiuinil/benzamida» p. fusão 156,9°^ C (composto 109)·
De modo semelhante prepararam-se tambémí cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/4-oxociclohexil)-4-piperidinil/benzamidaj p.fusão 209,5° C (composto 110)j £is-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/74-oxociclohexil)-metil7-4—piperidinil/benzamida} p. fusão 211,6°C (composto 111) e cis-N-/l-/4-(4-acetil-l-piperidinil)-4-oxobutil/-3-metoxi-4-piperidinil-4-amino-5~cloro-2-metoxibenzamida5 P· fusão 208,5° C (composto 112).
Exemplo 27
A uma solução agitada e arrefecida (em banho de gelo) de 3j3O partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-l-/4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butil/-4-piperidinil7benzamida em 225 partes de triclorometano, adiciona—se 1,55 partes de ácido 3*-cl,orobenzenocarboperóxóico. Deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente e agitou-se a mistura global durante a noite. Concentrou-se a mistura. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna com sílica gel usan do uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amonia (90*10 em volume), como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente· Tomou-se o resíduo em acetonitrilo e evaporou-se de novo a mistura total. Filtrou-se o pro duto cristalizado e secou-se, obtendo-se 2,45 partes (69,6%) do N-óxido de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-1-/4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butií/-4-piperidinil/benzamida} p. f. l40,0°C (composto 113).
Exemplo 28
A uma solução agitada de 4 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-/3-metoxi-1-/4-oxo-4-(1-pirrolo dini l)butil7-4 -piperidinil7benzamida em 20 partes de ácido acético, adicionaram-se 0,89 partes de anidrido acético. Após adi çao completa, continuou a agitar-se durante a noite a tempera tura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional em água e tratou-se a mistura total com hidróxido de amónio com arrefecimento. Extraiu—se o produto com diclorometano. Lavou—se o ex— tracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Solidifi cou-se o resíduo numa mistura de 2,2'-oxibispropano com algumas gotas de acetonitrilo. Filtrou-se o produto sólido e recristalizou-se de acetonitrilo. Após arrefecimento a 0°C, fil
trou-se o produto e secou-se em vácuo a 4o°C, obtendo-se 1,9 partes (42,8%) de hemihidrato de cis-4-(acetilamino)-5-cloro-2—metoxi-N—/3-metoxi—1-/4—oxo—4—(l—pirrolidinil)butil7—4—pi— peridinil7benzamida5 p. fusão l49,7°C (composto 114).
C. Exemplos farmacológicos
As úteis propriedades de estimulação da motilidade gastrointestinal dos compostos da presente invenção e a sua capacidade para acelerar o esvaziamento gástrico, podem demonstrar—se nos seguintes testes.
Exemplo 29; Amplificação de contrações induzida por estimula** # çao transmural maximal do Ileum do porco da Guine
Suspenderam-se verticalmente segmentos de ileum nao terminais de porco da guine com uma pre-carga de 1g em 100 mi de banho de tirode (37,5°C) e gaseificou-se com uma mistura de 95% de 0 e 5% de CO . Mediram-se as contracçoes
Μ M isometricamente. Aplicou-se excitaçao transmural ao longo do comprimento total do fragmento de ileum por meio de dois ele— ctrodos de platina (0,5 mm de diâmetro)* passando o ânodo pe- ** lo lumen do ileum e mergulhando o cátodo na solução do banho. Excitou—se o tecido com estímulos rectangulares simples de 1 mseg de duraçao e intensidade submaximal a uma frequência de 6 por minuto, sabendo-se que estes estímulos libertam acetilcolina dos extremos nervosos intramurais.
Após um período de estabilizaçao de 3θ minutos, adicionou-se uma dose única da substância a testar â solução do banho e se guiu-se o seu efeito durante mais 3® minutos. Exprimiram-se os efeitos da droga em termos de percentagem dos valores de contractilidade inicial antes da administraçao da droga.
A tabela 1 ilustra a concentração ramima efectiva da substância a testar â qual se observou um aumento de 20% da contractilidade inicial antes da administraçao da droSa.
- 57 Referenciai The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (IO85).
