EA001559B1 - Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина - Google Patents

Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина Download PDF

Info

Publication number
EA001559B1
EA001559B1 EA199800604A EA199800604A EA001559B1 EA 001559 B1 EA001559 B1 EA 001559B1 EA 199800604 A EA199800604 A EA 199800604A EA 199800604 A EA199800604 A EA 199800604A EA 001559 B1 EA001559 B1 EA 001559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
6alkyl
formula
hydrogen
group
Prior art date
Application number
EA199800604A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800604A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Жансенс
Франсуа Мария Соммен
Доминик Луи Нестор Гилейн Сюрлеро
Ив Эмиль Мария Ван Росбрук
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001559(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199800604A1 publication Critical patent/EA199800604A1/ru
Publication of EA001559B1 publication Critical patent/EA001559B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2, при условии, что, если m равно 2, то n равно 1; р равно 0, 1 или 2; =Q является =O или =NR; X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -S-, -NR-; Rявляется Ar, ArCалкилом или ди (Ar) Cалкилом, где каждая Cалкильная группа произвольно замещена гидроксилом, Салкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -O-СН-СН-О- или -О-СН-СН-СН-О-; Rявляется Ar, ArCалкилом; Het или HetCалкилом; Rявляется водородом или Cалкилом; Rявляется водородом; Салкилом; Салкилокси-Салкилом; гидрокси-Салкилом; карбоксилом; Салкилоксикарбонилом или Ar; Rявляется водородом; гидроксилом; Ar; ArCалкилоксигруппой; ди (Ar) Салкилоксигруппой; ди (Ar) Cалкилтиогруппой; ArCалкилсульфоксигруппой; ди (Ar) Cалкилсульфоксигруппой; ArCалкилсульфонилом; ди (Ar) Cалкилсульфонилом; -NRR; Cалкилом, замещенным -NRR; или радикалом формулы (а-1) или (а-2); Rи Rмогут быть соединены; Rявляется водородом; гидроксилом; Cалкилоксигруппой; Cалкилом или ArCалкилом; Ar, Arи Arявляются фенилом или замещенным фенилом; Arтакже является нафталинилом; и Het является необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим гетероциклом; в качестве антагонистов вещества Р; их получения, содержащих их композиций и их применения в качестве лекарственных препаратов.

Description

Настоящее изобретение касается производных 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4замещенного пиперидина, обладающих активностью антагонистов тахикинина, в частности, активностью антагонистов вещества Р, и способа их получения; кроме того, оно касается включающих их композиций, а также их применения в качестве лекарственных препаратов.
Вещество Р является природным нейропептидом семейства тахикинина. Многие исследования показывают, что вещество Р и другие тахикинины участвуют в ряде биологических действий и, следовательно, играют существенную роль в различных нарушениях (Редой и др., Рйагтасо1одюа1 Реу1ем§ 46(4), 1994, стр. 551599, РесерЮге апб ΛπΙαβοηΜδ £ог 8иЬйапсе Р алб Ре1а!еб Рерйбек). Разработка антагонистов тахикинина привела к появлению ряда пептидных соединений, от которых можно было ожидать, что они очень лабильны метаболически для использования в качестве фармацевтически активных веществ (Ьоидтоге 1. и др., ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995, стр. 5-23, №игокшт Ресер1ога). Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов тахикинина, в частности, непептидных антагонистов вещества Р, которые в основном более стабильны метаболически и, следовательно, могут быть более подходящими в качестве фармацевтически активных веществ.
В прототипах раскрыто несколько непептидных антагонистов тахикинина. Например, Европейский патент ЕР-0 532 456-А (С1ЬаСещу). опубликованный 17 марта 1993, раскрывает 1 -ацилпиперидиновые соединения, в частности, производные 2-арилалкил-1 -арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их применение в качестве антагонистов вещества Р.
Европейские патенты ЕР-0 151 824-А (1АВ 435) и ЕР-0 151 826-А (1АВ 436) раскрывают структурно родственные производные 1 -(1 -(карбонил или имино)-4-пиперидинил)-4-пиперидинамина как антагонисты гистамина и серотонина.
Настоящие соединения отличаются от соединений прототипов по своей структуре и преимущественным фармакологическим характеристикам.
Настоящее изобретение касается соединений формулы
их Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания и стереохимически изомерных форм, где п равно 0, 1 или 2;
т равно 1 или 2, при условии, что, если т равно 2, то п равно 1 ; р равно 0, 1 или 2;
=0 является =0 или =ΝΡ3;
х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -0-, -8-, -ΝΡ3-;
Р1 является Аг1, Аг1С1-6алкилом или ди (Аг1)С1-6алкилом, где каждая С1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С1-4алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -0-СН2-СН2-0- или -0-СН2-СН2-СН2-0-;
Р2 является Аг2, Аг2С1-6алкилом, Не! или Не!С1-6алкилом;
Р3 является водородом или С1-6алкилом; Р4 является водородом, С1-4алкилом, С1-4 алкилокси-С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом, карбоксилом, С1-4алкилоксикарбонилом или Аг3;
Р5 является водородом, гидроксилом, Аг3, Аг3С1-6алкилоксигруппой, ди (Аг3) С1-6 алкилокси-группой, Аг3С1-6алкилтиогруппой, ди(Аг3) С1-6алкилтиогруппой, Аг3С1-6 алкилсульфоксигруппой, ди(Аг3) С1-6алкилсульфоксигруппой, Аг3С1-6 алкилсульфонилом, ди(Аг3) С1-6 алкилсульфонилом, -ΝΚ^Ε8, С1-6алкилом, замещенным -ΝΚ^Ε8, или радикалом формулы
где Р7 является водородом, С1-6алкилом, пиридинилом или Аг3;
Р8 является водородом, С1-6алкилом, Аг3 С1-6алкилом, ди(Аг3) С1-6алкилом; имидазолилом, замещенным Аг3, С1 -6алкилом или Аг3С1-6 алкилом; бензоксазолилом или бензотиазолилом;
Р9 является водородом; гидроксилом; С1-6 алкилом; С1-6алкилоксигруппой; Аг3; Аг3С1-6 алкилом, ди (Аг3) С1 -6алкилом; аминогруппой; моно- или ди-С1-6алкиламиногруппой; имидазолилом; имидазолилом, замещенным Аг3, С1-6 алкилом или Аг3С1 -6алкилом; пирролидинилом; пиперидинилом; гомопиперидинилом; морфолинилом или тиоморфолинилом;
Р10 является водородом или С1-6 алкилкарбонилом;
Р11 является водородом; галогеном или моно-, ди- или тригалогенметилом;
Υ является Υ1 или Υ2, где Υ1 является ковалентной связью; С1-6 алкандиилом; -ΝΒ7- или -С1-6алкандиил-ИР7-;
или
Υ2 является -0-, при условии, что Р9 отличен от гидроксила или С1 -6алкилоксигруппы;
Р4 и Р5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -0-СН2-СН2-0 или -С(=0)-МР.3-СН2-МР.7-;
Р6 является водородом; гидроксилом; С1-6 алкилоксигруппой; С1-6алкилом или Аг3С1-6 алкилом;
Аг1 является фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С1-4 ал3 кила, галоген-С1_4алкила, цианогруппы, аминокарбонила, Сьдалкилоксигруппы, галоген-С1-4 алкилоксигруппы;
Аг2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди (С1-4алкил) аминогруппы, С1-4алкила, галоген-С1-4алкила, С1 -4алкилоксигруппы, галоген-С1 -4алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1 -4алкил) аминокарбонила;
Аг3 является фенилом или фенилом, замещенным 1,2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила или С1-6алкилоксигруппы; и
Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила,оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1 -4алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила.
Гетероциклы в определении Не! предпочтительно присоединены к остатку молекулы, то есть X, -С(=Ц)- или С1-6алкилу, через атом углерода.
В предыдущих определениях и далее в данном описании использованы следующие обозначения: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и иода; С1-4алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2метилпропил и подобные; считают, что С1-6 алкил включает С1-4алкил и его более высокие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С1-4алкандиил обозначает бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; считают, что С1-6алкандиил включает С1-4алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные.
В предыдущих определениях и далее галоген-С1 -4алкил определяют как моно- или поли галогензамещенный С1 -4алкил, в частности, С1 -4 алкил, замещенный 1 -6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил.
Считают, что упомянутые здесь выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими, как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.
Считают также, что указанные выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания, в частности, соли присоединения металла или амина, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки соединений формулы (I), содержащих кислые атомы водорода, подходящими органическими или неорганическими основаниями, такими как соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например, соли бензатина, Ν-метилΌ-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
Указанные соли можно перевести обратно в форму свободной кислоты или основания посредством обработки подходящим основанием или кислотой.
Использованный выше термин соль присоединения включает также сольваты, которые наряду с солями способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Для выделения и очистки можно также использовать неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Терапевтически применяют только фармацевтически приемлемые нетоксические соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.
Использованный выше термин стереохимически изомерные формы обозначает все возможные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано по-другому, химические формулы соединений обозначают смеси, более конкретно, рацемические смеси возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию; >Ο=ΝΚ3 и С3-6алкенильные радикалы могут иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Для соединений, имеющих два стереогенных центра, используют стереодескрипторы К* или 8* в соответствии с правилами С11сш1са1 АЬЧгасР (С11ст1са1 8нЬ51апсе Ναηιο 8е1ес!юп Мапиа1 (СА), Издание 1982 г., т.111, Глава 20). Имеется в виду, что область настоящего изобретения охватывает все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), и в чистом виде, и в виде их смесей.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны отдельно в приведенной выше формуле, но подразумевают, что они входят в область настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых X является -ΝΗ, и =р является =0, или К5 является радикалом формулы (а-1) или (а-2), могут существовать в соответствующих таутомерных формах.
Считают, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого Ν-оксида, в частности, т.е Ν-оксиды, в которых один или более пиперидиновых азотов являются Νокисленными.
Подразумевают, что использованное здесь далее выражение соединение формулы (I) включает также Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы.
