MXPA97002363A - Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I):una forma de N-óxido, una salácida de adición farmacéuticamente aceptableóuna forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en donde R1 es halógenoóalquilsulfonilamino de C1-6;A representa un radical bivalente de fórmula (a)-CH2-CH2-, (b)-CH2-CH2-CH2-, (c) -CH=CH-, en los radicales (a), (b) y (c), uno o dosátomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un alquilo de C1-6;R2 es hidrógeno o alquiloxi de C1-6;L es un radical de fórmula (d)-Alq-R4, (e) -Alq-O-R5, (f) -Alq-NR6R7, Alq es alcanodiilo de C1-12;con tal que cuando A es un radical bivalente de fórmula (c) y L es un radical de fórmula (d) entonces R4 no es hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de C1-6, fenilo o fenilo sustituido con halógeno, alquilo de C1-6óalquiloxi de C1-6;o cuando A es un radical bivalente de fórmula (c) y L es un radical de fórmula (e) entonces R5 no es hidrógeno, alquilo de C1-6 o fenilo;o cuando A es un radical bivalente de fórmula (c) y L es un radical de fórmula (f) entonces R7 no es alquilcarbonilo de C1-6.

Description

DERIVADOS BT.CICLICOS DE BENZOATO DE PIPERIDINILO N-SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzoato novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos, procedimientos para la preparación de compuestos y composiciones, y el uso de los mismos co o una medicina, en particular en el tratamiento de condiciones que incluyen una motilidad disminuida del colon.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En EP-0,389,037-A, publicado el 26 de septiembre de 1990, se describen derivados de N-(3-hidroxi-4-?iperidinil) - ( dihidrobenzofuran o dihidro-2H-benzo?iran)carboxarn?da, que tienen propiedades estimulantes de la rnotilidad intestinal,. En EP-0,445,862-A, publicado el 11 de septiembre de 199.1, se describen derivados de N-(4-?iperidinil)-(dihidrobenzofuran o dihidro-2H-t»enzopiran)carboxamida que también tienen propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal. En UO 93/03725 (SmithKline Beecharn) , publicado el 4 de marzo de 1993, se describe genéricamente el uso de esteres de fórmula general X-CO-Y-Z, en donde X puede ser ?n fenilo substituido, Y puede ser oxígeno, y Z puede ser una porción de piperidina substituida, como antagonistas del receptor 5HTA . En UO 94/08995 (SmithKline Beecha ) .. publicado el 28 de abril de 1994 se describen genéricamente, por ejemplo, carboxilatos de 7-benzofurano substituidos ue también tienen actividad antagonista 5HT4. Las ultimas dos solicitudes de patentes describen el uso de los compuestos antagonistas 5HT¿ en el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS), en particular los aspectos de diarrea de IBS. Inesperadamente, los autores de la presente invención han descubierto que los presentes compuestos novedosos muestran actividad procinética intestinal. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente muestran utilidad en el tratamiento de condiciones que incluyen una motilidad disminuida del intestino, especialmente el colon.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzoatos novedosos que tienen la fórmula las formas N-óxido , las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: R1 es halógeno o alquilsulfonilanino de Ci -6 ; A representa un radical bivalente de formula: -CH2-CH2- (a), -CH2-CH2-CH2- <b), -CH=CH- (c), en los radicales (a), (b) y (c) uno o dos átomos de hidrogeno pueden ser reemplazados por un alquilo de Ci -e ; R2 es hidrógeno o alquiloxi de Ci -ß ; L es ?n radical de fórmula: -Alq-R* (d), -Alq-0-R5 (e), -Alq-NR*R7 (f); Alq es alcanodiilo de C1-12; R* es hidrógeno; ciano; alquilcarbonilo de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de Ci -6 ; cicloalquilo de C3 -7 ; alq?ilsulfinilo de Ci -& ; alquilsulfomlo de Ci -& ; fenilo o fenilo substituido con halógeno, alquilo de Ci -6 o alquiloxi de C1-6; tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo de C1-6; dioxano; dioxano substituido con alquilo de Ci-ß; piridina; piridina substituida con halógeno o alquilo de Ci-ß; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -ß , hidroxilo; o un radical de fórmula: En donde Rß es hidrógeno o alquilo de Ci -ß ; R"> es hidrógeno; alquilo de Ci -6 ; hidroxialquilo de Ci s ; alquilcarbonilo de \ -& fenilo o fenilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -& , alquiloxi de Ci -& ; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci -& ; R7 es hidrógeno; alquilo de Ci-ß; alquilcarbonilo de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de C?~6; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?~6, hidroxilo; pirazina; pirazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -& , hidroxilo. Co o se usa en las definiciones anteriores, halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C\ -i> define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de uno a cuatro átomos de carbonos tales corno por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; el significado de alquilo de C\ -& incluye alquilo de \ -?, y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales co o por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohex lo y cicloheptilo; alcanodiilo de C1- 2 define radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada bivalentes que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1,2-etanoldiilo, 1,3-propanoldiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1,5-?entanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 1 , 7-heptanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodii Lo y los isómeros ramificados de los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas no tóxicas que los compuestos de fórmula I son capaces de formar. Estos se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con el ácido apropiado. Por ejemplo, ácidos apropiados comprenden ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenhídricos, por ejemplo ác:.do clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico; y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, rnalónico, succínico, maleico, funárico, rnálico, tartárico, cítrico, metanosul fónico, etanosul fónico, bencensulfónico, p-toluensul fónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicí" ico, pa oico y ácidos similares. El térmico sal de adición co o se usó anteriormente, comprende también los solvatos que los compuestos de fórmula I asi como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Contrariamente, la forma de sal puede convertirse por medio de tratamiento con álcali en la forma de base libre. EJ. término "formas eetereoquimicarnente isoméricas" corno se usa anteriormente, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula I pueden poseer. 