Tabela 1
Composto Concentração mínima
ΝΩ efectiva em mg/l
80 0,00063
24 0,01
8l , 0,01
83 í 0,00063
101 0,01
23 0,01
48 0,00063
50 0,01
3 0.01
90 0,01
27 0,01
51 0,00063
52 0,01
53 0,00063
28 0,01
29 0,01
47 0,01
54 0,01
89 0,01
91 0,01
55 0,00063
56 0,01
109 0,01
57 0,01
4 0,01
61 0,00063
I 0,00063
59 0,01
* 112 ! 0,01
Composto NQ ** > Concentração mínima efectiva em mg/1
6 0,00063
64 0,01
84 0,01
39 0,01
40 0,00063
Exemplo 3θ· Amplificação de contracçoes induzida por estimulaçao transmural supramaximal do Ileum do porco da guiné \
Suspenderam-se verticalmente segmentos nao ter minais do ileum do porco da guiné com uma pré-carga de 1 g em 100 ml de banho de tirode (37»5°C) e gaseificou-se com uma mis tura de 95% de 02 e 5% de CO^. Mediram-se as contracçoes isometricamente. Aplicou—se excitaÇao transmural ao longo de todo o comprimento do segmento de ileum por meio de dois elêctro dos de platina (0,5 de diâmetro), passando o ânodo através do lumen do ileum e mergulhando o cátodo na solução do banho. Excitou-se o tecido com estímulos rectangulares simples de 1 mseg de duraçao e intensidade supramaximal (intensidade maxi— ma de +20mA) a uma frequência de 6 por minuto. Apos um periodo de estabilizaçao de 3θ minutos administrou-se uma dose fini ca do composto a testar a solução do banho de modo a obter-se uma concentração final de 0,01 mg/1. Cinco minutos depois adi cionou-se uma outra dose ate se atingir uma concentração final de 0,l6 mg/1. Exprimiram-se os efeitos da droga em termos de percentagem do valor de contractilidade inicial antes da
A* administraçao da droga. A tabela 2 mostra o aumento em percen tagem da contractilidade inicial a uma concentração de 0,01 mg/l. e 0,16 mg/1.
Tabela 2
Percentagem de aumento da contractilidade inicial
DOSE
CompZx NG \ 0,01 mg/l 0,l6 mg/l
48 3)7 22,0
50 3)3 20,3
52 4,3 12,3
53 8,3 22,0
47 4,7 13,7
54 7,0 15,0
91 5)5 14,0
56 5)0 10,7
6l 3)3 21»0
1 3)7 20,6
112 5)3 16,7
63 3)0 13)3
64 4,7 35)3
_ Μ _
Exemplo 31» Esvaziamento gástrico de uma refeição liquida em ratos
Mediu-se o esvaziamento gástrico em ratos de ** J» acordo com uma versão modificada de um método inicialmente de senvolvido por Reynell e Spray (J. Physiol. 131* 452-456, 1956)· Mantiveram-se os ratos em jejum durante 24 horas e iso laram-se em gaiolas individuais. Retirou—se a água no início das experiencias· A refeição teste» constituida por uma sus— pensão quente de 200 mg de vermelho de fenol em 40 ml de água destilada, administrou—se por intubaçao oral (0,4 ml/rato) meia hora depois da administraçao subcutânea de 0,l6> 0,63,
2,5, 10 ou 4o mg/kg de um composto de formula (i) ou de sali—
A ** A na. Expos-se então o estomago por laparotomia, ligou-se rapidamente no piloro e na cárdia e removeu-se. Cortou-se o estomago e extraiu—se o seu conteúdo com 100 ml de uma solução 0,1 N de hidróxido de sódio. Determinou-se o teor em vermelho de fenol deste extracto por colorimetria a 558 nm mm espectro fotómetro. Obteve-se um valor médio de extinção de l,4l unida des para os animais tratados com salina. A Tabela 3 mostra os valores de extinção media apos injecções teste de 0,16, 0,63, 2,5» 10 θη 40 mg/kg do composto testado.
Tabela 3
Unidades de extinção médias
Dose 0,16 0,63 2,5 10 4o
CompK ΝΩ X mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
87 1,10 0,59 0,47 0,26 0,45
82 0,78 0,63 0,43 0,57 -
3 186 0,51 0,42 0,34 -
90 0,92 0,65 0,53 0,64 0,94
47 1,17 0,64 0,78 0,66 -
96 1,20 0,58 0,26 0,43 -
1 0,87 0,63 0,43 0,45 0,90
62 - 0,59 0,66 0,94 0,82
5 1,09 0,65 0,18 0,19 0,64
7 1,13 0,22 0,38 11,36
31 0,91 - 0,50 o,4o 0,59
64 0,74 0,50 0,32 0,46 M
17 0,86 0,53 0 9 2 0,31 0,26
19 0,86 0,27 0,31 0,47 0,58
44 0,64 0,70 0,35 o,4i 0,90
65 0,93 0,46 0,23 0,31
6i -
D. Exemplos de composição
As formulações seguintes exemplificam composi çoes farmacêuticas típicas em formas de dosagem unitária adequadas à administraçao sistémica a pacientes humanos e animais de acordo com a presente invenção.
A designação ingrediente activo (I.Á.) usada nestes exemplos refere-se a um composto de formula (i), a uma forma N-óxido, a um sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável ou a um isómero estereoquímico desses compostos.
