CZ296316B6 - 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy - Google Patents

1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ296316B6
CZ296316B6 CZ0186498A CZ186498A CZ296316B6 CZ 296316 B6 CZ296316 B6 CZ 296316B6 CZ 0186498 A CZ0186498 A CZ 0186498A CZ 186498 A CZ186498 A CZ 186498A CZ 296316 B6 CZ296316 B6 CZ 296316B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
CZ0186498A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ186498A3 (cs
Inventor
Eduard Janssens@Frans
Maria Sommen@François
Louis Nestor Ghislaine Surleraux@Dominique
Roosbroeck@Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296316(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ186498A3 publication Critical patent/CZ186498A3/cs
Publication of CZ296316B6 publication Critical patent/CZ296316B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1-(1,2-Disubstituovaný piperidyl)-4-substituovanýderivát piperidinu, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijatelná adicní sul a stereochemicky izomerní forma. Zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy. Deriváty vzorce I jsou antagonisty substance P.

Description

(57) Anotace:
1-(1,2-Disubstituovaný piperidyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky izomemí forma. Způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a způsob jeho přípravy. Deriváty vzorce I jsou antagonisty substance P.
1-(1,2-Disusbstituovaný piperidyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká l-(l,2-disubstituovaný piperidyl)-4-substituovaných piperidinových derivátů, které mají antagonistickou aktivitu ktachykininu, zejména antagonistickou aktivitu k substanci P, a jejich přípravy a použití jako léčiv; a dále se týká kompozic (farmaceutických prostředků), které je obsahují, a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Substance P je přirozeně se vyskytující neuropeptid z rodiny tachykininů. Existují rozsáhlé studie dokazující, že se substance P a další tachykininy účastní řady biologických činností, a tudíž hrají podstatnou roli v různých poruchách (Regoli a kol., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“). Rozvoj antagonistů tachykininů vedl k získání řady peptidových sloučenin, které jsou však metabolicky příliš labilní na to, aby mohly být používány jako farmaceuticky účinné látky (Longmore J. a kol., DN&P 8(1), Únor 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“). Předložený vynález se týká nepeptidových antagonistů tachykininů, zejména nepeptidových antagonistů substance P, které jsou obecně metabolicky stabilnější, a tudíž jsou vhodnější jako farmaceuticky stabilnější, a tudíž jsou vhodnější jako farmaceuticky účinné látky.
V dosavadním stavu techniky je popsána řada nepeptidových antagonistů tachykininů. Například EP-0 532 456-A, (Ciba-Geigy) zveřejněný 17. března 1993, popisuje 1-acylpiperidinové sloučeniny, konkrétně deriváty 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl^4-piperidinaminu, a jejich použití jako antagonistů látky P.
EP-0 151 824-A (JAB 435) a EP-0 151 826-A (JAB) popisují strukturně příbuzné deriváty 1(l-(karbonyl nebo imino)-4-piperidinyl)-4-piperidmaminu jako antagonisty histaminu a serotoninu.
Podstata vynálezu
Předložené sloučeniny se liší od sloučenin z dosavadního stavu techniky svou strukturou a svými vynikajícími farmakologickými vlastnostmi.
Předmětem vynálezu je l-(l,2-disubstituovaný pipendyl)—4-substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I
kde n je 1;
m jel;
P je 1;
=Q je =O nebo =NR3;
X je kovalentní vazba nebo dvojvazný zbytek vzorce -0-, -S-, -NR3;
- 1 CZ 296316 B6
R1 je Ar'CI ňalkyI, kde Ci„6alkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, Ci_4alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem vzorce -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 je Ar2, Ar2Cl 6alky 1, Het nebo HetC, 6alky 1;
R3 je vodík nebo Ci„6alkyl;
R4 je vodík; Ci_4alkyl; Ci_4alkyloxyC]_4alkyl; hydroxyCi_4alkyl; karboxyl; C1_4alkyloxykarbonyl nebo Ar3;
R5 je vodík; hydroxyskupina; Ar3; Ar3Ci_6alkyloxyskupina; di(Ar3)Ci_6alkyloxyskupina; Ar3Ci_6alkylthioskupina; di(Ar3)C1_6alkylthioskupina; Ar3C]_6alkylsulfoxyskupina; di(Ar3)Ci_6alkylsulfoxyskupina; Ar3Ci_6alkylsulfonylskupina; di(Ar3)C1_6alkylsulfonylskupina; -NR7R8; Ci_6alkyl substituovaný -NR7R8; nebo zbytek vzorce a-1 nebo a-2
kde R7 je vodík; C|6alkyl; pyridinyl nebo Ar3;
R8 je vodík; Ci„6alkyl; Ar3Ci„6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; imidazolyl substituovaný Ar3, Ci_6alkylem nebo Ar3C| 6alkylem; benzoxazolyl nebo benzothiazolyl;
R9 je vodík; hydroxyskupina; C^alkyl; Ci_6alkyloxyskupina; Ar3; Ar3C1_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; aminoskupina; mono- nebo di(Cj_6alkyl)ammoskupina; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ar3, Ci_6alkylem nebo Ar3C|_6alkylem; pyrrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl nebo thiomorfolinyl; R10 je vodík nebo Ci_6alkylkarbonyl;
R11 je vodík; halogen nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methyl;
Y je Y1 nebo Y2, kde Y1 je kovalentní vazba; Ci 6alkandiyl; -NR7- nebo -Ci_6alkandiyl-NR7-; nebo Y2 je -0-, s tím, že R9 je jiné než hydroxyskupina nebo Ci„6alkyloxyskupina;
R4 a R5 mohou také tvořit dohromady dvojvazný zbytek vzorce -O-CH2-CH2-O- nebo -C(=O)-NR3-CH2-NR7-;
R6 je vodík, hydroxyskupina; Ci_6alkyloxyskupina; Cj_6alkyl nebo Ar3Ci_6alkyl;
Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, Ci 4alkylu, halogenC] .4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; C1_4alkyloxyskupiny nebo halogenC^alkyloxy skupiny;
Ar2 je naftyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupiny, C^alkylu, halogenC,_4alkylu, C1_4alkyloxyskupiny, halogenCi^alkyloxyskupiny, karboxylu, C|..4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylu; a
Ar3 je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, aminokarbonylu, Ci_6alkylu, halogenC^alkylu nebo C| .6alkyloxyskupiny; a
- 2 CZ 296316 B6
Het je monocyklický heterocyklus vybraný zpyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, chinoxalinylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, C1_4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylem;
jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
Heterocykly v definici Het jsou přednostně navázány na zbytek molekuly, například X, -C(=Q)nebo Ci_6alkyl, atomem uhlíku.
Jak se používá v předchozích definicích a dále, halogenskupina je generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu; Ci _4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,
1- methylethyl, 2-methylpropyl a podobné; Ci 6alkyl znamená, že zahrnuje C| 4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl,
2- methylpentyl a podobné; C14alkandiyl definuje dvojvazný přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobné; Ci_6alkandiyl znamená, že zahrnuje Ci_4alkandiyl a jejich vyšší homology, mající od 5 do 6 atomů uhlíku jako je, například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné.
Jak se používá ve výše uvedených definicích a dále, je halogenCi 4alkyl definován jako mononebo polyhalogensubstituovaný C14alkyl, konkrétně C) 4alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, přesněji difluor-nebo trifluormethyl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak se zde uvádějí, znamenají, že obsahují formy terapeuticky účinné aktivní netoxické kyselé adiční soli, kterou jsou schopny sloučeniny vzorce I tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním bazické formy sloučenin vzorce I s příslušnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíkové; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou uvedeny výše, rovněž znamenají, že zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, konkrétně kovové nebo aminové formy adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Uvedené soli mohou být běžně získány zpracováním sloučenin vzorce I obsahujících kyselé vodíkové atomy s příslušnými organickými a anorganickými bázemi, kterými jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, solemi hydrabaminu, a solemi s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.
Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou na formu volné kyseliny nebo báze.
Termín adiční sůl, jak se zde používá, zahrnuje rovněž solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
- 3 CZ 296316 B6
Z důvodů izolace a purifíkace je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se používají pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli, a tyto soli jsou tudíž preferovány.
Termín „stereochemicky izomerní formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomerní formy, stejně jako konformační formy, které mohou sloučeniny vzorce I vykazovat. Pokud nebude uvedeno zmíněno jinak, chemické označení sloučenin znamená směs, ještě přesněji racemickou směs, ze všech možných stereochemicky a konformačně izomemích forem, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Ještě přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substituenty na dvojvazných cyklických nasycených radikálech mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci; radikály >C=NR3 a C36alkenyl mohou mít E- nebo Z-konfiguraci. U sloučenin majících dvě stereogenní centra, se používají relativní stereodeskriptory R* a S* v souladu s pravidly Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 Edice, Vol. III, Kapitola 20). Všechny stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I, v čisté formě nebo ve formě jejich směsí, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve své tautomerní formě. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu. Například sloučeniny vzorce I, kde X je -NH- a =Q je =0 nebo R5 mohou existovat ve své odpovídající tautomerní formě.
N-oxidové formy sloučenin vzorce I jsou míněny, že obsahují ty sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid, konkrétně ty N-oxidy, kde jeden nebo více z piperidinových dusíků jsou N-oxidovány.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín „sloučeniny vzorce I“, znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky izomerní formy.
Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R8 je vodík; Ci_6alkyl; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; benzoxazolyl nebo benzothiazolyl; R9 je vodík; hydroxyskupina; Ci_6alkyl; Ci_6alkyloxyskupina; Ar3; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; aminoskupina; mono- nebo di(Ci_6alkyl)ammoskupma; pyrrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl nebo thiomorfolinyl; a Het je monocyklický heterocykl vybraný z pyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocykl vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocykl může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C|_4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.
První skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je AÚCi-salkyl; nebo
b) R2 je pyrimidinyl; naftalenyl; pyrrolyl; furanyl; chinoxalinyl; pyridinyl, indolyl; benzofuranyl; benzothienyl; thiazolyl; thienyl; pyrazinyl; každý z uvedených monocyklických nebo bicyklických heterocyklů může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C1_4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu; nebo R2 je fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, kyanoskupiny, C^alkylu, C!_4alkyloxyskupiny, halogenCi_4alkyloxyskupiny; Cj^alkyloxykarbonylu a halogenC^alkylu, zejména vybraných z methylu a trifluormethylu; nebo fenylC^alkyl, kde fenyl v uvedeném fenylCj alkylu je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenskupiny a C1_4alkyloxyskupiny; nebo
- 4 CZ 296316 B6
c) njel;nebo
d) m je 1; nebo
e) =Q je =0; nebo
f) X je kovalentní vazba nebo dvojvazný radikál vzorce -S- nebo -NR3-, zejména kovalentní vazba.
Druhá skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde p je 1; R4 je vodík; Ar3 nebo C^alkyloxyCi^alkyl; R5 je hydroxyskupina; Ar3, dŘAÚjCfygalkyioxyskupma; -NR7R8; Ci_6alkylsubstituovaný -NR7R8; nebo radikál vzorce (a-l) nebo (a-2); R4 a R5 tvoří spolu dvojvazný radikál vzorce -O-CH2-CH2-O- nebo -C(=O)-NR7-CH2-NR7-; R6 je vodík.
