KR100388253B1 - N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 신규한 벤조에이트 유도체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 의약, 특히 저하된 결장 운동성을 포함한 위장 질환을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 할로 또는 C_1-6알킬설포닐아미노이고;

A 는 구조식

-CH₂-CH₂- (a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b) 또는

-CH=CH- (c)

의 2가 래디칼을 나타내며, 래디칼 (a), (b) 및 (c) 에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C_1-6-알킬에 의해 대체될 수 있고;

R²는 수소 또는 C_1-6알킬옥시이며;

L 은 일반식

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R⁵(e) 또는

-Alk-NR⁶R⁷(f) 의 래디칼이고;

Alk 는 C_1-12-알칸디일이며;

R⁴는 수소; 시아노; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; C_3-7사이클로알킬; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥솔란; 디옥산; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥산; 피리딘; 할로 또는 C_1-6알킬에 의해 치환된 피리딘; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다진; 일반식

의 래디칼이고; 여기에서, R⁸은 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁵는 수소; C_1-6알킬; 하이드록시C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시중에서 선택된 세개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

R⁶는 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다진; 피라진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피라진이다.

Description

N-치환된 피페리디닐 바이사이클릭 벤조에이트 유도체

본 발명은 신규한 벤조에이트 유도체, 이 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 및 의약품으로서, 특히 결장의 저하된 운동성을 포함한 상태를 치료하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

1990 년 9 월 26 일에 공개된 EP-0,389,037-A 에 위장 운동을 자극하는 성질을 갖는 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2H-벤조피란)카복스아미드 유도체가 기재되어 있다. 1991 년 9 월 11 일에 공개된 EP-0,445,862-A 에는 또한 위장 운동을 자극하는 성질을 갖는 N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2H-벤조피란)카복스아미드 유도체가 기재되어 있다. 1993 년 3 월 4 일에 공개된 WO 93/03725(SmithKline Beecham) 는 일반식 X-CO-Y-Z(여기에서, X 는 치환된 페닐일 수 있고, Y 는 산소일 수 있으며, Z 는 치환된 피페리딘 부위일 수 있다)의 에스테르를 5HT₄수용체 안타고니스트(antagonist) 로서 사용하는 것을 일반적으로 기재하고 있다. 1994 년 4 월 28 일에 공개된 WO 94/08995(SmithKline Beecham) 는 일반적으로 예를 들어 5HT₄안타고니스트 활성을 갖는 치환된 7-벤조푸란 카복실레이트를 기재하고 있다. WO 93/03725 및 WO 94/08995 특허 출원은 과민성 배변 증상(IBS), 특히 IBS 의 설사 현상을 치료하는데 5HT₄안타고니스트 화합물을 사용하는 것에 대해 기술하고 있다.

예기치 않게, 본 발명자들은 본 발명에 따른 신규한 화합물이 장내 프로키네틱(prokinetic) 활성을 나타냄을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명에 기재된 화합물들은 장, 특히 결장의 저하된 운동성을 포함한 상태를 치료하는데 유용성을 나타낸다.

본 발명은 하기 일반식 (I) 을 갖는 신규한 벤조에이트 유도체, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 할로 또는 C_1-6알킬설포닐아미노이고;

A 는 구조식

-CH₂-CH₂- (a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b) 또는

-CH=CH- (c)

의 2가 래디칼을 나타내며, 래디칼 (a), (b) 및 (c) 에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C_1-6-알킬에 의해 대체될 수 있고;

R²는 수소 또는 C_1-6알킬옥시이며;

L 은 일반식

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R⁵(e) 또는

-Alk-NR⁶R⁷(f) 의 래디칼이고;

Alk 는 C_1-12-알칸디일이며;

R⁴는 수소; 시아노; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; C_3-7사이클로알킬; C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥솔란; 디옥산; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥산; 피리딘; 할로 또는 C_1-6알킬에 의해 치환된 피리딘; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다진; 일반식

의 래디칼이고; 여기에서, R⁸은 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁵는 수소; C_1-6알킬; 하이드록시C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시중에서 선택된 세개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

R⁶는 수소 또는 C_1-6알킬이며;

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다진; 피라진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피라진이다.

상기 정의에서 사용된 것으로, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C_1-4알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C_1-6알킬은 상기 언급된 C_1-4알킬 및 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸 및 헥실 등과 같은 탄소수 5 또는 6 의 그의 고급 동족체를 의미하고, C_3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이며; C_1-12알칸디일은 탄소원자 1 내지 12 개를 갖는 2 가의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들면, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 측쇄 이성체이다.