Exemplo 32? Gotas orais
Dissolveram-se 5θθ g de I. A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanSico e 1,5 I de polietilenoglicol a 60 “80°
C. Após arrefecimento a 3θ ~ 40°C adicionaram-se 35 1 de poli <>* etilenoglicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou—se então uma solução de 1750 S de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purilicada e adicionou—se, agitando, 2,5 1 de aroma de cacau e polietilenoglicol q.b. atê um volume de 2,5 1, obtendo-se uma solução para gotas orais c ntendo 0,01 g de I.A. por ml. Colocou—se a solução obtida em recipientes apropriados.
Exemplo 33* Solução oral
Dissolveram-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de me tilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada, em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveram-se primeiro 10 g de ácido 2,3-dinidroxibutanodióico e depois 20 g de I.A.. Combinou-se esta áltima solução com a parte restan te da primeira solução e adicionaram-se-lhe 12 I de 1,2,3-pro panotriol e 3 1 de solução de sorbitol a 70%. Dissolveram—se 4θ g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha verde. Combinou-se esta solução com a anterior, adicionou-se
água q.b. atê ao volume de 20 1, obtendo-se uma solução oral contendo 0,005 g He I.A. por colher de chá (5 ml)· Colocou-se «tf a solução obtida em recipientes adequados.
Exemplo 3^* Capsulas
Agitaram-se vigorosamente, em conjunto, 20 g de I.A. , 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0.8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Colocou—se em seguida a mistura obtida em 1000 cápsulas de gelatina dura apropriadas, contendo cada uma 0,02 g de I.A.
Exemplo 35» Comprimidos revestidos
Preparaçao do núcleo do comprimido
Homogeneizou-se bem uma mistura de 100 g de I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido, e humidificou-se em «*» Λ seguida com uma solução de 5 g He dodecilsulfato de sodio e 10 t de polivinilpirrolidona (kollidon-K 90^)) em cerca de 200 ml de água· Peneirou-se a mistura humidificada, secou-se «tf e peneirou-se novamente. Adicionaram-se então 100 g de celulo se microcristalina (Avicel(R^ ) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex^l)). Misturou-se bem a massa total e comprimiu- se em comprimidos, obtendo—se 10000 comprimidos, contendo cada um 0,01 g de ingrediente activo.
Revestimento
A uma solução de 10 g de metilcelulose (Methocel 60 HG<^) ) em 75 »1 de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etilcelulose (Ethocel 22 cps ) em I50 ml de diclorometano. Adicionaram—se então 75 ml de diclo— rometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiu-se 10 g de po lietilenoglicol e dissolveu-se em 75 ml de diclorometano. Adi cionou-se a ultima solução a primeira e adicionaram-se depois
2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolido na e 30 ml de suspensão corada concentrada (Opaspray k-1-2109 e homogeneizou-se a mistura total. Revestiram-se os nficleos de comprimido com a mistura assim obtida, num aparelho para revestimento.
Exemplo 36:
A.
Solução injectavel
Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 2,0 g de 4—hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de agua, em ebulição, para injecçao. Apos arrefecimento até cerca de 5θ C adicionou-se, com agitaçao, 4 g de acido la ctico, 0,05 g de propilenoglicol e 4 g de I.A.. Arrefeceu—se a solução atê à temperatura ambiente e complementou-se com agua para injecçao q.b. ate ao volume de 1 1, obtendo—se uma solução de 0,004 g de A.I. por ml. Esterilizou—se a solução por filtraçao (A.S.P. XVII, p. 8ll) e colocou—se em recipientes estéreis.
Exemplo 37; Supositórios
Dissolveram-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25 ml de polietilenoglicol 400. Fundiram-se em conjunto sulfactante 12 G (SPAN ©>
e trigliceridos (Witepsol 555^0) q.b· atê 300 g. Misturou-se _ ** esta ultima mistura muito bem com a solução anterior. Colocou -se a mistura assim obtida em moldes, a uma temperatura de 37~38°C, para 100 supositórios contendo cada um 0,03 g de ingrediente activo.
