PL182174B1 - srodek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnychbenzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) PL PL - Google Patents

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (I) w którym R1 oznacza atom chlorowca; R2 i R3 razem wziete z grupa fenylowa tworza dwuwartosciowa grupe o wzorze: -CH=CH- (a), -(CH2 )2- (b), lub -(CH2 )3 - (c ); przy czym w dwuwartosciowych grupach o wzorze (a), (b) lub (c) jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C1 - 6alkilem; R3 oznacza C 1 -6 alkil; Alk oznacza C1 -6 alkilen; R4 oznacza atom wodoru lub C1 -6 alkoksyl; kazdy R5 , R6 i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, C1 -6 alkil, C 1 -6 alkoksyl; wzglednie R5 i R6 razem wziete moga równiez tworzyc dwuwartosciowa grupe o wzorze; R8 i R9 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru; R 1 0 oznacza metoksykarbonyl; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych zwiazków. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu), środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu). Nowe związki znajdują zastosowanie jako leki, zwłaszcza w leczeniu stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0389037-A, opublikowanym 26 września 1990 r. ujawniono pochodne N-(3-hydroksy-4-piperydynylo) (dihydrobenzofiirano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-j elito wego. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0445 862-A, opublikowanym 11 września 1991 r. ujawniono pochodne N-(piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu również wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. W publikacji WO 93/03725 (SmithKline Beecham), opublikowanej 4 marca 1993 r. ogólnie ujawniono zastosowanie jako antagonistów receptorów 5HT₄ estrów o ogólnym wzorze X-CO-Y-Z, w którym X może oznaczać podstawiony fenyl, Y może oznaczać atom tlenu, a Z może oznaczać podstawione ugrupowanie piperydyny. W publikacji WO 94/08995 (SmithKline Beecham), opublikowanej 28 kwietnia 1994 r. ogólnie ujawniono, na przykład, podstawione 7-benzofuranokarboksylany, również wykazujące antagonistyczne działanie 5HT₄. W tych ostatnich zgłoszeniach patentowych opisano zastosowanie 5HT₄ antagonistycznych związków w leczeniu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), a zwłaszcza objawów biegunki związanej z IBS.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki według wynalazku wykazująprokinetyczne działanie jelitowe. W związku z powyższym, obecnie ujawnione związki znajdują zastosowanie w leczeniu stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości jelita, zwłaszcza okrężnicy.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoesanu o wzorze (I)

R³ w którym

R¹ oznacza atom chlorowca;

R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:

- CH=CH- (a),

- (CH₂)₂- (b), lub

- (CH₂)₃- (c);

przy czym w dwuwartościowych grupach o wzorze (a), (b) lub (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione C\^alkilem;

R³ oznacza Cj^alkir

Alk oznacza Ćj.₆alkilen;

R ⁴ oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;

każdy R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, C^alkil, C].₆alkoksyl; względnie R⁵ i R⁶ razem wzięte mogą również tworzyć dwuwartościową grupę o wzorze:

182 174

Ο '1 9

-NR -C-NR - (d) ; lub

NH-R¹⁰

-NH-C=N- (e) ;

R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru;

R¹⁰ oznacza metoksy karbonyl;

farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków.

Stosowane poprzednio i w dalszej części określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; C^alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla, takąjak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1 -metyloetyl, 2-metylopropyl itp; C^alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak np. metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen.

Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów należą np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hdyroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy. Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Solwatami takimi sąnp. wodziany, solwaty z alkoholami i podobne. Odwrotnie, poddając działaniu alkali sól można przekształcać w postać wolnej zasady.

Stosowane tu określenie „postacie izomeryczne stereochemiczne” oznacza różne izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci izomerycznych stereochemicznie, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Bardziej szczegółowo, stereochemiczne centra mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki w dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych grupach mogą mieć konfigurację cis lub trans, a grupy C₂.₆alkenylowe mogą mieć konfigurację E lub Z. Postacie izomeryczne stereochemicznie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą również istnieć w różnych postaciach tautomerycznych. Takie postacie, chociaż nie wskazane w powyższym wzorze, również wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R⁵ i R⁶ wzięte razem tworzą dwuwartościowągrupę o wzorze (d), w którym R⁸, R⁹ lub obydwa oznaczająatom wodoru mogą istnieć w ich odpowiednich postaciach tautomerycznych.