0 menos que se mencione o indique de otra forma, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquími.camente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiórneros de la estructura básica molecular. Más en particular, los centros esterogénicos pueden tener la configuración R- o S- ; los substituyen-tes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden ser ya sea de la configuración cis o trans. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula I estén abarcados dentro del sicanee de esta invención. Algunos de los compuestos de fórmula I pueden existir también en su forma tauto érica. Se pretende que dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por eje plc , los compuestos de fórmula I donde R* es 3- o 6-hidropiridazina, o un radical de fórmula (g) o (h) en donde RP es un hidrógeno pueden existir en su correspondiente forma tautornérica. Las formas N-óxido le los compuestos de fórmula I comprenden aquellos compuestos de fórmula I en donde uno o varios atorros de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde el nitr geno de piperidira está N-oxidado. Rl es ventajosamente halógeno, preferiblemente cloro; R2 es ventajosamente hidrógeno o alquiloxi de Ci - , , preferiblemente hidrógeno o metoxi. A es ventajosamente ?n radical bivalente de fórmula (a) o (b) , Cuando A está substituido, se prefiere la substitución metilo; Cuando A es un radical bivalente de fórmula (a) o (b), se prefiere substitución geminal dimetilo, especialmente sobre el átomo de carbono adyacente al átomo de oxígeno. Cuando L es un radical de fórmula (d), R* es preferiblemente hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de C?~6 alquiloxicarbonilo de C?~6, cicloalquilo de C3 - , alquilsulfonilo de Ci -6 / tetrahidrofurano, dioxolano substituido con alquilo de Ci-ß, piridina, un radical de fórmula (g) en donde RP es alquilo de Ci -& , piridazina substituida con halógeno e hidroxi; Cuando L es un radical de fórmula (e), R" preferiblemente es hidrógeno, alquilo de Ci -& , hidroxialquilo de c?~6, o fenilo substituido con halógeno; Cuando L es un radical de fórmula (f), R6 es preferiblemente hidrógeno y R7 es preferiblemente hidrógeno, o piridazina substituida con alquilo de Ci s , alquiloxicarbonilo de Ci -ß - Los compuestos de interés son los compuestos de fórmula I en donde Rl es cloro. Compuestos de interés adicionales son los compuestos de fórmula ] en donde R2 es hidrógeno o metoxi. Compuestos adicionales de interés de fórmula I son los compuestos de interés en donde A es un radical bivalente de fórmula (a) o (b). Los compuestos preferidos de fórmula I son: 4-arnino-5-c"oro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1- [ (tetrahidrc-2-furanil)metil]-4-piperid?nilo. 5-arnino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dirnetil-2H-l-benzopiran-B-carboxilato de 1-C ( etrahidro-2-furanii )metil]-4-piperidinilo. 4-arnino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzof?rancarboxilato de 1- ( 3-metoxipropil ) -4-pi?eridinilo. 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de l-C3-( 2-met i 1-1 , 3-dioxolan-2-il ) propil ]-4-piperidini lo. 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-1*3- ( 1-metil etoxi )?ropil*i-4-piperidinilo. 4-amino-5-cloro-2, 3-dihidro-7-benzof?rancarboxilato de 1-C2- ( 2-hidrox ietoxi )etil3-4-pi?eridinilo. 4~amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-1*3- (3-cloro-6-oxo-l(6H)-piridazinil)propil]-4-?iperidinilo. 4-arnino-5-c.loro-2 , 3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1- ( 4-oxopentil) -4-piperidinilo; 4-CC ( 4 -ami o- 5 -cloro- 2 ,3-dihidro-7-benzofuranil )carbonil]ox?]-l-piperidinbutanoato de etilo; y 4--arnino-5~cloro-2 , 3-dihidro-7 -benzofurancarboxilato de 1-C2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-4-pi?eridin?lo; las formas esteroqui icamente isoméricas posibles de los mismos y las sales de acición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para simplificar las representaciones estructurales de los corrpuestos de fórmula (I) y ciertos materiales de partida e irtermediarios de los mismos, el radical de aquí en adelante será representada por el símbolo D. Er las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse a partir de la mezcla de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente de conformidad a metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como por ejemplo extracción, destilación, cristalización, trituración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por medio de N-alquilación de una piperidina de fórmula (II) con un intermediario de fórmula (III), en donde U1 es un grupo saliente apropiado tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o ?n grupo sul oniloxi, por ejemplo rnetanosulfoniloxi , toluensulfoniloxi y grupos salientes similares. La reacción de N-alquilación de (II) con (III) se efectúa convenientemente siguiendo procedimientos de alquilación conocidos en la técnica N-alquilación L-Ul H-D > (I) (III) (II) Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también por medio de formación de éster de un alcohol de fórmula (IV) con ?n ácido carboxílico de fórmula (V) o un derivado funcional del mismo, tal como un halogenuro de acilo, un anhídrido simétrico o mixto o un éster, preferiblemente un éster activado, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.