mico de fórmula
REIVINDIC A Ç O E S
Processo para a preparaçao de um composto quí
(I), de uma sua forma N-óxido, de um sal seu derivado por adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma es— tereoisomêrica, em que ê hidrogénio, alquilo aril—(alquilo Cl-6^’ θχ ^)-carbonilo, (alquiloxi C^ g)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilo mono— ou di—(alquil
C^ £)-aminoalquilo g, aminocarbonilo, mono c,'i-b’ ou di-(alqui )-aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, ou piperidinil cl-6 carbonilo}
R é hidrogénio ou alquilo ^}
5 **
R , R e R sao independentemente cada um 1 drogénio, alquilo θ, alquiloxi C^ g, halogêneo, hidroxi; ciano, nitro, amino, trifluorometilo, mono- ou di(alquil θΐ 6^amino’ aminocarbonilo, ariicarbonilamino, (alquil -carbonilamino, (alquil ^)-carbonilo, (alquil ^)-carl niloxi, aminosulfenilo, (alquil θ)-aminosulfonilo, (alqi 8)-sulfinilo, (alquil )-sulfonilo, alquiltio ι capto, arilalquiloxi ou ariloxi} > »
R e hidrogénio, hidroxilo, alquilo i quiloxi g, halogêneo ou amino
L ê um grupo de fórmula R8 °
Y1—Alk—
R9
0 \ »' . N-C—Alk— ll'
1? ”1 ρΑ -O-C-Y -Alkiq *·
R -C-O-Alk
(a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g)
(h), (i) ,
κ
Jl (j) (k),
em que
Alk ê alquileno θ ou alceno-diilo θ,
Y^ ê um átomo de 0, S ou NR7, ao passo que Y - . 7 ** e um atomo de 0, S ou NR ou uma ligaçao directa, sendo o dito R7 hidrogénio ou alquilo
Q q «
R e R sao cada um independentemente hidroge nio, alquilo g, alquiloxi g, arilo, cicloalquilo C^_^, arilalquilo θ ou (cicloalquil g)-alquilo desde que Κθ e R^ nao sejam hidrogénio quando R7 ê hidrogénio»
R é alquilo g, cicloalquilo g, arilal quilo g, alquiloxi g ou (cicloalquil ^)-alquilo
R ê arilo, arilalquilo g, alquiloxi ou (cicloalquil g)-alquilo gj
R ê alquilo θ, arilo ou arilalquilo
R J é alquilo g, cicloalquilo C^_g, arilo, arilalquilo g, ou (cicloalquil g)—alquilo gj »
R e arilalquilo C^g, ®® que a parte alquilo g ê substituído com hidroxilo ou (alquil g)-carboniloxi J l6 ~
R e R sao, cada um independentemente, hidrogénio, alquilo hidroxilo, alquiloxi C^_g, amino, mono ou di-(alquil C^_g)-amino, hidroxialquilo C^_g, (alquil
C^ θ)—carboniloj (alquiloxi &)—carbonilo, aminocarbonilo, mono- ou di-(alquil C^_g)-aminocarbonilo ou 2-(alquil ^)-1 j 3-di oxo lano-2-i lo » ou R^3 e R^ ein conjunto com o átomo de carbono que tem os ditos R^3 e R^ podem formar um grupo carbonilo ou um grupo l,3-dioxolano-2-ilidenoj s ê inteiro 1, 2 ou 35 . . , 19
A e um atomo de 0, de S ou NR j sendo o dito hidrogénio, alquilo θ, arilo, piridinilo, pirimidinilo, (alquil g)-carbonilo, (alquiloxi ^)-carbonilo ou arilal «uil° ci-6*
18 **
R e R sao independentemente cada um hidro génio ou alquilo g, ou quando A ê NR^^R^^ e R‘v tomados em conjunto podem formar um anel benzeno sendo opcionalmente sub stituido por halogéneo ou alquilo t ê o inteiro 1 ou 25 20 , ê hidrogénio ou alquilo C^_gj
B ê um grupo bivalente de férmula -CH^-CH^-, -C(=O)-CH - ou -CH -CH -CH -, em que cada átomo de hidrogénio
Δ a Δ independentemente pode ser substituido por um grupo alquilo C^ g ou o dito grupo bivalente pode ser também 1,2—benzenodi— ilo opcionalmente substituido com halogéneo ou alquilo
E ê um grupo bivalente de férmula -CH^-CH^-,
-CH -N(R2^)— ou -CH -CH —CH —, em que cada átomo de hidrogênio independentemente pode ser substituido por grupos alquilo
C^ g ou os ditos grupos bivalentes também podem ser 1,2-benze nodiilo opcionalmente substituídos com halogéneo ou alquilo 21
C^ gj sendo o dito R hidrogénio ou alquilo
23 2¾ **
ΙΓ , e R , cada um independentemente sao hidrogénio ou alquilo C^g} nem sao ambos independentemente 0 ou lj
G ê carbonilo, carboximetileno, (alquiloxi )-carboni lmeti leno , (alquil )-carbonilmetileno , 5»5-dimetil-l, 3-dioxano-2-i li deno ou 1,3-dioxolano-2-ilideno} e aril e fenil opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogéneo, hidroxilo, alquilo θ, alquiloxi aminosulfonilo, (alquil &)-carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo e fenilcarbonilo} caracterizado por
a) se N-alquilar uma piperidina de fórmula
H-D (II) com um intermediário de fórmula
L-W (III) na qual W representa um grupo rejeitável reactivo, num solven > ** te inerte a reacçao, opcionalmente na presença de uma base e/ ou um sal de iodo} ou
b) se fazer reagir uma piperidina de fórmula
com um ácido carboxílico de fórmula
> ·* ou um seu derivado funcional, num meio inerte a reacçao, opcio nalmente na presença de um reagente capaz de formar amidas} ou
c) se fazer reagir uma piperidina de fórmula W-C(O)-Y -Alk-D (VI) em que W ê um grupo rejeitável reactivo, com um álcool ou amina de fórmula T^H (VII) num solvente inerte à reacçao, pre 1 2 parando-se assim um composto de fórmula T -C(O)-Y -Alk-D
- 69 «·£5
(I-a-1), na qual Τ - representa um grupo de fórmula .16 Ã .10
N11'
Nz
Rl2-0R·
RΆ <CIW
N\*17 Ax ou A N\ (CH2>t . 7 ~ e Y representa um átomo de 0, S ou NR' ou uma ligaçao directa ou
d) se fazer reagir uma piperidina de fórmula H-Y^-Alk-D (VIII) com um reagente de fórmula T -C(O)-W (IX) na qual tf ê um grupo rejeitável reactivo, num solvente inertr à reacçao, prepa—
3 rando-se assim um composto de fórmula T -C(0)-Y -Alk-D (l-a-2) 2 na qual Y representa um grupo de fórmula
Nr12-o13
R
R1*- , R16
<CH2>s y-ο.