R¹ interesująco oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, korzystnie R^l oznacza atom chloru;

R³, gdy nie jest wzięte razem z R², interesująco oznacza Cj^-alkil, korzystnie metyl;

Alk interesująco oznacza 1,2-etylen, 1,3-propylen lub 1,4-butylen, korzystnie 1,3-butylen;

R⁴ interesująco oznacza atom wodoru lub metoksyl;

R⁵, R⁶ i R⁷ interesująco oznaczająatom wodoru, Ć^alkil, C^alkoksyl albo atom chloru, korzystnie metyl, metoksyl lub atom wodoru; względnie

182 174 gdy R₅ i R_ó są wzięte razem to tworzą dwuwartościową grupę o wzorze (d) lub (e), korzystnie grupę o wzorze (d).

Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom chloru.

Dalszymi interesującymi związkami o wzorze (I) są te związki o wzorze (I), w którym R² i R³ wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę o wzorze (b).

Bardziej interesującymi związkami są te interesujące związki, w których Alk oznacza 1,3-buty len.

Korzystnymi związkami są te bardziej interesujące związki, w których R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają metoksyl.

Również korzystnymi związkami są te bardziej interesujące związki, w których R⁷ oznacza atom wodoru, a R⁵ i R⁶ wzięte razem tworzą grupę o wzorze (d), w którym R⁸ i R⁹ oznaczają atom wodoru.

Innymi korzystnymi związkami są te bardziej interesujące związki, w których R⁵ i R⁷ oznaczaj ą metyl, a R⁶ oznacza metoksyl.

Najkorzystniejszymi związkami są:

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan cżs-3-metoksy-l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan 1 -[4-(2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-5-ilo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; i

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu;

stereoizomeryczne postacie tych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną który według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (I), w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i Alk mająwyżej podane znaczenie.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest nowy związek pośredni, pochodna benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (VI-a)

w którym

R¹ oznacza atom chloru;

R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą grupę benzofuranylową;

R⁴ i R⁷ oznaczają atom wodoru;

Alk oznacza butylen.

W celu uproszczenia strukturalnego przedstawiania związków o wzorze (I) oraz pewnych związków wyjściowych i związków pośrednich, grupę o wzorze

182 174 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D, a grupę o wzorze

w dalszej części opisu oznaczono symbolem L.

W następujących sposobach wytwarzania, produkty reakcji mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej i, w razie potrzeby, dalej oczyszczane zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, takimijaknp. ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą N-alkilowania piperydyny o wzorze (II) za pomocą związku pośredniego o wzorze (III)

L-W¹ (III)

H-D

N-alkilowanie (I) (II)

W związku pośrednim o wzorze (III) W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, takąjak np. atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu lub grupę sulfonyloksylową np. grupę metanosulfonyloksylową toluenosulfonyloksylowąi tym podobne grupy odszczepiające się. Reakcję N-alkilowania związku o wzorze (II) związkiem o wzorze (III) dogodnie prowadzi się znanymi ze stanu techniki metodami alkilowania.

Związki o wzorze (I) można również wytwarzać przez estryfikację alkoholu o wzorze (IV), w którym R⁴ i L mają wyżej zdefiniowane znaczenie, kwasem karboksylowym o wzorze (V), w którym R¹, R² i R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenie, lub jego funkcyjną pochodną taką jak halogenek acylu, symetryczny lub mieszany bezwodnik lub ester, korzystnie aktywowany ester, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami.

(IV) (V)

Dla uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych, podczas reakcji może być korzystne zabezpieczanie grupy aminowej związku pośredniego o wzorze (V). Po zakończeniu tworzenia się estru usuwa się grupę zabezpieczającą grupę aminową. Do odpowiednich grup zabezpieczających zalicza się łatwo usuwalne grupy, takie jak C_Malkilokarbonyl, C_Malkoksykarbonyl, fenylometyl itp. grupy zabezpieczające.

Związki o wzorze (I), w którym R^s i R⁶ razem wzięte tworzą grupę o wzorze (d), przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-d), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (VI) z Ι,Γ-carbonylobis-lH-imidazolem lub funkcyjnąpochodnątego związku, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania.

182 174

(VI) (I-d)

Związki o wzorze (I), w którym R₅ i R^ razem wzięte tworzą grupę o wzorze (e), przy czym związki te sąprzedstawione wzorem (I-e), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (VI), w którym obydwa R⁸ i R⁹ oznaczająatom wodoru, a te związki pośrednie sąprzedstawione wzorem (VI-a), ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania.