Ve zvláštním zájmu jsou z těchto sloučenin sloučeniny vzorce I, kde R1 je A^Ci^alkyl, R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu, X je kovalentní vazba a =Q je =0.
Další zejména zajímavou skupinou jsou ty sloučeniny vzorce I, kde n a m jsou 1 a p je 1.
Zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde R1 je fenylmethyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; n, m jsou 1; X je kovalentní vazba; a = Q je =0.
Další zvláštní skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde p je 1, R4 je vodík; Ci 4alkyloxyC|_4alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem; R5 je fenyl; aminoskupina substituovaná fenylem nebo substituovaný imidazolyl; nebo fenyl substituovaný halogenem; nebo R5 je radikál vzorce a-l, kde Y je Y1 nebo Y2, kde Y1 je kovalentní vazba, -NR7-nebo -CH2-NR7-; přičemž R7 je vodík nebo fenyl popřípadě substituovaný halogenem; Y2 je -O-; R9 je C|6alkyl, Ci_6alkyloxyskupina, pyrrolidinyl, fenylC]_6alkyl, imidazolyl substituovaný fenylCi_6alkyem nebo Ar3; nebo R5 je radikál vzorce a-2, kde R10 je vodík nebo C| .6alkylkarbonyl; R11 je vodík; nebo R4 a R5 dohromady tvoří dvojvazný radikál vzorce -C(=O)-NR3-CH2-NR7-, kde každé R7 je nezávisle vybráno z vodíku nebo fenylu; a R6 je vodík.
Přednost se dává z těchto sloučenin vzorce I těm sloučeninám, kde R1 je fenylmethyl; R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu; n, m jsou 1; X je kovalentní vazba; a =Q je =0, R4 je vodík, fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem; R5 je fenyl, fenyl substituovaný halogenem; nebo R5 je radikál vzorce a-l, kde Y je Y1 nebo Y2, kde Y1 je kovalentní vazba, -NR7- nebo -CH2-NR7-; kde R7 je vodík nebo fenyl popřípadě substituovaný halogenem; Y2 je -O-; R9 je Ci_6alkyl, C| 6alkyloxyskupina, pyrrolidinyl, fenylCi_6alkyl nebo Ar3; nebo R5 je radikál vzorce a-2, kde R10 je vodík nebo Ci_6alkylkarbonyl; R11 je vodík; nebo R4 a R5 dohromady tvoří dvojvazný radikál vzorce-C(=O)-NH-CH2-NR7-, kde R7 je fenyl; a R6 je vodík.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny vybrané z l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu;
l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)^4-[4-fenyl-4—(1-pyrrolidinyl-karbonyl)1 -piperidinyljpiperidinu;
N-[[l-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]methyl]acetamidu; a l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl]-2(fenylmethyl)piperidinu;
- 5 CZ 296316 B6 l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2[ [4-(trifluormethyl)fenyl]rnethyl]piperidinu; a l-[3,5-bis(triíluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrrolidmylkarbonyl)-1 -piperidinyljpiperidinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a jejich stereoizomemích forem.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny redukční N-alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce II. Uvedená redukční N-alkylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs, a za přítomnosti redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan, např. tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný nebo triacetoxytetrahydroboritan. V případě, že se použije tetrahydroboritan jako redukční činidlo, je běžné použít katalyzátor, jako je například izopropylát titaničitý, jak je popsán v J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Použití uvedeného katalyzátoru má rovněž za následek zlepšený poměr cis/trans ve prospěch trans izomeru. Je rovněž běžné používat vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, pokud je použit vodík jako redukční činidlo, může být výhodné přidat do reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například aluminium terc.butoxid. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci některých funkčních skupin reaktantů a reakčních produktů, může být rovněž výhodné přidat do reakční směsi příslušný katalytický jed, jako thiofen nebo chinolin-sirný. Míchání a volitelně zvýšené teploty a/nebo tlak mohou zvýšit rychlost reakce.
redukční
N-alkylace
V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifíkovány postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny vzorce I lze rovněž připravit reakcí meziproduktu vzorce IV, kde W1 je příslušná odstupující skupina, jako je například halogen, tedy chlor nebo brom, nebo odstupující sulfonyloxyskupina, tedy methansulfonyloxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce V. Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například chlorovaný uhlovodík, tedy dichlormethan, alkohol, tedy ethanol, nebo keton, tedy methylizobutylketon, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin. Mícháním se může zvýšit rychlost reakce. Reakce se běžně provádí při teplotě mezi teplotou místnosti (RT) a teplotou refluxu.
Q
R2·—-X— C—W1 + (IV)
(V)
báze _______________(I)
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí derivátu piperidinonu vzorce VI s příslušným organokovovým činidlem vzorce VII, kde R4 je stejné jako R4 ale jiné než vodík, aM je organokovová část jako je například -MgBr, a získají se sloučeniny vzorce I, kde R5 je -OH, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-a.
- 6 CZ 296316 B6 (VI) (VII) (Ba)
Jak uvedeno dále, sloučeniny vzorce I mohou být vzájemně konvertovány použitím ze stavu známých transformací.
Například sloučeniny vzorce I, kde R5 je -OH, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde R5 je Ar3Cj 6alkyloxyskupina, di(Ar3)C| 6alkyloxy nebo radikál vzorce a-1, kde Y je O.
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je -NR7H, mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde R5 je -NR7R8, R8 je jiné než vodík; nebo kde R5 je radikál vzorce a-1, kde Y je -NR7-.
Dále mohou být sloučeniny vzorce I, kde R5 je radikál vzorce a-2, kde R10 je vodík, konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde R5 je radikál vzorce a-2, přičemž R10 je C]_6alkylkarbonyl.
Sloučeniny vzorce I mohou být rovněž konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozími materiály a některými z meziproduktů jsou známé sloučeniny, a jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například meziprodukty vzorce III, IV, VII a XI mohou být připraveny ze stavu techniky známými postupy.
Meziprodukty vzorce II mohou být připraveny kondenzací meziproduktu vzorce IV s meziproduktem vzorce VIII analogicky s postupem popsaným v EP-0 532 456-A.
Q
R2—X—C—W1 (IV)
R1 + HN \=o
---(CH2)n (VDI) báze
-----(II)
Způsob přípravy meziproduktů vzorce VIII je rovněž popsán v EP-0 532 456-A. Avšak meziprodukty vzorce VIII, kde R1 je popřípadě substituovaný Ar'C| .6alkyl nebo di(Ar1)Cl_6alkyl, uvedené R1 znamená -CH(Rla)2 a uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem VlII-a, mohou být rovněž připraveny, jak je zobrazeno ve schématu 1.
- 7 CZ 296316 B6
Schéma 1
HO y— (CHZ)m Q £ κ J---* \-(CH2)n O-J(X) (IX-a) crR,sl)2
Cj.6alkyl O—C—N1 a <-(ChAoj (IX-b)
CH(RU)2
HN \=q
V(CH2)n (VHI-a) deproiekce
CH(R% ^-<CH2)n, o VAoJ (IX-d) redukce <---cyk1 i 2ace
Ψ-
V(a£<£ (IX-c)
Ve schématu 1 mohou být meziprodukty vzorce IX-b připraveny reakcí meziproduktu vzorce IX-a s aldehydem nebo ketonem vzorce X. Část Ci_6alkylkarbamát v meziproduktech vzorce IX-b může být konvertována na kondenzovaný oxazolon, který zase může být redukován na meziprodukt vzorce IX-d. Uvedenému meziproduktu IX-d může být zase odebrána chránící skupina a takto tvoří meziprodukt vzorce VlII-a. Následně mohou meziprodukty vzorce VlII-a reagovat s meziproduktem vzorce IV, a připraví se meziprodukty vzorcem II, kde R1 je definováno jako -CH(Rla)2, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem Π-a. Reakce probíhající ve schématu 1 mohou být všechny prováděny běžnými postupy známými obecně ze stavu techniky.
Meziprodukty vzorce V, mohou být výhodně připraveny reakcí meziproduktu vzorce XIII-1, kterým je chráněný meziprodukt vzorce VIII s chránící skupinou P1, jako je například Ci_6alkyloxykarbonylová skupina, s meziproduktem vzorce III podle dříve popsaného postupu redukční N-alkylace, a následně odebráním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu.
R1 y<CIf2)m Pl-N >=o
R6 ν(ο4>5 redukční
N-alkylace deprotekce
---------------------y \ R6 r-<cHA1/-kR‘
HN p--N yX j '—(CH2)„ \-(CHJp r5 (vm-i) (ΠΙ) (V)
Zejména meziprodukty vzorce V, kde R1 je -CH(Rla)2, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem V-a, mohou být připraveny, jak je zobrazeno ve schématu 2.
Schéma 2 θ o
C-—N 'A \_(CH2)„O—-4 (IX-c) deprotekce
(IX-c)
(ΙΠ)
C(Rla)2r6 '£-(CH2)ro .—|—.R
HN S-N/X \_(CH2)b \—(CH2)p R redukce /C(r“)2r6 ° ><CHť” /-+x/R‘
C—N>—N £ \—(CH2)n \_(CH2)p R
- 8 CZ 296316 B6
Ketalizovaný meziprodukt vzorce IX-c může být přeměněn na odpovídající keton vzorce IX-e. který může být následně redukčně aminován pyrrolidinem, piperidinovým nebo homopiperidinovým derivátem vzorce III. Takto získaný meziprodukt může potom být redukován vhodným redukčním činidlem na meziprodukt vzorce V-a.
Deriváty piperidinonu vzorce VI mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II s meziproduktem vzorce XI dříve popsaným postupem N-alkylace, následované odebráním chránící skupiny.
R1
Q \-(CH2)m , II / \
R3—X- c-N ý=o ai)
2)odebrán i chrán.skup i ny
1)redukfiní
N-a1ky1ace
(VI)
Čisté stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I mohou být získány použitím ze stavu známých postupů. Diastereomery lze oddělit fyzikálními postupy, jako jsou selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako roztřepávání, kapalinová chromatografie apodobné.
Sloučeniny vzorce I, jak se připraví ve výše uvedených postupech, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být navzájem odděleny rezolučními postupy známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemích solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, resp. chirální bází. Uvedené formy diastereomemích solí se postupně oddělují, například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou z nich uvolňovány alkálií nebo kyselinou. Alternativní způsob oddělování enantiomerních forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii, konkrétně kapalinovou chromatografii používající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem z vhodných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je přednostně požadován konkrétní stereoizomer, je uvedená sloučenina syntetizována stereospecifíckými postupy přípravy. Tyto postupy budou s výhodou používat enantiomerně čisté výchozí materiály.
Sloučeniny vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti vtom, že vzájemně působí na receptory tachykininu a že antagonizují tachykininem indukované účinky, zejména substancí P indukované účinky, jak in vivo, tak in vitro, a jsou proto použitelné při léčení tachykininem zprostředkovaných nemocí, a zejména nemocí zprostředkovaných substancí P.
Tachykininy, také označované jako neurokininy, jsou peptidovou rodinou, v níž lze identifikovat substanci P (SP), neurokinin A (NKA), neurokinin Β (NKB) a neuropeptid K (NPK). Přirozeně se vyskytují u savců, včetně lidí, a jsou distribuovány centrálním a periferním nervovým systémem, kde působí jako neurotransmitery nebo neuromodulátory. Jejich působení je zprostředkováno přes řadu subtypů receptorů, jako jsou například NKb NK2 a NK3 receptory. Substance P vykazuje vyšší afinitu k NKj receptorům, zatímco NKA se přednostně váže k NK2 receptorům a NKB se přednostně váže k NK3 receptorům. Avšak selektivita těchto tachykininů je relativně slabá a za fyziologických podmínek by mohlo být působení kteréhokoliv z těchto tachykininů zprostředkováno aktivací více než jednoho typu receptoru.