o *7 e Yp representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou NR , ou e) se fazer reagir um isocianato de fórmula O=C=N-Alk-D (X)
O com um álcool ou amina de fórmula Τ -Η (XI) num solvente iner % ** « te a reacçao, preparando-se assim um composto de formula T3-e(O)-NH-Alk-D (I-a-3) na qual representa um grupo de fór mula
9Z
N-0—
R <CV/ ou
Λ (CH zV\ — , ou 18 ou
Q
f) se fazer reagir um isocianato de fórmula R -N=C=O (Xll)oom
O uma piperidina de fórmula H-Y -Alk-D (VIII) num solvente iner % ** >
te a reacçao preparando—se assim um composto de formula R^-NH-CÍO)-γ3-Alk-D (I-a-4) na qual Y^ representa um átomo de ou de S ou NR j ou
g) se fazer reagir um ácido carboxilico de fórmula T -C(O)-OH seu derivado funcional com uma piperidina de f°rmula
- 70 ou um
Η—Y3—Alk—D (VIII) num solvente inerte à reacçao, preparando—
-se assim um composto de formula T -C(O)-Y -Alk-D (l-a-5) na # 13 l4 3 qual T representa um grupo de formula R J ou E e Y^ ê um átomo de 0 ou de S ou NR'j ou
h) se N—alquilar uma amina de fórmula Τ —Η (XV) com um deriva do de piperidina de fórmula W-Alk-D (XIV) na qual W representa um grupo rejeitável reactivo, preparando-se assim um com— e c posto de fórmula T -Alk—D (I-a—6), na qual T7 representa um grupo de fórmula
R2—]
B ou
ou
i) se fazer reagir um anidrido de fórmula 0
E
(XVI) com uma amina de fórmula
H N-Alk-D (XVII) num solvente inerte a reacçao, preparando-se assim um compos-
(l-a-7) ou .22
j) se ciclisar um reagente de fórmula R -C(O)-Alk-D (XVIII) na presença de cianeto de potássio e carbonato de amónia, pre parando-se assim um derivado de hidantoina de f-ormula
(l-a-8-a) ou
k) se N-alquilar redutivamente um composto de fórmula H-D (II) com uma cetona ou aldeido de fórmula L’=0 (XIX), na qual I»· ê um grupo de fórmula L-H na qual dois átomos de hidrogénio geAf minais nos ditos alcanodiilo θ ou cicloalcanodiilo & sao substituídos por =0, num solvente inerte à reacçao, preparando-se assim um composto de fórmula (I)} ou
l) se fazer reagir um 7-oxa-3-azabiciclo/5.1.07heptano de fór mula
(XX) (XXI) num meio fórmula inerte a reacçao, preparando-se assim um composto de
na qual os substituintes nas posiçoes 3“ e 4- do anel de piA# A» peridina estão na configuração trans e opcionalmente se jO-alquilar ou 0*-acilar (1-b-l) com um reagente de fórmula R ”a-W (XXII) na qual W ê um grupo reactivo rejeitável, preparando-se assim um composto de fórmula

Claims (2)

1-a ~ »
R se define como R’ desde que seja outro que nao hidrogénio i ou
m) se fazer reagir uma piperidona de fórmula
com uma amida de fórmula (XXI) preparando-se to de fórmula OR1 pê 4 \ R r —Ç o V-N— C- V -/ ]2 R 1 6 (i-c) R
assim um composna qual os substituintes nas posiçoes 3- β 4- do anel de pipe ridina estão na configuração cisj em que D representa um grupo de fórmula
1 2 3 4 5 6 * na qual R , R , R , R , R e R tem os significados previamen te descritosj ou opcionalmente se converter compostos de fórmula I uns nos outros seguindo processos de conversão de grupos conhecidos da arte e, se se desejar, se converter os compostos de fórmula (I) numa forma de sal de adiçao de ácido, nao-tóxico, tera peuticamente activo, por tratamento com um ácido apropriado ou pelo contrario se converter o sal de adiçao de ácido na for ma base livre com alcali> e/ou se prepararem formas estereoisomêricas deles derivadasj e/ou se prepararem formas N—óxido deles derivadas·
- 2&