(VI-a) (VII) (I-e)

Związki o wzorze (I) można również przekształcać jeden w drugi. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R¹⁰ oznacza atom wodoru można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym R¹⁰ oznacza C^alkilokarbonyl lub C^alkoksykarbonyl, za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji N-acylowania.

Związki o wzorze (I), w którym R³ oznacza C₂.₆alkenyl lub C₂^alkinyl można przekształcać w odpowiednie związki o wzorze (I), w którym R³ oznacza odpowiednią nasyconą grupę alkilową, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki technikami uwodornienia.

Związki o wzorze (I) można również przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe za pomocą znanych ze stanu techniki metod przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji związek wyjściowy o wzorze (I) z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują, np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy, takie jak np. kwas nadbenzoesowy, lub podstawiony chlorowcem kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, nadkwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, niższe alkohole, np. etanol itp. węglowodory, np. metylobenzen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, i mieszaniny tych rozpuszczalników.

Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać z odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (VIII) i związku pośredniego o wzorze (V) lub jego funkcyjnej pochodnej, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą?, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania. P oznacza dającą się łatwo usunąć grupę zabezpieczającą, taką jak C_Malkilokarbonyl, C_Malkoksykarbonyl, fenylometyl, itp. grupy zabezpieczające.

(V)

,»4 X __/ 0 ___/ / \ 11 / \ P— N \_ OH + HO-C-Λ Λ- NH2 °\ H2 \3

l.tworzenie estru 2.usuwanie P

(VIII)

182 174

Wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (V) ujawniono w europej skim zgłoszeniu patentowym nr EP-0389037-A.

Związki pośrednie o wzorze (VI-a) można wytwarzać poddając redukcji związek pośredni o wzorze (IX) odpowiednim środkiem redukującym, takim jak np. połączenie platyny na węglu aktywnym z wodorem, w rozpuszczalniku obojętnym dla warunków reakcji, takim jak, np. tetrahydrofiiran.

(VI-a) (ix)

Związek pośredni o wzorze (IX) można wytwarzać drogą N-alkilowania piperydyny o wzorze (II) za pomocą związku pośredniego (X), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, takąjak, np. atom chlorowca, w analogiczny sposób jak związki o wzorze (I) wytwarza się ze związków pośrednich (II) i (III).

(IX) (II)

Związki pośrednie o wzorze (VIII'), w którym P¹ ma wyżej podane znaczenie dla P oraz atom wodoru, można wytwarzać poddając redukcji związek pośredni o wzorze (XI), zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania. A zwłaszcza, związki pośrednie o wzorze (VIII'), w którym R⁴ oznacza Cj.₆alkoksyl, przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (VIII'-a), i w którym R⁴ i grupa hydroksylowa mają konfigurację cis można wytwarzać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze (XI-a), stosując środek redukujący, taki jak podstawione borowodorki, np. tris-sec-butyloborowodorek litowy, tris-sec-butyloborowodorek potasowy, podstawione wodorki glinowe, tri-tert-butoksywodorek glinowo-litowy, itp., w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji takim jak, np. tetrahydrofuran. Może być korzystne przeprowadzenie reakcji w niskiej temperaturze, korzystnie w temperaturze poniżej -70°C. Stosując stereochemicznie czyste reagenty we wspomnianej reakcji redukcji może ona przebiegać stereospecyficznie.

(XI) (VIII) ^4 (XI-a): R oznacza C^_galkoksyl (VIII-a):R oznacza C^_galkoksyl

Diastereoizomeryczne racematy cis i trans związków o wzorze (I) lub innych związków pośrednich można również rozdzielać na ich optyczne izomery, cis(+), cis(-), trans(+) i transi-)

182 174 przez zastosowanie znanych ze stanu techniki metodologii. Diastereoizomery można rozdzielać z zastosowaniem fizycznych metod rozdziału, takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, a enacjomery można wyodrębniać od każdego innego przez selektywną krystalizację ich diastereoizomerycznych soli z enancjomerycznie czystymi kwasami lub ich enancjomerycznie czystymi pochodnymi.

Związki o wzorze (I) i związki pośrednie o wzorze (II) i (VI), postacie N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoizomeryczne postacie tych związków wykazują korzystne właściwości stymulujące ruchliwość okrężnicy. Szczególnie, niniejsze związki wykazują znaczący wpływ na poprawę ruchliwości jelita cienkiego i grubego. Właściwości te zostały udowodnione przez wyniki testu „Guinea Pig Ileum Coaxial Stimulation” (Stymulacja współosiowa krętnicy świnki morskiej) i test „Colon motility in conscious dog” (Ruchliwość okrężnicy u przytomnego psa). Niżej opisano obydwa testy. Pewne związki wykazują również działanie w teście „Lidamidine test in dogs” (Test lidamidynowy u psów).