Substance P a další neurokininy jsou obsaženy v řadě biologických akcí, jako je transmise bolesti (nocicepce), neurogenní zánět, kontrakce hladkého svalstva, výron proteinové plazmy, vazodilatace, sekrece, degranulace žírné buňky, a také při aktivaci imunitního systému. U řady nemocí se uvažuje, že jsou vyvolány aktivací receptorů neurokininu, zejména NKi receptoru, nadbytečným uvolněním substance P a jiných neurokininů v konkrétních buňkách, jako jsou buňky v neuronálním plexu gastrointestinálního traktu, nemyelinizovaných primárních smyslových aferentních
- 9 CZ 296316 B6 neuronech, sympatetických nebo parasympatetických neuronech a neneuronálních typech buněk (DN&P 8(1), Únor 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“ od Longmore a kol., Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551-599, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“ od Rigoli a kol.).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentními inhibitory neurokininem zprostředkovaných jevů, zejména těch zprostředkovaných NK] receptorem, a mohou být tudíž popsány jako antagonisty tachykininu, konkrétně jako antagonisty substance P, jak naznačuje in vitro antagonismus substancí P indukované relaxace koronárních arterií prasete, jak bude popsáno dále. Vazebná afinita předložených sloučenin u lidských, morčecích receptorů neurokininu a receptorů neurokininu gerbilu (gerbil - pouštní hlodavec) může být stanovena in vitro v testu vazby receptoru použitím 3H-substance P jako radioaktivně značeného ligandu. Předmětné sloučeniny vykazují také in vivo antagonistickou aktivitu k substanci P, jak může být například doloženo antagonismem substancí P indukované plazmové extravazace u morčat, nebo antagonismem léčivem indukovaného zvracení u fretek (Watson a kol., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Z hlediska jejich schopnosti antagonizovat účinky tachykininů blokováním receptorů tachykininu, a zejména antagonizováním působení substance P blokováním NKi receptorů, jsou předmětné sloučeniny vhodné při preventivním i terapeutickém léčení tachykininem zprostředkovaných nemocí, jako je například
- bolest, zejména traumatická bolest jako je pooperační bolest; traumatická avulzní bolest jako brachiální plexus; chronická bolest jako artritická bolest, jako je bolest při osteo-,. revmatické nebo psoriatické artritidě; neuropatická bolest jako post-herpetická neuralgie, trojklanná neuralgie, segmentální nebo mezižeberní neuralgie, fíbromyalgie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie indukovaná chemoterapií, neuropatie způsobená AIDS, okcipitální neuralgie, uzlovitá neuralgie, jazykohltanová neuralgie, reflexní sympatická dystrofíe, fantomová bolest končetiny; různé formy bolesti hlavy, jako je migréna, akutní nebo chronické bolestivé napětí hlavy, temperomandibulární bolest, bolest dutiny čelistní, histaminová cefalalgie; bolení zubů; nádorové bolesti; bolest viscerálního původu; gastrointestinální bolest; bolest z uskřípnutí nervů; bolest při sportovních zraněních; dysmenorea; menstruační bolest; meningitida; arachnoiditida; muskuloskeletální bolest; bolest v dolní části zad, tedy spinální stenóza; vyhřeznutí ploténky; ischias; angína; ankylózní spondilitida; dna; popáleniny; bolestivá jizva; svědění; a bolest talamu jako je bolest talamu po mrtvici;
- respirační a zánětlivé nemoci; konkrétně zánět při astmatu; chřipka; chronická bronchitida a revmatická artritida; zánětlivé nemoci gastrointestinálního traktu jako je Crohnova choroba, vředovitá kolitida, zánětlivá střevní choroba; a nesteroidním protizánětlivým léčivem indukované poškození; zánětlivé choroby kůže jako je herpes a ekzém; zánětlivé choroby močového měchýře jako je cystitida a inkontinence z naléhavosti močení; a záněty očí a zubů; emese, tj. nauzea, zvedání žaludku a zvracení, včetně akutního zvracení, zpožděného zvracení a předvídaného zvracení, bez ohledu na to, čím je zvracení indukováno (zvracení může být například indukováno léčivy, jako jsou protinádorová chemoterapeutika jako jsou alkylační činidla, například cyklofosfamid, carmustin, lomustin a chlorambucil; cytotoxická antibiotika, jako dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; antimetabolity, jako cytarabin, methotrexat a 5-fluorouracil; alkaloidy z barvínku, jako etoposid, vinblastin a vinkristin; a další, jako je cisplatina, dakarbazin, prokarbazin a hydroxymočovina; a jejich kombinace), emese při nemoci z ozáření, radiační terapii, jako při ozařování hrudníku a břicha, jako při léčení rakoviny; emese vyvolaná jedy a toxiny, jako jsou toxiny vyvolané metabolickými poruchami nebo infekcí, jako je gastritida, nebo uvolněné během bakteriální nebo virové gastrointestinální infekce; emese při těhotenství, vestibulárních poruchách, jako je kinetóza, závrať, a Menierova nemoc; pooperační nevolnost; emese při gastrointestilní obstrukci, snížené gastrointestinální pohyblivosti, viscerální bolesti, jako je infarkt myokardu nebo peritonitida, migréně; zvýšeném vnitrolebečním tlaku; sníženém vnitrolebečním tlaku, (jako je například nevolnost z nadmořské výšky); emese při podávání opioidních analgetik, jako je morfin; a emese při gastrooesophageálních refluxních poruchách, kyselé
-10CZ 296316 B6 indigesci, přejídání se jídlem nebo pitím, překyselením žaludku, pálení žáhy (opakovaném zvracení, záchvatech pálení žáhy, nočním pálení žáhy a pálení žáhy vyvolaném potravou a poruchou trávení);
- poruchy centrálního nervového systému, zejména psychózy, jako je schizofrenie, mánie, demence nebo jiné kognitivní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc; úzkost; demence ve vztahu k AIDS; diabetická neuropatie; roztroušená skleróza; deprese; Parkinsonova nemoc; a závislosti na lécích nebo návykových látkách;
- alergické nemoci, zejména alergické nemoci kůže, jako je kopřivka, a alergické choroby dýchacích cest, jako rýma;
- gastrointestinální nemoci, jako je syndrom dráždivého střeva;
- nemoci kůže, jako je psoriáza, svědění a popáleniny ze slunečního záření;
- vazospastické nemoci, jako je angína, vaskulámí bolest hlavy a Reynaudova nemoc;
- celebrální ischemie, jako je cerebrální angiospazmus po subarachnoidálním krvácení,
- epilepsie, úraz hlavy, poranění míchy a mozková mrtvice, ischemické neuronální poškození;
- fibrózní a kolagenové poruchy, jako je sklerodermie a eozinofílní fasciolóza;
- poruchy, vyvolané zvýšením nebo potlačením imunity, jako je systémový lupus erythematodes;
- revmatické nemoci, jako je fíbrozitida;
- neoplastické poruchy;
- buněčná proliferace; a
- kašel.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vynikající metabolickou stabilitu a vykazují dobrou perorální dostupnost. Mají také výhodný nástup a průběh působení. Sloučeniny vzorce I mají také schopnost pronikat do centrálního nervového systému, jak může být doloženo in vivo jejich inhibičním působením na změnu chování indukovanou intracerebroventrikulárně aplikovanou substancí P u pískomila.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících nemocemi zprostředkovanými tachykininem, jak bylo uvedeno výše, zejména bolesti zvracení nebo astmatu. Uvedený postup zahrnuje systemické podání sloučeniny vzorce I, její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo její možné stereoizomerní formy v množství účinném pro antagonizaci tachykininu, teplokrevným živočichům včetně lidí. Do rozsahu vynálezu tedy také spadají sloučeniny vzorce I pro použití jako léčiva, a zejména léčiva k léčení bolesti, zvracení a astmatu.
Pro usnadnění podávání mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem (prostředků). Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosiče mohou být nejrůznější v závislosti na formě přípravku, požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně, perkutánně nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se samozřejmě používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň velkou část, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například
-11CZ 296316 B6 napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok a roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce I mohou být formulovány v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a dalších olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a/nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Pro přípravu vodných prostředků jsou obvykle vhodnější kyselé nebo bazické adiční soli sloučenin vzorce I díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající bazické nebo kyselé formě.
Ke zlepšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích může být výhodné používat alfa-, beta-, nebo gama- cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména hydroxyalkylem substituované cyklodextriny, například 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce I ve farmaceutických prostředcích mohou zlepšit spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy.
Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání v jednotkové dávkové formě a pro jednotnost dávky. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávání, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Odborník v oblasti léčení nemocí zprostředkovaných tachykininem dokáže stanovit terapeuticky účinné denní množství z výsledků testů předložených dále. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od 0,001 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jedenkrát denně nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek v příslušných intervalech během dne. Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávky, například obsahující 0,05 mg až 500 mg, a zejména 0,5 mg až 50 mg účinné složky na jednotkovou dávku.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině vzorce I, na konkrétním léčeném stavu, na závažnosti stavu, který se má léčit, na věku a celkovém fyzickém stavu konkrétního pacienta stejně jako na dalších lécích, které musí pacient dostávat, jak je odborníkovi z oblasti techniky dobře známo. Dále je zřejmé, že uvedené účinné denní množství se může snižovat nebo zvyšovat v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na vyhodnocení lékařem předepsaných sloučenin podle tohoto vynálezu. Rozmezí účinných denních množství, jak byla zmíněna výše, jsou tudíž pouze návodem.
Následující příklady jsou uvažovány pouze jako ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení
Dále znamená „THF“ tetrahydrofuran, „DIPE“ znamená diizopropylether, „RT“ označuje teplotu místnosti a „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid. U některých sloučenin vzorce I nebyla
-12CZ 296316 B6 absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky izomerní forma, která byla izolována první, označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.
Příprava sloučenin jako meziproduktu
Příklad A 1
a) Směs 1,1-dimethylethyl l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (0,1 mol) v diethyletheru (150 ml) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-ethylendiaminu (33,2 ml) se ochladí v lázni 2-propanolu/CO2 pod průtokem dusíku. Po kapkách se přidá sek.butyllithium (1,3 M; 0,11 mol) při teplotě pod -60 °C a směs se míchá po 3 hodiny. Směs 3,5-(difluor)benzaldehydu (0,12 mol) v diethyletheru (75 ml) se přidá po kapkách. Směs se míchá pomalu přes noc a ponechá se ohřát na teplotu místnosti. Směs se rozloží vodou a rozdělí se na vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12. Spojená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 38,5 g l,l-dimethylethyl-7-[(3,4difluorfenyl)-hydroxymethyl]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (meziprodukt 10).
b) Směs meziproduktu 10 (0,1 mol) a 2-methyl-2-propanolu, draselné soli (1 g) v toluenu (200 ml) se míchá a refluxuje po 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zachytí v CH2Cl2/vodě. Organická vrstva se oddělí, suší se a zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 08/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru a sraženina se odfiltruje a suší, získá se 10 g (32 %) (±)-r~(3,4-difluorfenyl)tetrahydro-spiro[l,3-dioxolan-7'(l'H)-[3H]-oxazolo[3,4-a]pyridin]-3-onu (meziprodukt 11).
c) Směs meziproduktu 11 (0,032 mol) v CH3OH (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na aktivním uhlíku (10%, 2 g). Po odebrání vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, získá se 9 g (100 %) 7-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]dekanu (meziprodukt 12).
d) Směs meziproduktu 12 (0,032 mol) vHCl, (6N; 90 ml) se míchá při 75 °C, potom se ochladí. CH2C12 se přidá a směs se alkalizuje NaOH při teplotě pod 20 °C. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší, získá se 7,2 g 2-[(3,4—difluorfenyljmethylj^l-piperidmonu (meziprodukt 13).