(V) Puede ser oportuno proteger grupos amino o hidroxi, es decir, diferentes a los grupos hidroxi de reacción, durante el curso de la reacción para evitar reacciones secundarias inconvenientes. Dicho grupo protector amino o hidroxi se remueve después de terminar la formación del éster. Grupos de protección adecuados comprenden grupos fácilmente rernovibles tales como alquilcarbonilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de Ci -i, , fenilmetilo y grupos protectores similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre si. Los compuestos de fórmula (I) en donde L es ?n radical de fórmula ( f) en donde R7 es diferente de hidrógeno, dichos compuestos representados por la fórmula (I-f-2), pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde R7 es hidrógeno, dichos compuestos representados por la fórmula (I-f-1), con un reactivo de fórmula (VI); en donde U2 es un grupo saliente apropiado tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo; o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, toluensul oniloxi ; y grupos salientes similares, siguiendo procedimientos de reacción conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula ' 1 ) en donde L es un radical de fórmula (d), Alq es 1 , 2-etanodiilo y R* es ciano, pueden prepararse haciendo reaccionar ?n intermediario de fórmula (II) con acrilonitrilo, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), en donde L es un radical de fórmula (e), Alq es 1,2-etanodiilo y R"> es hidrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) con oxirano, siguiendo procedimientos de reacción conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), en donde L es un radical de fórmula (f), Alq es 1 , 3-?ropanodiilo y en donde R6 y R7 son hidr'ógeno, pueden prepararse por medio de hidrogenación de compuestos de fórmula (I), en donde L es un radical de fórmula (d), Alq es 1 , 2-etanodiilo y R* es ciano. Les compuestos de fórmula (I), pueden convertirse también a las formas correspondientes de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido crgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales corno por ejenplo ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-cloro-bencencarbo?eroxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxi lo de t-butilo. Son solventes adecuados por ejemplo agua, alcandés inferiores, por ejemplo etanol y similares; hidrocarburos por ejemplo rnetilbenceno; cetonas, por ejemplo 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los intermediarios de fórmula (II) pueden ser derivados de una piperidina apropiadamente substituida de fórmula (VII) con un ácido intermediario de fórmula (V) o un derivado funcional del mismo, siguiendo procedimientos de formación de éeter conocidos en la técnica, y subsecuentemente removiendo el grupo protector P, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. P representa un grupo protector fácilmente removible tal como alquilcarbonilo de Ci -4 , alquiloxicarbonilo de C1-4, fenilmetilo y grupos protectores similares.

(V) Le. preparación de ácidos intermedios de fórmula (V) se describe en EP-0,389 , 037-A. Les intermediarios de fórmula (VII') en donde Pl representa F asi como hidrógeno, pueden prepararse por medio de reducción ce un intermediario de fórmula (VIII) siguiendo métodos conc cidos en la técnica. Les intermediarios de fórmula (VII') en donde R2 es alquiloxi ce Ci -& , dichos intermedios representados por la fórmula (VII '-a), y en donde R2 y el grupo 4-hidroxilo tienen una configuración cis, pueden prepararse por medio de reducción de un intermediario de fórmula (Vil-a) usando un agente reductor tal como borohidruro substituido, por ejemplo tris-sec-butilborohidruro de litio, tris-sec-butilborohidruro de potasio, hidruroe de alumino substituido, tri-ter-butoxialurnino-hidruro de litio y similares. Usando reactivos estereoquírnica ente puros dicha reducción puede efectuarse de una manera estereoespecíf ica.

(VIII) (VII') (VHI-a): R2 es alquiloxi de Ci -6 (VH'-a): R2 es alquiloxi de Ci-ß Los racernatos diasxerornéricos cis y trans de los compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los otros intermedios pueden resolverse ^.ambién en sus isómeros pticos, cis(+), cis(-), transí +) y transí -), por medio de la aplicación de metodologías conocidas en la técnica. Los diasteroisórneros pueden separarse por medio de métodos de separación físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, y los enantióneros pueden separarse entre si por medio de cristalización selectiva de sus sales diasterornéricas con ácidos enantionéricamente puros o sus derivados enantioméricamente puros. Les compuestos de fórmula (I) y los intermediarios de fórmula (II), las formas N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas esteroisoméricas de los mismos poseen propiedades favorables de estimulación de la rnotilidad intestinal. En particular, los presentes compuestos muestran efectos de aumento de la motilidad significativos en el intestino grueso y delgado. Estas propiedades son evidentes con los resultados obtenidos en la prueba de "estimulación coaxial de íleo de conejillo de Indias" y la prueba "motilidad de colon en perro conciente". Ambas pruebas se describen más adelante. Algunos de los compuestos también muestran actividad en la "prueba de Lidamidina en perros". En vista de sus propiedades mejoradoras de la rnotilidad intestinal, los compuestos presentes pueden formularse en diferentes formas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, corno el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehiculo farmacéuticamente aceptable; dicho vehiculo puede to ar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente para administración oralmente, rectalrnente o por medio de inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en la forma de dosis oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales co o por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones químicas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria dosificada oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprende agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehiculo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Tanbién pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de penetración y/o un agente de mojado adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores; dichos aditivos no ocasionan un efecto dañino significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias formas, por ejemplo como un parche transdérmico, como una aplicación local, como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I) o (II), debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosificaciór . Las formas de dosis unitarias usadas en la especificación y reivindicaciones presentes se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehiculo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitarias son tabletas [incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas, cucharaditas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. En vista de su capacidad para estimular la motilidad del sistema intestinal y en particular a su capacidad para aumentar la rnotilidad del colon, los compuestos en cuestión son útiles para normalizar o mejorar el tránsito intestinal en sujetos que sufren de síntomas relacionados con motilidad perturbada, por ejemplo una peristalsis disminuida del intestino grueso y delgado, sola o en combinación con vaciado gástrico retardado. En vista de la utilidad de los compuestos de la presente invención, se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren de transtornos de motilidad del sistema intestinal, tales como por ejemplo, constipaciór , pseudo-obstrucción, atonía intestinal, atonía intestinal post-operativa, síndrome de intestino irritable (IBS), tránsito retardado inducido por fármacos, y en particular tránsito colónico deteriorado. Dicho método comprende la administración general de una cantidad estimulante intestinal efectiva de un compuesto de fórmula I, un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una posible forma esteroisomérica del mismo, a animales de sangre caliente. Por lo tanto, queda provisto el uso de un compuesto de fórmula I como medicina, en particular el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de una medicina para tratar las condiciones que incluyen una rnotilidad disminuida del colon. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería de aproximadamente 0.001 rng/kg a aproximadamente 10 rng/kg en peso del cuerpo, preferiblemente de aproximadamente 5 ng/kg, en peso del cuerpo. Un método de tratamiento puede incluir también administrar el ingrediente activo en un régimen de entre dos a cuatro tomas por dia. S€,> pretende que los siguientes ejemplos ilustren y no limiten el alcance de la presente invención en todos sus aspectos. En adelante "THF" significa tetrahidrofurano y "DIPE" significa di isopropil-éter.