Ze względu na ich użyteczne właściwości wzmacniania ruchliwości j elit, przedmiotowym związkom można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom.

W celu wytworzenia takich środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, itp., wprzypadku preparatów ciekłych, takichjak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierająjałowąwodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszaj ący wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogąbyć pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I), (II) lub (VI) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane tutaj określenie „postać dawkowana” dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z określonym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżeczki, łyżki, itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.

Ze względu na ich zdolność stymulowania ruchliwości układu jelitowego, a w szczególności do wzmacniania ruchliwości okrężnicy, przedmiotowe związki są użyteczne do poprawy

182 174 przejścia jelitowego u osobników cierpiących na objawy związane z zaburzeniem ruchliwości, np. samo zmniejszanie perystaltyki jelita cienkiego i grubego lub w połączeniu z opóźnianiem opróżnianiem żołądka.

Ze względu na użyteczność związków według niniejszego wynalazku zapewnia się sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby ruchliwości układu jelitowego, takie jak np. zaparcie, obstrukcja rzekoma, atonia jelitowa, pooperacyjna atonia jelitowa, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), wywołane lekiem opóźnienie przenoszenia, a zwłaszcza upośledzenie przenoszenia okrężnicy. Sposób ten obejmuje układowe podawanie ssakom skutecznej w stymulowaniu jelitowym ilości związku o wzorze (I), N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku z kwasem lub jego możliwej postaci stereoizomerycznej. W związku z tym, zapewnia się zastosowanie związków o wzorze (I) jako leku, a zwłaszcza zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy.

Ogólnie, uważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość będzie wynosiła od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała. Sposób leczenia może również obejmować podawanie substancji czynnej od dwóch do czterech razy w ciągu dnia.

Część doświadczalna

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład 1

a) Do poddawanego mieszaniu roztworu 3-metoksy-l-(fenylometylo)-4-piperydynonu (44,8 g) w etanolu (610 ml) dodano porcjami borowodorek sodowy (7,7 g). Po zakończeniu dodawania, całość ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatężono do objętości około 150 ml. Do koncentratu dodano wodę (300 ml) i odparowano śladowe ilości etanolu. Po ochłodzeniu, mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CHC1₃/CH₃OH 96/4). Czyste frakcje zebrano i odparowano eluent. Pozostałość rozdzielono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/CHCl₃/(CH₃OH/NH₃ 50/50/1). Zebrano pierwszą frakcję i odparowano eluent, otrzymując 11,5 g (25,5%) trans-3-metoksy-1 -(fenylometylo)-4-piperydynolu (związekpośredni nr 1). Zebrano drugą frakcję i odparowano eluent, otrzymując 7,7 g cfr-3-metoksy-l-(fenylometylo)-4-piperydynolu (związek pośredni nr 2).

a3 Roztwór 3-metoksy-l-(fenylometylo)-4-piperydynonu (4,4 g) w tetrahydrofuranie ochłodzono do -75°C. Dodano kroplami tris-sec-butyloborowodorek litowy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w -70°C. W temperaturze pokojowej kroplami dodano 10% kwas octowy (100 ml). Odparowano organiczny rozpuszczalnik. Pozostałość wodną poddano działaniu alkalizowano NH₄OH, a następnie wyekstrahowano dwa razy eterem diizopropylowym. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono w skróconej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5, zmienne stężenie do 98/2), otrzymując 1,3 g (29,4%) cis-3-metoksy-l-(fenylometylo)-4-piperydynol (związek pośredni nr 2).

b) Mieszaninę 11,5 g związku pośredniego nr 2 i 150 ml metanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 g palladu na węglu jako katalizatora (10%). Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru, katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CHC1₃/(CH₃OH/NH₃) 85/15). Zebrano czyste frakcje i odparowano eluent, otrzymując 3,6 g (53%) cw-3-metoksy-4-piperydynol w postaci oleistej substancji (związek pośredni nr 3).

c) Do roztworu związku pośredniego nr 3 (34 g) wtrichlorometanie (350 ml) dodano kroplami roztwór bis(l,l'-dimetyloetylo)diwęglanu (65,5 g) w CHC1₃ (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą z amoniakiem, a następnie wodą. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄,

182 174 przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (79 g) oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3, zwiększono do 95/5. Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 58 g cis-4-hydroksy-3-metoksy-l-piperydynokarboksylan (±)-l,l-dimetyloetylu (96,4% surowej pozostałości) związek pośredni nr 4).