Специальную группу соединений составляют те соединения формулы (I), где К8 является водородом; С1-6алкилом; Аг3С1-6алкилом; ди (Аг3)-С1 -6алкилом; бензоксазолилом или бензотиазолилом; К9 является водородом; гидроксилом; С1-6-алкилом; С1-6алкилоксигруппой; Аг3; Аг3С1-6алкилом; ди(Аг3)-С1-6алкилом; аминогруппой; моно- или ди-С1-6алкиламиногруппой; пирролидинилом; пиперидинилом; гомопиперидинилом; морфолинилом или тиоморфолинилом; и Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензфуранила и бензотиени ла; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
Первая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений:
а) К1 является Аг1С1-6алкилом; или
б) К2 является пиримидинилом; нафталинилом; пирролилом; фуранилом; хиноксалинилом; пиридинилом; индолилом; бензофуранилом; бензотиенилом; тиазолилом; тиенилом; пиразинилом; каждый из указанных моноциклических и бициклических гетероциклов может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила- или моно-, ди- или три(галоген) метила; или К2 является фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, цианогруппы, С1-4алкила, С1-4алкилоксигруппы, галоген-С1-4 алкилоксигруппы, С1-4 алкилоксикарбонила и галоген-С1-4алкила, в частности, выбирают из метила и трифторметила; или фенил-С16алкилом, в котором фенил является произвольно замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и С1-4алкилоксигруппы; или
в) п равно 1 ; или
г) т равно 1 ; или
д) =Р является =0; или
е) X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -8- или -ΝΡ3, в особенности, ковалентной связью.
Вторая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых р равно 1; К4 является водородом; Аг3 или С1-4 алкилокси-С1 -4алкилом; К5 является гидроксилом; Аг3, ди(Аг3)С1-6алкилоксигруппой;-ХК.7К8; С1-6алкилом, замещенным -ХК.7К8; или радикалом формулы (а-1 ) или (а-2); К4 и К5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -0-СН2СН2-0- или -С(0)-\К -СН2-\К -; К6 является водородом.
Специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых К1 является Аг1С1-6алкилом, К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, X является ковалентной связью, и =р является =О.
Кроме того, специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых п и т равны 1, и р равно 1.
Отдельная группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых К1 является фенилметилом; К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; п и т равны 1; X является ковалентной связью; и =р является =О.
Другая особая группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых р равно 1; К4 является водородом; С1.4алкилокси-С1.4 алкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; К5 является фенилом; аминогруппой, замещенной фенилом или замещенным имидазолилом; или фенилом, замещенным галогеном; или К5 является радикалом формулы (а-1), в котором Υ является Υ1 или Υ2, где Υ1 является ковалентной связью, -ΝΚ7 или -ΟΗ2-ΝΒ7-; где К7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Υ2 является -О-; К9 является С1-6алкилом, С1-6алкилокси-группой, пирролидинилом, фенил-С1-6алкилом, имидазолилом, замещенным фенил-С1-6алкилом или Аг3; или К5 является радикалом формулы (а-2), в котором К10 является водородом или С1-6 алкилкарбонилом; К11 является водородом; или К4 и К5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С(=О)-NΒ3-СΗ2-NΒ7-, в котором каждый К7 независимо выбирают из водорода или фенила; и К6 является водородом.
Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых К1 является фенилметилом; К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; п, тир равны 1; х является ковалентной связью; =ф является =О; К4 является водородом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; К5 является фенилом; фенилом, замещенным галогеном; или К5 является радикалом формулы (а-1), в котором Υ является Υ1 или Υ2, где Υ1 является ковалентной связью, -ΝΒ7 или -ΟΗ^ΝΒ7-; где К7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Υ2 является -О-; К9 является С1 -6алкилом, С1 -6алкилоксигруппой, пирролидинилом, фенилС1-6алкилом или Аг3; или К5 является радикалом формулы (а-2), где К10 является водородом или С1-6алкилкарбонилом; К11 является водородом; или К4 и К5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С (=О) -ΝΗ-ίΉ.-ΝΡ7-. где каждый К7 является фенилом; и К6 является водородом.
Наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из следующих:
-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;
- [3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-фенил-4-( 1 -пирролидинилкарбонил)-1 -пиперидинил] пиперидин;
Ν-[[ 1 -[ 1 - [3,5-бис(трифторметил)бензоил]2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4пиперидинил] метил] ацетамид;
-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4оксо-1 -фенил-1,3,8-триазаспиро [4.5] дец-8-ил]-2(фенилметил)пиперидин; и
-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4фенил-4-(1 -пирролидинилкарбонил)-1 пиперидинил]-2-[[4трифторметил)фенил] метил] пиперидин; и
-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4дифторфенил)метил]-4-[4-фенил-4-( 1 -пирролидинилкарбонил)-1 -пиперидинил] пиперидин и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислоты и стереоизомерные формы.
Соединения формулы (I) можно получить путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Указанное восстановительное алкилирование можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстановителя, такого как боргидрид, например, боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. В случае использования в качестве восстановителя боргидрида, может быть удобно применять такой катализатор как, например, изопропилат титана (IV), как описано в 1. Огд. Сйет., 1990, 55, 2552-2554. Использо вание указанного катализатора также может приводить в результате к улучшенному цис/ транс соотношению с преобладанием трансизомера. Также может быть удобно использовать в качестве восстановителя водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как палладий на угле или платина на угле. В случае использования в качестве восстановителя водорода, может быть полезно добавлять к реакционной смеси дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования определенных функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть полезно добавлять к реакционной смеси подходящий катализаторный яд, например, тиофен или хинолинсеру. Перемешивание и необязательно повышенная температура и/или давление могут увеличивать скорость этой реакции.
В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, затем очистить согласно известным специалистам методикам, например, способами экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии.
Соединения формулы (I) можно также получить по реакции промежуточного продукта формулы (IV), где XV1 является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например, хлор или бром, или сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппой, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, хлорированный углеводород, например, дихлорметан, спирт, например, этанол, или кетон, например, метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость этой реакции. Реакцию удобно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы (I) можно также получить по реакции производного пиперидинона формулы (VI) с подходящим металлорганическим реагентом формулы (VII) , где К4' такой же как К4, но отличен от водорода, а М является металлорганической частью, такой как -МдВг, получая соединения формулы (I), в которых К5 является -ОН, указанные соединения представлены формулой (Па).
Как описано ниже, соединения формулы (I) можно превращать друг в друга, применяя известные специалистам реакции.
Например, соединения формулы (I), в которых К5 является -ОН, можно превратить в соединения формулы (I), в которых К5 является Аг3С 1 -6алкилоксигруппой, ди(Аг3)С1 -6алкилоксигруппой или радикалом формулы (а-1), где Υ является О.
Также соединения формулы (I), в которых К5 является -ЛК7Н, можно превратить в соединения формулы (I), в которых К5 является -ЛК7К8, при К8, отличном от водорода; или в которых К5 является радикалом формулы (а-1), где Υ представляет собой -ЛК7.
Кроме того, соединения формулы (I) , в которых К5 является радикалом формулы (а-2), где К10 представляет собой водород, можно превратить в соединения формулы (I), в которых К5 является радикалом формулы (а-2), где К10 представляет собой С1-6алкилкарбонил.
Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя процедурам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксид, известный специалистам. Указанную реакцию Ν-окисления обычно можно проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходя щим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей.
Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются хорошо извест ными соединениями и доступны коммерчески, или их можно получить путем обычных реакций, известных специалистам. Например, по средством известных в практике процедур можно получить промежуточные продукты формул (III), (IV), (VII) и (XI).
Промежуточные продукты формулы (II) можно получить конденсацией промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (VIII), аналогично процедуре, описанной в Европейском патенте ЕР-0 532 456А.
Получение промежуточных продуктов формулы (VIII) также описано в ЕР-0 532456-А. Однако промежуточные продукты формулы (VIII), где К1 является необязательно замещенным Аг1С1-6алкилом или ди(Аг1)С1-6алкилом и указанный К1 представлен формулой -СН(К1а)2, а указанный промежуточный продукт представлен формулой (УШ-а), можно также получить, как описано на схеме 1 .
На схеме 1 промежуточные продукты формулы (IX-Ь) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (К-а) с альдегидом или кетоном формулы (X). С1-6 алкилкарбаматную часть в промежуточном продукте формулы (IX-Ь) можно перевести в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь, можно восстановить до промежуточного продукта формулы (К-б). С указанного промежуточного продукта формулы (К-б) можно, в свою очередь, снять защиту, получив таким образом промежуточный продукт формулы (СШ-а). Затем промежуточные продукты формулы ^Ш-а) могут реагировать с промежуточ ными продуктами формулы (IV) с получением промежуточных соединений формулы (II), где К1 определен как -СН(К1а)2, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (ΙΙ-а). Все реакции по схеме 1 можно проводить, следуя обычным способам, которые в основном известны специалистам.
Промежуточные продукты формулы (V) можно удобно получать по реакции промежуточного продукта формулы (νΐΙΙ-1), представляющего собой защищенный промежуточный продукт формулы (VIII) с такой защитной группой р1 как С1-6алкилоксикарбонил, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с описанной ранее процедурой восстановительного Ν-алкилирования с последующим снятием защиты с полученного таким образом промежуточного продукта. К1 р’—N >=О
МСН2)„
Ч ** 4
ΗΝ /Ч 5 11 восстановительное И-алкилироеание снятие зашиты (Ш) (V) промежуточные продукты К1 является -СН(К1а)2, при промежуточные продукты (УШ-1)
В частности, формулы (V), где этом указанные представлены формулой ^-а). можно получить, как описано на схеме 2.
Кетализованный промежуточный продукт формулы (К-с) можно трансформировать в соответствующий кетон формулы (Κ-е), который затем можно восстановительно аминировать производными пирролидина, пиперидина или гомопиперидина формулы (III). Полученный таким образом промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем до промежуточного продукта формулы (V·*).
Производные пиперидинона формулы (VI) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (II) с промежуточным продуктом формулы (XI) согласно описанной выше процедуре Ν-алкилирования с последующим снятием защиты.