- 73 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fêrmula I na qual R^ ê hidrogénio, alquilo g, ariloxicarbonilo, mono ou di—(alquilo CL /-)-aminocarbonilo , pirrolidinilcarbonilo ou piperidi nilcarbonilo> R é hidrogénio} e R , R e R , cada um indepen dentemente, sao hidrogénio, halogêneo, alquiloxi amino, mono ou di-(alquil c1_g)-araino, (alquil )-carbonilamino, nitro, aminosulfonilo, (alquil g)-aminosulfonilo ou alquil sulfonilo β*
- 3â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de férmula I em que os substituintes nas posiçoes 3 β 4 do anel de piperidina tem a configuração cis.
- 4a Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por se preparar um composto de férmula I na qual arilo ê fenilo opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substi tuintes cada um independentemente seleccionado de entre halogêneo, hidroxilo, alquilo e alquiloxi } Alk ê um gru po alquileno C^^} e L ê um grupo de fêrmula
17 7 (a) em que Y ê NR' , sendo o dito R' hidrogénio ou alquilo C . 8 9 « e R e R sao ambos alquilo C^_^} ou 10 11 (b) na qual R ê alquilo e R ê arilo ou alquiloxi ou
17 7 (c) na qual Y ê NR , sendo o dito R* hidrogénio ou alquilo
12 >
Cl-4 e R e al9uil° Ci_4* ou 13 (d) na qual R J ê alquilo cicloalquilo ou arilo} ou
17 7 (e) na qual Y ê NR , sendo o dito R* hisrogênio ou alquilo Cl-4’ ou (f) na qual Y ê um átomo de 0, NR? ou uma ligaçao directa,
R^^ ê hidrogénio, alquilo hidroxilo, alquiloxi amino, mono ou di-(alquilo C^^ )-amino, hidroxialquilo θΐ 4’ θχ l±)” carboni lo , (alquiloxi carboni lo ou amino carboni lo e R^ £ hidrogénio ou alquilo C1 . , ou
R 5 e R em conjunto com o átomo de carbono que tem os 15 16 ditos R 5 e R podem formar um grupo carbonilo ou um gru po 1,3-dioxolano-2-ilideno’, ou (g) na qual Y ê um átomo de 0, NR? ou uma ligaçao directa de
A é um átomo de 0 ou NR^^, sendo o dito R^^ hidrogénio, alquilo arilo, piridinilo, pirimidilo, (alquil
-carbonilo, (alquiloxi )-carboni lo ou arilalquilo ou .20 (h) na qual B ê 1,2-etanodiilo ou quando Rt‘'' é alquilo C^_^ B também pode ser 1,2-benzenodiilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo ou (i) na qual É ê 1,3—propanodiilo opcionalmente substituído com alquilo C^ ’ 1,2-benzenodiilo opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo C3 κ ou um grupo bivalente de fór
21 k” 21 mula -CH -N(R )-, sendo o dito R hidrogénio ou alquilo cl_4» ou (j) na qual R J e R sao ambos hidrogénioj ou L ê um grupo de fórmula (k) na qual G é carbonilo, (alquiloxi C^ )-carboniImetileno, (alquil C^^í-carbonilmetileno, 5,5-d metil-l,3-dioxano-2-ilideno ou 1,3-dioxolano-2-ilideno.
- 5* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto de fórmula I na qual a parte benzamida é substituída na posição meta com Ic sendo cio roj bromo (alquilo )-aminosulfonilo, aminosulfonilo ou (alquilo ^,-sulfonilo, na posição para com R sendo amino m 5 e na posição orto com R sendo hidroxilo ou alquiloxi
- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fármula I na qual L ê um grupo de fármula (a), (d) ou (e).
_ 70 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fármula I na qual L ê um grupo de fármula (k).
- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fármula I na qual L ê um grupo de fármula (f), (g)> (h) ou (i).
_ qa Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica com acçao estimulante da motilidade gastro-intestinal, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fármula I, quando preparado de acordo
- 76 com a reivindicação 1, com veículos e/ou aditivos farmaceuticamente adequados.