d) Do roztworu związku pośredniego nr 4 (19,4 g) w tetrahydrofuranie (400 ml) dodano wodorek sodowy (4 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny (roztwór I). Do zawiesiny kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofiiranokarboksylowego (18 g) w acetonie (400 ml) dodano l,l'-karbonylobis-1 H-imidazol (13,6 g) i mieszaninę tę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (400 ml), dając roztwór (II). W temperaturze pokojowej, roztwór (II) wlano do roztworu (I) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH₂C1₂ i H₂O. Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodną wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w skróconej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan (±)-cis-1 -[(1,1 -dimety loetoksy)karbonylo] -3 -metoksy-4-piperydynylu (87%) (związek pośredni nr 5).

e) Mieszaninę związku pośredniego nr 5 (32 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) i kwasu solnego (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono i alkalizowano NH₄OH. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano tetrahydrofuranem. Wyodrębnioną warstwę organiczną odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 93/7). Oczyszczone frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Osad przesączono i wysuszono (próżnia; 80°) otrzymano 6,4 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu (±)-cw-3-metoksy-4-piperydynylu (26%) (związek pośredni nr 6).

Przykład 2

a) Mieszaninę kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (4,3 g w chlorku tionylu (100 ml) i CHC1₃ (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Dodano toluen i odparowano ponownie, otrzymując 4,8 g chlorku 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarbonylu (100% surowej pozostałości) (związek pośredni nr 7).

b) Roztwór 4-hydroksy-l-piperydynokarboksylanu 1,1-dimety loetylu (4,02 g) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (3,7 g) dichlorometanu (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu wlano roztwór związku pośredniego nr 7 (4,8 g) w CH₂C1₂ (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, 5% roztworem NaOH i ponownie wodą. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (7,4 g) oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 4,7 g 4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)karbonylo]oksy]-1 -piperydynokarboksylanu 1,1 -dimetyloetylu (59%) (związek pośredni nr 8).

c) Mieszaninę związku pośredniego nr 8 (7 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) i kwasu solnego (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i alkalizowano NH₄OH. Warstwę organiczną usunięto przez dekantację i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 92/8). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (5,5 g) ponownie oczyszczono za po

182 174 mocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (kolumna: 200 g Kromasil; 10 pm; 100 A; eluent; (0,5% NH₄OAc w wodzie)/metanol 70/30). Czyste frakcje zebrano i wyekstrahowano NH₃/CH₂C1₂. Ekstrakt odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Osad przesączono i wysuszono (próżnia; 70°C), otrzymując 2,60 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu 4-piperydynylu (54%) (związek pośredni nr 9).

Przykład 3

a) Mieszaninę cyklopropylo(4-amino-3-nitrofenylo)metanonu (80 g), wytworzonego w sposób opisany w opisie patentowym nr US-3657267, i stężonego HCI (420 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano wodę. Osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 80 g (84,5%) l-(4-amino-3-nitrofenylo)-4-chloro-l-butanonu; t.t. 150°C (związek pośredni nr 10).

b) Mieszaninę związku pośredniego nr 9 (14,8 g), związku pośredniego nr 10 (12,13 g) i N,N-dietyloetanoaminy (8,3 ml) wN,N-dimetyloformamidzie (150 ml) mieszano przez 20 godzin w ±°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i mieszaninę wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organicznąprzemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (10 g) wykrystalizowano z eteru izopropylowego. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 8,3 g (33%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[4-(4-amino-3-nitrofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu (związek pośredni nr 11).

c) Mieszaninę związku pośredniego nr 11 (8,2 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) uwodorniano z platyną na węglu aktywnym (5%) (2 g) jako katalizatorze. Po wchłonięciu H₂ (3 równoważniki), katalizator przesączono na dikalicie i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i mieszaninę tę wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (8 g) oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 92/8). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (7,5 g) wykrystalizowano z CH₃CN. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 5,43 g (70,5%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzoiuranokarboksylan 1 -[4-(3,4-diaminofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; t.t. 173,4°C (związek pośredni nr 12).