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные специалистам процедуры. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как способы селективной кристаллизации и хроматографии, например, распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга следующими методиками разделения, известными специалистам. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно перевести в соответствующие диастереомерные соли по реакции с подходящей хиральной кислотой или основанием, соответственно. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, способом селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют при помощи щелочи или кислоты. Альтернативный способ деления энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов при обеспечении стереоспецифичности течения реакции. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах полезно применять энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, они взаимодействуют с рецепторами тахикинина и противодействуют эффектам, индуцируемым тахикинином, в особенности, эффектам, индуцируемым веществом Р, и ίη νίνο, и ίη νότο, и, таким образом, полезны при лечении опосредованных тахикинином заболеваний и, в частности, заболеваний, опосредованных веществом Р.
Тахикинины, относящиеся также к нейрокининам, представляют семейство пептидов, среди которых можно указать вещество Р (8Р), нейрокинин А (ΝΚΑ), нейрокинин В (ΝΚΒ) и нейропептид К (ΝΡΚ). Это природные вещества, встречающиеся у млекопитающих, включая человека, распределены по центральной и периферической нервной системе, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действия опосредованы некоторыми подтипами рецепторов, таких как, например, рецепторы ΝΚ1, ΝΚ2 и ЦК3. Вещество Р проявляет наивысшее сродство к рецепторам ΝΚ1, в то время как ΝΚΑ преимущественно связывается с рецепторами ΝΚ2, а ΝΚΒ преимущественно связывается с рецепторами ΝΚ3. Однако, селективность этих тахикининов относительно низкая и в физиологических условиях действие любого из этих тахикининов может быть опосре-довано активацией более одного типа рецепторов.
Вещество Р и другие нейрокинины участвуют в ряде биологических действий, таких как перенос боли (ноцицепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мускулатуры, транссудация протеина плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активации иммунной системы. Считают, что ряд заболеваний вызван активацией рецепторов нейрокинина, в частности, рецепторов ΝΚ при избыточном выделении вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках, таких как клетки нейронного сплетения желудочно-кишечного тракта, безмиелиновые первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и клетки ненейронного типа (ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995, стр. 5-23 №игок1ши КсесрЮге. Ьоидтоге 1 и др.; Рйагтасо1од1са1 Кс\тс\\'5 46(4), 1994, стр. 551-599, КесерЮге аиб Лп1;щош515 Гог §иЬ81аисе Р аиб Ке1а1еб Рерйбек, Кедо11 и др.)
Соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в частности, эффектов, опосредованных рецепторами ΝΚ1, и следовательно, их можно описать как антогонисты тахикинина, в особенности, как антагонисты вещества Р, как показано ш уйго при антагонизме релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, и описано здесь далее. Сродство соединений настоящего изобретения к рецепторам нейрокинина человека, морской свинки и песчанки можно определить ш ν 11 го в тесте на связывание рецепторами с использованием 3Н-вещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Исследуемые соединения показывают также антагонистическую активность относительно вещества Р ш νίνΌ, что очевидно, например, при антагонизме вызванной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизме вызванной лекарственным препаратом рвоты у африканского хорька (\Уа15оп и др., Вгб.Рйагтасо1. 115, 84-94, 1995).
С точки зрения способности противодействовать действиям тахикининов путем блокирования рецепторов тахикинина и, в частности, действиям вещества Р путем блокирования рецепторов ΝΚ1, исследуемые соединения полезны для профилактики и терапии тахикининопосредованных заболеваний, таких как, например, боль, в частности, травматическая боль, такая как послеоперационная боль; травматическая боль при разрыве, например, плечевого сплетения; хроническая боль, такая как боль при артрите, например, при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабе тическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, языкоглоточная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головных болей, такие как мигрень, острая или хроническая головная боль, связанная с давлением, нижнечелюстная боль, боль верхнечелюстной полости, гистаминовая головная боль; зубная боль; раковая боль; боль висцерального происхождения; желудочно-кишечная боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивной травме; дисменоррея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль скелетных мышц; боль нижней части спины, например, спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; стенокардия; анкилозный спондилит; подагра; ожоги; боль рубцов; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;
- респираторные и воспалительные заболевания, в частности воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и повреждения, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом; воспалительные заболевания кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспалительные заболевания глаз и зубов;
- рвота, то есть тошнота, позывы на рвоту и рвота, включая острую рвоту, замедленную рвоту и рецидивную рвоту, без различия причин, вызывающих рвоту, например, рвоту могут вызывать лекарства, такие как химиотерапевтические агенты против рака, такие как алкилирующие агенты, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевая болезнь; радиационная терапия, например, облучение грудной клетки или брюшной полости, такое как лечение рака; яды; токсины, такие как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, гастритом, или выделяющиеся в процессе бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременность; вестибулярные нарушения, такие как укачивание, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационные болезни; желудочно-кишечная непроходимость; ослабленная двигательная функция желудка и перистальтика; висцеральная боль, например, инфаркт миокарда или перитонит; мигрень; повышенное интеркраниальное давление; пониженное интеркраниальное давление (например, высотная болезнь); опиоидные анальгетики, такие как морфин; и желудочно-пищеводный рефлюкс; кислотное непереваривание пищи, чрезмерная тяга к пище и напиткам, кислый желудок (асИ 5Юшас11. 5О1.1Г 51ошас11). изжога (\уа(егЬгаМ1)/ регургитация, изжога (НсаПЬигп), такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная пищей, и диспепсия;
- нарушения центральной нервной системы, в частности, психозы, такие как шизофрения, мания, слабоумие, или другие познавательные нарушения, например болезнь Альцгеймера; боязнь; слабоумие, связанное со СПИДом; диабетическая невропатия; множественный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона и зависимость от лекарств или веществ, злоупотребление ими;
- аллергические нарушения, в частности, аллергические заболевания кожи, такие как крапивница, и аллергические заболевания дыхательных путей, такие как ринит;
-желудочно-кишечные нарушения, такие как слизистый колит;
- кожные заболевания, такие как псориаз, зуд и солнечный ожог;
- вазоспастические нарушения, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно;
- церебральная ишемия, такая как сосудистый спазм вслед за субарахноидальным кровоизлиянием;
- удар, эпилепсия, травма головы, травма спинного мозга и ишемическое нейронное нарушение;
- фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофинальный фасциолез;
- нарушения, касающиеся иммунного усиления или подавления, такие как системная красная волчанка;
- ревматические заболевания, такие как фиброз;
- опухолевые заболевания;
- пролиферация клеток и
- кашель.
Соединения настоящего изобретения имеют подходящую метаболическую стабильность и демонстрируют высокую пригодность для орального применения. Они также обладают преимущественными началом и продолжительностью действия. Соединения формулы (I) также обладают способностью проникать в центральную нервную систему, что можно продемонстрировать ίη νίνο посредством их ингибирующего действия на изменение поведения, вызванное веществом Р, примененным внутрицеребрально-вентрикулярно на песчанке.
С точки зрения применимости соединений формулы (I) обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдаю щих, как указано выше, от тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности, боли, рвоты или астмы. Указанный способ включает системное введение теплокровным животным, включая людей, эффективного для противодействия тахикинину количества соединения формулы (I), его Ν-оксидной формы, фармацевтически пригодной соли присоединения или возможной стереоизомерной формы. Следовательно, обеспечено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы.
Для простоты применения рассматриваемые соединения можно приготовить в виде различных фармацевтических форм для приема. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, можно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в смесь с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде стандартной дозированной формы, подходящей предпочтительно для орального приема, ректального введения, введения через кожу или парентерального введения. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как вода, гликоли, масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Наиболее преимущественными стандартными дозированными формами для орального приема являются таблетки и капсулы из-за простоты применения, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя может включать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно приготовить в масле для пролонгированного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинными цепями и их смеси, а также другие масла. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях для введения через кожу носитель произвольно включает агент для повышения проникания и/или подходящий смачивающий агент, произвольно объединенные с небольшой частью подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенных вредных влияний на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны в получении требуемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальную бляшку, как нанесенное пятно или как мазь. Наиболее подходящими для приготовления водных композиций являются соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости по сравнению с соответствующими формами оснований и кислот.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезными использовать α, β или γ-циклодекстрины или их производные, в частности, гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например, 2гидроксипропил-β -циклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может также применение сорастворителя, такого как спирты.
Особо полезно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения определение стандартная дозированная форма представляет собой пилюли, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, контейнеры с объемом чайной ложки, контейнеры с объемом столовой ложки и подобное, и их отдельные множества.
Специалист по лечению тахикинин-опосредованных заболеваний может определить терапевтически эффективное дневное количество по результатам теста, представленного здесь далее. Терапевтически эффективное дневное количество составляет примерно от 0,001 до 40 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Подходящим может быть введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или в виде субдоз два, три, четыре или более раз в течение дня с подходящим интервалом. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретных симптомов, подлежащих лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть ниже или выше в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективного дневного количества являются лишь ориентировочными.
Следующие примеры приведены для иллюстрации (а не с целью ограничения) области настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Здесь далее ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ДИПЭ обозначает диизопропиловый эфир, КТ обозначает комнатную температуру и ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид. Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделяемую первой, обозначают А, а вторую -В, не ссылаясь дополнительно на действительную стереохимическую конфигурацию.
А. Получение промежуточных соединений Пример А1.
а) Смесь 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8азаспиро[4.5]-8-карбоксилата (0,1моля) в диэтиловом эфире (150 мл) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (33,2 мл) охлаждают на бане из 2-пропанола/СО2 под током Ν2. Вторбутиллитий (1,3М; 0,11 моля) добавляют по каплям при температуре ниже -60°С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют по капле смесь 3,5-(дифтор)бензальдегида (0,12 моля) в диэтиловом эфире (75 мл). Смесь медленно перемешивают в течение ночи и дают нагреться до КТ. Смесь разлагают водой и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 38,5 г 1,1диметилэтил 7-[(3,4-дифторфенил)гидроксиметил]-1,4-диоксо-8-азаспиро [4.5]-8-карбоксилата (промежуточное соединение 1 0).
б) Смесь промежуточного соединения 1 0 (0,1 моля) и калиевой соли 2-метил-2-пропанола (1 г) в толуоле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток переносят в смесь СН2С12/вода. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3Он=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сус пендируют в петролейном эфире и осадок отфильтровывают и сушат, получая 10 г (32%) (±)-1 '-(3,4-дифторфенил)тетрагидроспиро [1,3дио-ксолан-2,7'(1'Н)-[3Н]-оксазоло[3,4-а]пиридин]-3-она (промежуточное соединение 11).