Podobným postupem, jako je popsán u d), se připraví:
(±)-2-fenylmethyl)-4-piperidinon (meziprodukt 1);
(±)-trans-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-oxo-l-piperidinyl)-2-(fenylmethyl)pipendin (meziprodukt 2, t.t. 108,4 °C);
(±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-oxo-l-piperidinyl)-2-(fenylmethyl)piperidin (meziprodukt 3); a
2-[[-3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4-piperidinon (meziprodukt 14).
e) Směs meziproduktu 1 v CH2C12, 3,5-dimethylbenzoylchloridu (7,4 g) a triethylaminu (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se zředěný NaOH. Organická vrstva se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje zDIPE za vzniku 7,44 g (58 %) (±)-l-(3,5)-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 4).
Podobným způsobem, jako je popsán u postupu e), se připraví: (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4-piperidinon (meziprodukt 15);
(±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-4-piperidinon (meziprodukt 16); a
-13CZ 296316 B6 (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyI]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethylfenyl]methyl]-4-piperidinon (meziprodukt 17).
Příklad A 2
Mohou být použity následující postupy, které jsou alternativní k částem postupů, jak jsou popsány v příkladu A 1 a) až A 1 c). Sek. butyllithium (0,63 mol) se přidá při -78 °C pod průtokem dusíku do roztoku l,l-dimethylethyl-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (0,57mol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu (1,14 mol) v (C2H5)2O (1000 ml). Jednu hodinu po celkovém přidání se přidá směs 3-(trifluormethyl)benzaldehydu (0,57 mol) v (C2H5)2O (200 ml). Směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po 16 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Směs 2-methyl-2-propanolu, draselné soli (0,2 mol) v toluenu (500 ml) se přidá. Směs se míchá při 80 °C po dobu 5 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zahřívá s nasyceným roztokem NH4C1 a extrahuje se CH2C12.
Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, odfiltruje a suší se. Tato frakce se rozpustí v CH3OH (250 ml) a směs se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%, 3 g) jako katalyzátoru. Po uvolnění vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje přes silikagel na filtrační fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se rozpustí v HC1 (6N, 100 ml) a CH3OH (100 ml) a směs se míchá při 50 °C po 8 h. Organické rozpouštědlo se odpaří. Koncentrát se promyje nasyceným roztokem K2CO3 a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje přes silikagel na filtrační fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 48,5 g (70 %) (±)-2--[[4-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-4-piperidinonu (meziprodukt 18).
Příklad A 3
Směs (±)-8-terc-butoxykarbonyl-7-(fenylmethyl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-dekanu (33,34 g) v HC1 (6N; 250 ml) se míchá při 70 °C po 1 h 30 minut. Směs se ochladí, přidá se CH2C12 (100 ml) a směs se alkalizuje NaOH za ochlazování na teplotu místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2C12. Přidá se triethylamin (20,2 g), následovaný 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridem (27,7 g) rozpuštěným v CH2C12, a směs se míchá po 2 h. Přidá se voda a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje se a odpaří, zbytek krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a suší. Matečná vrstva se odpaří a zbytek krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší. Dvě pevné frakce se zachytí ve vodě a CH2C12. Přidá se NaOH a směs se extrahuje. Organická vrstva se suší, odfiltruje se a odpaří, získá se 16,14 g (38 %) (±)--l--[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 5, t.t. 102,5 °C).
Příklad A 4
Di-/erc-butyl dikarbonát (21,8 g) se přidá do směsi meziproduktu 1 (17 g) v CH2C12 (500 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 48 h. Směs se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a toluenu, a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se opět extrahuje toluenem. Spojené organické vrstvy se suší, zfiltrují a odpaří se, získá se 38 g (100 %) (±)-l,l-dimethylethyl-4-oxo-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 6).
Příklad A 5
Kyselina chlorovodíková ve 2-propanolu (10 ml) se přidá do směsi (±)-l,l-dimethylethyl(m'+Zrans')-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)-1-piperidinkarboxylátu (12 g) vCH3OH (100 ml) a směs se míchá a refluxuje po 2 h
-14CZ 296316 B6 min. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zachytí v CH2C12 a vodě se zředěným NaOH. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se, zfíltruje a odpaří. Zbytek se purifíkuje na kolonové chromatografíi přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 93/7). První frakce se spojí a odpaří, získá se 2,1 g (±)-cis-l,3-dihydro-l-[l-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onu (meziprodukt 7). Druhá frakce se spojí a odpaří, získá se 0,9 g (±)~ trans-l,3-dihydro-l-[l-[2-(fenylrnethy])-4-pipendinyl]--4-pipendmyl]--2H-benzimiciazoI-2onu (meziprodukt 8).
Příklad A 6
4-(Methoxyethyl)-N-fenyl-l-(fenylmethyl)-4-piperidinamin (15 g) se hydrogenuje vCH3OH (250 ml) s palladiem na aktivním uhlí (10 %, 3 g) jako katalyzátorem. Po uvolnění vodíku se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí ve 2-propanolu (300 ml) a konvertuje na sůl kyseliny bromovodíkové (1:2) s kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové. Směs se míchá 1 h. Přidá se DIPE (200 ml) a získaná směs se míchá 1 h. Sraženina se odfiltruje, promyje se DIPE a rekrystalizuje z ethanolu/DIPE 3/1. Krystaly se odfiltrují a suší, získá se 12,9 g (70 %) 4—(methoxyethyl)-N-fenyl—4-pipendmamm dihydrobromidu (meziprodukt 9, t.t. 220,0 °C).
Příklad A 7
a) Směs (±)-l,2-dimethylethyl 4-oxo-2-(fenylmethyl)-l-piperidin karboxylátu (0,1 mol) a N-(4-fenyl-4-piperidinyl)acetamidu (0,1 mol) ve 2 propanolu (500 ml) se hydrogenuje při 50 °C s platinou (4 g) jako katalyzátorem za přítomnosti izopropoxidu titaničitého (28,5 g) a thiofenu (4 %; 1 ml). Po uvolnění vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifíkuje kolonovou chromatografíi přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 97/3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 40 g (74,1 %) (±)-l ,2-dimethylethyl 4-[4-(acetylamino)-4fenyl-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 19).
b) Směs meziproduktu 19 (0,081 mol) vCH3OH (300 ml) a 2-propanolu vHCl (30 ml) se míchá a refluxuje 2 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zachytí ve vodě/DIPE a směs se rozdělí na dvě vrstvy. Vodná vrstva se alkalizuje NaOH a přidá se CH2C12. Spojená organická vrstva se promyje vodou, suší se, zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifíkuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří, získají se 3 g frakce 1, 2 g frakce 2 a 2,5 g (±)-N-[l-[2-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-fenyl-4-piperidinyl]acetamidu (meziprodukt 20). Frakce 1 se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje na chlorovodíkovou sůl (1:2) s HCl/propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 0,24 g (±)-cis-N-[l-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidmyl]acetamid dihydrochloridu.dihydrátu (meziprodukt 21). Meziprodukt 20 se opětovně purifíkuje kolonovou chromatografíi přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje na chlorovodíkovou sůl (1:2) s HCl/2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 0,44 g (±)-trans-N-[4fenyl-l-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]^4-piperidinyl]acetamid dihydrochloridu.dihydrátu (meziprodukt 22). Méně čisté frakce (20 g) se purifíkují HPLC přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Dvě skupiny čistých frakcí se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří, získá se 6,5 g (±)-cis-N-[4-fenyl-l-[2-(fenylmethyl)-4-pipendinyl]-4-piperidinyljacetamidu (meziprodukt 23) a 7,2 g (±)-trans-N-[l-[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyljacetamidu (meziprodukt 24).
Podobným způsobem se připraví:
(±)-trans-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]^l-piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidm (E)-2-butendioát (1:2) (meziprodukt 25);
(±)-cis-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmethyl)^4-piperidinyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (E)-2-butendioát (1:2) (meziprodukt 26);
-15CZ 296316 B6 (±)-cis-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-pyrrolidin (meziprodukt 27);
(±)-trans-l-[[l-[4-fenyl-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]^l-piperidinyl]karbonyl]-pynOlidm (meziprodukt 28).
Příklad A 8
a) 1,1-dimethylester kyseliny 4-oxo-l-piperidinkarboxylové (0,053 mol), l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazol-2-amin a izopropoxid titaničitý (0,055 mol) se míchají při 50 °C 2 h. Přidají se ethanol (350 ml) a tetrahydroboritan sodný (0,53 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a přidá se voda. Směs se zfiltruje přes decalit, promyje se ethanolem/CH2Cl2 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zachytí v CH2C12, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje přes silikagel na filtrační fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 a 94/6). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek krystalizuje zDIPE a sraženina se odfiltruje a suší, získá se 11,3 g (57%) l,l-dimethylethyl-4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 29).
b) Směs meziproduktu 29 (0,026 mol) v roztoku HC1 ve 2-propanolu (15 ml) a CH3OH (110 ml) se míchá a refluxuje 1 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zachytí vH2O/CH2C12. Směs se zalkalizuje NaOH. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 4,95 g (69 %) N-fl-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazol-2-yl]-4—piperidinaminu (meziprodukt 30).
Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad Β 1
a) Izopropoxid titaničitý (18 g) se přidá do 4-hydroxypiperidinu (5 g) a meziproduktu 4 (16 g) v CH2C12 (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Přidá se kyanotetrahydroboritan sodný (2 g) rozpuštěný v ethanolu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidají se voda (50 ml) a CH2C12 (1000 ml), směs se zfiltruje přes celit, promyje se CH2C12 a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 96/4). Čisté frakce se spojí a odpaří, získá se 8,3 g (41%) (±)-cis-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 30) a 4,1 g (20 %) (±)-trans-
1- (3,5-dimethylbenzoyl)-4-(4—hydroxy-l-piperidmyl)-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 31).
b) Směs meziproduktu 5 (0,01 mol), 4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]methyl]-4-piperidinolu (0,01 mol) a izopropoxidu titaničitého (0,011 mol) ve 2-propanolu (5 ml) se míchá při 40 °C po 2,5 h a potom se ochladí. Přidá se ethanol (100 ml) a tetrahydroboritan sodný. Směs se ohřeje na 50 °C a přidá se tetrahydroboritan sodný (0,05 mol) v periodě 3 h. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (30 ml) a směs se míchá po 30 sekund a potom se filtruje přes dekalit. Dekalit se promyje CH2C12, sučí se a filtruje za vzniku směsi 1. Filtrát se odpaří a zbytek se zachytí v CH2C12, suší se a zfiltruje za vzniku směsi 2. Směs 1 a 2 se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes RP 18 (eluens: amoniumacetát (0,5 % v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 až CH3OH/CH3CN 50/50 až CH3CH 100%). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří, získá se 2,9 g (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)^4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-benzimidazol·-
2- yl]methyl]-4-hydroxy- l-piperidinyl]-2-(fenylmethy!)piperidinu (39 %) (sloučenina 74) a 3 g (40 %) (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-4-[4-[[ l-[(4-fluorfenyl)methyl]-l H-benzimidazol-2-yl]methyl]^f-hydroxy-l-pipendinyl]-2-(fenylmethyl)pipendmu (39 %) (sloučenina 75).
c) Roztok produktu 15 (0,01 mol), l-(4-fenyl-4-piperidmylkarbonyl)pyrrolidin hydrochloridu (0,01 mol) a triethylaminu (0,015 mol) v THF (10 ml) a izopropoxid titaničitý (3,72 ml) se míchá při teplotě místnosti po 4 h. Přidá se ethanol (10 ml) a kyanotetrahydroboritan sodný (0,01 mol).