B. Wytwarzanie związków końcowych

Przykład 4

Mieszaninę związku pośredniego nr 6 (2,3 g), 4-chloro-l-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-l-butanonu (2 g), węglanu sodowego (2,1 g) i jodku potasowego (ilość katalityczna) w 4-metylo-2-pentanonu (150 ml; uprzednio wysuszonego nad MgSO₄) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂, wzrost stężenia do CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przeprowadzono w sól kwasu szczawiowego z kwasem szczawiowym (06 g). Mieszaninę doprowadzono do wrzenia, a następnie ochłodzono, osad przesączono i przekrystalizowano z 2-propanolu. Osad rozpuszczono w wodnym roztworze NH₄OH/CH₂C1₂. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym eterze izopropylowym, ochłodzono i otrzymany osad przesączono i wysuszono (próżnia; 80°), wydajność 1,10 g 4-amino-5chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan (±)-cis-3-metoksy-l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu (28%); t.t. 132,3°C (związek nr 1).

W podobny sposób również wytworzono:

szczawian (1:1) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu; t.t. 177,8°C (związek nr 2);

182 174

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(4-etylofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; tt. 121,3°C (związek nr 3);

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(3,5-dichlorofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; t.t. 122,6°C (związek nr 4);

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; t.t. 156,3°C (związek nr 5);

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(4-metoksyfenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; t.t. 136,4°C (związek nr 6);

(E)-2-butenodionian (1:1) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; t.t. 171,2°C (związek nr 7).

Przykład 5

Pod strumieniem N₂, do roztworu wodorku sodowego (0,4 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano 4-(4-hydroksy-l-piperydynylo)-l-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-l-butanonu (3,3 g) (roztwór I). Mieszaninę kwasu 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-8-karboksylowego (2,14 g) i 1, Γ-karbonylobis-1 H-imidazolu (2 g) w acetonitrylu (100 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml) (roztwór II). W temperaturze pokojowej, roztwór (II) wlano do roztworu (I) i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/heksan//(CH₃OH/NH₃) 50/42/3). Pożądane reakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,3 g) oczyszczono metodą cieczowej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,2 g) wykrystalizowano z eteru izopropylowego. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,93 g 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-8-benzopirano-8-karboksylan l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu; t.t. 112,7°C (związek nr 8).

W podobny sposób również wytworzono:

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu; t.t. 154,2°C (związek nr 9);

monowodzian 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesanu 1 -[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu; t.t. 90°C (związek nr 10);

4-amino-5-chloro-2-metylo-7-benzofuranokarboksylan 1 -[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu; t.t. 128,6°C (związek nr 11).

Przykład 6

Mieszaninę związku pośredniego nr 12 (2,4 g) i kwasu solnego (kilka kropel) w wodzie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór izocyjanianu potasowego (2,5 g) w wodzie (50 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zalkalizowano NH₄OH, następnie wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,5 g) zmieszano z l,l'-karbonylobis-l H-imidazolu (0,93 g) w tetrahydrofuranie (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i mieszaninę tę wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z układu 2-propanol/metanol. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,53 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[4-(2,3-dihydro2-okso-lH-benzimidazol-5-ilo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu (21,2%); t.t. 272,7°C (związek nr 12).

182 174

Przykład 7

Mieszaninę związku pośredniego nr 12 (1,8 g), (a-imino-a-metoksymetylo)karbaminian metylu (0,5 g) i kwas octowy (0,75 ml) w CHC1₃ (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano NH₄OH. Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodna wyekstrahowano CH₂C1₂. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano dwa razy z metanolu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,4 g monohydratu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[4-[2-[(metoksykarbonylo)amino]-lH-benzimidazol-5-ilo]-4-oksobutylo]-]4-piperydynylu (18,7%); t.t. 201,6°C (związek nr 13).