상기에 언급된 용어 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 의미한다. 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염은 염기 형태를 적합한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 적합한 산은 예를 들면 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산이다. 상기에서 사용된 용어 산부가염은 또한 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 형태의 예로 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다. 반대로, 염형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

상기에서 사용된 것으로, 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I) 의 화합물이 가질 수 있는 모든 이성체 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 함유한다. 더욱 특히, 입체적 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 2 가 사이클릭 (부분적으로) 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 일반식(I) 의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 영역내에 포함되게 한다.

일반식(I)의 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기에 명시되지 않았더라도 본 발명의 영역내에 포함되게 한다. 예를 들어, R⁴가 3- 또는 6-하이드록시피리다진, 또는 R⁸가 수소인 일반식 (g) 또는 (h) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.

일반식 (I) 의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히는 피페리딘-질소가 N-옥사이드화된 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I) 의 화합물을 포함한다.

R¹은 유용하게는 할로, 바람직하게는 클로로이다;

R²는 유용하게는 수소 또는 C_1-4-알킬옥시, 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다;

A 는 유용하게는 구조식 (a) 또는 (b) 의 2 가 래디칼이고,

A 가 치환되는 경우에, 메틸 치환이 바람직하고;

A 가 구조식 (a) 또는 (b) 의 2 가 래디칼인 경우, 제미날(geminal) 디메틸 치환은 산소원자에 인접한 탄소원자상에서 일어나는 것이 바람직하고;

L 이 일반식 (d) 의 래디칼인 경우, R⁴는 바람직하게는 수소, 시아노, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬옥시카보닐, C_3-7사이클로알킬, C_1-6알킬설포닐, 테트라하이드로푸란, C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥솔란, 피리딘, R⁸가 C_1-6알킬인 일반식 (g) 의 래디칼 또는 할로 및 하이드록시에 의해 치환된 피리다진이며;

L 이 일반식 (e) 의 래디칼인 경우, R⁵는 바람직하게는 수소, C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬 또는 할로에 의해 치환된 페닐이고;

L 이 일반식 (f) 의 래디칼인 경우, R⁶은 바람직하게는 수소이고, R⁷은 바람직하게는 수소, C_1-6알킬에 의해 치환된 피리다진 또는 C_1-6알킬옥시카보닐이다.

유용한 화합물은 R¹이 클로로인 일반식(I)의 화합물이다.

또한 유용한 화합물은 R²가 수소 또는 메톡시인 일반식(I)의 화합물이다.

더욱 유용한 화합물은 A 가 구조식 (a) 또는 (b) 의 2 가 래디칼인 일반식(I)의 화합물이다.

일반식 (I) 의 바람직한 화합물은

1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카복실레이트;

1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-[3-(3-클로로-6-옥소-1(6H)-피리다지닐)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

에틸 4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐]옥시]-1-피페리딘부타노에이트;

1-[2-(테트라하이드로-2-푸라닐)에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트; 그의 가능한 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.

일반식 (I) 의 화합물 및 특정 출발물질 및 그의 중간체의 구조를 간단히 표시하기 위하여, 래디칼

은 이후 부호 D 로 표시할 것이다.

이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 혼합물로 부터 분리하고, 필요에 따라 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.

일반식 (I) 의 화합물은 하기 일반식 (II) 의 피페리딘을 하기 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (II) 와 (III) 의 N-알킬화 반응은 편리하게는 당해 기술에 공지된 알킬화 방법에 따라 수행한다.

상기 식에서, W¹은 예를 들어, 할로(예를들면, 클로로, 브로모 또는 요오도), 설포닐옥시그룹(예를들면, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등)과 같은 적합한 반응성 이탈 그룹을 나타낸다.

일반식 (I) 의 화합물은 또한 하기 일반식 (IV) 의 알콜을 하기 일반식 (V) 의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체, 예를 들어 아실할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 에스테르, 바람직하게는 활성화 에스테르로 당해 기술에 공지된 방법에 따라 에스테르 형성화시켜 제조할 수 있다:

원치않는 부반응을 방지하기 위하여, 반응과정 동안에 아미노 또는 하이드록시 그룹, 즉 반응성 하이드록시 그룹이외의 그룹을 보호하는 것이 편리하다. 이들 아미노 또는 하이드록시 보호 그룹은 에스테르 형성의 완결후에 제거된다. 적합한 보호 그룹은 C_1-4-알킬카보닐, C_1-4-알킬옥시카보닐, 페닐메틸 등의 보호 그룹과 같은 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 포함한다.