-16CZ 296316 B6
Směs se míchá po několik hodin. Přidá se led a ethanol (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po 30 minut a potom se zfíltruje přes dekalit. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytky krystalizují z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší se, získá se 4,07 g (±)~ cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl^l-(l-pyrrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2-[[4-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-piperidinu (55 %) (sloučenina 111) a 1,3 g (±)-transl-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2[[4-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]-piperidinu (18,55 %) (sloučenina 112).
Příklad B 2
Směs meziproduktu 2 (14,6 g) a benzenmethanaminu (3,9 g) v CH3OH (250 ml) a thiofenu (4%, 1 ml) se hydrogenuje při 50 °C přes noc s palladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zachytí v CH3OH (250 ml) a hydrogenuje dále při teplotě místnosti přes noc s palladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po zachycení vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří, získá se 9,1 g (62 %) (±)-trans-4-(4- amino-l-pipendinyl)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 22).
Příklad B 3
Směs meziproduktu 2 (2 g) a 2-methoxybenzylaminu (0,7 g) v CH3OH (150 ml) se hydrogenuje přes noc při 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (10%, 1 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4% roztok, 1 ml). Po uvolnění vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC přes silikagel (eluens: Od 100% CH2C12 do 100% CH2C12/CH3OH (90/10) po 20 min při 125 ml/min). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší, získá se 0,1 g (3,9 %) (±)-trans-l-(3,5-dimethylbenzoyl)^l-[4-[[(2-methoxyfenyl)methyl]amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl]-piperidinu (sloučenina 35, t.t. 71,2 °C).
Příklad B 4
Směs sloučeniny 3 (2 g), fenylethyl-methansulfonátu (1 g) a uhličitanu sodného (0,75 g) v ethanolu (50 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zachytí ve vodě a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se suší, zfíltruje se a odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší, získá se 0,61 g (24 %) (±) trans- l-(3,5-dimethylbenzoyl) -4-[4-[(2fenylethyl)amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl]-piperidinu (sloučenina 27, t.t. 67,8 °C).
Příklad B 5
3,5-Dichlorbenzoylchlorid (1 g) se přidá do směsi sloučeniny 31 (2 g) a triethylaminu (0,5 g) v CH2C12 (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 h. Směs se promyje vodou. Organická vrstva se suší, zfíltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 97/3). Čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší, získá se 0,34 g (11,7 %) (±)-trans-l-[l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyl]-3,5-dichlorbenzoátu (sloučenina 33, t.t. 83,3 °C).
-17CZ 296316 B6
Příklad B 6
Použitím stejného reakčního postupu, jako je popsán v příkladu B5, reaguje 3,5-bis(trifluormethyljbenzoylchlorid s meziproduktem 8 za vzniku (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]4—[4—(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 —y 1)—1 -piperidmyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 43, t.t. 156,1 °C).
Příklad B 7
Použitím stejného reakčního postupu, jako je popsán v příkladu B6, reaguje 3,5-dimethylbenzoylchlorid se sloučeninou 22 za vzniku (±)-trans-N-[l-[l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-pipendinyl]-4-piperidinyl]-3,5-dimethylbenzamidu (sloučenina 21, t.t. 120,1 °C).
Příklad B 8
Použitím stejného reakčního postupu, jako je popsán v příkladu B6, reaguje propionylchlorid s (±)-cis-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)piperidinem za vzniku (±)-cis-l-[l-[l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2(fenylmethyl)-4-piperidinyl ]-4-piperidinyl ]-1,3-dihydro-3-( 1 -oxopropyl)-2H-benzimidazol2-onu (sloučenina 34).
Příklad B 9
Hořečnaté třísky (0,25 g) v THF se míchají a refluxují. 2-Bromanisol (0,9 g) rozpuštěný v THF (15 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá a refluxuje 3 h. Meziprodukt 2 (2,7 g) rozpuštěný v THF (15 ml) se přidá a směs se míchá a refluxuje přes noc. Směs se promyje vodou, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují se a odpaří. Zbytek se suší a dále purifikuje HPLC (eluens: CH2C12/CH3OH 100/0 až 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek se suspenduje ve vodě/CH3OH/CH3CN 30/40/40, odfiltruje a suší se, získá se 0,2 g (5,8 %) (±)-trans-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-4-[4-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-l-piperidinyl]-2fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 17, t.t. 213,1 °C).
Příklad B 10
Roztok (±)-ethyl cis-1 -[ 1 -(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)^4—piperidinyl]-4-fenyl—4piperidinkarboxylátu (2,96 g) vNaOH (20 ml) a dioxanu (50 ml) se míchá a refluxuje po 30 h. Směs se odpaří a přidá se HC1 (IN, 20 ml). Sraženina se odfiltruje, přidá se voda (100 ml) a CH2C12 (10 ml) a opět se zfiltruje. Sraženina se zachytí ve vodě, ohřeje se, ochladí, odfiltruje a suší. Produkt se purifikuje HPLC (eluens: amoniumacetát a CH3CN). Čisté frakce se spojí, odpaří se a suší, získá se 1,09 g (39 %) (±)-cis-l-[l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny (sloučenina 38, t.t. 259,1 °C).
Příklad B 11
Směs (±)-cis—4-(4-amino-l-piperidmyl)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-fenylmethyl)piperidinu (4 g) a 2H,3H-l,3-benzoxazin-2,6-dionu (1,6 g) v DMF (100 ml) se míchá a hřeje při 80 °C 4 h. Směs se odpaří a zbytek se purifikuje kolonovou chromatografíí přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek se suší, získá se 1,34 g (25,5 %) (±)-cis-2-amino-N-[l-[l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-piperidinyljbenzamidu (sloučenina 24, t.t. 121,1 °C).
-18CZ 296316 B6
Příklad Β 12
2,4-dimethyl-5-thiazo kyselina (0,080 g) a lH-benzotriazol-l-ol (0,060 g) se přidá do meziproduktu 22 (0,100 g) vCH2C12 (5 ml). Směs se míchá a ochladí v ledové lázni pod průtokem dusíku. Po kapkách se přidá triethylamin. Roztok (CH3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH2 (0,080 g) v CH2C12 (5 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti pod průtokem dusíku. Reakční směs se míchá přes noc. Potom se sloučenina izoluje apurifikuje kolonovou chromatografíí (eluens: 0,5% amoniumacetátu v H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 zvyšující se až na 0/0/100). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,070 g (±)-trans-N-[l-[l-[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)karbonyl]-2-fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4fenyl-4-piperidinyl]acetamidu (sloučenina 121).
Příklad B 13
Směs (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (0,018 mol), meziproduktu 30 (0,018 mol) a izopropoxidu titaničitého (0,018 mol) ve 2-propanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C s platinou na aktivním uhlí 5% (2 g) jako katalyzátorem za přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml). Po uvolnění vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zachytí v H2O a CH2C12, zfiltruje se přes dekalit a promyje se několikrát H2O. Organická vrstva se oddělí, suší se, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se purifikuje HPLC přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 95/4,5/0,5). Dvě čisté frakce se spojí a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytky se suší, získá se 1,02 g (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4[ [ 1 -[(4-fluorfenyl)methyl]-l H-imidazol-2-yl] amino]-1 -piperidinyl]-2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 72) a 0,77 g (6 %) (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzoyl]^l-[4-[[l[(4-fluorfenyl)methyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)-piperidinu (sloučenina 73).
Příklad Β 14
Směs meziproduktu 23 (0,0025 mol) a 3,5-di(trifluormethyl)-l-izokyanátobenzenu (0,0025 mol) v CH2C12 (25 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek krystalizuje z CH3CN. Sraženina se odfiltruje a suší, získá se: 0,88 g (54 %) (±)-cis-4-[4-acetylamino)-4-fenyl-l-piperidinyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-(fenylmethyl)-piperidinkarboxamidu (sloučenina 127).
Sloučeniny vzorce I v seznamu v následujících tabulkách byly připraveny podle některého z výše popsaných příkladů.
-19CZ 296316 B6
Tabulka 1
R12
SL č. Př. č. R12 R4 R5 fyzikální data t.t.
1 B2 ch3 4-chlorofenyl -OH (±)-cíj; 162,1°C
2 Bia ch3 fenyl -NH-CO-CH3 (±)-cíj; 131Z4°C
3 Bia ch3 fenyl -NH-CO-CH3 (±)-trans; 128,5°C
4 B2 ch3 H o=CO / (±)-cis; 145Z5°C
5 B2 ch3 H 'AAj / (±)~irans; 161?9eC
6 B2 ch3 -CH2-O-CH3 aminofenyl (±)~cis; 144,3°C
6a B2 CH3 -CH2“O-CH3 amino fenyl (±)-trans
7 Bia ch3 H -jxO (±)~cis; 71?3aC
U
8 Bia ch3 H -0-ΟΗ(04Η,)2 (±)- trans; . 85,8°C
9 Bia ch3 fenyl fenyl (A)
10 Bia ch3 fenyl fenyl (B)
Π Bia ch3 4-chlorofenyl -0(=0)-01,-(¾
12 Bia ch3 H (A)
—CHj-NH—Ί
13 Bia ch3 H (B)
-ch2-nh-c JI J
14 Bia ch3 fenyl -CH2-NH-CO-CH3 (A)
15 Bia ch3 fenyl -CH2-NH-CO-CH3 (B)
16 B9 ch3 3-methoxyfenýl OH (±)-cís;. 102,1°C
-20CZ 296316 B6 pokr.tab.1
SL č. Př. č. R12 R4 R5 fyzikální data tt.