PARTE EXPERIMENTAL A) PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO 1 a) Se enfría una solución de 3-metoxi-l-( fenilmetil)-4-piperidincna (4.4 g) en THF a -75°C. Se agrega en forma de gotas tris-sec-butilborohidruro de litio y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -70°C. Se agrega en forma de gotas ácido acético al 10X (100 rnl) a temperatura ambiente. El solvente orgánico se evapora. El residuo acuoso se alcaliniza con NH4OH, después se extrae dos veces con DIPE. La capa orgánica separada se lava con agua, se seca sobre MgS0¿ , se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5, ascendiendo hasta 98/2), produciendo 1.3 g (29.4%) de cis-3-metoxi-l- ( fenilrnetil ) -4-piperidinol (intermediario 1). p? Una mezcla del intermediario 1 (11.5 g) y rnetanol (150 mi) se hidrogena a presión normal y a temperatura ambiente con 2 g de catalizador de paladio sobre carbón al 10%. Después de que se capta la cantidad calculada de hidrógeno, el catalizador se separa mediante filtración y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCl3/(CH30H/NH3 ) 85/15). Las fracciones puras se recogen y el eluyente se evapora produciendo 3.6 g (53%) de c?s-3-metoxi-4-?iperidinol, como un residuo oleoso (intermediario 2). c) e agrega en forma de gotas una solución de dicarbnato de bis(l,l' -dimetiletil) (65.5 g) en CHCI3 (100 rnl), a una solución del intermediario 2 (34 g. ) en CHCI3 (350 rnl ) , y la mezcla ce reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con agua y amoniaco, y después con agua. La capa orgánica separada se seca sobre MgSO.; , se filtra y el solvente se evapora. El residuo (79 g) se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH30H/ H3 ) 97/3, ascendiendo hasta 95/5). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora produciendo 58 g de ( ±) -c?s-4-hidroxi-3-metoxi-l-?i?eridinca~box?lato de 1 ,1 -dinetiletilo (96.4% de residuo crudo) (intermediario 3). d> Se agrega hidruro de sodio (6.2 g) a una solución del intermediario 3 (30 g) en THF (1000 mi). La mezcla se agita y se somete a reflujo bajo flujo de nitrógeno durante 3 horas, después se enfría (solución I). Se agregan 1 , 1 ' -carbonilbis-lH-irnidazol (21 g) a una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2 ,3-dihidro-2,2- dimetil-7-benzofurancarboxílico (31.4 g) en acetonitrilo (1000 mi) y esta mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora. El residuo se disuelve en THF (1000 mi), dando la solución II. A temperatura ambiente, la solución II se vierte en la solución I y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora. El residuo se divide entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con CH2CI2. La capa orgánica separada se seca con MgSOü , se filtra y el. solvente se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones deseadas se recogen y el solvente se evapora, produciendo 50 g de (±)-cis-4~L*C (4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuraniD-carbonilüoxi ]-3-metoxi-l-piperidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo (85%) (intermediario 4). e) Una mezcla del intermediario 4 (50 g) en THF (600 00 rnl) y ácido clorhídrico (50 mi) se agita y se somete a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfria y se alcaliniza con NH4OH. La capa acuosa separada se extrae con THF. La capa del extracto se evapora y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/(CH30H/ H3 ) 93/7). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE hirviente. La mezcla se enfria y el precipitado resultante se separa por iltración, se disuelve en 2-propanol y se convierte en la sal de ácido etanodioico (1:1) con ácido etanodioico (0.6 g). La m€>zcla se somete a ebullición, se enfría y el precipitado resultante se separa por filtración y se seca, produciendo 16 g de ( ±)-cis-3-metoxi-4-pi?eridinil-4-amino-5-cloro-2,3-di hidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxilato-etanodioato (1:1) (33%); p.f. 193. °C (intermediario 5). D€' manera similar se preparan: 4-arnino-5-cloro-2,3-dihidro-2, 2 -dimeti 1-7-benzofuranca rboxilato de 4-?iperidinilo; p.f. 161.0°C (intermediario 6). (± )-cie-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranea boxilato de 3-metoxi-4-piperidinilo; (intermediar io 7) . 4-amino-5-cloro-2, 3-dihidro-7-benzofuranearboxilato de 4-piperidinilo; p.f. 161.0°C (intermediario 8).

B) PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES EJEMPLO 2 Una mezcla de l-L"3-( 1-metiletoxi ) propil 1-4-piperidinol (2.5 g) y N,N-dirnetil-4-piridinamina (2 g) en diclorometano (100 rnl) se agita a temperatura ambiente. Se agregan 2.7 g de cloruro de 4-(acetilamino) -5-cloro-2 , -dihidro-7-b'3nzofurancarbonilo y la mezcla de reacción se agita durante 72 ñoras a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se purifica por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice í eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones deseadas se recogen y el solvente se evapora. El residuo (3.2 g) se disuelve en THF (100 mi) y se trata con ácido clorh.Ldrico (10 mi). La mezcla de reacción se agita y se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría y se alcaliniza con NH4OH. El solvente orgánico se evapora y el residuo acuoso se extrae dos veces con CH2CI2 - La capa orgánica separada so seca sobre MgS0¿ , se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2C12/ÍCH30H/NH3 ) 97/3). Las fracciones deseadas se recogen y el solvente se evapora. El residuo ( 2.9 g) se purifica por medio de cromatografía líquida de alta resolución (eluyente: CH2Cl2/(CH3?H/NH3)/CH3OH 97/1/2). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en 2-propanol y se convierte en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. La mezcla se somete a ebullición, y después se enfría. El precipitado se separa por filtración y se seca (vacio; 80°C), produciendo 0.50 g de onoclorhidrato de 4-amino-5-clorO-2 , 3-dihidro-7-benzofurancarbox?lato de 1-C3- ( 1-metiletoxi)p ropil] -4-pi?eridinilo (12%); p.f. 208.6°C ( compuesto ) .

EJEMPLO 3 Ura mezcla del intermediario (8) (3 g),2-(3-cloropropil )-2-metil-l ,3-dioxolano (2.5 g), carbonato de sodio (2.1 g) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en 4-rnetil-pentanona (150 mi) se agita y se somete a reflujo durante la noche. La rrezcla se enfría, se lava con agua, se seca (MgS0¿), se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2, ascendiendo hasta CH2C12/ÍCH30H/NH3 ) 97/3). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE en ebullición, se enfría, se agita se filtra y se recristaliza de CH3CN/DIPE. El precipitado se separa por filtración y se seca, produciendo 1.00 g de 4-arnino-5-cloro-2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de l-C3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)propil"(-4-piperidinilo (24%); p.f. 128.1°C ( compuesto 6 ) .

EJEMPLO 4 Una mezcla del intermediario (5) (10 g) y 2-propenonitrilo (2 mi) en 2-propanol (150 nl) se agita y se somete a reflujo durante la noche. Se agrega ás 2- propenonitrilo (1 mi) y la mezcla de reacción se agita y se somete a reflujo durante 20 horas. El solvente se evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/ CH3?H/NH3 ) 97/3). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE a ebullición, se enfria, se agita y el precipitado resultante se separa por filtración y se seca (vacio, 80DC), produciendo 10.7 g de ( ± ) -cis-4-amino-5-cloro-2 , 3-dihidro-2 , 2-dirnetil-7-benzofurancarboxilato de 1- ( 2-cianoetil)-3-metoxi-4-?iperidinilo (94%); p.f. 180.3°C (compuesto 27).

EJEMPLO 5 Se hace burbujear a temperatura ambiente oxi rano (gas) en una solución del intermediario 6 (3.3 g ) en rnetanol (80 mi) durante 3 horas manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. E.L solvente se evapora y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente:CH2Cl2/CH30H/NH3 ) 93/7). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo^ se agita en DIPE en ebullición, se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se separa por filtración y se seca (vacio;80°C) , produciendo 1.66 g de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil- 7 -benzof urancarboxilato de 1- ( 2-hidroxietil ) -4-pi?eridinilo (45%); p.f. 166.3°C (compuesto 21).

EJEMPLO 6 Se agita una mezcla del compuesto 6 (2 g) en THF (50 mi) y ácido clorhídrico (5 mi) y se somete a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfria y se alcaliniza con NH4OH. La capa acuosa separada se extrae con THF. Las capas orgánicas combinadas se evaporan y el residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3?H/NH3 ) 97/3). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE en ebullición. El precipitado se separa por filtración y se seca y después se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora, produciendo 0.90 g de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancs.rboxilato de l-(4-oxopentil)-4-pi?eridinilo (47%); p.f.l04.8°C (compuesto 8).

EJEMPLO 7 Una mezcla del compuesto (9) (8.5 g) en THF (500 nl) se hidrogena con catalizador de níquel Raney (cantidad catalítica), como un catalizor. Después de la captación de H2 (2 equivalentes) , el catalizador se separa por filtración y el filtrado s€' evapora. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/(CH3CH/NH3 )90/10) . Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE a ebullición, 01 después se enfria y el precipitado resultante se separa por filtración y se seca, produciendo el 5.2 g. de ( ±) -cie- -arnino-5-cioro-2 , 3--dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1- ( 2 -arninoetil ) -3-rnetox?-4-?iperidinilo (61%); p.f. 133. °C (compuesto 11).