일반식 (I) 의 화합물은 또한 일반식 (I) 의 화합물을 상호 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

L 이 R⁷이 수소 이외의 것인 일반식 (f) 의 래디칼인 일반식 (I) 의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-f-2) 로 표시된다]은 R⁷이 수소인 일반식 (I) 의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-f-1) 로 표시된다]을 일반식 (VI) 의 시약과 당해 기술에 공지된 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식에서, W²는 예를 들어, 할로(예를들면, 클로로, 브로모 또는 요오도), 설포닐옥시그룹(예를들면, 메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시)등의 이탈 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

L 이 일반식 (d) 의 래디칼(여기에서, Alk 는 1,2-에탄디일이고, R⁴는 시아노이다)인 일반식 (I) 의 화합물은 일반식 (II) 의 중간체를 아크릴로니트릴과 당해 기술에 공지된 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

L 이 일반식 (e) 의 래디칼(여기에서, Alk는 1,2-에탄디일이고, R⁵는 수소이다)인 일반식 (I) 의 화합물은 일반식 (II) 의 중간체를 옥시란과 당해 기술에 공지된 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

L 이 일반식 (f) 의 래디칼(여기에서, Alk 는 1,3-프로판디일이고, R⁶및 R⁷은 수소이다)인 일반식 (I) 의 화합물은 L이 일반식(d)의 라디칼(여기에서, Alk가 1,2-에탄디일이고, R⁴가 시아노이다)인 일반식 (I) 의 화합물을 수소화시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (I) 의 화합물은 또한 3 가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I) 의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로포벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.

일반식 (II) 의 중간체는 일반식 (VII) 의 적절히 치환된 피페리딘을 일반식 (V) 의 중간체 산 또는 그의 작용성 유도체로 당해 기술에 공지된 에스테르 형성 방법에 따라 에스테르 형성시키고, 계속해서 당해 기술에 공지된 방법에 따라 보호 그룹 P 를 제거함으로써 유도할 수 있다. P 는 C_1-4-알킬카보닐, C_1-4-알킬옥시카보닐, 페닐메틸 등의 보호 그룹과 같은 쉽게 제거될 수 있는 보호 그룹을 나타낸다.

일반식 (V) 의 중간체의 산의 제조방법은 EP-0,389,037-A 에 기재되어 있다.

P¹이 P 및 수소를 나타내는 일반식 (VII') 의 중간체는 일반식 (VIII) 의 중간체를 당해 기술에 공지된 방법에 따라 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

R²가 C_1-6-알킬옥시인 일반식 (VII') 의 중간체[이 중간체는 일반식 (VII'-a) 로 표시된다(여기에서 R²및 4-하이드록실 그룹은 시스-배열을 갖는다)]는 일반식 (VIII-a) 의 중간체를 치환된 보로하이드라이드, 예를 들어 리튬 트리스-sec-부틸보로하이드라이드, 칼륨 트리스-sec-부틸보로하이드라이드, 치환된 알루미늄하이드라이드, 리튬-트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 입체화학적으로 순수한 시약을 사용하여 상기 환원을 입체특이적 방법으로 수행할 수 있다.

(VIII-a): R²는 C_1-6-알킬옥시 (VII'-a): R²는 C_1-6-알킬옥시

일반식 (I) 의 화합물, 또는 그밖의 다른 중간체의 시스 및 트랜스 부분입체이성체 라세메이트는 당해 기술에 적용된 방법을 적용하여 그의 광학 이성체, 즉 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-) 로 분할할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류 분배와 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있고, 거울상이성체는 그의 부분입체이성체 염을 거울상이성체적으로 순수한 산 또는 거울상이성체적으로 순수한 유도체로 선택적 결정화시킴으로써 상호 분리할 수 있다.

일반식 (I) 의 화합물 및 일반식 (II) 의 중간체, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체는 유용한 장 운동 자극성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 소장 및 대장에 대해 상당한 운동 상승 작용을 나타낸다. 운동 상승 작용성은 "Guinea Pig Ileum Coaxial Stimulation" 시험 및 "Colon motility in conscious dog" 시험에서 수득된 결과로 입증된다. 이 두 시험은 이후 기재된다. 일부 화합물은 또한 "개에 대한 리다미딘 시험" 에서 활성을 나타낸다.