17 B9 CH CH3 3-methoxy enyl OH (±)-mw; t.t. 213,1°C
18 B7 H OCHj o ____f (±)-cú; t.t. 130,PC
w / % “NH—C—C y—OCHj
ς OCH,
19 B7 ch3 H OCHj (±)-trans·, tt.l3155°C
Íl/A -NU—C·—ř V—OCHj
\ ς OCHj
20 B7 ch3 H OCHj O ...........f (±)-cij; t.t. 100.2°C
_nh.4-hQ
OCHj
21 B7 ch3 H OCHj O > / (±)-íra/w; tt. 120,1 °C
-NH—c—C y
OCHj
22 B2 ch3 H -nh2 (iHmw;
23 B2 ch3 H -NH2 (±)-CČT
24 Bil ch3 H _ΝΗΧθ (±)-cíí; tt. 121,1°C
NHj
25 Bil ch3 H 0 -----. -NH— C—X J (±)-frazij; tt. 256,6°C
/ NHj
26 B4 ch3 H -ΝΗ-(ΟΗ,),-Ο.Η, (±)-cíj; tt. 224f5°C
27 B4 ch3 H -NH-CCH^-C.Hj (±)-rranj; t.t. 67;8°C
28 Bia ch3 H C^Hj —N—C—CH (±)-cw; t.t. 88,3’C
II
o
29 Bia ch3 H CíHs --N— C— CH, lí 0 {±)-trans\ tt. 91?6°C
30 Bia ch3 H OH (±)-ců;
31 Bia ch3 H OH (±)-/raní;
32 B5 ch3 H o (±)-cw; t.t. 68,2°C
Jl_/v .—o—c—v y
V
33 B5 ch3 H O (±) trans\ tt 83,3°C
V
-21CZ 296316 B6 pokr.lab.1
Sl. č. Př. č. R12 r4 r5 fyzikální data t.t.
34 B8 CH3 H (±)-cis
1
35 B3 ch3 H OCHj (±)-trans; t.t.71,2°C
—NH—
36 B2 ch3 fenyl -C(-O)-O-C2Hs (±)-cA; t.t. 133,6’C (±)-trans;
37 B2 ch3 fenyl -C(=O)-O-C2H5
38 BIO ch3 fenyl -C(=O)-OH (±)-cis; t.t. 259;!°C (A)
39 Bia cf3 4-chlorofenyl OH
40 Bia cf3 4-chlorofenyl OH (B)
4] Bia cf3 H ο=£θ (±)
42 B6 cf3 H °”>3θ (±)-cis; t.t. 159,2°C
43 B6 cf3 H o=>X3 (±)-trans; t.t. 156,IeC
44 Bia cf3 H -O-CHfC.H,), (A)
45 Bia cf3 H -Ο-€!Η(ΟβΗ^ (B)
46 Bia cf3 fenyl íl -C“\J (±)-(cis+trans)
47 Bia cf3 fenyl íl ~C~\J (±)-cis; t.t. 127/0°C
48 Bia cf3 fenyl Η ”C-\J (±)-tranx; t.t. 137?8°C
49 Bia cf3 feny! -CH2-NH-CO-CH3 (±)
50 Bia cf3 fenyl fenyl (A)
51 Bia cf3 fenyl fenyl (B)
52 Bia cf3 H xr (A)
r“-O
53 Bia cf3 H (B)
-22CZ 296316 B6 pokr.tab.1
'Sl. č. Př. č. RI2 R4 R5 fyzikální data t.t.
54 Bia CP3 H —CHj-NH— (A)
55 Bia cf3 H —CHyNH— (B)
60 Bia cf3 H (±)-cis
o
61 Bia. cf3 H (±)-trans
° kAA
62 B6 F feny i -NH-C(=O)-CH, (±}-cis
63 B6 Cl fenyl -NH-C(=O)-CH, (±)-cfr
64 B6 Cl fenyl -C(=O)-O-C2H5 (±)-CÍÍ
65 B6 H fenyl -NH-CfyO)-CH, (±)-cw
66 B6 Cl fenyl -C(=O)-O-C3H5 (±)-trans
67 B6 H fenyl -C(=O)-O-C,H, (±)-trans
68 B6 F fenyl -CfyOJ-O-CjH, (±)-trans
69 B8 CH, CHj-O-CH, o ——IL—CHj-o j. 1 (±)-cis
A
U
70 B6 F fenyl 0 II / 1 * , i,imJIiIiihiii,i i (±)-Ctí
71 B8 CH, CHy-O-CH, 0 —N—IL-CHj-cil-i 1 (±)-cú
A
U
72 B13 CF, H -β Ϊ ÝX (±)-Cl.r
73 B13 CF, H X? —N N (±)-trans
-23CZ 296316 B6 pokr.tab. 1
Sl. č. Př. č. r12 r4 R5 fyzikální data
74 Blb CF, OH XO V, (±)-cis
75 Blb CF, OH _χθ a, (±)~trans
76 Blb CF, fenyl -C(=O)-O-C,H, (±)-trans
77 Blb CF, fenyl -0(=0)-0-0,Η5 (±)~cis
78 Blb CF, fenyl -NH-C(=O)-CH, (±)-cis
79 Blb CF, fenyl -NH-C(=O)-CH, (±)-trans
Tabulka 2
R12
SL č. Př. Č. R12 _R4,R5. fyzikální data t.t
56 B2 ch3 -o-ch2-ch2-o- (+)<«; t.t. 65Z6°C
57 B2 CHj -O-CH2-CH2-O- (±)-trans; t.t. 70.8°C
58 Bia cf3 -C(=O)-NH-CHrN( fenyl)- (±)-cis
59 Bia cf3 -CfyO)-NH-CHrN( fenyl)- (±ytrans
80 Bia cf3 -Cí^OJ-NCCHjJ-CHj-NC fenyl)- (±)~cis
81 Bia cf3 -C(=O)-N(CH>CH,-N( fenyl)- (±)-trans
-24CZ 296316 B6
Tabulka 3
R>3
Sl. č. Př. č. R13 X* R2 fyzikální data
82 B12 H d.b. ox (±)-trans
CHj
83 B6 H d.b. 3-(trifluoro)fenvl (±)-CÍJ
84 B12 H d.b. ΎΥ Η—X (±)-trans
CHj H
85 B12 H d.b. h T 1Γ (±)-cis
F
86 B12 H d.b. JJ.__Γ (±)-cis
XCHj
87 B12 H d.b. o—/ Ven,- (±)-CÍÍ
88 Blb F d.b. 3,5-di(trifluoromethyl)fenyl Cl (±)-cúr
89 B6 H d.b. Cř_/y.cHř_ (±)-trans
90 B6 H d.b. E /Ά CHj—o—c—ř y— (ip-trans
91 B6 H d.b. 3-methyl fenyl (±)-trans
92 B6 H d.b. 3-kyanofenyl (±)-trans
93 B6 H d.b. 2,4,6-trimethylfényl (±)-lrans
94 B6 H d.b. 2-naftalenyl (±)-trans
95 B6 H d.b. 2-chinoxalinyl (syirans
96 B6 H d.b. 2,6-dichloro-4-pyridinyl (±)-irans
97 B6 H d.b. 2-furanyl (±)-trans
98 B6 H d.b. (CHA-CH- (+)-irans
99 B6 H d.b. l-mcthyI-2-pyrrolyi (í)-trans
100 B6 H d.b. 2-furanyl {±)-cis
-25CL 296316 B6 pokr.tab. 3
Sl. č. Př. č. r13 X* R2 fyzikální data
101 B6 H d.b. 2-chinoxalinyl (±}-cis
102 B6 H d.b. 2,6-dichloro-4-pyridinyl (+)-cis
103 B6 H -S- fenyl (±)-cis
* znamená přímá vazba
Tabulka 4
Sl. č. Př. č. 14 R 15 R R16 r‘ fyzikální data
104 B12 H H H IX CH, (±)-cw
105 B12 H H H (±)-CLS
αι,'κ
106 B12 H H H AJ (±)-trans
CHf N
107 B12 H H H (±)-trans
108 B12 H H H (±)-trans
109 Blb F H CF, 3,5-di(trifluoromethyl)feny 1 (±)-cis
110 Blb F H cf. 3,5-di(trifluoromethyl) feny 1 (±)-trans
111 Blc H H CF, 3,5-di(trifluoromethyl)fěnyJ (±)-cts
112 Blc H H CF, 3,5-di(trifluoromethyl)fenyl (±)-trans
113 Blb H F F 3,5-dÍ(trifluoromethyl)fenyl (i.)-cis
114 Blb H F F 3,5-di(trifluorornethy!)fenyl (±)-trans
115 B6 H Cl Cl 3,5-di( tri fluoromethy 1) feny 1 (±}-cis
116 B6 H Cl Cl 3,5-di(trifluoromethyl)fenyl (±)-rrans
117 B6 H H H (CH,),-CH- (±)-cis
118 B6 H H H 3-(trifluoromethyl)fenyl (Eytrans
-26CZ 296316 B6
Tabulka 5
Sl. č. Př. č. 14 R 15 R 16 R X* R fyzikální data
119 B12 H H H d.b. ΓΥ y ch3 (±')-cis
120 B12 H H H d.b. y (±)-cis
121 B12 H H H d.b. IX (±)-trans
122 B6 H H H d.b. vHj 3-kyanofenyl (±)-trans
123 B6 H H H d.b. 3-methyl fenyl (±)-cis
124 Blb p H cf3 d.b. 3,5-di(trífluoromethyl)fenyl (±)-ds
125 Blb, p H CFt d.b. 3,5-di(trif]uoromethyl)fenyl (±)-trans
126 B6 H H H d.b. 3-(trífluoromethyl)fenyl (±)-CtS
127 B14 H H H d.b. 3,5 -di(trifluoromethyl)fenyl (±)-cis
128 Blb H F F d.b. 3,5-di(trifluoromethyl)fenyl (±)-trans
129 Blb H F F d.b. 3,5-di(trifluoromethyl) fenyl (±)-cis
130 B6 H H H d.b. 2,4,6-trimethyl fenyl (±)-cis
131 B6 H H H d.b. 2,4,6-trimethoxy fenyl (±)-cis
132 B6 H H H d.b. 4-(trifluorcmethoxy)fenyl (±)-cis
133 B6 H H H d.b. 2-thienyl (±)-cis
134 B6 H H H d.b. 2-chmoiinyl (±)-cis
135 B6 H H H d.b. (±)-cis
136 B6 H H H d.b. 2,4-dichlorofenyl (±')-trans
137 B6 H H H d.b. 1 -mcthyl-2-pynOlyi (±)-trans
138 B6 H H H d.b. 2-naftalenyl (+)-trans
139 B6 H H H d.b. 2-chinoxalinyl (±')-trans
-27CZ 296316 B6 pokr. tab.5
Sl. č. Př. č. rh i5 R 16 R X* --------------------------7----------------------- R fyzikální data
140 B6 H H H d.b. 2-naftalenyl (+)-trartS
141 B6 H H H d.b. 2-ch inoxalinyl (±)-cis
142 B6 H H H d.b. ch3—o—c—— (t)-CÍS
143 B6 H H H d.b. 2-furanyl (±)-CÍS
144 B6 H H H d.b. 2,6-dichlori. 4-pyridinyl (±)-trans
145 B6 H H H d.b. 2-řuranyl {±}-trans
146 B6 H H H d.b. HjC 5—0 (±')~cis
147 B6 H H H d.b. «τ (±)~cis
yzzz/
148 B6 H H H d.b. 2-naftalenyl (±)-cw
149 B6 H H H d.b. 2-benzothienyl (±)-cij
150 B6 H H H d.b. CHj (±)~cis
151 B6 H H H -S- fenyl (±)-cis
152 B6 H H H d.b. 1 -methy l-2-pyrrolyl (±)-eis
153 Bia H CFj H d.b. 3,5-di(trifluoromethyl)fenyl (ž)-CÍS
154 Bia H CF, H d.b. 3,5-di(trifluoromethyl)fenvl (±)-rrans
C. Farmakologické příklady
Příklad C 1
Antagonismus substancí P indukované relaxace koronárních arterií prasete
Segmenty koronárních arterií odebraných z prasat (usmrcených injekcí přílišnou dávkou fenobarío bitalu sodného) byly invertovány a zamontovány pro zaznamenávání izometrického napětí v lázních orgánů (objem 20 ml) s endotheliem na vnější straně. Přípravky byly máčeny v KrebsHenseleitově roztoku. Roztok byl udržován při teplotě 37 °C a zaplynován směsí O2/CO2 (95/5). Po stabilizaci přípravků byl podán prostaglandin F2aifa(105M) k indukování kontrakce. To se opakovalo, dokud nebyly kontrakční odezvy stabilní. Potom byl prostaglandin F2alfa opět podán a 15 přidala se substance P (3 x 10”‘°M a 10“9M celkově). Substance P indukovala závislé relaxace endothelu. Po vymytí agonistů se přidala známá koncentrace sloučeniny vzorce (I). Po inkubační periodě 30 min byly opět, za přítomnosti sloučeniny, která měla být testována, podány prostaglandin F2alfa(10“5M) a stejná koncentrace substance P, jak byla popsána výše. Relaxace, která vykazovala substance P, byly vyjádřeny jako relaxace za řízených podmínek, procentuální inhi
-28CZ 296316 B6 biče (% inhibice) odezvy na 10 9M substance P byla vzata jako měřítko antagonistické aktivity sloučeniny, která má být testována.