в) Смесь промежуточного соединения 11 (0,032 моля) в СН3ОН (250 мл) гидрируют при 50°С в присутствии палладия на активированном угле (10%; 2г). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 9 г (100%) 7-[(3,4дифторфенил)метил]-1,4-диоксо-8-азаспиро [4.5]декана (промежуточное соединение 12).
г) Смесь промежуточного соединения 1 2 (0,032 моля) в НС1(6И; 90 мл) перемешивают при 75°С, затем охлаждают. Добавляют СН2С12, смесь подщелачивают при помощи ΝαΟΗ при температуре ниже 20°С. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 7,2 г 2-[(3,4дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (промежуточное соединение 13).
Аналогичным образом, как описано в процедуре г), получают (±)-2-(фенилметил)-4-пиперидинон (про межуточное соединение 1 );
(±)-транс-1-(3,5-диметилбензоил)-4-(4оксо-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)пиперидин (промежуточное соединение 2, т.пл. 108,4°С);
(±)-цис-1 -(3,5-диметилбензоил)-4-(4-оксо1-пиперидинил)-2-(фенилметил)пиперидин (промежуточное соединение 3) и
2-[[3-фтор-5 -(трифторметил)фенил] метил]4-пиперидинон (промежуточное соединение 1 4).
д) Смесь промежуточного соединения 1 в СН2С12, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют разбавленный ΝαΟΗ. Оранический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 7,44 г (58%) (±)-(3,5диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 4).
Аналогичным образом, как описано в процедуре д), получают (±)-1 -[(3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[[4-трифторметил) фенил] метил]-4-пиперидинон (промежуточное соединение 15);
(±)-1 -[(3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,4-дифторфенил)метил]-4-пиперидинон (промежуточное соединение 1 6) и (+)-1 - [(3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[[3-фтор-5 -трифторметил)фенил] метил]-4пиперидинон (промежуточное соединение 1 7).
Пример А2.
Альтернативно последовательности процедур, описанной в примере А1 с пункта а) по пункт в), можно применять следующие процедуры. Втор-бутиллитий (0,63 моля) добавляют при температуре ниже -78°С под током Ν2 к раствору 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8азаспиро [4.5]-8-карбоксилата (0,57 моля) и
Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (1,14 моля) в (С2Н5)2О (1000 мл). Через час после завершения добавления добавляют смесь 3(трифторметил)бензальдегида (0,57 моля) в (С2Н5)2О (200 мл). Смеси дают нагреться до КТ и затем перемешивают при КТ в течение 1 6 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют смесь калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,2 моля) в толуоле (500 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают. Остаток нагревают с насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат. Эту фракцию растворяют в СН3ОН (250 мл) и смесь гидрируют в присутствии палладия на активированном угле (10%, 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Эту фракцию растворяют в НС1(6Н 100 мл) и СН3ОН (100 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. Органический растворитель выпаривают. Концентрат промывают насыщенным раствором К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН=95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 48,5 г (70%) (±)-2-[[4-(трифторметил) фенил]метил]-4 -пиперидинон (промежуточное соединение 18).
Пример А3.
Смесь (±)-8-трет-бутоксикарбонил-7(фенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]-декана (33,34 г) в НС1 (6Ν; 250 мл) перемешивают при 70°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждают, добавляют СН2С12 (100 мл) и смесь подщелачивают ΝαΟΗ при охлаждении до КТ. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Добавляют триэтиламин (20,2 г), затем 3,5 -бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7 г), растворенный в СН2С12, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, осадок отфильтровывают и сушат. Маточник выпаривают и остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат. Две твердых фракции помещают в воду и СН2С12. Добавляют ΝαΟΗ и смесь экстрагируют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, получая 16,14 г (38%) (±)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 5, т.пл. 102,5°С).
Пример А4.
Ди-трет-бутилдикарбонат (21,8 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 1 (1 7
г) в СН2С12 (500 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Смесь выпаривают, остаток помещают в воду и толуол и отделяют органический слой. Водный слой снова экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают, получая 38 г (100%) (±)-1,1-диметилэтил 4-оксо-2-(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 6).
Пример А5.
Соляную кислоту в 2-пропаноле (10 мл) добавляют к смеси(±)-1,1-диметилэтил (цис+ транс)-4-[4-(2,3-дигидро -2-оксо - 1Н-бензимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)-1 пиперидинкарбоксилата (12 г) в СН3ОН (100 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток помещают в СН2С12 и воду с разбавленным ΝαΟΗ. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ΟΗ2θ12/(ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ3)=93/7). Первую фракцию собирают и выпаривают, получая 2,1 г (±)-цис-1,3-дигидро-1-[1-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]2Н-бензимида- зол 2-она (промежуточное соединение 7) и 0,9 г (±)-транс-изомера (промежуточное соединение 8).
Пример А6.
4-(Метоксиметил)-№фенил-1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин (15 г) гидрируют в СН3ОН (250 мл) в присутствии палладия на активированном угле (1 0%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, а остаток растворяют в 2-пропаноле (300 мл) и переводят в соль бромисто-водородной кислоты (1 :2) при помощи бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют ДИПЭ (200 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ДИПЭ и перекристаллизовывают из смеси этанол/ДИПЭ=3/1. Кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 12,9 г (70%) дигидробромид 4(метоксиметил)-№фенил-4 -пиперидинамина (промежуточное соединение 9, т.пл. 220.0°С).
Пример А7.
а) Смесь (±)-1,1-диметилэтил 4-оксо-2(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (0,1 моля) и №(4-фенил-4-пиперидинил)ацетамида (0,1 моля) в 2-пропаноле (500 мл) гидрируют при 50°С с платиной (4 г) в качестве катализатора в присутствии изопропоксида титана (IV) (28,5 г) и тиофена (4%; 1 мл). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН=97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая г (74,1%) ((+)-1,1-диметилэтил 4-[4-(ацетиламино)-4-фенил-1-пиперидинил]-2-(фенилметил) -1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 19).
б) Смесь промежуточного соединения 1 9 (0,081 моля) в СН3ОН (300 мл) и 2-пропанола в НС1 (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в смесь вода/ДИПЭ и смесь разделяют на слои. Водный слой подщелачивают ΝαΟΗ и добавляют СН2С12. Объединенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/Nн3)=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители, получая 3 г фракции 1, 2 г фракции 2 и 2,5 г (+)Ν-[ 1 -[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил4-пиперидинил]ацетамида(промежуточное соединение 20). Фракцию 1 растворяют в 2пропаноле и превращают в соль соляной кислоты (1:2) при помощи НС1/2-пропанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,24 г дигидрата дигидрохлорида (±)-цис-Щ1-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4-пиперидинил] ацетамида (промежуточное соединение 21). Промежуточное соединение 20 повторно чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ИН3)= 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2пропаноле и превращают в соль соляной кислоты (1:2) при помощи НС1/2-пропанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,44 г дигидрат дигидрохлорида (±)-транс-№[4-фенил-1[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пипериди нил]ацетамида (промежуточное соединение 22). Менее чистые фракции (20 г) повторно чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: ΟΗ2Ο12/ (СН3Он/ЛН3)=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворитель, получая 6,5 г (±)-цис-№[4-фенил-1-[2-(фенилметил)-4пиперидинил]-4-пиперидинил] ацетамида (промежуточное соединение 23) и 7,2 г (±)-транс-№ [1-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4пиперидинил] ацетамида (промежуточное соединение 24).
Аналогичным образом получают:
(±)-транс-1 -[[ 1 -[4-фенил-2-(фенилметил)4-пиперидинил]-4пиперидинил] карбонил] пирролидин (Е)-2бутендиоат (1:2) (промежуточное соединение
25) ;
(±)-цис-1-[[1-[4-фенил-2-(фенилметил)-4пиперидинил]-4пиперидинил] карбонил] пирролидин (Е)-2бутендиоат (1:2) (промежуточное соединение
26) ;
(+)-цис-1-[[1-[4-фенил-2-(фенилметил)-4пиперидинил]-4-пиперидинил] карбонил] пирро лидин (промежуточное соединение 27) и (±)-транс-1-[[1-[4-фенил-2-(фенилметил)4-пиперидинил]-4пиперидинил] карбонил] пирро лидин (промежуточное соединение 28).
Пример А8.
а) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-оксо-1пиперидинкарбоновой кислоты (0,053 моля), 1[(4-фторфенил)метил]-1Н-имидазол-2-амин и изопропоксид титана (IV) (0,055 моля) перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Добавляют этанол (350 мл) и боргидрид натрия (0,53 моля). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи и добавляют воду. Смесь фильтруют через декалит, промывают этанолом/СН2С12 и растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток чистят над силикагелем на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 и 94/6). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ и осадок отфильтровывают и сушат, получая 11,3 г (57%) 1,1диметилэтил 4-[[1-[(4-фторфенил)метил]-1Нимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 29).
б) Смесь промежуточного соединения 29 (0,026 моля) в растворе НС1 в 2-пропаноле (15 мл) и СН3ОН (110 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают растворитель. Остаток помещают в Н2О/СН2С12. Смесь подщелачивают ΝαΟΗ. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 4,95 г (69%) Ν-[ 1 -[(4-фторфенил)метил]-1Н-имидазол-2-ил]4-пиперидинамина (промежуточное соединение
30) .
Получение соединений формулы (I)
Пример 1 .
а) Изопропоксид титана (IV) (18 г) добавляют к 4-гидроксипиперидину (5 г) и промежуточному соединению 4 (1 6 г) в СН2С12 (25 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Добавляют цианборгидрид натрия (2 г), растворенный в этаноле (50 мл), и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду (50 мл) и СН2С12 (1 000 мл), смесь фильтруют через целит, промывают СН2С12 и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0=96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 8,3 г (41%) (±)-цис-1-(3,5-диметилбензоил)-4-(4-гидрокси1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)пиперидин (соединение 30) и 4,1 г (20%) (±)-транс-1-(3,5диметилбензоил)-4-(4-гидрокси-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)пиперидин (соединение
31) .