본 발명에 따르는 대상 화합물은 그의 유용한 장 운동 상승성질의 관점에서 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량의 특정 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시키는데, 여기에서 담체는 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 평상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I) 또는 (II) 의 산부가염은 명백히 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량, 큰 숟가락량 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.

장 시스템의 운동성을 자극하는 그의 능력 및 특히 결장의 운동성을 증가시키는 그의 능력을 고려하여 볼 때, 본 발명의 대상 화합물은 운동성 장해 관련 증상, 예를 들어 소장 및 대장의 감소된 연동 운동 단독 또는 이러한 현상이 장 공복 지연과 함께 나타나는 증상으로 고통받는 대상으로 부터 장 운반성을 정상화시키거나 향상시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물의 유용성 때문에, 본 발명은 예를 들어 변비, 유사-폐쇄, 장 무긴장, 수술후 장 무긴장, 과민성 배변 증상(IBS), 약에 의한 운반성 지연, 및 특히 손상된 결장 운반성과 같은 장 시스템의 운동성 장해로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 치료방법은 온혈동물에게 장 운동을 자극하기에 효과적인 양의 일반식 (I) 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 의약으로서의 일반식 (I) 의 화합물의 용도, 및 특히 저하된 결장 운동성을 포함한 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 일반식 (I) 의 화합물의 용도가 제공된다.

일반적으로, 치료학적 유효량은 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.02 mg 내지 약 5 mg 인 것으로 판단된다. 치료방법은 또한 활성성분을 1 일 2 또는 4 회 투여하는 것을 포함할 수 있다.

이후 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떤 면으로든 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다 이후, "THF" 는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미한다.

실험 부분

A. 중간체의 제조

실시예 1

a) THF 중의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리디논(4.4 g)의 용액을 -75℃로 냉각시킨다. 리튬 트리스-sec-부틸보로하이드라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 10% 아세트산(100 ㎖)을 실온에서 적가한다. 유기용매를 증발시킨다. 수성 잔류물을 NH₄OH로 알칼리화시킨 후, DIPE 로 2 회 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 에서 98/2 로 증가)에 의해 정제하여 1.3 g(29.4%)의 시스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리디놀(중간체 1)을 수득한다.

b) 중간체(1)(11.5 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 상압 및 실온에서 10% 목탄상 팔라듐 촉매 2 g 으로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CHCl₃/(CH₃OH/NH₃) 85/15)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용리제를 증발시켜 3.6 g(53%)의 시스-3-메톡시-4-피페리디놀을 오일상 잔류물(중간체 2)로서 수득한다.

c) CHCl₃(100 ㎖) 중의 비스(1,1'-디메틸에틸)디카보네이트(65.5 g)의 용액을 CHCl₃(350 ㎖) 중의 중간체(2)(34 g)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 암모니아로 세척한 후, 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물(79 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3 에서 95/5 로 증가)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용리제를 증발시켜 58 g 의 (±)-1,1-디메틸에틸 시스-4-하이드록시-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(96.4% 조 잔류물)(중간체 3)을 수득한다.

d) 수소화나트륨(6.2 g)을 THF(1000 ㎖) 중의 중간체(3)(30 g) 의 용액에 가한다. 혼합물을 교반하고, 질소 흐름하에서 3 시간동안 환류시킨 후, 냉각시킨다(용액 I). 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(21 g)을 아세토니트릴(1000 ㎖)중의 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실산(31.4 g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 THF(1000 ㎖)에 용해시켜 용액 II 를 수득한다. 실온에서, 용액 (II)를 용액 (I) 에 붓고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH₂Cl₂및 H₂O 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 2 회 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 50 g 의 (±)-1,1-디메틸에틸 시스-4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)카보닐]옥시]-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(85%)(중간체 4)을 수득한다.

e) 염산(60 ㎖) 및 THF(600 ㎖) 중의 중간체(4)(50 g) 의 혼합물을 교반하고 30 분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NH₄OH 로 알칼리화시킨다. 수성층을 분리하여 THF로 추출한다. 추출층을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃93/7)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 중에서 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성 침전을 여과한 후, 2-프로판올중에 용해시키고, 에탄디오산(0.6 g)으로 에탄디오산 염(1:1)으로 전환시킨다. 혼합물을 비등시키고, 냉각한 후, 생성 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 193.2 ℃ 인 16 g 의 (±)-시스-3-메톡시-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트 에탄디오에이트(1:1)(33%)(중간체 5)를 수득한다.