Výsledky sloučenin z předloženého vynálezu při určitých testovaných koncentracích jsou uvede5 ny v tabulce 6.
Tabulka 6
SI . ] č. Koncentrace Lest.s1ouč. % i nhi b i ce SI . c. Koncentrace test.s1ouč. % i nh i b i ce
1 3 x ÍO'7 70,7 61 3 x 10‘9 66,3
2 3 x 10'8 26,3 62 3x 10'10 23,8
3 3 x ÍO’8 23,5 65 3 x i0 ’° 11,6
4 3 x 10-8 23,5 68 3 x 10'9 21,3
5 3 x 10’8 66,4 70 3x 10’9 7,2
6 3 x 10’8 70,7 71 3x 10'9 9,1
7 3 x ÍO’8 27,8 72 3 x 10’9 40,6
8 3 x 10-8 49,4 73 3 x 10'9 51,3
9 3 x 10'8 70,0 74 3 x 10‘9 22,6
10 3 x 10-s 89,2 75 3 x 10'9 68,4
11 3x ÍO’8 94,1 76 3x 10'9 71,3
12 3 x ÍO'8 6,0 n 3 x 109 68,2
13 3 x ÍO’8 19,4 78 3x 10'9 40,8
14 3 x 10-8 42,9 79 3 x !0’9 19,4
15 3 x 10-8 69,6 80 3x 10‘8 82,9
17 3 x ÍO 8 68,3 81 3 x 10’9 93,1
19 3 x ÍO'8 12,8 82 3x 10'9 12,5
20 3 x 10'8 22,7 83 3 x 10’9 10,0
21 3 x ÍO’8 25,3 88 3 x 10'9 68,6
24 3 x ÍO’8 13,1 91 3x 10'9 17,6
25 3 x ÍO’8 28,2 92 3 x 10'9 21,0
26 3 x ÍO'8 17,6 93 3 x 1Ό’9 7,0
27 3 x 10 8 12,9 96 3 x 10'9 18,4
28 3 x ÍO'8 | 36,3 98 3 x 10’9 16,7
-29CZ 296316 B6
Tabulka 6-pokrač.
Sl . č . Koncentrace test.s1ouč . % i nhi bi ce
29 3 x 10-s 78,4
32 3 χ 10‘8 21,0
33 3x l0'8 51,4
34 3 χ 10'8 47,7
35 3 χ 10'8 50,0
36 3 χ 10·8 57,5
37 3x 10-8 84,9
39 3 x 10-8 63,3
40 3 x 10-8 79,4
41 3 χ ÍO'8 77,6
42 3 x 10-8 66,9
43 3 x 10'9 93,7
44 3 χ 10’8 57,8
45 3x 10-8 85.7
46 3 x 10-8 67,8
47 3 x 10-9 88,4
48 3 x ÍO-9 92,3
49 3 x 10-8 78,1 i
50 3 x 10-8 91,0
51 3 x 10-8 90,4
52 3x ÍO’9 86,0
53 3 x 10-8 70,3
54 3 x ÍO’8 83,6
55 3 χ 108 79,3
56 3 x ÍO’7 100
57 3x 10-7 43,2
58 3 χ 10'8 91,7
59 3x ÍO’9 80,7
60 3 χ 10’9 72,8
Sl . 6. -------------------------------------------------------1 --------- ----------- Koncentrace %
test.sloufi i nh i b i ce
101 3 X 10'9 7,9
102 3 X 10'9 12,9
103 3 X 10’9 V
105 3 x 10‘9 10,6
106 3 χ 10’9 18.2
107 3x 10‘9 5,1
109 3x 10’9 68,7
110 3 x 10‘10 57,6
111 3x 10’9 85,7
112 3 χ 10’9 96,8
113 3 x 10’9 89,3
114 3 x 10‘9 95,3
115 3 χ 10'9 91,1
116 3 χ 10’10 93,1
117 3 χ 10'9 9,4
118 3 χ 10'9 36,9
121 3 x ÍO’9 6,3
124 3 χ I0‘9 31,2
125 3 χ 10’9 20,1
128 3 χ 10'9 16,7
129 3 χ 10’9 64,9
131 3 x ÍO’9 21,6
134 3 x 10‘9 32,0
138 3 x ÍO'9 9ři
144 3 x I0‘9 16,6
148 3x 10‘16 12,6
149 3 χ ÍO'10 9,9
153 3x 10'9 43,5
154 3 x 10'9 95,7
Příklad C 2
Antagonismus substancí P indukovaného extravazátu plazmy u morčat
Výron plazmy byl indukován vstříknutím substance P (2 mg/kg) do femorální arterie samice morčete. Barvivo Evans Blue (30 mg/kg) bylo injikováno současně. Testovaná sloučenina nebo rozpouštědlo byla podána subkutánně (s.c.) nebo orálně (p.o.) 1 hodinu před vstříknutím substan10 ce P. 10 minut po vyvolání reakce byla vyšetřena zvířata s modrým zabarvením (přímé měření výronu plazmy) nosu, předních pacek a spojivek. 30 minut po vyvolání reakce byla zvířata usmrcena inhalací plynného CO2 a bylo zkoumáno modré zabarvení trachey a močového měchýře.
Dávky, které účinně inhibují substancí P indukovanou extravazací plazmy, jsou definovány jako
-30CZ 296316 B6 ty dávky, při nichž pouze 1/3 nebo méně z celkového povrchu nosu, předních pacek, spojivek, trachey nebo močového měchýře jsou zabarveny modře intenzivním výronem.
Tabulka 7 uvádí nejnižší účinné dávky (LAD) testovaných sloučenin v mg/kg.
Tabulka 7
Sl . č. LAD (v mg/kg)
nos packy 1 ’ spojivky trachea i m.měchýř
128 2,5 2/5 2,5 10 10
59 2.5 2,5 10 25
129 10 10 10 10 10
78 10 10 10 10 10
79 10 10 10 10 10
76 10 10 10 10 10
112 v 2/5 2,5 2,5 2,5
116 10 10 10 10 2/5
115 10 10 10 10 10
60 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
114 0,63 0,63 0,63 2,5 10
80 10 10 10 10 10
81 10 10 10 10 10
43 2,5 2,5 2,5 10 10
47 2,5 2,5 10 40 40
48 2,5 2,5 2,5 10 40
110 10 10 10 10 10
. 88 > 10 10 10 10 10
ío D. Příklady složení „Účinná složka“ (A.I.) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce I, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, její stereochemicky izomemí formu nebo N-oxidovou formu.
Příklad D 1
Orální roztok
Methyl 4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (1 g) byly rozpuštěny ve vroucí puri20 fikované vodě (4 1). Ve 3 1 tohoto roztoku byly rozpuštěny nejprve kyselina 2,3-dihydroxybutandiová (10 g) a potom A.I. (20 g). Tento roztok byl spojen se zbývající částí vytvořeného roztoku a 1,2,3-propantriolem (12 1) a sem byl přidán sorbitol 70% roztok (3 1). Sacharin sodný (40 g) byl rozpuštěn ve vodě (500 ml) a byly přidány malinová (2 ml) a angreštová esence (2 ml). Tento
-31CZ 296316 B6 roztok byl spojen s předchozím, byla přidána voda q.s. do objemu 201 za vzniku orálního roztoku obsahujícího 5 mg účinné látky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D 2
Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablety:
Směs A.I. (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) byla dobře promísena a potom zvlhčena roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Vlhká prášková směs byla proseta, sušena a opět proseta. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). To celé bylo dobře smíseno a lisováno do tablet. Bylo získáno 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak:
Do roztoku methylcelulózy (10 g) v denaturovaném ethanolu (75 ml) byl přidán roztok ethylcelulózy (5 g) vCH2Cl2 (150 ml). Potom byly přidány CH2C12 (75 ml) a 1,2,3-propantriol (25 ml). Polyethylenglykol (10 g) byl roztaven a rozpuštěn v CH2C12 (75 ml). Tento roztok byl přidán do předchozího a sem byl potom přidán oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml), a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.