- 10 a Processo para a preparaçao de uma composição
A ** farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I na qual R ê hidrogénio, alquilo ariloxicarbonilo, mono ou di-(alquilo C. r)-amino carbonx lo , pirrolidinilcar
2 3 4” bonilo ou piperidinilcarboniloj R ê hidrogénio} e R , R e R·?, cada um independentemente, sao hidrogénio, halogêneo, alquiloxi am^no» mono ou di-(alquil gí-amino, (alquil
Ci—6>-c*rb°nilamino, nitro, aminosulfonilo, (alquil ^)-ami nosulfonilo ou alquilsulfonilo θ.
- na Processo para a preparaçao de uma composição
A ** farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fór«* .
mula I na qual os substituintes nas posiçoes 3- β ‘i- do anel de piperidino têm a configuração cis.
- 12â Processo para a preparaçao de uma composição
A ** farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I na qual arilo é fenilo opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente seleccionado de entre halogéneo, hidroxilo, alquilo 4 e alquiloxi ^} Alk ê um grupo alquileno C^_^} e L é um grupo de férmula
17 7 (a) em que Y *nR , sendo o dito R' hidrogénio ou alquilo Cq .
8 9 ~ 1-4 e R e R sao ambos alquilo C^^} ou (b) na qual R1® ê alquilo θ R11 é arilo ou alquiloxi '1-4 , ou
17 7 (c) na qual Y ê NR , sendo o dito R' hidrogénio ou alquilo
12 # e R e alquilo ^} ou
1<3 (d) na qual R 2 ê alquilo cicloalquilo g ou arilo} ou
17 7 (e) na qual Y ê NR , sendo o dito R' hidrogénio ou alquilo cl-4* (f) na qual Y ê um átomo de 0, NR? ou uma ligação directai
Ί C
R 2 é hidrogénio, alquilo C^_^, hidroxilo, alquiloxi ^^.-4’ amino, mono ou di-(alquilo C^^J-amino, hidroxialquilo Cl-4’ Cj_^)-carbonilo, (alquiloxi ^)-carbonilo ou aminocarbonilo e R é hidrogénio ou alquilo C . , ou
R 2 e R em conjunto com o átomo de carbono que tem os 1 e 1 θ os ditos R e R podem formar um grupo carbonilo ou um grupo 1,3-dioxolano-2-ilideno} ou (g) na qual Y ê um átomo de 0, NR? ou uma ligaçao directa e A
19 19 é um átomo de 0 ou NR , sendo o dito R 7 hidrogénio, alquilo C^_g, arilo, piridinilo, pirimidilo, (alquil ^)-carbonilo, (alquiloxi ^)-carbonilo ou arilalquilo cl-4> ou (h) na qual B é 1,2-etanodiilo ou quando R ê alquilo
B também pode ser 1,2-benzenodiilo opcionalmente substituido com halogéneo ou alquilo ^} ou (i) na qual E é 1,3-propanodiilo opcionalmente substituido com alquilo ’ 1,2—benzenodiilo opcionalmente substituido com halogéneo ou alquilo Cq r ou um grupo bivalente de fór mula -CH -N(R )-, sendo o dito R21 hidrogénio ou alquilo Cl_4> ou
2 3 24 *· (j) na qual R 2 e R sao ambos hidrogénio} ou L ê um grupo de férmula
- 78 (k) na qual G ê carbonilo, (alquiloxi ^)-carbonilmetileno, (alquil C^_^)-carbonilmetileno, 5,5-dimetil-l,3-dioxano-2-ilideno ou 1,3-dioxolano-2-ilideno.
- 13fi
Processo para a preparaçao de uma composição
Λ ** farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I na qual a parte benzamida e substituída na posição meo ta com R·2 sendo cloro, bromo (alquilo ^)-aminosulfonilo, aminosulfonilo ou (alquilo )-sulfonilo, na posição para com R sendo amino e na posição orto com R5 sendo hidroxilo ou alquiloxi C^_^.
- 14a _
A* ÍW
Processo para a preparaçao de uma composição
A ** farmacêutica, se acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I na qual L ê um grupo de fórmula (f), (g), (h) ou (i).