C. Przykłady farmakologiczne

Przykład 8: Współosiowe stymulowanie krętnicy świnki morskiej

Świnki morskie odmiany Dunkin Hartley obydwu płci (ciężar ciała ± 500 g) zabito przez dekapitację. Usunięto krętnicę i oczyszczono ogrzanym i natlenionym roztworem Krebsa-Henseleita. Nie-terminalne, nie uszkodzone odcinki krętnicy świnki morskiej, o długości 4,5 cm, zawieszono pionowo z obciążeniem 1 g w 100 ml roztworu Krebsa-Henseleita (37,5°C) i poddano działaniu mieszaniny 95% O₂ i 5% CO₂. Na całej długości odcinka krętnicy zastosowano przezściankowe pobudzenia za pomocą platynowych elektrod, przy czym anoda przechodziła przez światło krętnicy, a katodę umieszczono w roztworze. Preparat pobudzono pojedynczym impulsem prostokątnym [1 msec; 0,1 Hz; odpowiedź prawie maksymalna (prąd przewodzący dający 80% odpowiedzi maksymalnej)] z programowanego stymulatora. Skurcze mierzono izomerycznie. Podczas 30 minutowego okresu stabilizajcji paski powtarzalnie rozciągano z naprężeniem 2 g, w celu uzyskania stanu ustalonego naprężenia 1 g. Przed rozpoczęciem stymulacji elektrycznej prądem nadmaksymalnym w celu oznaczenia maksymalnej amplitudy odpowiedzi skurczowych. Gdy te odpowiedzi były stałe, prawie maksymalną stymulację uzyskano przy 80% odpowiedziach maksymalnych danych, aż odpowiedzi skurczowe były stałe przez co najmniej 15 minut, a następnie do kąpieli dodano pojedynczą dawkę testowanego związku. Amplitudę odpowiedzi skurczowej w pięć minut po podaniu testowanego związku porównano z amplitudą przed podaniem testowanego związku. Przy stężeniu 3.10’⁹ M, związki o numerach 1,2,7 i 13 wykazały wzrost amplitudy odpowiedzi skurczowej większą niż 5%.

Przykład 9: Ruchliwość okrężnicy psa przytomnego

Samicom psów gończych, ważącym 7-17 kg, pod narkozą i warunkach aseptycznych, wszczepiono przetworniki nacisku, W celu zbadania ruchliwości okrężniczej, przetworniki wszyto w okrężnicę na odcinku 8,16,24 i 32 cm od zastawki krętniczokątniczej. Psy pozostawiono do wyzdrowienia przez okres co najmniej dwóch tygodni. Eksperymenty rozpoczęto po okresie głodzenia przez ± 20 godzin, podczas którego woda była dostępna w dowolnej ilości. Podczas eksperymentów psy mogły poruszać się swobodnie w obrębie klatek dzięki telemetrycznemu układowi (bezprzewodowemu). Klatki umieszczono w specjalnym pokoju i zaopatrzono je w szyby przepuszczalne dla światła w jednym kierunku, tzn. obserwator mógł widzieć psy podczas gdy psy nie mogły widzieć obserwatora. Przez ten układ było możliwe obserwowanie zmian zachowania psów i oznaczenie przypadków defekacji. Informacje z przetworników przetwarzano w postaci cyfrowej w małym, specjalnie zbudowanym nadajniku-pudełku. Pudełko to umieszczono w okryciu noszonym przez psa. Sygnały odbierano przez mikrofon znajdujący się nad każdą klatką i przekazywano do centralnego układu komputerowego.

Jednym z parametrów tego testu jest defekacja psów. Podczas pierwszych trzech godzin po podaniu testowanego związku, psy obserwowano w celu oznaczenia czy i kiedy wystąpi defekacja. Związki według wynalazku wywołują defekację u badanych zwierząt podczas pierwszych trzech godzin testu. Związki o numerach 1,2,5,6,12 i 13 wywoływały defekację u co najmniej 50% testowanych zwierząt przy dawce 0,31 mg/kg podczas pierwszych trzech godzin.

182 174

D. Przykłady preparatów

Następujące przykłady preparatów ilustrują typowe dawki jednostkowe środków farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), postaci N-tlenkowych, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub stereoizomeru takich związków.

Przykład 10. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 1211,2,3-propanotriolu oraz 3 170% roztworu sorbitu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 1 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 11. Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I

Przykład 12. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Przykład 13. Roztwór do wstrzykiwania

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,51 wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 11, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie (Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki XVII, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

Przykład 14. Czopki g A.I. rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo czynnego i w uzupełnieniu do 300 g triglicerydów. Mieszaninę tę wymieszano z poprzednim roztworem. W temperaturze 37 ~ 38°C tak otrzymaną mieszaninę wlano do form i sformowano 100 czopków zawierających 30 g substancji czynnej.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki, pochodne benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (I)

   w którym

   R¹ oznacza atom chlorowca;

   R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:

   -CH=CH- (a),

   -(CH₂)₂- (b), lub

   -(CH₂)₃- (c);

   przy czym w dwuwartościowych grupach o wzorze (a), (b) lub (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione C\ ^alkilem;

   R³ oznacza C^aUdl;

   Alk oznacza Ć^alkilen;

   R⁴ oznacza atom wodoru lub C].₆alkoksyl;

   każdy R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, C₁.₆alkil, C₁.₆alkoksyl; względnie R⁵ i R⁶ razem wzięte mogą również tworzyć dwuwartościową grupę o wzorze;

   O

   -nr⁸-c-nr⁹NH-R¹⁰ i -NH-C=N(d); lub (e) ;

   R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru;

   R¹⁰ oznacza metoksykarbonyl;

   farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom chloru.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R² i R³ razem wzięte z grupa fenylową tworzą dwuwartościową grupę o wzorze (b).
4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest związek 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan cw-3-metoksy-l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu;

   4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-okso-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)butylo]-4-piperydynylu;

   4-amino-5-chloro-2,3,-dihydro-7-benzofuranokarboksylan 1 - [4-(2,3 -dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-5-ilo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu;

   182 174

   4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[4-(4-metoksy-3,5-dimetylofenylo)-4-oksobutylo]-4-piperydynylu; stereoizomeryczna postać tych związków lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
5. 5. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawierajako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (I)

   w którym

   R¹ oznacza atom chlorowca;

   R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:

   -CH=CH- (a),

   -(CH₂)₂- (b), lub

   -(CH₂)₃- (c);

   przy czym w dwuwartościowych grupach o wzorze (a), (b) lub (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione C ^alkilem;

   R³ oznacza C]_₆alkil;

   Alk oznacza Ć].₆alkilen;

   R⁴ oznacza atom wodoru lub C₍ ^alkoksy 1;

   każdy R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, C₁.₆alkil, C].₆alkoksyl; względnie R⁵ i R⁶ razem wzięte mogą również tworzyć dwuwartościową grupę o wzorze:

   8 H 9

   -NR -C-NR NH-R¹⁰

   -NH-C=N(d); lub (e) ;

   R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru;

   R¹⁰ oznacza metoksykarbonyl; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjnąz kwasami albo stereochemiczną postać izo meryczną tego związku.
6. 6. Nowy związek, pochodna benzoesowa fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (VI-a)

   w którym R¹ oznacza atom chloru;

   R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą grupę benzofuranylową;

   R⁴ i R⁷ oznaczają atom wodoru;

   Alk oznacza butylen.

   182 174
7. 7. Sposób wytwarzania pochodnych benzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) o wzorze (I)

   R³ w którym R¹ oznacza atom chlorowca;

   R² i R³ razem wzięte z grupą fenylową tworzą dwuwartościową grupę o wzorze:

   -CH=CH- (a),

   -(CH₂)₂- (b), lub

   -(CH₂)₃- (c);

   przy czym w dwuwartościowych grupach o wzorze (a), (b) lub (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione C^alkilem;

   R³ oznacza C^alkil;

   Alk oznacza Cj.₆alkilen;

   R⁴ oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;

   każdy R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, C^alkil, Cj ^alkoksy 1; względnie R⁵ i R⁶ razem wzięte mogą również tworzyć dwuwartościową grupę o wzorze:

   O

   8 ¹¹ 9

   -NR -C-NR - (d); lub

   -NH-C=N- (e);

   R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru;

   R¹⁰ oznacza metoksykarbonyl; lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami albo stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków, znamienny tym, że

   a) piperydynę o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (III),

   L-W¹

   H-D

   N-alkilowanie (III) (II) w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, L oznacza grupę o wzorze

   182 174 w którym Alk, R⁵ do R⁷ mająwyżej podane znaczenie, a D oznacza grupę o wzorze

   w którym R¹ do R⁴ mająwyżej podane znaczenie;

   b) alkohol o wzorze (IV), w którym L i R⁴ mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (V), w którym R¹, R² i R³ mająwyżej podane znaczenie lub jego funkcyjną pochodną, taką jak halogenek acylu, symetryczny lub mieszany bezwodnik albo ester

   R³ (IV) (V)

   c) związek pośredni o wzorze (VI), w którym R⁷, R⁸, R⁹, Alk i D mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z Ι,Γ-karbonylobis-lH-imidazolem lub funkcyjną pochodną tego związku i otrzymuje się związek o wzorze (I-d), w którym R⁷, R⁸, R⁹, Alk i D mająwyżej podane znaczenie;

   O

   C-Alk-D

   (VI) (I-d)

   d) związek pośredni o wzorze (VI-a), w którym R⁷, Alk i D mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym R¹⁰ ma wyżej podane znaczenie, i otrzymuje się związek o wzorze (I-e), wktórym R⁷, R¹⁰, Alk i D mająwyżej podane znaczenie;

   GTa) (vil) (j_e) i ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) za pomocą reakcji przekształcania grupy funkcyjnej; i, w razie potrzeby, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, lub odwrotnie działając alkaliami, sól

   182 174 addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady; i/lub wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów tych związków.

   * * ♦