Příklad D 3
Injekční roztok
Methyl 4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (0,2 g) byly rozpuštěny ve vroucí vodě (500 ml) pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C byla přidána za míchání kyselina mléčná (4 g), propylenglykol (0,05 g) a A.I. (4 g). Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn injekční vodou q.s. do 1 litru za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml A.I.. Roztok byl sterilizován filtrací a plněn do sterilních nádobek.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1-(1,2-Disubstituovaný piperidyl)-4-substituovaný derivát piperidinu obecného vzorce I
    kde n je 1; m je 1; P je 1;
    =Q je =0 nebo =NR3;
    X je kovalentní vazba nebo dvojvazný zbytek vzorce -O-, -S-, -NR3;
    -32CZ 296316 B6
    R1 je AfCj^alkyl, kde Ci_6alkylskupina je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, Ci_4alkyloxyskupinou, oxo- nebo ketalizovaným oxosubstituentem vzorce -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
    R2 je Ar2, Ar2C]_6alkyl, Het nebo HetCi_6alkyl;
    R3 je vodík nebo Cj_6alkyl;
    R4 je vodík; C^alkyl; Ci_4alkyloxyC|4alkyl; hydroxyC^alkyl; karboxyl; C^alkyloxykarbonyl nebo Ar3;
    R5 je vodík; hydroxyskupina; Ar3; Ar3C]„6alkyloxyskupina; di(Ar3)Ci_6alkyloxyskupina;
    Ar3Cb 6alkylthioskupma; di(Ar3)Ci_6alkylthioskupina; Ar3Ci_6alkylsulfoxyskupina; di(Ar3)Ci_6alkylsulfoxyskupina; AťC^alkylsulfonylskupina; di(Ar3)Cj_6alkylsulfonylskupina; -NR7R8; C16alkyl substituovaný -NR7R8; nebo zbytek vzorce a-1 nebo a-2
    O
    II —Y—C—R (a-1) kde R7 je vodík; Ci_6alkyl; pyridinyl nebo Ar3;
    R8 je vodík; Ci_6alkyl; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)C1_6alkyl; imidazolyl substituovaný Ar3, Cb 6alkylem nebo Ar3C]_ňalkylem; benzoxazolyl nebo benzothiazolyl;
    R9 je vodík; hydroxyskupina; C]_6alkyl; C^oalkyloxyskupina; Ar3; Ar3CT6alkyl; di(Ar3) C]_6alkyl; aminoskupina; mono- nebo diíCj^alkyljaminoskupma; imidazolyl; imida zolyl substituovaný Ar3, Ci_6alkylem nebo Ar3Ci_6alkylem; pyrrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl nebo thiomorfolinyl; R10 je vodík nebo Ci„6alkylkarbonyl;
    R11 je vodík; halogen nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methyl;
    Y je Y1 nebo Y2, kde Y1 je kovalentní vazba; Ci_6alkandiyl; -NR7- nebo -Ci_6alkandiyl-NR7-; nebo
    Y2 je -0-, s tím, že R9 je jiné než hydroxyskupina nebo Ci_6alkyloxyskupina;
    R4 a R5 mohou také tvořit dohromady dvojvazný zbytek vzorce -O-CH2-CH2-O- nebo -C(=O)-NR3-CH2-NR7-;
    R6 je vodík, hydroxyskupina; Ci_6alkyloxyskupina; C|_6alkyl nebo Ar3Ci_6alkyl;
    Ar1 je fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, Cl_4alkylu, halogenC]_4alkylu; kyanoskupiny; aminokarbonylu; Cb4alkyloxyskupiny nebo halogenCi^alkyloxyskupiny;
    Ar2 je naftyl; fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z hydroxyskupiny, halogenskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|_4alkyl)ammoskupiny, Cb.4alkylu, halogenCwalkylu, Cj ^alkyloxyskupiny, halogenC i_4alkyloxyskupiny, karboxylu, Cl 4alkyloxykarbonylu, aminokarbonylu a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylu; a
    Ar3 je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, aminokarbonylu, C16alkylu, halogenC ] 6alkylu nebo Ci_6alkyloxyskupiny; a
    Het je monocyklický heterocyklus vybraný zpyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocyklus vybraný zchinolinylu, chinoxalinylu,
    -33CZ 296316 B6 indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými z halogenu, C]_4alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylem;
    jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma.
  2. 2. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R8 je vodík; Ci_6alkyl; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)C]_6alkyl; benzoxazolyl nebo benzothiazolyl; R9 je vodík; hydroxyskupina; Ci-ealkyl; Ci_6alkyloxyskupina; Ar3; Ar3C]_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; aminoskupina; mono- nebo di(Cp6alkyl)aminoskupina; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ar3, Ci_6alkylem nebo Ar3C]. 6alkylem; pyrrolidinyl; piperidinyl; homopiperidinyl; morfolinyl nebo thiomorfolinyl; a Het je monocyklický heterocyklus vybraný zpyrrolylu, pyrazolylu, imidazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu a pyridazinylu; nebo bicyklický heterocyklus vybraný z chinolinylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzizoxazolylu, benzothiazolylu, benzizothiazolylu, benzofuranylu a benzothienylu; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být popřípadě substituován na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, C^alkylu nebo mono-, di- nebo tri(halogen)methylu.
  3. 3. Derivát piperidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R1 je AÚCi-fialkyl, R2 je fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými z methylu nebo trifluormethylu, X je kovalentní vazba a =Q je =0.
  4. 4. Derivát piperidinu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde m, n a p jsou 1.
  5. 5. Derivát piperidinu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde p je 1; R4 je vodík; Ci^alkyloxyCi^alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem; R5 je fenyl; aminoskupina substituovaná fenylem nebo substituovaný imidazolyl; nebo fenyl substituovaný halogenem; nebo R5 je zbytek vzorce (a—1), kde Y je Y1 nebo Y2, kde Y1 je kovalentní vazba, -NR7- nebo -CH2-NR7-; přičemž R7 je vodík nebo fenyl popřípadě substituovaný halogenem; Y2 je -O-; R9 je Ci_6alkyl, Ci_6alkyloxyskupina, pyrrolidinyl, fenylCi_6alkyl, imidazolyl substituovaný fenylCi_6alkylem nebo Ar3; nebo R5 je zbytek vzorce (a-2), kde R10 je vodík nebo Ck 6alkylkarbonyl; R11 je vodík; nebo R4 a R5 dohromady tvoří dvojvazný zbytek vzorce -C(=O)-NR3-CH2-NR7-, kde každé R7 je nezávisle vybráno z vodíku nebo fenylu; a R6 je vodík.
  6. 6. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým j e l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]^l-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]-2-(fenylmethyl)piperidin;
    l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-[4-fenyl-4-(l-pyrrolidinyl-karbonyl)l-piperidinyl]piperidin;
    N-[[l-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]-4-fenyl-4-piperidinyl]methyl]acetamid; nebo l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-yl]-2(fenylmethyl)piperidin;
    l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-fenyl-4-(l-pyrrolidinylkarbonyl)-l-piperidinyl]-2[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]piperidin; a l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-4-[4-fenyl-4—(1-pyrrolidinylkarbonyl)-1 -piperidinyljpiperidin;
    jeho stereoizomerní forma, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Derivát piperidinu podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
    -34CZ 296316 B6
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivátu piperidinu podle některého z nároků 1 až 6.
  9. 9. Způsob přípravy prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dobře promísí s terapeuticky účinným množstvím derivátu piperidinu podle některého z nároků 1 až 6.
  10. 10. Způsob přípravy derivátu piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce III (III)/ kde R4, R5, R6 a p jsou definovány v nároku 1, podrobí redukční N-alkylaci meziproduktem obecného vzorce II (ΙΙ)Ζ kde R1, R2, X, =Q, n a m jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle, za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru; nebo se
    b) meziprodukt obecného vzorce IV (iv)z kde R2, X a =Q jsou definovány v nároku 1 a W1 je odstupující skupina, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce V kde R1, R4, R5, R6, n, m a p jsou definovány v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti báze; nebo se
    c) pro přípravu derivátu piperidinu obecného vzorce la (la)y kde R1, R2, R6, X, =Q, n, m a p jsou definovány v nároku 1 a R4 je stejný jako R4, jak je definován v nároku 1, ale je odlišný od vodíku, nechá reagovat derivát piperidinonu obecného vzorce VI
    -35CZ 296316 B6 (VI) /
    kde R1, R2, R6, X, =Q, n, m a p jsou definovány v nároku 1, s organokovovým meziproduktem vzorce VII
    R4'-M (VII), kde R4' je stejný jako R4, jak je definován v nároku 1, ale je odlišný od vodíku a M je kovová část;
    a popřípadě se získaný derivát piperidinu obecného vzorce I převede na jiný derivát piperidinu obecného vzorce I; a/nebo se popřípadě získaný derivát piperidinu obecného vzorce I převede působením kyseliny na příslušnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo se naopak získaná adiční sůl s kyselinou převede působením alkálie na příslušnou volnou bázi; a/nebo se popřípadě připraví stereochemicky izomemí forma a/nebo N-oxidová forma některého ze získaných produktů.
CZ0186498A 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy CZ296316B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ186498A3 CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
CZ296316B6 true CZ296316B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0186498A CZ296316B6 (cs) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6169097B1 (cs)
EP (1) EP0855999B1 (cs)
JP (1) JP4039691B2 (cs)
KR (1) KR100493574B1 (cs)
CN (1) CN1131854C (cs)
AR (1) AR005277A1 (cs)
AT (1) ATE206397T1 (cs)
AU (1) AU707037B2 (cs)
BR (1) BR9612334A (cs)
CA (1) CA2238818C (cs)
CZ (1) CZ296316B6 (cs)
DE (1) DE69615700T2 (cs)
DK (1) DK0855999T3 (cs)
EA (1) EA001559B1 (cs)
ES (1) ES2164939T3 (cs)
HU (1) HU228128B1 (cs)
IL (1) IL124640A (cs)
MY (1) MY117557A (cs)
NO (1) NO310913B1 (cs)
NZ (1) NZ325843A (cs)
PL (1) PL192397B1 (cs)
PT (1) PT855999E (cs)
SI (1) SI0855999T1 (cs)
SK (1) SK283555B6 (cs)
TR (1) TR199801211T2 (cs)
TW (1) TW531537B (cs)
WO (1) WO1997024324A1 (cs)
ZA (1) ZA9610885B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
BR9913201A (pt) 1998-08-25 2001-05-08 Novartis Ag Uso de antagonista da substância p para o tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica e/ou fibromialgia e uso de antagonistas do recptor de nk-1 para tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica
AU2056800A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
BR0111878A (pt) 2000-06-30 2005-05-24 Bristol Myers Squibb Co N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
AR033452A1 (es) 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
CA2444595A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone derivatives
JP3857270B2 (ja) 2001-07-02 2006-12-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1472222A1 (en) 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
RU2294927C2 (ru) * 2002-05-29 2007-03-10 Танабе Сейяку Ко., Лтд. Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения
JP2005532361A (ja) * 2002-06-17 2005-10-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症の治療用の眼科用組成物
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
CA2589001A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for neuropathic pain
CN101133064B (zh) * 2005-03-03 2011-02-23 詹森药业有限公司 取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
AU2006270548A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
AU2007254232A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
PL2379525T3 (pl) * 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
CA2753205A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
PE20121614A1 (es) 2009-12-17 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-amino,4-carbonil-pirimidina sustituida como antagonistas del receptor ccr2
ES2561674T3 (es) 2010-03-23 2016-02-29 Glaxosmithkline Llc Antagonistas de TRPV4
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
CA2990460C (en) 2015-07-02 2023-10-17 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4-yl)methanone citrate
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
WO1996002503A1 (fr) 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire
PT783490E (pt) 1994-09-30 2002-06-28 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Compostos de 1-acil-4-alifatilaminopiperidina
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY117557A (en) 2004-07-31
IL124640A (en) 2002-05-23
SK83198A3 (en) 1999-02-11
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
NO310913B1 (no) 2001-09-17
BR9612334A (pt) 1999-03-02
CN1131854C (zh) 2003-12-24
AU1308497A (en) 1997-07-28
SK283555B6 (sk) 2003-09-11
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
US6346540B1 (en) 2002-02-12
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
PL327441A1 (en) 1998-12-07
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
CN1206406A (zh) 1999-01-27
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
NO982404D0 (no) 1998-05-27
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
ZA9610885B (en) 1998-06-23
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
AR005277A1 (es) 1999-04-28
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21
IL124640A0 (en) 1998-12-06
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
AU707037B2 (en) 1999-07-01
US6169097B1 (en) 2001-01-02
CA2238818C (en) 2006-10-17
PT855999E (pt) 2002-03-28
PL192397B1 (pl) 2006-10-31
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
HU228128B1 (hu) 2012-12-28
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
EA001559B1 (ru) 2001-04-23
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
TW531537B (en) 2003-05-11
NZ325843A (en) 1999-05-28
NO982404L (no) 1998-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296316B6 (cs) 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaný derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a pouzití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusob jeho prípravy
EP0862566B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
JP4097043B2 (ja) １―（１，２―ジ置換ピペリジニル）―４―（縮合イミダゾール）―ピペリジン誘導体
JP4177895B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン
HK1011205B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071220