PT88577A 1987-09-25 1988-09-23 Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas PT88577B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10111587A 1987-09-25 1987-09-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT88577A PT88577A (pt) 1988-10-01
PT88577B true PT88577B (pt) 1992-11-30

Family

ID=22283104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88577A PT88577B (pt) 1987-09-25 1988-09-23 Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0309043B1 (pt)
JP (1) JP2830936B2 (pt)
KR (1) KR0124054B1 (pt)
CN (2) CN1021652C (pt)
AT (1) ATE113936T1 (pt)
AU (1) AU610241B2 (pt)
BG (1) BG60560B1 (pt)
CA (1) CA1317940C (pt)
DE (1) DE3852085T2 (pt)
DK (1) DK529888A (pt)
ES (1) ES2066781T3 (pt)
FI (1) FI94129C (pt)
GR (1) GR3014972T3 (pt)
HU (1) HU203724B (pt)
IE (1) IE64980B1 (pt)
IL (1) IL87847A0 (pt)
MA (1) MA21381A1 (pt)
NO (1) NO172580C (pt)
NZ (1) NZ226125A (pt)
PH (1) PH25504A (pt)
PT (1) PT88577B (pt)
SU (1) SU1625331A3 (pt)
TN (1) TNSN88096A1 (pt)
ZA (1) ZA887157B (pt)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
TW294595B (pt) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
BR9509036A (pt) * 1994-09-27 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados biciclicos de benzoato de peperidinila n-substituída
CA2200579C (en) * 1994-09-27 2006-07-04 Georges Henri Paul Van Daele (Deceased) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives as colon motility enhancing agents
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1076173C (zh) * 1998-05-29 2001-12-19 孙国文 香身茶剂
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US6552046B2 (en) * 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
KR101351454B1 (ko) 2005-08-31 2014-01-14 아메데온, 인코포레이티드 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
CA2756871A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
MX2013002409A (es) * 2010-09-01 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 5-ht2b.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
JP2830936B2 (ja) 1998-12-02
DK529888D0 (da) 1988-09-23
BG85500A (bg) 1993-12-24
CN1067889A (zh) 1993-01-13
CN1032438A (zh) 1989-04-19
IE882889L (en) 1989-03-25
FI94129C (fi) 1995-07-25
EP0309043B1 (en) 1994-11-09
NO172580C (no) 1993-08-11
MA21381A1 (fr) 1989-04-01
KR890005053A (ko) 1989-05-11
FI884375A (fi) 1989-03-26
EP0309043A3 (en) 1990-08-08
AU2232288A (en) 1989-04-06
IL87847A0 (en) 1989-03-31
AU610241B2 (en) 1991-05-16
ES2066781T3 (es) 1995-03-16
HU203724B (en) 1991-09-30
NO884208D0 (no) 1988-09-22
FI94129B (fi) 1995-04-13
EP0309043A2 (en) 1989-03-29
DE3852085D1 (de) 1994-12-15
CN1021652C (zh) 1993-07-21
CA1317940C (en) 1993-05-18
PH25504A (en) 1991-07-24
SU1625331A3 (ru) 1991-01-30
ZA887157B (en) 1990-05-30
JPH01128968A (ja) 1989-05-22
GR3014972T3 (en) 1995-05-31
NZ226125A (en) 1990-05-28
FI884375A0 (fi) 1988-09-23
KR0124054B1 (ko) 1997-11-27
HUT48589A (en) 1989-06-28
BG60560B1 (bg) 1995-08-28
DE3852085T2 (de) 1995-04-06
PT88577A (pt) 1988-10-01
IE64980B1 (en) 1995-09-20
NO884208L (no) 1989-03-28
TNSN88096A1 (fr) 1990-07-10
ATE113936T1 (de) 1994-11-15
DK529888A (da) 1989-03-26
NO172580B (no) 1993-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT88577B (pt) Processo para a preparacao de novas benzamidas n-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)-substituidas
PT96937B (pt) Processo para a preparacao de derivados de n-(4-piperidinil) (di-hidro-benzofurano ou di-hidro-2h-benzopiran) carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5756508A (en) Muscarine antagonists
JP5936669B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
IE53034B1 (en) Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazines)
DD148634A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer arylether
WO1997016192A1 (en) Muscarine antagonists
DE69513846T2 (de) N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
EP2137180B1 (en) Dibenzo [b,f][1,4] oxazapine compounds
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
BRPI0618971A2 (pt) compostos derivados de isoqionolina e benzo [h] isoqionolina, composição farmacêutica, utilização dos compostos e processo de preparo dos compostos
EP1611126B1 (de) Chromenonindole
US20140371207A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
ITMI980305A1 (it) Esteri ed ammidi dell&#39;acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico
JPH08501548A (ja) 抗精神病薬としての環状ベンジルアミノ、ベンジルアミド及びベンジルイミド誘導体
EP2455377A1 (de) Synthese von Fentanyl Analoga
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
WO2024208228A1 (en) Novel compounds, compositions comprising the same and uses thereof
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
RU2154634C2 (ru) Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил) бензоата, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения и промежуточное соединение
MXPA97002356A (en) Derivatives of phenyl-oxy-alkyl- (4-piperidinyl) benzo
CZ288942B6 (cs) Deriváty fenyloxoalkyl (4-piperidinyl) benzoátu
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920528

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19981130