б) Смесь промежуточного соединения 5 (0,01 моля), 4-[[1-[(4-фторфенил)метил]-1Н бензимидазол-2-ил]метил]-4-пиперидинола (0,01 моля) и изопропоксида титана (IV) (0,011 моля) в 2-пропаноле (5 мл) перемешивают при 40°С в течение 2,5 ч и затем охлаждают. Добавляют этанол (100 мл) и боргидрид натрия. Смесь нагревают до 50°С и добавляют боргидрид натрия (0,05 моля) за 3 ч. Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду (30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 с, а затем фильтруют через декалит. Декалит промывают СН2С12, сушат и фильтруют, получая смесь 1. Фильтрат выпаривают и остаток помещают в СН2С12, сушат и фильтруют, получая смесь 2. Смеси 1 и 2 объединяют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на КР 18 (элюент: ацетат аммония (0,5% в Н2О)/СН3ОН/СН3С^70/15/15 до СН3ОН/СН3С^50/50 до СН3Ш=100%) . Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители, получая 2,9 г (±)-цис-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-[[1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-4гидрокси-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (39%) (соединение 74) и 3 г (40%) (±)транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4[[ 1 - [(4-фторфенил)метил]- 1Н-бензимидазол-2ил] метил]-4-гидрокси-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 75).
в) Раствор промежуточного соединения 15 (0,01 моля), гидрохлорида 1-(4-фенил-4пиперидинилкарбонил)пирролидина (0,01 моля) и триэтиламина (0,015 моля) в ТГФ (10 мл) и изопропоксид титана (IV) (3,72 мл) перемешивают при КТ в течение 4 ч. Добавляют этанол (10 мл) и цианборгидрид натрия (0,01 моля). Смесь перемешивают в течение нескольких часов. Добавляют лед и этанол (10 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, а затем фильтруют через декалит. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят ВЭЖХ на силикагеле (элюент:СН2С12/
СН3ОН=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 4,07 г (±)-цис-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[4-фенил-4-(1пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]-2-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиперидин (55%) (соединение 111) и 1,3 г (±)-транс-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-фенил-4-(1пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]-2-[[4(трифторметил) фенил] метил] пиперидин (18%) (соединение 112).
Пример В2.
Смесь промежуточного соединения 2 (14,6 г) и бензолметанамина (3,9 г) в СН3ОН (250 мл) и тиофена (4%; 1 мл) гидрируют при 50°С в течение ночи с палладием на активированном угле (1 0%; 2 г) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают.
Остаток помещают в СН3ОН (250 мл) и гидрируют дальше при КТ в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ (ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ3)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 9,1 г (62%) (±)-транс-4(4-амино -1 -пиперидинил)-1 -(3,5-диметилбензо ил)-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 22).
Пример В3.
Смесь промежуточного соединения 2 (2 г) и 2-метоксибензиламина (0,7 г) в СН3ОН (150 мл) гидрируют в течение ночи при 50°С с палладием на активированном угле (1 0%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (48% раствор; 1 мл). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% СН2С12 до 100% СН2С12/СН3ОН (90/10) за 20 мин при 125 мл/мин). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,1 г (3,9%) (±)-транс-1-(3,5-диметилбензоил)-4[4-[[(2-метоксифенил)метил]амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 35, т.пл.71,2°С).
Пример В4.
Смесь соединения 3 (2 г), метансульфоната фенилэтила (1 г) и карбоната натрия (0,75 г) в этаноле (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток помещают в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,61 г (24%) (±)-транс1-(3,5-диметилбензоил)-4-[4-[(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 27, т.пл. 67,8°С).
Пример В5.
3,5-Дихлорбензоилхлорид (1 г) добавляют к смеси соединения 31 (2 г) и триэтиламина (0,5
г) в СН2С12 (25 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С1/СН3ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,34 г (11,7%) 3,5-дихлорбензоата (±)-транс-1 -[ 1 -(3,5-диметилбен- зоил)-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пипе- ридинила (соединение 33, т.пл. 83,3°С).
Пример В6.
Применяя такую же процедуру реакции, как описано в примере В5, проводят реакцию
3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида с про межуточным соединением 8 с образованием (±)транс- 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 43, т.пл. 156,1°С).
Пример В7.
Применяя такую же процедуру реакции, как описано в примере В6, проводят реакцию
3,5-диметилбензоилхлорида с соединением 22 с образованием (±)-транс-Щ 1 -[ 1 -(3,5-диметил- бензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4пиперидинил]-3,5-диметилбензамида (соединение 21, т.пл. 120,1°С).
Пример В8.
Применяя подобную процедуру реакции, как описано в примере В6, проводят реакцию пропионилхлорида с (±)-цис-4-[4-(2,3-дигидро2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидина с образованием (±)-цис-1-[1-[1-(3,5диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-3 -(1 -оксопропил)-2Н-бензимидазол-2-она (соединение 34).
Пример В9.
Магниевую стружку (0,25 г) в ТГФ перемешивают и кипятят с обратным холодильником. Добавляют по капле 2-броманизол (0,9 г), растворенный в ТГФ (1 5 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют промежуточное соединение 2 (2,7 г), растворенное в ТГФ (15 мл), и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь промывают водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток сушат и дальше чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН2С1/СН3ОН от 100/0 до 98). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток суспендируют в воде/СН3ОН/СН3С^30/40/40, отфильтровывают и сушат, получая 0,2 г (5,8%) (±)-транс-1(3,5-диметилбензоил)-4-[4-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 17, т.пл, 213,1°С).
Пример В10.
Раствор (±)-этил цис-1-[1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4фенил-4-пиперидинкарбоксилата (2,96 г) в ΝαΟΗ (20 мл) и диоксане (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Смесь выпаривают и добавляют НС1 (1 Ν; 20 мл). Осадок отфильтровывают, добавляют воду (100 мл) и СН2С12 (10 мл) и снова фильтруют. Осадок переносят в воду, нагревают, охлаждают, отфильтровывают и сушат. Продукт чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: ацетат аммония и СН3СЦ). Чистые фракции собирают, выпаривают и сушат, получая 1,09 г (39%) (±)-цис-1-[127 (3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4пипери- динил]-4-фенил-4пиперидинкарбоновой кислоты (соединение 38, т.пл. 259,1°С).
Пример В11.
Смесь (±)-цис-4-(4-амино-1 -пиперидинил)-
1- (3,5-диметилбензоил)-2(фенилметил)пиперидина (4 г) и 2Н,3Н-1,3бензоксазин-2,6-диона (1,6 г) в ДМФ (100 мл) перемешивают и нагревают при 80°С в течение 4 ч. Смесь выпаривают и остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток сушат, получая 1,34 г (25,5%) (±)-цис-2-амино-Х-[1-[1-(3,5диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил] бензамида (соединение 24, т.пл, 121,1°С).
Пример В1 2.
2,4-Диметил-5-тиазоевую кислоту (0,080 г) и 1Н-бензотриазол-1 -ол (0,060 г) добавляют к промежуточному соединению 22 (0,100 г) в СН2С12 (5 мл). Смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане под током Ν2. Добавляют по каплям триэтиламин. Раствор (ίΉ3)2-Ν(ϋΗ2)3-Ν=Ν-ϋΗ2-ϋΗ3 (0,080 г) в СН2С12 (5 мл) добавляют по каплям и реакционной смеси дают нагреться до КТ под током Ν2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем выделяют соединение и чистят способом колоночной хроматографии (элюент: 0,5% ацетата аммония в Η2Ο/ϋΗ3ΟΗ/ϋΗ3ϋΝ=70/15/15 до
0/0/1 00). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,070 г (±)-трансΝ-[1 -[1 -[(2,4-диметил-5-тиазолил)карбонил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4пиперидинил]ацетамида (соединение 121).
Пример В13.
Смесь (±)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (0,01 8 моля), промежуточного соединения 30 (0,018 моля) и изопропоксида титана (IV) (0,018 моля) в
2- пропаноле (150 мл) гидрируют при 50°С с палладием на активированном угле (5%, 2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл) . После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток переносят в Н2О и СЛ2С12, фильтруют через декалит и несколько раз промывают Н2О. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2СЫСН3ОН/ ((ΊΙ:ΟΙΙ\Η:)95 4, 5/0,5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители. Остаток сушат, получая 1,02 г (±)-цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-[[1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 72) и 0,77 г (6%) (±)-транс-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4[4-[[ 1 -[(4-фторфенил)метил]- 1Н-имидазол-2 ил] амино] -1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 73).
Пример В1 4.
Смесь промежуточного соединения 23 (0,0025 моля) и 3,5-ди(трифторметил)-1изоцианатобензола (0,0025 моля) в СН2С12 (25 мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток кристаллизуют из СН3СК Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,88 г (54%) (±)-цис-4-[4(ацетиламино)-4-фенил-1 -пиперидинил]-№-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксамида (соединение 1 27).
В следующих таблицах перечислены соединения формулы (I), полученные согласно одному из приведенных выше примеров (Пр).
Таблица 1
Соед. № Пр. № ЦП К4 Физические данные
1 В2 СНз 4-хлорфенил -ОН тр. 162.1ОС
2 В1а СНз фенил -ΝΗ-СО-СНз (±)-с«; тр. 131.4°С
3 В1а СНз фенил -ΝΗ-СО-СНз (±)-ггол$7 тр. 128.5°С
4 В2 СНз н о=0О (±>сй; тр. 145.5®С
5 В2 СНз н ЧО (л,)-1гапг, тр. 161.9°С
6 В2 СНз -СН2-О-СНЗ ЭМИНО фенил (ϊ)·αχ; тр. 144.3’С
6а В2 СНз -СН2-О-СНЗ . аминофенил (±)-1гап5
7 В1а СНз И тр. 71.3°С
8 В1а СНз н -О-СН(С4Н5), (±)-Ггати; тр. 85.8°С
9 В1а СНз фенил фенил (А)
10 В1а СНз фенил фенил (В)
11 В1а СНз 14-хлорфенил <(=0>СН,-С,Н:1
12 В1а СНз н (А)
-σ^-ΝΗ-ς Д
13 В1э СНз н /-τί^ι (В)
14 В1а СНз фенил -СН2-МН-СО-СНЗ (А)
15 В1а СНз фенил -СН2'МН-СО-СНз (В)
16 В9 СНз 3-метоисифенил 1 ОН (±)-сй-;тр. 102.1 °С
С13 = цис
Ъгапз = транс щр.=т.пл.