유사한 방법으로 또한

융점 161.0 ℃ 인 4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트(중간체 6);

(±)-시스-3-메톡시-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트(중간체 7) 및

융점 161.0 ℃ 인 4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트(중간체 8)을 제조한다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 2

디클로로메탄(100 ㎖) 중의 N,N-디메틸-4-피리딘아민(2 g) 및 1-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-피페리디놀(2.5 g)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 4-(아세틸아미노)-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카보닐 클로라이드(2.7 g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물(3.2 g)을 THF(100 ㎖)에 용해시키고, 염산(10 ㎖)으로 처리한다. 반응 혼합물을 교반하고, 2 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, NH₄OH 로 알칼리화시킨다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔류물을 CH₂Cl₂로 2 회 추출한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 단칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물(2.9 g)을 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)/CH₃OH 97/1/2)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, HCl/2-프로판올로 염산염(1:1)으로 전환시킨다. 혼합물을 비등시킨 후, 냉각시킨다. 침전을 여과하고, 건조(진공; 80 ℃)시켜 융점 208.6 ℃ 인 0.50 g 의 1-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트 모노하이드로클로라이드(12%)(화합물 4)을 수득한다.

실시예 3

4-메틸-2-펜타논(150 ㎖) 중의 요오드화칼륨(촉매량), 탄산나트륨(2.1 g), 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란(2.5 g) 및 중간체(8)(3 g)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂→ CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반하고, 냉각시키고, 교반한 후, 여과하고, CH₃CN/DIPE 로 부터 재결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 128.1 ℃ 인 1.00 g 의 1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트(24%)(화합물 6)을 수득한다.

실시예 4

2-프로판올(150 ㎖) 중의 2-프로펜니트릴(2 ㎖) 및 중간체(5)(10 g)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨다. 2-프로펜니트릴(1 ㎖)을 추가하고, 반응 혼합물을 교반하고 20 분동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반하고, 냉각시키고, 교반한 후, 생성 침전을 여과하고, 건조(진공; 80 ℃)시켜 융점 180.3 ℃인 10.7 g 의 (±)-시스-1-(2-시아노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트(94%)(화합물 27)을 수득한다.

실시예 5

실온에서, 옥시란(기체)을 메탄올(80 ㎖) 중의 중간체(6)(3.3 g)의 용액을 통해 온도를 30 ℃ 이하로 유지시키면서 3 시간동안 버블링시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 침전을 여과한 후, 건조(진공; 80 ℃)시켜 융점 166.3 ℃ 인 1.66 g 의 1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복실레이트 (45%)(화합물 21)을 수득한다.

실시예 6

염산(5 ㎖) 및 THF(50 ㎖) 중의 화합물(6)(2 g)의 혼합물을 교반하고, 실온에서 30 분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NH₄OH 로 알칼리화시킨다. 유기층을 분리하고, THF로 추출한다. 유기층을 합하여 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)97/3)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반한다. 침전을 여과하고, 건조시킨 후, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 융점 104.8 ℃ 인 0.90 g 의 1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트 (47%)(화합물 8)을 수득한다.

실시예 7

THF(500 ㎖) 중의 화합물(9)(8.5 g)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈 촉매(촉매량)로 수소화시킨다. H₂(2 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반한 후, 냉각시키고, 생성 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 133.9 ℃ 인 5.2 g 의 (±)-시스-1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트 (61%)(화합물 11)을 수득한다.

실시예 8

화합물(11)(4 g), 2-클로로-3-메틸피라진(2.8 g) 및 N,N-디에틸에탄아민(2.8 ㎖)의 혼합물을 120 ℃ 에서 24 시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, CH₂Cl₂에 용해시킨다. 유기 용액을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5)에 의해 2회 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등 DIPE 에서 교반하고, 냉각시킨 후, 생성 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 124.1 ℃ 인 0.53 g 의 (±)-시스-3-메톡시-1-[2-[(3-메틸-2-피라지닐)아미노)]에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트 (11.5%)(화합물 12)을 수득한다.