EJEMPLO 8 Se agita una mezcla del compuesto (11) (4 g), 2-cloro-3-met..lpirazina (2.8 g) y N,-dietil-etanamina '2.8 rnl), durante 24 horas a 120°C. La mezcla se enfría y se disuelve en CH2CI2. La solución orgánica se purifica 2 veces por medio de cromatografía en columna sobre gel de silice (CH2Cl2/(CHsOH/NH3 )95/5) . Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se agita en DIPE a ebullición, se enfría y el precipitado resultante se separa por filtración y se eeca, produciendo 0.53 g. de (±)-cie-4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-b nzofurancarboxilato de 3-metoxi-l-C2-C ( 3-rnetil-2-piraz?nil)arf?ino3etil]4-piperidin?lo (11.5%); mp. 124.1°C ( compuesto 12.) EJEMPLO 9 Se agita una mezcla del compuesto (38) (4.5 g), 2-cloro-3-metil?irazina (3.3 g) y N,N-dietiletanamina (2.1 rnl) durante 20 horae a 120°C. La mezcla de reacción se enfria y purifica per medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (H2Cl2/(CH3?H/NH3 )95/5) . Las fracciones deseadas se recogen y el solvente se evapora. El residuo se vuelve a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/CH3OH 90/10). Las fracciones puras se recogen y el solvente se evapora. El residuo se solidifica en DI PE. El precipitado se separa por filtración y se seca, produciendo 2.10 g. de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-C2-C (3-metil-2-pirazinil)amino]etil 4-?iperidinilo (38%) ; 108.6°C (compuesto 39). Los cuadros 1 a 3 enlistan compuestos que fueron preparados de manera similar a algunos de los ejemplos anteriormente mencionados.

CUADRO 1 CUADRO I Qa ro2 Qjadro3 C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO 10 ESTIMULACIÓN COAXIAL DE ÍLEO DE CONEJILLO DE INDIAS Se sacrificaron conejillos de indias D?nkin Hartley de ambos sexoe (peso corporal ± 500 g) por medio de decapitación. El íleo fue removido y lavado con solución Krebs-Henseleit caliente y oxigenada. Se suspendieron segmentos de ileo intactos no terminales, de 4.5 cm. de longitud del conejillo de Indias verticalmente con una precarga de 1 g en 100 mi de solución Krebs-Henseleit (37.5°C); se les aplicó gas con una mezcla de 95% de O2 y 5% de CO2. Se aplicó excitación transmural por toda la longitud del segmento de íleo por medio de dos electrodos de platino, el ánodo enroscado en el lumen del íleo, el cátodo en la solución del baño. La preparación fue excitada cen un sólo estimulo rectangular Cl rnsec; 0.1 Hz; respuesta sub áxima (corriente que lleva hasta 80% de respuesta máxima)] desde un estimulador programable. Se midieron las contracciones isornétricamente. Durante el periodo de estabilización de 30 minutos, las tiras se estiraron repetidamente a una tensión de 2 g, para obtener una tensión de estado continuo de 1 g. fíntes de iniciar la estimulación eléctrica, se dio una curva de dosis- respuesta acumulativa de acetilcolina. La estimulación eléctrica se inició a corriente suprarnáxima para determinar la amplitud máxima de respuestas de contracción. Cuando estas respuestas fueron estables, se dio una estimulació eubmáxirna para obtener 80% de las respuestas máximas has:a que las respuestas de contracción eran constantes por lo menos 15 minutos, después de lo cual se agregó una sola dosis del compuesto de prueba al fluido del baño. La amplitud de la respuesta de contracción 5 minutos después de la administración del compuesto de prueba se comparó con la amplitud antes de la administración del compuesto de prueba. Los compuestos con los números 1,4, 6-8, 14-16, 32-36, 39, 46 y 50 mostraron un incremento de la amplitud de la respuesta de contracción de más de 5% a una concentración de 3 x 10-9 n.

EJEMPLO 11 MOTILIDAD DEL COLON EN EL PERRO CONCIENTE Perros beagle hembras de peso de 7 a 17 kg. fueron implantados con trasductores de fuerza isométrica, bajo anestesia general y precauciones asépticas. Para estudiar la motilidad colónica, se cosieron trasductores en el colon a 8, 16, 24 y 32 cm de distancia de la válvula ileocecal. Se permitió un periodo de recuperación a los perros de por lo menos dos semanas. Los experimentos se iniciaron después de un período de ayuno de ± 20 horas, durante las cuales estuvo disponible agua a libertad. Durante los experimentos, los perros estaban libres para moverse en sus jaulas, gracias al sieterna telemétrico (inalámbrico). Las jaulas se construyeron en una habitación especial, provista con vidrio permeable a la luz en una dirección, es decir, el observador puede ver a los perros mientras que los perros no pueden ver al observador. Mediante este sistema fue posible observar a los perros para cambios de comportamiento y determinar eventos de defecación. La información desde los traeductoree fue transmitida en forma digitalizad por una caja transmisora pequeña especialmente construida. Esta caja fue colocada en una chaqueta usada por el perro. Las señales fueron recibidas mediante un micrófono por encirna de cada jaula y fueron transmitidas a un sistema central de computadora. Uno de los parámetros en esta prueba es la defecación de los perros. Se observó a los perros durante las primeras 3 horas después de administración del compuesto de prueba, para determinar si ocurre defecación y cuando ocurre. Los compuestos de la presente invención indujeron defecación en los animales de prueba durante las primeras 3 horas.

D. EJEMPLOS DE COMPOSICIONES Las siguientes formulaciones ejemplifican conposicion€'S típicas farmacéuticas en forma unitaria dosificada adecuada para administración general o tópica a animales de> sangre caliente, de confortnidad con la presente invención. Como se usa en todos estos ejemplos, "ingrediente activo" (Ifl) se refiere a un compuesto de fórmula I, una forma N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isom rica del mismo.

EJEMPLO 12 SOLUCIONES ORALES Se disuelven 9 g. de 4-hidroxibenzoato de metilo y un gramo de -hidroxibenzoato de propilo en 4 litros de agua purificada hirviendo. En 3 litros de esta solución se disuelven primero 10 g de ácido 2,3-dihidrobutanodioico y después 20 g de IA. Esta solución se combina con la parte restante de la primera solución y 12 litros de 1,2, 3-propanoltriol, y se agregan a la miema 3 litros de una solución de sorbitol al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina de sodio en 0.5 litros de agua y se agregan 2 mi de esencia de frambuesa y 2 mi de esencia de grosella. Esta solución se combina con la primera, se agrega cantidad suficiente de agua para un volumen de 20 litros, dando como resultado una solución oral que comprende 5 mg del Ifl por cucharadita (5 mi). La solución resultante se llena en recipientes adecuados.

EJEMPLO 13 CAPSULAS Se agitan vigorosamente 20 g del IA, 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 gramos de almidón, 56 gramos de lactosa, 0.8 gramos de dióxido de silicio coloidal y 1.2 gramos de estearato de magnesio. La mezcla resultante subsecuentemente se llena en 1000 cápsulas de gelatina dura adecuadas, cada una comprendiendo 20 rng del IA.

EJEMPLO 14 TABLETAS RECUBIERTAS CON PELÍCULA Prep ración del núcleo de tableta Se mezclan adecuadamente, una mezcla de 100 g del IA, 570 g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humedecen con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla pulverizada húmeda se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Después se le agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, dando 10,000 tabletas, cada una comprendiendo 10 mg del ingrediente activo. Recubrimiento A una solución de 10 g. de metilcelulosa en 75 mi de etanol desraturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 nl de diclorometano. Después se agregan 75 nl de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-pro?anotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 mi de diclorometano. Esta solución se agrega a la anterior y después se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión colorante concentrada y todo se homogeneiza. Los núcleos de tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

EJEMPLO 15 SOLUCIÓN INYECTABLE Se disuelven 1.8 g. de 4-hidrobenzoato de metilo y 0.2 g. de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0.5 litros de agua en ebullición para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, se agregan con agitación 4 g de ácido láctico, 0.5 g de propilenglicol y 4 g de IA. La solución se enfría a temperatura ambiente y se suplementa con agua para inyección en cantidad suficiente para llegar a un litro de volumen, dando una solución de 4 mg/ml de IA. La solución se esteriliza por medio de filtración (U.S.P. XVII pág. 811) y se llena en recipientes estériles.

EJEMPLO 16 SUPOSITORIOS Se disuelven 3 g de IA en una solución de 3 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 mi de polietilenglicol 400. Se funden juntos 12 g de tensioactivo y triglicéridos en cantidad suficiente para llegar a 300 g. Esto se mezcla bien con la p ibera solución. La mezcla asi obtenida se vacia en moldes a una temperatura de 37-38°C para formar 100 supositorios que contienen cada uno 30 ng del ingrediente activo.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES l.-Un compuesto que tiene la fórmula una forma N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímica ente isomérica de la misma, en donde: Rl es halógeno o alquilsulforiilami.no de C?~6; fl representa un radical bivalente de fórmula: -CH2-CH2- (a), -CH2-CH2-CH2- (b), -CH=CH- (c); en los radicales (a), (b) y (c), uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un alquilo de Ci -ß ; R2 es hidrógeno o alquiloxi de Ci -&. ; L es un radical de fórmula: -Alq-R* (d), -Alq-0-R5 (e), -Alq-NR*R7 ( ) ; Alq es alcanodiilo de C1-12; R* es hidrógeno; ciano; alquilcarbonilo de Ci-ß; alquiloxicarbonilo de Ci -& ; cicloalquilo de C3 -7 ; alquilsulfinilo de Ci -ß ; alquilsulfonilo de Ci -& ; fenilo o fenilo substituido con halógeno, alquilo de Ci -& o alq?iloxi de C1-6," tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo de C1-6,- dioxano; dioxano substituido con alquilo de C?~6; piridina; piridina substituida con halógeno o alquilo de C?~6; piridazma; piridazina substituida con uno o dos subetituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -ß , hidroxilo; c un radical de fórmula: en donde, F¡ß es hidrógeno o alquilo de Ci -& ; R5 es hidrógeno; alquilo de Ci-ß; hidroxialquilo de Ci -& ; alquilcarbonilo de Ci -6 ; fenilo c fenilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci s , alquiloxi de Ci -6 ; R6 es hidrcgeno o alquilo de C?~6; R7 es hidrógeno; alquilo de Ci-ß; alquilcarbonilo de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de Ci -g ; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -ß , hidroxilo; pirazina; pirazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-ß, hidroxilo. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R* es hidrógeno; ciano; alquilcarbonilo de C?~6; alquilsulfinilo de C?-6; alquilsulfonilo de Ci-ß; fenilo o fenilo substituido con halógeno, alquilo de Ci -ß o alquiloxi ce Ci-ß; tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo de Ci-ß; dioxano; dioxano substituido con alquilo de Ci-ß; piridina; piridina substituida con halógeno o alquilo de Ci-e; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyent.es seleccionados de halógeno, alquilo de C?~6, hidroxilo; o un radical de fórmula: en donde Rß es hidrógeno o alquilo de Ci-ß- 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Rl es cloro- 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación

1, caracterizado además porque R2 es hidrógeno o metoxi. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de 4-amino-5-cloro-2 ,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1- (tetrahidro-2-furanil)metil]-4-pi?eridinilo; 5-amino-6-cloro-3 ,4 -dihidro- 2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-8-carboxilato de 1- ( tetrahidro-2-f uranil) metil 3-4- pi pe ri i ni lo; -amino- 5 -cloro- 2 , 3 -di idro- 7-benzofurancarboxilato de l-(3-metoxipropil)-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2 3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-C3-C2-metil-1 ,3-dioxolan-

2-il)propil3-4-piperidinilo; 4-amino~5-cloro-2,

3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-C3-(1-metiletoxi)?ropil]-4-pi?eridinilo;

4-amino-5~cloro-2 ,3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-C2- ( 2-hidroxietoxi )etil]-4-piperidinilo; 4-amino-

5-cloro-2 , 3-dihidro- 7 -benzofurancarboxilato de l- 3-(3-cloro-

6-oxo-l( 6H)~ piridazinil) ?ropill-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2 ,3-dihidro-

7-benzofurancarboxilato de l-(4-oxopentil) - 4 -piperidinilo; 4-CC ( 4 -amino-5-cloro- 2, 3 -dihidro- 7-benzofuranil )carbonil]oxi]-l-piperid.inbutanoato de etilo; y 4-amino-5-cloro-2 , 3-dihidro-7-benzofurancarboxilato de 1-C2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-4-piperidinilo; una forma esteroquímicamente isomérica de los mismos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica. de conformidad con la reivindicación 6, caracterizaoo porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se mezcla íntimamente con un vehiculo farmacéuticamente aceptable. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para usarse como una medicina. 9.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de transtornos intestinales que comprenden una motilidad disminuida del colon. 10.- Un intermediario de fórmula (VII' -a), en donde R2 es alquiloxi de C?-6, P1 es hidrógeno o un grupo protector fácilmente removible tal como alquilcarbonilo je C1-4 , alquiloxicarbonilo de C1-4 , y grupos protectores similares, y en donde R2 y el grupo hidroxilo tienen la configuración cis, o un enantiórnero del mismo. (VII '-a): R2 es alquiloxi de Ci-ß 11 . - Un procedimiento pa ra preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en el cual , a ) una piperidina de fórmula ( II ) se somete a N-alquilación con un intermediario de fórmula ( I II ) , N-alquilación L-Ui H-D (I) (III) (II) en donde L es como se define en la reivindicación 1, Ul es un grupo saliente apropiado y D es un radical de fórmula en donde R* , R2 y fl son corno se define en la reivindicación 1; b) un alcohol de fórmula (IV) se hace reaccionar con un ácido carboxilico de fórmula (V) o un derivado funcional del ismo, tal como un halogenuro de acilo, un anhídrido simétrico o 5 mezclado o un éster; l o (V) en donde Rl , R2 , L y A son como se define en la reivindicación 1; y opcianal ente convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí mediante una reacción de transformación de grupo 15 funcional; y sí se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa no tóxica, o contrariamente, convertir una sal de adición de ácido en una forma de base libre con álcali; y/o preparar formas estereoquímicarnente isoméricas de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzoato novedosos que tienen la formula (I), las formas N-óxido, las sales y las formas estereoquirnicamente isoméricas de los mismos, en donde: R1 es halógeno o alquilsulfonilarnino de Ci-ß; A representa un radical bivalente de fórmula: -CH2-CH2-(a), -CH2-CH2-CH2- (b), -CH=CH- (c); en los radicales (a), (b) y (c) uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un alquilo de Ci-ß; R2 es hidrógeno o alquiloxi de Ci s ; L es un radical de fórmula: -Alq-R* (d), -Alq-O-R* (e), -Alq-NR^R? ( f) ; Alq es alcanodiilo de C1-12; R4 es hidrógeno; ciano; alquilcarbonilo de Ci -& ; alquiloxicarbonilo de Ci -¿ ; cicloalquilo de C3 -7 ; alquilsulfinilo de Ci -ß ; alquilsulfonilo de Ci-e; fenílo o fenilo substituido con halógeno, alquilo de C1-6 o alquiloxi de Ci-ß; tetrahidrof?rano; dioxolano; dioxolano substituido con alquilo de Ci -& ,- dioxano; dioxano substituido con alquilo de Ci-ß; piridina; piridina subetituida con halógeno o alquilo de Ci -& ; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C\ -& , hidroxilo o una bencimidazolona opcionalmente substituida o una i idazolona opcionalrnente substituida* R5 es hidrógeno; alquilo de Ci -ß ; hidroxialquilo de Ci -ß ; alquilcarbonilo de C\ -& ; fenilo o fenilo substituido con hasta tres substituyentee seleccionados de halógeno, alquilo de C?~6, alquiloxi de C1-6; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß; R7 es hidrógeno; alquilo de C?-6; alquilcarbonilo de C?~6; alquiloxicarbonilo de C?~s; piridazina; piridazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci -ß , hidroxilo; pirazina; pirazina substituida con uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-ß, hidroxilo; se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procedimientos para preparar compuestos y composiciones, asi como el uso como medicina, en particular para el tratamiento de transtornos gastrointestinales que comprenden una motilidad disminuida del colon. EA/lpm*aed*l gm P97/205F