тр.=т.пл.
сгз = цис
Сгапз = транс
Νο. Пр. Νο, К12 В4 К5 Физические данные
34 В8 СНз н 0=С—С2Н5 (±)-С«
-00
35 ВЗ сн3 н (±)-гголх; тр. 71.2°С
—ΝΗ—
36 В2 СНз фенил -с(=о)-о-сгН5 (±)-сй;тр. 133.6°С
В2 СНз фенил -С(=ок>-сгН5
38 39 ΒΙ0 В1а СНз СНз фенил 4-хлорфенил -С(=О)-0Н он (±)-σύ; тр. 259.1°С (А) (В> <±>
40 В 1а Стз . 4-хлорфемил он
41 В1а 0=3 н
42 В6 СНз н Я ' Vх 0 (±)-сй; тр. 159.2°С
43 В6 СЕ3 н Чу (±)’««ζιγ; тр. 156.1вС
44 В1а СЕз н -О-СН(СД), <А)
45 В1а СНз н -О-СНССД), (В)
46 В1а СЕз фенил —с (±)-(сй+ггапу)
47 В1а СЕз фенил -ЧЯ (*)-С15; тр. 127.0’С
48 В1а СЕз фенил (±)-1гап5; тр. 137.8’С
49 В1а СЕз фенил -СН2-ИН-СО<Нз (±)
50 В 1а СЕз фенил фенил (А)
51 В1а СЕз фенил фенил (В)
52 В1а СЕз н гг (А)
нз
53 В1а СЕ3 н (В)
тр.=т.пл.
С15 = цис . ·
Сгапз = транс
Νο. Νο. К12 К4 К5 Физические данные
54 В1а СЕз н ~“’·ΝΗ44θ <А)
55 В1а СЕз н (В)
60 В1а СЕз н гч (±)-ек
''у4 У
61 В1а СЕз н /Л (*)-ггалу
ΥΥ ΓΊ
62 В6 Р фенил -ΝΗ-0(=Ο)-ΟΗ, (±)-с«
63 В6 С1 фенил -ΝΗ-0(=Ο)-0Η, (±>С!5
64 В6 С1 фенил -0(=0)-0-0^, (±)-σίί
65 В6 н фенил -ын-с(=о)-сн, (±)-си
66 В6 С1 фенил -С(=0>0-СД (±)-1гдлг
67 В6 н фенил -С^онз-од (±)-Γταηί
68 В6 Р фенил -0(=0)-0-0,¾ (л)‘1гап5
69 В8 он, сн3-о-сн. —Μ II СНз-СНз
[А
70 В6 Р фенил (±)-сй
71 В8 сн, ΟΗ,-0-СН, 0 —и II—снг-снз (±>С15
ό
72 В13 СЕ, н Л? “ Чх. (±)-сй
73 В13 СЕ, н Л? -у. (±>ίταηί
С13 — цис
Сгапз = транс
Νο. Пр. Νο. К12 В4 К5 Физические данные
74 В1Ь СР, он ΛΌ а (±)-С«
75 В1Ь СР, он а. (±)-ггапз
76 В1Ь СР, фенил -С(=О)-О-С,Н, (±У-1гат
77 В1Ь СР, фенил -С(=О)-О-СД (£)-сй
78 В1Ь СР, фенил -ΝΗ-0(=0>0Η, (±>«ί
79 В1Ъ СР, фенил -ΝΗ-Ο(=Ο)-ΟΗ, (±)-/гали
схз = цис
Сгапз = транс
Таблица 2
Соед.. № Пр. Νο. ΚΙ2 -Ш-К5- Физические данные
56 57 58 59 80 81 В2 В2 В1а В1а В1а В1а СНз сн3 СЕЗ СЕз СЕз СЕз -О-СН2-СН2-О- -О-СН2-СН2-О- -Ο(=Ο)-ΝΗ-ΟΗ2-Ν( фенил )-0(=0)-ΝΗ-0Η2-Ν( фенил )-Ο(=0)-Ν(ΟΗ,)-ΟΗ2-Ν( фенил )-0(=0)-Ν(0Η,)-ΟΗ,-Ν( Ф®нил (±)-с«; тр. 65.б°С (±)-1гап5; тр. 70.8’С (±)-си (±)-Ггал5· (±)-си (±)-ггап5·
тр.=г.пл.
схз = цис цис сгапз = транс
Таблица 3 к13
Со-Νο. пр. Νο. К13 X* в* Физические данные
82 В12 н а.ь. ОХ (±)~1гапз
83 В6 н а.ь. 3- (трифтор)фенил (±)-сй
84 В12 и а.ь. ЭД Хн3 (±)-гга/и
85 В12 н а.ь. /X (±)-сй
86 В12 н а.ь. <\ (±>-сй
87 В12 н а.Ь. (±)-С1$
88 В1Ь Р а.ь. 3,5-ди ( трифторметил)фенил А (±)-си
89 В6 н а.ь. см0-сн^ (±)-сгап!
90 В6 н а.ь. СН)—о—с—-- (±)-гг<ии
91 Вб н а.ь. 3-метилфенил 1 (±)-гга«5
92 В6 н а.ь. 3-цианофенил (±)~ггаги
93 В6 н а.ь. 2,4,6-триметилфенил (±)-1гапз
94 В6 н а.ь. 2-нафталинил (±.)-ίταη$
95 В6 н а.ь. 2-химоксалинил (±)-ггап$
96 Вб н а.ь. 2,б-дихлор-4-пиридинил (*)-ггааг
97 В6 н а.ь. 2-фуранил (±)-ίταηί
98 В6 н а.ь. (снл-сн- (±)-1гат
99 Вб н а.ь. 1-метил-2-лирролил (ά·)-ίταη$
100 1 Вб н а.ь. I 2-фуранил (*)-сй
С13 » цис цис
Ъгапз = транс
Со-Νο. пр. Νο В.13 X* В.2 Физические данные
101 Вб н а.ь. 2-хиноксалинил (±)-сй
102 Вб н а.ь. 2,б-дихлор-4-стиридинил (±)-сй
103 Вб н -8- фенил _
* а.Ъ. обозначает прямую связь
Таблица 4
Со.Ыо. пр. Νο. к14 —в к к в' Физические данные
104 В12 н н н ΎΧ (±)-«ί
105 В12 н н н ДУ (±)·«ί
106 В12 н н н ДУ (±)-[гапз
107 В12 н н н αν (±)-ίτβα?
108 В12 н н н χώτ (±)-ГГДЛЗ·
109 В1Ь г н СЕ, 3, 3-ди(трифторметил)фенил (±>сй
110 В1Ь Р н СР, 3, 5-ди(трифторметил)фенил (±)-{гаш·
111 В1с н н СЕ, 3 5-ди(трифторметил)фенил <±м»
112 В1с н н СЕ, 3, 5-ди(трифторметил)фенил (±)-ггапя
113 В1Ь н Р Р 3 5-ли(трифторметил)фенил (±)-сй
114 В1Ь н Р Р 3 5-ди(трифторметил)фенил 1 (±)-1гап5
115 ' Вб н С1 С1 3 5-ди(трифторметил)фенил .
116 Вб н С1 С1 3 5-ди(трифторметил)фенил (±)-ггапз·
117 Вб н н н (СНД-СН- (±)-С15
118 1 Вб н н н 3 < трифторметил)фенил (±)-ггап$
013 = цис
Ьгапз = транс
Таблица 5
:ο.Νο. Πρ.Νο. к“ —15“ к к· X* к4 I Физически* данные
119 В12 н н н а.ь. ох, (±)-сй
120 В12 н н н а.ь. па (±)-αι
121 В12 н н н а.ь. УХ (*)-ίταη5
122 Вб н н н а.ь. 3-циа нофенил (±)-(гапх
123 Вб н н н а.ь. 3-метилфенил (±)-т
124 В1Ь Р н СР, а.ъ. 3,5-ди(трифторметил)фенил (±)-С15
125 В1Ь Р н СЕ, ±ь. 3,5-ди(трифторметил)фенил (±)-/гаш
126 Вб н н н а.ь. 3 (трифторметил)фенил (±)-сй
127 В14 н н н а.ь. 3,5-ди(трифторметил)фенил (г)-си
128 В1Ь н Р Р а.ь. 3,5-ди(трифторметил)фенил ' (±)-ίΓαηί
129 В1Ь н Р Р а.ь. 3,5-ди(трифторметил)фенил
130 Вб н н н а.ь. 2,4,б-триметифенил (±)-си
131 Вб н н н а.ь. 2,4,б-триметоксифенил (±)-С1Г
132 Вб н н н а.ь. 4-(Трифторметоки)фенил (±)-с«>
133 Вб н н н а.ь. 2-тиенил (±)-<с£г
134 Вб н н н а.ь. 2-хинолинил (±)-ск
135 Вб н н н а.ь. (±)-си
136 Вб н н н а.ъ. 2,4дихлсрфеяил (*)-ГГОПУ
137 Вб н н н а.ь. 1-метил-2-пирролил (±)-1гаги
138 Вб н и н а.ь. 2-нафтзленил (±)-1гапз
139 Вб н н н а.ь. 2-хиноксалинил (±)-1гап5
,ο.Νο. пр. Νο. К к В X* к4 1 >изические данные
140 Вб н н н а.ь. 2-нафталинил (±)-ггаш
141 Вб н н н а.ь. 2-хиноксалинил
142 Вб н н н а.ь. сн3—о-с— (±)-£Й
143 Вб и н н а.ь. 2-фуранил
144 Вб н н н а.ь. 2,6-дихлор-4-пиридинил (±)-сгапз
145 Вб н н н а.ь. 2-фуранил (±')~1гап£
146 Вб н н н а.ь. ,С н’с °Н- . (±У-ск
147 Вб и н н а.ь. Νχ· (±)-сй
148 Вб н. н н а.ь. 2-нафталянил (±)-ск
149 Вб н н н а.ь. 2-0ензотиемил (±)-си
150 Вб н н и а.ь. (±)-см
151 Вб н н и -3- фенил (±)-<ώ
152 Вб н н н а.ь. 1-метил-2-пирролил (±)-си
153 В1а н СЕ, н а.ъ. 3,5-ди(трифторметил)фенил (±>сй
154 1 В1а н СЕ н а.ь. 3,5-ди(трифторметил)фенил (±)-ггап5
С. Фармакологические примеры
Пример С1. Антагонизм индуцированной веществом-Р релаксации коронарных артерий свиньи.