실시예 9

화합물(38)(4.5 g), 2-클로로-3-메틸피라진(3.3 g) 및 N,N-디에틸에탄아민(2.1 ㎖)의 혼합물을 120 ℃ 에서 20 시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)에 의해 재정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE 에서 고화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 융점 108.6 ℃ 인 2.10 g 의 1-[2-[(3-메틸-2-피라지닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트 (38%)(화합물 39)을 수득한다.

하기 표 1 내지 3 은 상기 언급한 실시예중의 하나와 유사한 방법으로 제조되는 화합물을 기재한다.

표 1

표 2

표 3

C. 약리학적 실시예

실시예 10: 기니아 피그의 회장 동축 자극

암수컷 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니아 피그(체중 ± 500 g)를 목을 베 죽인다. 회장을 꺼내 산소로 처리한 가온 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액으로 헹군다. 기니아 피그의 손상되지 않은 비-말단 회장 단편 4.5 cm 를 100 ㎖ 크렙스-헨셀레이트 용액(37.5 ℃)중에 1 g 의 예하중(preload) 으로 수직하게 매달고, 95% O₂및 5% CO₂의 혼합물로 가스화시킨다. 회장의 루멘을 통해 감은 양극 및 배쓰 용액중의 음극으로 이루어진 두개의 백금 전극으로 회장 단편의 전체에 경벽 자극을 걸어 준다. 시편을 프로그램가능한 스티뮬레이터로 부터 단일 직사각 자극[1 msec; o.1 Hz; 최고전 응답(최대 응답의 80% 에 이르는 전류)]으로 흥분시킨다. 수축을 등장적으로(isometrically) 측정한다. 30 분의 안정화기 동안에, 1 g 의 정상 상태 장력을 얻기 위하여 스트립을 2 g 의 장력으로 반복 스트레칭한다. 전기 자극을 주기전에, 아세틸콜린의 축적 용량 응답 커브를 제시한다. 경련 응답의 최대 크기를 측정하기 위하여 전기 자극을 최고 전류에서 시작한다. 이 응답이안정할 때, 최대 응답의 80% 을 얻기 위한 최고전 자극을 경련 응답이 적어도 15 분동안 일정할 때까지 부여하고, 시험 화합물의 단일 용량을 배쓰 유체에 가한다. 시험 화합물 투여 5 분후 경련 응답의 크기를 시험 화합물의 투여전과 비교한다. 1, 4, 6 내지 8, 14 내지 16, 32 내지 36, 39, 46 및 50 번 화합물이 3x10^-9M 의 농도에서 5 % 이상의 경련 응답 크기의 증가를 나타낸다.

실시예 11: 의식있는 개에서 결장의 운동성

체중 7 내지 17 kg 의 암컷 비이글 견에 일반적인 마취하에 무균 예방조치하여 등장력 트랜스듀서를 삽입한다. 결장 운동성을 조사하기 위하여, 트랜스듀서를 회결장판으로 부터 8, 16, 24 및 32 cm 거리에서 결장상에 봉합한다. 개에게 적어도 2 주간의 회복기를 준다. ± 20 시간동안 굶긴 후(이 동안에 물은 마음대로 먹게 한다), 실험을 시작한다. 실험동안에, 개를 원격측정(무선) 시스템에 의해 그의 우리에서 자유롭게 움직이게 한다. 우리는 한쪽 방향만이 투과성(즉, 관찰자는 개를 볼 수 있지만, 개는 관찰자를 볼 수 없다)인 특실로 제작된다. 이 시스템을 통해, 개의 행동 변화를 관찰하고, 배변 횟수를 측정할 수 있다. 트랜스듀서로 부터의 정보는 특별히 제작된 작은 트랜스미터 박스에 의해 디지탈 형태로 전달된다. 이 박스는 개에 입혀진 쟈켓에 놓여 진다. 시그널은 각 우리상의 마이크로폰을 통해 접수되며, 중앙 컴퓨터 시스템에 전달된다.

이 시험에서 파라미터중의 하나는 개의 배변이다. 우선, 시험 화합물 투여 3 시간 후, 개에게서 배변이 일어났는지에 대해서 및 일어난 때를 관찰한다. 본 발명의 화합물은 이 3 시간 동안에 시험 동물에게서 배변을 유도하였다.

D. 조성물 실시예

하기 제제는 온혈 동물에 전신적 또는 국소적으로 투여하기에 적합한 단일 복용형의 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.

실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I) 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

실시예 12 : 경구용 용액제

메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 0.5 ℓ 에 용해시키고, 라즈베리 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5mg 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.

실시예 13 : 캅셀제

A.I. 20 g, 나트륨 라우릴설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오스 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20 mg 씩을 함유하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

실시예 14 : 필름-코팅 정제

정제핵의 제조

A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 ㎖ 중의 나트륨 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 mg 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.

코팅(coating)

변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.

실시예 15 : 주사용 용액제

메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖ 당 4 mg 의 A.I. 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)에 의해 멸균시키고, 무균 용기에 충전한다.

실시예 16 : 좌제

A.I. 3 g 을 25 ㎖ 의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3 g 의 용액에 용해시킨다. 계면활성제 12 g 및 300 g 을 채우는데 적합한 적당량의 트리글리세라이드를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38 ℃ 의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖ 당 A.I. 30 mg 씩을 함유하는 좌제 100 개를 제조한다.

Claims (9)

1. 일반식 (I) 의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:

   

   상기 식에서,

   R¹은 할로 또는 C_1-6알킬설포닐아미노이고;

   A 는 구조식

   -CH₂-CH₂- (a),

   -CH₂-CH₂-CH₂- (b) 또는

   -CH=CH- (c)

   의 2가 래디칼을 나타내며, 래디칼 (a), (b) 및 (c) 에서 하나 또는 두개의 수소원자는 C_1-6-알킬에 의해 대체될 수 있고;

   R²는 수소 또는 C_1-6알킬옥시이며;

   L 은 일반식

   -Alk-R⁴(d),

   -Alk-O-R⁵(e) 또는

   -Alk-NR⁶R⁷(f) 의 래디칼이고;

   Alk 는 C_1-12-알칸디일이며;

   R⁴는 수소; 시아노; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; C_3-7사이클로알킬; C_1-6알킬설피닐: C_1-6알킬설포닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥솔란; 디옥산; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥산: 피리딘; 할로 또는 C_1-6알킬에 의해 치환된 피리딘; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다진; 일반식

   

   의 래디칼이고; 여기에서, R⁸은 수소 또는 C_1-6알킬이며;

   R⁵는 수소; C_1-6알킬; 하이드록시C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시중에서 선택된 세개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;

   R⁶는 수소 또는 C_1-6알킬이며;

   R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 퍼리다진; 피라진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피라진이다.
2. 제 1 항에 있어서, R⁴가 수소; 시아노; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 페닐, 또는 할로, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐; 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥솔란; 디옥산; C_1-6알킬에 의해 치환된 디옥산; 피리딘; 할로 또는 C_1-6알킬에 의해 치환된 피리딘; 피리다진; 할로, C_1-6알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해치환된 피리다진; 일반식

   

   의 래디칼이고; 여기에서, R⁸은 수소 또는 C_1-6알킬인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, R¹이 클로로인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, R²가 수소 또는 메톡시인 화합물.
5. 제 1 항에 있어서,

   1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐 5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-카복실레이트;

   1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-[3-(1-메틸에톡시)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-[3-(3-클로로-6-옥소-1(6H)-피리다지닐)프로필]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트;

   에틸 4-[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐]옥시]-1-피페리딘부타노에이트; 및

   1-[2-(테트라하이드로-2-푸라닐)에틸]-4-피페리디닐 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복실레이트로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
6. 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 결장의 저하된 운동성을 포함한 장 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 결장의 저하된 운동성을 포함한 장 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
8. 일반식 (VII'-a) 의 중간체 또는 그의 거울상이성체:

   

   상기 식에서,

   R²는 C_1-6-알킬옥시이고,

   P¹은 수소, 또는 C_1-4-알킬카보닐, C_1-4-알킬옥시카보닐 또는 페닐메틸이며,

   여기에서, R²및 하이드록실 그룹은 시스 배열을 갖는다.
9. a) 일반식 (II)의 피페리딘을 일반식(III)의 중간체로 N-알킬화시키거나;

   b) 일반식 (IV)의 알콜을 일반식 (V)의 카복실산 또는 그의 작용성 유도체와반응시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법:

   

   상기식에서,

   W¹은 반응성 이탈 그룹이며,

   D는 일반식

   

   의 래디칼이고,

   L, R¹, R²및 A 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.