Сегменты коронарных артерий свиней (умерщвленных путем инъекции сверхдозы пентобарбитала натрия) выворачивают и укрепляют для регистрации изомерного натяжения в бане для органов объемом 20 мл эндотелием наружу. Препараты промывают в растворе КгеЬ8-Нетзе1е1!. Раствор хранят при температуре 37°С и газируют смесью О2/СО2 (95/5). После стабилизации препаратов вводят простагландин ?2α (10-5 М) для индуцирования сокращения. Это повторяют до тех пор, пока ответные сокращения не стабилизируются. Тогда снова вводят простагландин Б^а и добавляют вещество Р (3х10-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р вызывает эндотелиум-зависимые релаксации. После вымывания агонистов добавляют известную концентрацию соединения формулы (I). После 30 минутного периода инкубации снова вводят простагландин Б^а (10-5 М) и такие же концентрации вещества Р, как указаны выше, в присутствии соединения, подлежащего тестированию. Релаксации, вызванные веществом Р, выражают как релаксации в контрольных условиях, процентное отношение ингибирования (% ингибирования) отклика на 10-9 М вещества Р берут как меру антагонистической активности соединения, подлежащего тестированию. Результаты для соединений настоящего изобретения при определенных тестовых концентрациях перечислены в таблице 6.
Соед. № Концентрация доследуемого соединения ингибиров Соед. № Конце нтрация исследуемого моединения % ингибиров
29 Зх ΙΟ-8 78.4 I 101 3 х 10'9 7.9
32 Зх 10-8 21.0 102 3 х 10'9 12.9
33 Зх 10-8 51.4 103 3 х 10'9 5.8
34 Зх 10-8 47.7 105 3 х Ю’9 10.6
35 3x10-8 50.0 106 ЗхЮ*9 18.2
36 Зх ΙΟ-8 57.5 107 3 х 10'9 5.1
37 3 х 10-8 84.9 109 3 х 10'9 68.7
39 Зх 10-8 63.3 110 3 х 10*’° 57.6
40 Зх 10-8 79.4 . 111 3 х 10'9 85.7
41 Зх 10-8 77.6 112. 3 х ΙΟ’9 96.8
42 3x10-8 66.9 113 3 х 10'9 89.3
43 Зх 10-9 93.7 114 3 х 10'9 95.3
44 3 х 10-8 ' 57.8 1 115 3 х 10‘9 91.1
45 Зх 10-8 85.7 116 3 х Ю'10 93.1
46 3x10-8 67.8 117 ЗхЮ'9 9.4
47 3 х 10-9 88.4 118 3 х 10’9 36.9
48 Зх 10-9 92.3 121 3 х 10'9 6.3
49 ЗхЮ-8 78.1 124 3 х Ю’9 31.2
50 Зх ΙΟ-8 91.0 125 3 х 10'9 20.1
51 Зх 10-8 90.4 128 3 х 10'9 16.7
52 Зх 10-9 86.0 129 3 х 10’9 64.9
53 ЗхЮ-8 70.3 1 131 3 х 10'9 . 21.6
54 ЗхЮ-8 83.6 134 3 х 10‘9 32.0
55 ЗхЮ-8 79.3 I 138 3 х 10'9 9.1
56 ЗхЮ-? 100 1 144 3 х Ю'9 16.6
57 Зх 10-7 43.2 1 148 3 х Ю'10 12.6
58 3 х 10-8 91.7 | 149 3 х 1О'10 9.9
59 3 х 10-9 80.7 1 153 3 х 10'9 43.5
60 ЗхЮ'9 72.8 1 154 3 х 10*9 95.7
Таблица 6
Соед. № Концентрация доследуемого соединения % 1 ингибиров. В Соед. № Концентрация исследуемого моединения % ингибиров.
Зх 10-7 70.7 I 61 3 х 10·’ 66.3
2 3 х 10-8 26.3 62 ЗхЮ'10 23.8
3 3 х 10-8 ' 23.5 I 65 ЗхЮ'10 11.6
4 Зх 10-8 23.5 68 3 х 10'9 21.3
5 3 х 10-8 66.4 | 70 3 х ΙΟ'9 7.2
6 3 х 10-8 70.7 | 71 3 х ΙΟ* 9.1
7 3x10-8 27.8 72 3 х 10'9 40.6
8 3 х 10'8 49.4 73 3 х 10'9 51.3
9 3 х 10-8 70.0 74 ЗхЮ'9 22.6
10 3 х 10-8 89.2 75 3 х Ι0*9 68.4
11 3x10-8 94.1 76 3 х 10'9 71.3
12 3 х 10-8 6.0 77 3 х 10'9 68.2
13 3 х 10-8 19.4 78 3 х 10‘9 40.8
14 3 х ΙΟ'8 42.9 79 3 х 10*9 19.4
15 3 х 10-8 69.6 80 ЗхЮ'5 82.9
17 3 х 10-8 68.3 81 3 х 10'9 93.1
19 3x10-8 12.8 82 ЗхЮ'9 12.5
20 3 х 10-8 22.7 83 3 х 10'9 10.0
21 3 х 10-8 25.3 88 3 х 10‘9 68.6
24 3 х ΙΟ'8 13.1 ! 91 3 х Ю'9 17.6
25 3x10-8 28.2 92 3 х Ю'9 21.0
26 3x10-8 17.6 93 3 х 10’9 7.0
27 Зх10·8 12.9 96 3 х Ю'9 18.4
28 3x10-8 36.3 98 3 х 10'9 16.7
Пример С2. Антагонизм индуцированной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок.
Транссудацию плазмы вызывают путем инъекции вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно вводят краситель Еуапз В1ие (30 мг/кг). Исследуемое соединение или растворитель вводят за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после появления признаков животных исследуют на синее окрашивание (прямое измерение транссудации плазмы) носа, передних лап и конъюнктивы. Через 30 мин после появления признаков животных умерщвляют путем ингаляции газа СО2 и исследуют на синее окрашивание трахею и мочевой пузырь. Дозы, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, определяют как дозы, которые окрашивают в синий цвет только 1 /3 часть или менее от общей площади поверхности носа, передних лап, конъюнктивы, трахеи или мочевого пузыря при интенсивной транссудации. В таблице 7 перечислены наименьшие активные дозы (ЬАО) в мг/кг для исследованных соединений.
Таблица 7
Со. Νο. ЕАЕ) (в мг/кг)
нос передние конъюнктива гтрахея МбУёвой.
128 2.5 2.5 2.5 10 10
59 2.5 2.5 25 10 25
129 10 10 10 10 10
78 10 10 10 10 10
79 10 10 10 10 10
76 10 10 10 10 10
112 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
116 10 10 10 10 2.5
115 10 10 10 10 10
60 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
114 0.63 0.63 0.63 2.5 10
80 10 10 10 10 10
81 10 10 10 10 10
43 2.5 2.5 2.5 10 10
47 2.5 2.5 10 40 40
48 2.5 2.5 2.5 10 40
110 10 10 10 10 10
88 > 10 10 10 10 10
ϋ. Примеры композиций
Термин активный ингредиент (А.И.), использованный в этих примерах, обозначает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, стереохимически изомерную форму или Ν-оксид.
Пример Ό1. Раствор для орального применения.
Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4гидроксибензоат (1 г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3-х л этого раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандиоевую кислоту (10 г), а потом А.И. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью предшествующего раствора с 1,2,3пропантриолом (12 л) и добавляют туда 70%ный раствор сорбита (3 л). Натрийсахарин (40 г) растворяют в воде (500 мл) и добавляют эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют воду до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл) . Полученным раствором наполняют подходящие контейнеры.
Пример Ό2. Таблетки, покрытые оболочкой.
Получение ядра таблетки. Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажный порошок просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивают и прессуют таблетки, получая 1 0000 таблеток, каждая из которых содержит 1 0 мг активного ингредиента.
Покрытие. К раствору метилцеллюлозы (1 0 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН2С12 (150 мл). Затем добавляют СН2С12 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (25 мл). Полиэтиленгликоль (1 0 г) расплавляют и растворяют в СН2С12 (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Пример Ό3. Раствор для инъекций.
Метил 4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил 4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения примерно до 50°С добавляют при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и А.И. (4 г) . Раствор охлаждают до КТ и дополняют водой для инъекций до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл А. И. Раствор стерилизуют путем фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.

Claims (12)

1. Соединение формулы
0 >“<ОЕ)т/-К Т
К—Х-С-К /-Μ )<а3 (!) <снЛ мсн:)5 его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где т=п=1;
р равно 0, 1 или 2;
=Ц является =О или =ΝΚ3;
х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -0-, -8-, -ΝΚ3-;
К? является Аг1, Аг1С1-6алкилом или ди (Аг1)С1-6алкилом, где каждая С1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С1-4алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О-;
К2 является Аг2, Ат2С1-6алкилом, Не! или Не!С1-6алкилом;
К3 является водородом или С1-6алкилом;
К4 является водородом, С1-4алкилом, С1-4 алкилокси-С1 -4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом, карбоксилом, С1-4 алкилоксикарбонилом или Аг3;
К5 является водородом; гидроксилом; Аг3; Аг3 С1 -6алкилоксигруппой; ди(Аг3)С1 -6алкилоксигруппой; Ат3С1-6алкилтиогруппой; ди(Ат3)С!-6 алкилтиогруппой; Аг3 С1 -6алкилсульфоксигруппой; ди(Ат3)С1-6алкилсульфоксигруппой; Аг3С1-6 алкилсульфонилом; ди(Аг3)С1-6 алкилсульфонилом; -Ν^β8; С1-6алкилом, замещенным -ΝΑΑ; или радикалом формулы (а-2) где К7 является водородом; С1-6алкилом; пиридинилом или Аг3;
К8 является водородом;С1-6алкилом;Аг3С1-6 алкилом; ди(Аг3)С1 -6алкилом; имидазолилом, замещенным Аг3, С1-6алкилом или
Аг3С1 -6алкилом; бензоксазолилом или бензотиазолилом;
К9 является водородом; гидроксилом; С1-6 алкилом; С1-6алкилоксигруппой; Аг3; Аг3С1-6 алкилом; ди(Аг3)С1-6алкилом; аминогруппой; моно- или ди-С1 -6алкиламиногруппой; имидазолилом; имидазолилом, замещенным Аг3, С1-6 алкилом или Аг3С1 -6алкилом; пирролидинилом; пиперидинилом; гомопиперидинилом; морфолинилом или тиоморфолинилом;
К10 является водородом или С1-6 алкилкарбонилом;
К11 является водородом; галогеном или моно-, ди- или тригалогенметилом;
Υ является Υ1 или Υ2, где
Υ1 является ковалентной связью; С1-6 алкандиилом; -ΝΚ7- или -С1-6алкандиил-ХВ7-; или
Υ2 является -0-, при условии, что К9 отличен от гидроксила или С1-6алкилоксигруппы;
К4 и К5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -0-СН2-СН2-0 или -С(=0)-ХК3-СН2-ИК7-;
К6 является водородом; гидроксилом; С1-6 алкилоксигруппой; С1-6алкилом или Аг3С16алкилом;
Аг1 является фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С1-4 алкила, галоген-С1-4алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С1-4алкилоксигруппы, галоген-С1-4 алкилоксигруппы;
Аг2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди(С1 -4алкил) аминогруппы, С1-4алкила, галоген-С1-4 алкила, С1-4 алкилоксигруппы, галоген-С1 -4алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или -ди(С1-4алкил) аминокарбонила;
Аг3 является фенилом или фенилом, замещенным 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила или С1 -6алкилоксигруппы; и
Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила,оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила.
2. Соединение по п.1, где К8 является водородом; С1-6алкилом; Аг3С1-6алкилом; ди(Аг3)С1-6алкилом; бензоксазолилом или бензотиазолилом;
К9 является водородом; гидроксилом; С1-6 алкилом; С1-6алкилоксигруппой; Аг3; Аг3С]-6 алкилом; ди(Аг3)-С1-6алкилом; аминогруппой; моно- или ди-С1 -6алкиламиногруппой;
пирролидинилом; пиперидинилом;
гомопиперидинилом; морфолинилом или тиоморефоявпяеложмоноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1 -4алкила или моно-, ди- или три (галоген) метила.
3. Соединение по п. 1 или 2, где К1 является Аг1С1-6алкилом, К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, X является ковалентной связью и =р является =О.
4. Соединение по любому из пп. с 1 по 3, где р равно 1 .
5. Соединение по любому из пп. с 1 по 4, где К4 является водородом; С1-4алкилокси-С1-4 алкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; К5 является фенилом; аминогруппой, замещенной фенилом или замещенным имидазолилом; или фенилом, замещенным галогеном; или К5 является радикалом формулы (а-1), в котором Υ является Υ1 или Υ2, где Υ1 является ковалентной связью, -ΝΒ7 или -СН2-ИК7-; где К7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Υ2 является -0-; К9 является С1-6алкилом, С1-6алкилоксигруппой, пирролидинилом, фенил-С1 -6алкилом, имидазолилом, замещенным фенил-С1-6алкилом или Аг3; или К5 является радикалом формулы (а-2), в котором К1 0 является водородом или С1 -6 алкилкарбонилом; К11 является водородом; или К4 и К5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С(=0)-ХК.3-СН2-ХК.7-, в котором каждый
Р7 независимо выбирают из водорода или фенила; и Р6 является водородом.
6. Соединение по п. 1, где оно представляет собой
1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро -2-оксо - 1Н-бензимидазол-1 -ил) -1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;
1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-фенил-4-( 1 -пирролидинилкарбонил)-1 -пиперидинил] пиперидин;
Ν-[[ 1 -[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4пиперидинил] метил] ацетамид; или
1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4оксо-1 -фенил-1,3,8-три-азаспиро [4.5] дец-8-ил]2-(фенилметил)пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензол]-4-[4фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]-2-[[4-(трифторметил) фенил] метил] пиперидин; и
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4дифторфенил)метил]-4-[4-фенил-4-( 1 -пирролидинилкарбонил)-1 -пиперидинил] пиперидин; их стереоизомерные и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
7. Применение соединения по любому из пп. с 1 по 6 в качестве лекарственного средства.
8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. с 1 по 6.
9. Способ получения композиции по п.8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. с 1 по 6.
10. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что включает восстановительное Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (III), где Р4, Р5 и Р6 определены как в п. 1 с промежуточным соединением формулы (II) эссотанозительное Ы-злхяливованив где Р1, Р2, X, =0, п, т и р определены как в п. 1, в реакционно-инертном растворителе, в присутствии восстановителя и произвольно в присут ствии подходящего катализатора.
11. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что включает реакцию промежуточного соединения формулы (IV), где Р2, X и =0 определены как в п.1, и XV1 является подходящей уходящей группой с промежуточным соединением формулы (V) где Р1, Р4, Р5, Р6, X, =0. п, т и р определены как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания;
12. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что включает реакцию производного пиперидинона формулы (VI), где Р1, Р2, Р6, X, =0, п, т и р определены как в п.1, с промежуточным соединением формулы (VII) где М является подходящей металлорганической частью и Р4' такой же как Р4, как определено в п.1, но отличен от водорода; и, если требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в практике процедурам; и, кроме того, если требуется, превращение соединений формулы (I) в терапевтиче ски активные нетоксические соли присоединения кислоты посредством обработки кислотой или превращение соли присоединения кислоты обратно в свободное основание посредством обработки щелочью и, если требуется, получение их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
EA199800604A 1995-12-27 1996-12-20 Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина EA001559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800604A1 EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
EA001559B1 true EA001559B1 (ru) 2001-04-23

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800604A EA001559B1 (ru) 1995-12-27 1996-12-20 Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6169097B1 (ru)
EP (1) EP0855999B1 (ru)
JP (1) JP4039691B2 (ru)
KR (1) KR100493574B1 (ru)
CN (1) CN1131854C (ru)
AR (1) AR005277A1 (ru)
AT (1) ATE206397T1 (ru)
AU (1) AU707037B2 (ru)
BR (1) BR9612334A (ru)
CA (1) CA2238818C (ru)
CZ (1) CZ296316B6 (ru)
DE (1) DE69615700T2 (ru)
DK (1) DK0855999T3 (ru)
EA (1) EA001559B1 (ru)
ES (1) ES2164939T3 (ru)
HK (1) HK1011205A1 (ru)
HU (1) HU228128B1 (ru)
IL (1) IL124640A (ru)
MY (1) MY117557A (ru)
NO (1) NO310913B1 (ru)
NZ (1) NZ325843A (ru)
PL (1) PL192397B1 (ru)
PT (1) PT855999E (ru)
SI (1) SI0855999T1 (ru)
SK (1) SK283555B6 (ru)
TR (1) TR199801211T2 (ru)
TW (1) TW531537B (ru)
WO (1) WO1997024324A1 (ru)
ZA (1) ZA9610885B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2000010545A2 (en) 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
CN100519554C (zh) 2001-03-29 2009-07-29 先灵公司 用於治疗爱滋病之ccr5拮抗剂
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002085890A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazolone
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
US7279490B2 (en) 2002-06-17 2007-10-09 Merck & Co, Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
WO2006054513A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防又は治療剤
DE602006014531D1 (de) 2005-03-03 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü-undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten
JP5078869B2 (ja) 2005-03-08 2012-11-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニューロキニン（ｎｋ１）拮抗物質としてのジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
WO2007136668A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
EA020548B1 (ru) * 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
WO2010096703A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
JP5819397B2 (ja) 2010-03-23 2015-11-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR20200129099A (ko) * 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151824A2 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0721941A4 (en) 1994-07-15 1996-09-25 Meiji Seika Co NOVEL COMPOUNDS HAVING AN INHIBITING EFFECT ON PLATELET AGGREGATION
AU3607895A (en) 1994-09-30 1996-04-26 Novartis Ag 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151824A2 (en) * 1984-01-09 1985-08-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW531537B (en) 2003-05-11
ZA9610885B (en) 1998-06-23
CZ296316B6 (cs) 2006-02-15
SK83198A3 (en) 1999-02-11
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
IL124640A0 (en) 1998-12-06
US6346540B1 (en) 2002-02-12
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
NO982404L (no) 1998-08-19
PL327441A1 (en) 1998-12-07
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
NO310913B1 (no) 2001-09-17
AU1308497A (en) 1997-07-28
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
PL192397B1 (pl) 2006-10-31
US6169097B1 (en) 2001-01-02
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
HU228128B1 (hu) 2012-12-28
SK283555B6 (sk) 2003-09-11
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
MY117557A (en) 2004-07-31
AU707037B2 (en) 1999-07-01
NO982404D0 (no) 1998-05-27
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
AR005277A1 (es) 1999-04-28
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
CN1206406A (zh) 1999-01-27
CN1131854C (zh) 2003-12-24
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
IL124640A (en) 2002-05-23
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
BR9612334A (pt) 1999-03-02
NZ325843A (en) 1999-05-28
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
CA2238818C (en) 2006-10-17
PT855999E (pt) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001559B1 (ru) Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидина как антагонисты рецепторов тахикинина
EP0862566B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
DE60122753T2 (de) Cyclopentylmodulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
KR100485147B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체
EA009078B1 (ru) Замещенные производные 1-пиперидин-4-ил-4-пирролидин-3-илпиперазина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
EA001247B1 (ru) N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина
DE60216627T2 (de) Neue substituierte 4-phenyl-4-ä1h-imidazo-2-ylü-piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
DE69637412T2 (de) Prokinetisch wirksame oxadiazole
KR100388255B1 (ko) 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU