CN101641099A - 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 - Google Patents

包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量，作为组合制剂用于同时或依次给药，本发明还涉及该组合物在治疗某些病症，包括癫痫症、情感障碍和疼痛中的用途。

Description

包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和NK1的药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，作为组合制剂用于同时或依次给药。本发明还涉及该组合物在治疗某些病症，包括癫痫症、情感障碍和疼痛中的用途。
P物质是一种短链多肽，其用作神经递质和神经调质。它属于速激肽神经肽家族。在中枢神经系统中，P物质涉及情感障碍、焦虑、应激反应、强化、神经发生、呼吸节律、神经毒性、恶心/呕吐和疼痛的调节。P物质的内源性受体是神经激肽1受体(NK1受体)。许多NK1受体拮抗剂是已知的，包括销售的阿瑞匹坦(EmendTM)，其用于预防急性和延迟型化疗引起的恶心和呕吐以及用于预防术后恶心和呕吐。NK1受体拮抗剂的其它潜在用途包括治疗焦虑和抑郁症、疼痛、炎性疾病、膀胱过度活动症、睡眠障碍、变应性紊乱、CNS疾病、皮肤疾病、咳嗽和胃肠疾病。
电压-门控钠通道是造成动作电位初始阶段的原因，动作电位是通常在神经元体细胞引发的电去极化波并沿神经轴突传播至终端。在所述终端处，所述动作电位引起钙流入和释放神经递质。一些钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪和卡马西平被用来治疗癫痫症。在这种情况下，电压-门控钠通道的部分抑制减少了神经元兴奋性和减少了癫痫发作的蔓延。这些药物的一个关键特征是它们的使用-依赖作用机理。所述药物被认为能够稳定所述通道的灭活构型，其在所述通道打开后迅速接受。这种灭活状态提供一种不应期，接着所述通道回到它的静止(封闭)状态准备再次被激活。结果，使用-依赖的钠通道阻滞剂在高频率处延迟了神经元的发放，例如根据疼痛的刺激物，并且在癫痫发作期间可能出现的延长神经元去极化周期中将有助于预防重复发放。动作电位在低频率处被引发，例如在心脏中，将不会受这些药物的显著影响，虽然在每种情况中的安全范围是不同的，因为在足够高的浓度下，这些药物每种能够阻滞所述通道的静止或打开状态。
以用途依赖方式的阻滞电压-门控钠通道的药物还用于治疗双相性精神障碍，减少躁狂症或抑郁症的症状，或作为情绪稳定剂用于预防情绪发作的出现。临床和临床前证据也表明，用途依赖的钠通道阻滞剂可以有助于减轻精神分裂症症状。假设，这些精神错乱的功效可能部分是由于过度的谷氨酸释放的减少导致的。谷氨酸释放的减少被认为是在关键脑部位如额皮质中用途依赖的钠通道抑制的结果。但是，与电压-门控钙通道的相互作用也可能促进这些药物的效力。
拉莫三嗪是一种有效的抗惊厥药，其在美国还用于预防I型双向性精神障碍患者中的情绪发作。然而，该药物在急性情况下的效力受到了需要4-6周剂量-滴定以避免皮疹的限制。此外，由于CNS副作用的出现，拉莫三嗪和其它钠通道阻滞剂被限于一定的剂量范围，其可以研究以获得效力。
本发明的目的是发现新的药物组合物，相对于单独给药的单个组分而言，其可以改善临床效力。
本发明的另一目的是发现新的药物组合物，其可以使用减少剂量的一种或多种活性成分，以便获得改善的耐受性曲线，即降低副作用。
本发明提供的溶液是药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种为低于治疗剂量的，其作为组合制剂用于同时或依次给药。
因此，在第一方面中，本发明提供药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的，作为组合制剂用于同时或依次给药。
本发明的药物组合物包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选其它的治疗剂。所述载体必须是可接受的意义是与制剂的其它组分相容，并且必须对其接受者是无毒害作用的。当所述组合物的各个组分分开给药时，它们通常各自以药物组合物的形式存在。下文当提及组合物时，除非另有说明，是指包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂两者的组合物或仅包含其一种组分的组合物。
低于治疗剂量是指低于当单独给药时对患者产生显著临床益处所需剂量的药物剂量。
在一方面，本发明提供治疗患有癫痫症的人或动物患者的方法，包括给予所述患者有效量的包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的药物组合物，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在另一方面中，本发明提供治疗患有情感障碍或疼痛的人或动物患者的方法，包括给予所述患者有效量的包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的药物组合物，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的，所述药物组合物用于治疗。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的，所述药物组合物用于治疗癫痫症。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的，所述药物组合物用于治疗情感障碍或疼痛。
在另一方面中，本发明提供药物组合物在制备用于治疗癫痫症的药物中的用途，所述药物组合物包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在一方面，本发明提供药物组合物在制备用于治疗情感障碍或疼痛的药物中的用途，所述药物组合物包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在另一方面中，本发明提供药物组合物在治疗癫痫症中的用途，所述药物组合物包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在一方面，本发明提供药物组合物在治疗情感障碍或疼痛中的用途，所述药物组合物包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种是低于治疗剂量的。
在本发明的上下文中，术语癫痫症是指包括癫痫发作症(Seizure disorders)和癫痫综合症。在下文中提及的各类癫痫症和癫痫发作都被考虑是本发明的一部分：部分性癫痫发作(partial onset seizures)(代替颞叶性癫痫，新皮质癫痫症(neocortical epilepsy)和Rasumssen癫痫症)，全身性癫痫发作(generalizedonset seizures)，Lennox-Gastaut综合症的癫痫发作(强直性发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、不典型失神发作和全身强直-阵挛性发作)、失神发作综合症(absence seizure syndromes)和青少年肌阵挛性癫痫。
本发明的药物组合物还可用于治疗和/或预防用抗惊厥药可治疗和/或可预防的病症，例如癫痫症包括外伤后癫痫、强制性障碍(obsessive compulsivedisorders)(OCD)、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠和昏睡病)、抽搐(例如吉累斯-德拉图雷特综合症(Giles de la Tourette′s syndrome))、共济失调、肌肉强直(muscular rigidity)(痉挛状态)和颞下颌关节功能障碍。
可以通过给药本发明的药物组合物治疗的其它疾病或病症选自：精神障碍、情感障碍和疼痛。
在本发明的上下文中，在此使用的描述精神病适应症的术语在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，由美国精神病协会(the American Psychiatric Association)出版(DSM-IV)和/或InternationalClassification of Diseases，第10版(ICD-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。
在本发明的上下文中，术语″精神障碍″包括：
i)精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、未定型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(DelusionalDisorder)(297.1)包括色情狂妄想型(Erotomanic Type)、自大妄想型(GrandioseType)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(Somatic Type)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型；短期性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(SharedPsychotic Disorder)(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(PsychoticDisorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
在本发明的上下文中，术语″情感障碍″包括：
i)抑郁和情感障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(Cyclothymic Disorder)(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它情感障碍包括由于一般医学状况导致的情感障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(MajorDepressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的情感障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的情感障碍(296.90)。
术语″情感障碍″还包括癫痫症患者中的情感障碍。
在本发明的上下文中，术语″疼痛″包括：慢性炎性痛(例如，伴随类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与丛集性头痛和慢性每日头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；痛经；神经痛；纤维肌痛综合征；复杂的局部疼痛综合征(CRPS I型和II型)；神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病变；化疗引起的神经性疼痛；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；与HIV有关的神经病疼痛；后疱疹性神经痛；三叉神经痛)；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。
在一种实施方案中，所述″情感障碍″是双相性精神障碍，其可以通过给予本发明的药物组合物进行治疗。
可以理解，当本文提及″治疗″时，其包括预防、预防复发和症状的抑制或改善(不管是轻度的、中度的或严重的)以及治疗确诊的病症。
NK1拮抗剂或含有碱性中心的钠通道阻滞剂化合物的药学上可接受的盐是，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸形成的无毒酸加成盐，与羧酸类或有机磺酸类形成的无毒酸加成盐。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。关于适宜的药用盐的综述参见Berge等，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，第453-497页。
有机化学领域的熟练技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物(complex)，其中它们与溶剂反应或从溶剂中析出或结晶出来。这些复合物被称为″溶剂合物″。例如，与水形成的复合物被称为″水合物″。包含NK1拮抗剂或钠通道阻滞剂化合物的药学上可接受的溶剂合物的药物组合物在本发明的范围之内。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一般地和具体地在下列专利说明书中公开的NK1受体拮抗剂之一，其内容在此引入作为参考：
美国专利说明书号4839465、5338845、5594022、6169097、6197772、6222038、6204265、6329392、6316445、2001039286、2001034343、2001029297、2002193402、2002147212、2002147207、2002143003和2002022624；和欧洲专利说明书号284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、436334、443132、446706、482539、484719、499313、512901、512902、514273、514275、517589、520555、522808、525360、528495、532456、533280、577394、591040、615751、684257、1176144、1110958、1176144、1172106、1103545和1256578；和国际专利公开号90/05525、90/05729、91/02745、91/12266、91/18016、91/18899、92/01688、92/06079、92/15585、92/17449、92/20676、92/21677、92/22569、93/00331、93/01159、93/01160、93/01165、93/01169、93/01170、94/01402、94/26735、95/06645、95/08549、95/14017、95/16679、95/18124、95/23798、95/28389、95/33744、96/05181、96/18643、96/21661、96/29326、96/32386、96/34857、96/37489、97/02824、97/05110、97/08166、97/13514、97/14671、97/16440、97/17362、97/19074、97/19084、97/19942、97/21702、97/22597、97/22604、97/23455、97/24324、97/24350、97/25322、97/25988、97/27185、97/30989、97/30990、97/30991、97/32865、97/38692、97/44035、97/49393、97/49710、98/02158、98/04561、98/07694、98/07722、98/08826、98/13369、98/17276、98/18761、98/18785、98/18788、98/20010、98/24438、98/24439、98/24440、98/24441、98/24442、98/24442、98/24443、98/24444、98/24445、98/24446、98/24447、98/28297、98/43639、98/45262、98/49170、98/54187、98/57954、98/57972、99/00388、99/01444、99/01451、99/07677、99/07681、99/09987、99/21823、99/24423、99/25364、99/26924、99/27938、99/36424、99/52903、99/59583、99/59972、99/62893、99/62900、99/64000、00/02859、00/06544、00/06571、00/06572、00/06578、00/06580、00/15621、00/20003、00/21512、00/21564、00/23061、00/23062、00/23066、00/23072、00/20389、00/25745、00/26214、00/26215、00/34243、00/34274、00/39114、00/47562、01/77069、01/25233、01/30348、01/87866、01/94346、01/90083、01/87838、01/85732、01/77100、01/77089、01/77069、01/46176、01/46167、01/44200、01/32625、01/29027、01/25219、02/32865、02/00631、02/81461、02/92604、02/38575、02/57250、02/22574、02/74771、02/26710、02/28853、02/102372、02/85458、02/81457、02/74771、02/62784、02/60898、02/60875、02/51848、02/51807、02/42280、02/34699、02/32867、02/32866、02/26724、02/24673、02/24629、02/18346、02/16344、02/16343、02/16324、02/12168、02/08232和02/06236；和英国专利说明书号2216529、2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689；和日本专利说明书号6040995。
在另一种实施方案中，如上定义的本发明的药物组合物包含NK1受体拮抗剂，其选自阿瑞匹坦(aprepitant)(EmendTM)；奈妥匹坦(netupitant)(R-1124)；福沙匹坦 (fosaprepitant)(MK-0517)；SSR-240600；西唑来汀；AV 608；TA-5538；E 6039；苯磺诺匹坦铵(SR 140333)。
在另一种实施方案中，如上定义的本发明的药物组合物包含式(I)的NK1拮抗剂
Figure A20088000965500091
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示氢或C1-4烷基；
R2表示氢、C1-4烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基；或R1和R2与它们分别相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基；
R3表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素基团；
R4表示氢、(CH2)qR7或(CH2)rCO(CH2)pR7基团；
R5表示氢、C1-4烷基或COR6基团；
R6表示氢、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元杂芳基或含有1-3个氮原子的6元杂芳基；
R7表示氢、羟基或NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或任选被羟基或氨基取代的C1-4烷基；
R10表示氢、C1-4烷基或
R10与R2一起表示C3-7环烷基；
m是0或1-3的整数；n是0或1-3的整数；p和r两个都独立地是0或1-4的整数；q是1-4的整数；条件是，当R1和R2与它们分别相连的氮和碳原子一起表示5-6元杂环基时，i)m是1或2；ii)当m是1时，R不是氟，以及iii)当m是2时，所述两个取代基R不都是氟。
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2001年4月12日公开的PCT公开号WO01/25219中。此参考文献的内容在此整个引入。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO01/25219中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(I)的NK1拮抗剂，所述式(I)的NK1拮抗剂选自：
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(2-异丙基-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；
2-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，4-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-苯基-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(2-甲基-4-氟-苯基)-6-甲基-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)乙基]-甲基-酰胺；
4-(2-氨基-乙酰基)-2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-二三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
4-(2-氨基-乙基)-2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[(1-3，5-双-三氟甲基-苯基)-环丙基]-甲基-酰胺；
[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-[2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-甲基-酰胺；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-甲基-酰胺；
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-环丙基-甲基]-甲基-酰胺；
及其对映异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(I)的NK1拮抗剂，其是：2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种式(I)的NK1拮抗剂，其是：2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(II)的NK1拮抗剂
Figure A20088000965500121
其中
R表示卤原子或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基；
R5表示氢、C1-4烷基或C(O)R6；
R6表示C1-4烷基、C3-7环烷基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2002年4月25日公开的PCT公开号WO02/32867中。此参考文献的内容在此整个引入。式(II)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO02/32867中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(II)的NK1拮抗剂，所述式(II)的NK1拮抗剂选自：
4-(R)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
4-(R)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R，S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R，S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸，(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
4-(S)-(4-环丙烷甲酰基(cyclopropanoyl)-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺
4-(R)-(4-环丙烷甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(S)-[4-(2-甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(R)-[4-(2-甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(S)-[1-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸，二甲酰胺；
4-(S)-[1-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-甲酸，甲基酰胺；
4-(S)-[1-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-哌嗪；
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
4-(R)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(II)的NK1拮抗剂，其是：4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(II)的NK1拮抗剂，其是：4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(III)的NK1拮抗剂，所述式(III)的NK1拮抗剂选自：
Figure A20088000965500141
R表示卤素或C1-4烷基；
R1表示C1-4烷基；
R2或R3独立地表示氢或C1-4烷基；
R4表示三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5表示氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R6是氢以及R7是式(W)的基团：
Figure A20088000965500142
或R6是式(W)的基团以及R7是氢；
X表示CH2、NR5或O；
Y表示氮以及Z是CH或Y表示CH以及Z是氮；
A表示C(O)或S(O)q，条件是当Y是氮以及Z是CH时，A不是S(O)q；
m是0或1-3的整数；
n是1-3的整数；
p和q独立地是1-2的整数；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2003年8月14日公开的PCT公开号WO 03/066635中。此参考文献的内容在此整个引入。式(III)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO 03/066635中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(III)的NK1拮抗剂，所述式(III)的NK1拮抗剂选自：
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌啶-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐(例如盐酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐)或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(III)的NK1拮抗剂，其是：2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；或其无定形形式和晶体形式或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐或马来酸盐)和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(III)的NK1拮抗剂，其是：2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；或其无定形形式和晶体形式或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐或马来酸盐)和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(IV)的NK1拮抗剂
Figure A20088000965500151
其中R1是C1-4烷氧基；
R2是
Figure A20088000965500161
R3是氢或卤原子；
R4和R5各自可以独立地表示氢或卤原子、或C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R6是氢原子、C1-4烷基、(CH2)m环丙基、-S(O)nC1-4烷基、苯基、NR7R8、CH2C(O)CF3或三氟甲基；
R7和R8各自可以独立地表示氢原子或C1-4烷基或酰基；
x表示0或1；
n表示0、1或2；
m表示0或1；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在1995年3月30日公开的PCT公开号WO95/08549中。此参考文献的内容在此整个引入。式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO95/08549中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(IV)的NK1拮抗剂，所述式(IV)的NK1拮抗剂选自：
[2-甲氧基-5-(5-苯基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
[2-甲氧基-5-(5-甲基亚氨基-4，5-二氢-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
N-(1-{4-甲氧基-3-[(2S-苯基-哌啶-3S-基氨基)-甲基]-苯基}-1H-四唑-5-基)-乙酰胺；
[5-(5-二甲基氨基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
[5-(5-二乙基氨基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
1，1，1-三氟-3-(1-{4-甲氧基-3-[(2S-苯基-哌啶-3S-基氨基)-甲基]-苯基}-1H-四唑-5-基)-丙-2-酮；
[5-(5-甲磺酰基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
[3-氯-2-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
[2S-(4-氟-苯基)-哌啶-3S-基]-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-胺；
(2S，3S)-[2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-胺；
(5-(5-氨基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
(2-乙氧基-5-四唑-1-基-苄基)-([2S，3S]-2-苯基哌啶-3-基)胺；
(2-异丙氧基-5-四唑-1-基苄基)-[(2S，3S]-2-苯基哌啶-3-基)胺；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(IV)的NK1拮抗剂，所述式(IV)的NK1拮抗剂选自：
(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；和
[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
及其药学上可接受的盐(包括二盐酸盐)和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含NK1拮抗剂，其是：[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；
或其药学上可接受的盐(包括二盐酸盐)或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(V)的NK1拮抗剂：
Figure A20088000965500171
其中：
X表示氮原子；
Y表示-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；
Z表示-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-，或氧或硫原子；
A表示氢或-CH2OH；
Rz表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；
R1表示卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基或-CH2OH；
m表示0-3的整数；
R2表示卤素、＝O、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；
n表示0-3的整数；
p和q独立地表示0-2的整数；
R3表示-芳基、-杂芳基、-杂环基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基，所有基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基团取代；
R4和R5独立地表示C1-6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R6表示卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
s表示0-4的整数；
R7和R8独立地表示氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(V)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在2007年3月15日公开的PCT公开号WO2007/028654中。此参考文献的内容在此整个引入。式(V)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过WO2007/028654中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含式(V)的NK1拮抗剂，所述式(V)的NK1拮抗剂选自：
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S)-7-(羟基甲基)-2，2-二氧代(dioxido)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
N-[6-[(3S)-8-乙酰基-3-(羟基甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含NK1拮抗剂，其是：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐(包括盐酸盐)和溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上定义的本发明的药物组合物包含一种钠通道阻滞剂，所述钠通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)、奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)、苯妥英、卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)、利多卡因(ALGRX-3268)、Safinamide(NW-1015)和Ralfinamide(NW-1029)。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含钠通道阻滞剂，所述钠通道阻滞剂选自：
3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪；
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶；
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮；
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮；
5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-脯氨酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含钠通道阻滞剂，所述钠通道阻滞剂选自：
3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪；
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在EP授权专利EP0021121B和美国专利US 4,602,017中。此参考文献的内容在此整个引入。化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过在EP0021121B和US4,602,017中所述的任何方法制备。
在另一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含钠通道阻滞剂，其是R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在1997年3月13日公开的PCT公开号WO 97/9317中。此参考文献的内容在此整个引入。化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以通过在WO97/9317中所述的任何方法制备。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：阿瑞匹坦(EmendTM)；奈妥匹坦(R-1124)；福沙匹坦(MK-0517)；SSR-240600；西唑来汀；AV 608；TA-5538；E 6039；苯磺诺匹坦铵(SR 140333)；2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；所述NK1受体拮抗剂以低于治疗剂量给药。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种低于治疗剂量的钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：阿瑞匹坦(EmendTM)；奈妥匹坦(R-1124)；福沙匹坦(MK-0517)；SSR-240600；西唑来汀；AV 608；TA-5538；E 6039；苯磺诺匹坦铵(SR 140333)；2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：阿瑞匹坦(EmendTM)；奈妥匹坦(R-1124)；福沙匹坦(MK-0517)；SSR-240600；西唑来汀；AV 608；TA-5538；E 6039；苯磺诺匹坦铵(SR 140333)；2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；所述NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂化合物都以低于治疗剂量给药。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；所述NK1受体拮抗剂以低于治疗剂量给药。
在一种实施方案中，如上所定义的本发明的药物组合物包含一种低于治疗剂量的钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在其它实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在其它实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和低于治疗剂量的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和低于治疗剂量的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含低于治疗剂量的R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明的所述药物组合物包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，和低于治疗剂量的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供治疗患有癫痫症、情感障碍或疼痛的人或动物患者的方法，其包括给药所述患者有效量的上述任何一种药物组合物。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物用于治疗。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物用于治疗癫痫症、情感障碍或疼痛。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物在治疗癫痫症、情感障碍或疼痛中的用途。
此外在另一方面中，提供药物组合物，其包含钠通道阻滞剂和NK1受体拮抗剂，其中所述钠通道阻滞剂和NK1受体拮抗剂中没有一个以低于治疗剂量给药，作为组合制剂用于同时或依次给药。这样一种组合物，在本说明书中，被称为药物组合物(A)。
在一种实施方案中，本发明提供药物组合物(A)，其包含钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和NK1受体拮抗剂。
在另一方面中，本发明提供药物组合物(A)，其包含钠通道阻滞剂，其是R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和NK1受体拮抗剂。
在一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物(A)，其包含钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：阿瑞匹坦(EmendTM)；奈妥匹坦(R-1124)；福沙匹坦(MK-0517)；SSR-240600；西唑来汀；AV 608；TA-5538；E 6039；苯磺诺匹坦铵(SR 140333)；2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-比嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，本发明提供药物组合物(A)，其包含钠通道阻滞剂，其是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及所述NK1受体拮抗剂之一，选自：2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺甲磺酸盐。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺二盐酸盐。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一种实施方案中，提供一种药物组合物(A)，其包含R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一种实施方案中，提供治疗患有癫痫症、情感障碍或疼痛的人或动物患者的方法，其包括给药所述患者有效量的上述任何一种药物组合物(A)。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物(A)用于治疗。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物(A)用于治疗癫痫症、情感障碍或疼痛。
在另一种实施方案中，提供上述任何一种药物组合物(A)在治疗癫痫症、情感障碍或疼痛中的用途。
本发明的辅助治疗(adjunctive therapy)通过以任何方式一起给药NK1受体拮抗剂与钠通道阻滞剂来完成，其同时在体内提供有效水平的化合物。可以理解，所述组合物中的各个化合物可以同时以同一剂型或分开剂型给药，或依次给药。同样可以理解，所述组合物的各个化合物，不管是同时或依次提供，可以单独(individually)或复合(multiples)给药，或以其任何组合给药。
如上定义的药物组合物用于有效治疗癫痫症、精神障碍、情感障碍或疼痛所需的量当然可以改变，并且最终由开业医生来决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质，患者哺乳动物的体重、年龄和一般状况以及所治疗病症的性质和严重程度。
除非另有说明，活性组分的所有重量都根据药物自身来计算。理想的剂量优选以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个分剂量形式在每日适当的时间间隔给药。
用于治疗情感障碍、精神障碍、癫痫症或疼痛的如上定义的药物组合物可以方便地作为药物组合物以单一剂型的形式提供。因此，包含两种化合物的药物组合物是本发明重要的实施方案。这样的组合物可以采取药学上可接受的任何物理形式，例如可口服使用的药物组合物。这种辅助药物组合物含有有效量的每一化合物，其中有效量与所给予的化合物的日剂量有关。每一辅助剂量单位可以含有所有化合物的日剂量，或可以含有一部分日剂量，例如三分之一的所述剂量。或者，每一剂量单位可以含有所述化合物之一的整个剂量，以及其它化合物的一部分剂量。在此情况下，患者将每日服用该组合剂量单位之一，以及仅含有其它化合物的一个或多个单位。包含在每一剂量单位中的每一药物的量可以取决于所选治疗药物的特性。
用于治疗情感障碍、精神障碍、癫痫症或疼痛的如上定义的药物组合物包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些。所述组合物可以方便地以单位剂型提供并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。这些方法代表本发明的其它特点，包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话对产品成形，这样制备所述的组合物。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以以分离的单位形式提供，例如胶囊、囊片(caplets)、扁囊剂或片剂，每种包含预定量的活性组分；以及粉剂或颗粒剂；在含水液体或非含水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性组分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式提供。
片剂可以通过压制或模制方式，任选与一种或多种助剂一起制备。通过将以自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒，任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合后在适宜的机器中进行压紧，可以制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。所述片剂可以任选进行包衣或刻痕，因此可以这样配制以实现对活性组分的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可以任选用肠溶衣制备，以便在除胃以外的肠内部分释放药物。
适合口腔局部给药的药物组合物包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。用于直肠给药的组合物可以以栓剂形式提供，其含有适宜的基质，例如包括可可脂或聚乙二醇。
局部给药还可以通过经皮离子电渗装置进行。
适于阴道给药的药物组合物可以以片剂、阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的组合物的形式存在，这些制剂除含有活性组分外，还含有本领域已知的合适载体。
适用于直肠给药的药物组合物，其中所述载体是固体，最优选以单位剂量栓剂的形式提供。适宜的载体包括可可脂以及其它在本领域中通常所使用的物质。通过将活性药物组合与软化或融化的载体混合，接着冷却并在模具中成形，可以方便地制备所述栓剂。
适用于肠胃外给药的药物组合物包括含水和不含水等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和使制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括助悬剂和增稠剂的含水和无水无菌悬浮液；以及脂质体或其它微粒体系，其被设计成能将所述化合物靶向血液组分或一种或多种器官。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和管形瓶中，并且可以在冻干(低压冻干)条件中存储，其仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时调配的注射溶液和悬浮液可以由之前所述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
应当理解，除上面特别指出的组分外，本发明的组合物可以包括在本领域中常规的有关所述制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括这样的其它试剂如增甜剂、增稠剂和调味剂。
含有两种活性组分的如上定义的药物组合物可以根据制药工业中公知的常规技术进行制备。因此，例如3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪和[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，可以与适宜的赋形剂，例如如上所述用于单独配制每一活性组分的那些赋形剂一起混合。片剂例如可以通过将这样的混合物直接压制或通过使用其它常规方法进行制备。双层片剂可以根据常规方法进行制备。因此，例如，通过单独将两种混合物在适宜的具有两个填充空间的压片机中进行压制。通过将所述混合物与适宜的赋形剂，使用适宜的填充机填充到胶囊中制备胶囊剂。口服或直肠给药的控释剂型可以用与控释剂型有关的常规方法进行配制。
药物组合物通常可以以″患者包(patient packs)″的形式开处方给患者，所述的″患者包″包括以单一包装形式，通常为泡罩包装的整个疗程。患者包优于传统处方，其中药剂师将患者的药物供给从整体供给中分开，这是因为患者总是可以获得包含在患者包中的药品说明书，而这通常在传统处方中是没有的。包含有药品说明书已经显示出可提高患者遵照医生的指示，并因此通常导致更成功的治疗。
应当理解，通过单个患者包或每一制剂的患者包给药本发明的药物组合物(所述患者包在其内含有药物说明书，以指导患者正确使用本发明的药物)构成本发明所希望的附加特征。
根据本发明的另一方面，本发明提供多个，例如，两个或三个，包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的药包，以及包含指导使用本发明的组合物的信息插页。
实验数据
使用下表所列缩写：
DMSO    -    二甲亚砜
DCM     -    二氯甲烷
DMAP    -    二甲基氨基吡啶
DMF     -    二甲基甲酰胺
TFA     -    三氟乙酸
LiHMDS  -    双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH    -    甲醇
TEA     -    三乙胺
THF     -    四氢呋喃
MTBE    -    叔丁基甲基醚
EtOAc、EA、AcOEt    - 乙酸乙酯
CH      -    环己烷
Et2O    -    乙醚
EtOH    -    乙醇
DIPEA   -    二异丙基乙胺
BOC2O   -    二叔丁基焦碳酸酯
中间体1
4-氟-2-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯
1)在室温下，在N2中，向镁屑(617mg)在无水THF(6mL)中的悬浮液中加入小晶体(small crystal)I2，接着加入10％商购的2-溴-5-氟甲苯(4.0g)在无水THF(15mL)中的溶液。温和地加热(热风枪)该悬浮液，直到棕色消失为止。滴加所述剩余的溴化物溶液，用油浴将该反应混合物维持温热(50-60℃)。加毕(15分钟)后，将该悬浮液在70℃搅拌，直到镁屑几乎彻底反应为止(2小时)。该新的棕色溶液用于下一步中。
2)将LiBr(4.41g)在无水THF(50mL)中的溶液滴加到CuBr(3.64g)在无水THF(50mL)中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时(在悬浮液中含少量白色固体的深绿色溶液)。然后，向其中滴加前面制得的格利雅溶液(使用冰浴保持温度＜25℃)，接着滴加甲基草酰氯(1.95mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除THF，接着将残余物溶于AcOEt中。有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x)洗涤并干燥。滤出固体，蒸除溶剂，得到一种粗油，其用快速色谱法提纯(CH/AcOEt 95∶5)，获得清澈油状的标题化合物(2.44g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.74(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)。
中间体2
3-(4-氟-2-甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
在室温下，在N2中，向中间体1(2.01g)和乙二胺(684μL)在甲苯(40mL)中的溶液中加入无水Na2SO4(2g)。所得反应混合物在回流下加热6小时。然后，将其冷却至室温，接着过滤。所述固体用DCM漂洗。蒸除溶剂，所述粗油用快速色谱法提纯(AcOEt)，得到白色固体的标题化合物(1.29g)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.56(m，1H)，3.97(m，2H)，3.58(m，2H)，2.31(s，3H)。
中间体2a
3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
在25℃下，在氮气中，向中间体2(168g)在甲醇(2400mL)中的溶液中加入10％Pd/C(44g)。将反应混合物置于H2气氛中，在25℃搅拌约16小时(直到不再消耗氢气为止，反应通过TLC，EA/MeOH 9/1测定是否完成)。在氮气氛中过滤除去催化剂，除去溶剂至小体积(360mL)，然后加入甲醇(2040mL)和乙酸乙酯(9600mL)并通过硅胶填料(silica pad)(800g)；浓缩洗脱的溶液，获得标题化合物(168g)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
中间体3
(+)(S)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮
方法A
向中间体2(35g)在AcOEt(900mL)中的悬浮液中加入L(+)-扁桃酸(27.3g)。所述悬浮液在室温下搅拌1小时，然后在3-5℃搅拌2小时，过滤并在室温下在真空中干燥，获得粗的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)-扁桃酸盐(37g)，将其悬浮在AcOEt(370mL)中并加热到回流，直到完全溶解为止，然后冷却至室温并再搅拌2小时，过滤，用AcOEt(150mL)洗涤，接着在真空中干燥，获得白色固体的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-5，6哌嗪-2-酮(+)L-扁桃酸盐(30.4g)。将此物质(30.4g)悬浮在AcOEt(300mL)中并通过用NaCl饱和的NaOH(0.73M，155mL)处理。然后，将有机相用水(90mL)洗涤。水相用AcOEt(90mL)反萃取4次。合并的有机相(1800mL)用10g Na2SO4干燥并在真空中浓缩，获得白色泡沫状的标题化合物(25.04g)。
方法B
向在45℃下加热的中间体2a(168g)在乙酸乙酯(2000mL)中的溶液中加入L(+)-扁桃酸(116g)和3，5-二氯-水杨醛(10.8g)。该溶液在45℃搅拌30分钟，然后用3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)扁桃酸盐(0.4g)的白色晶体引晶。将获得的悬浮液在氮气氛中在45℃下搅拌16小时，然后在0℃下再搅拌4小时，用冷乙酸乙酯(2×200ml)洗涤，然后在室温下在真空中干燥2小时，获得白色/浅黄色固体的3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-酮L(+)扁桃酸盐(126.22g)，将其悬浮在DCM(2760mL)中，然后加入在盐水中的0.8M NaOH溶液(17.35g NaOH在530mL盐水中)。然后，有机相用盐水(380mL)洗涤，水相用DCM(4×1500mL)反萃取四次。将合并的有机相干燥，浓缩，获得标 题化合物(60.35g)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.77(bm，1H)；7.24(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.92(td，1H)；4.43(s，1H)；3.30(m，1H)；3.14(m，1H)；2.92(m，1H)；2.82(m，2H)；2.33(s，3H)。
HPLC：Chiralcel OJ(4.6X250mm)来自Daicel；流动相：正己烷/乙醇80∶20v/v；流速：1mL/分钟；检测器：UV在265nm(或210nm用于更高的信号)；溶出相(dissolution phase)：正己烷/乙醇80/20v/v；
样品浓度1mg/ml；注射体积：5uL；保留时间：2：8.4分钟。
[α]D(溶剂CHCl3，光源：Na；样品池体积[m1]：1；样品池光程长度[dm]：1；样品池温度[℃]：20；波长[nm]：589；样品浓度[％ p/v]：1.17)＝+17.9。
中间体4
(S)-3-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪二盐酸盐
在0-3℃下，在N2中，向中间体3(60.35g)在无水THF(180ml)中的溶液中滴加BH3.THF 1M/THF(1220mL)。将所述溶液回流4小时，然后冷却至0-3℃，接着加入甲醇(240mL)。将该反应混合物加热至室温，然后将它浓缩至干。将残余物再溶解在甲醇(603.5mL)中，加入过量的1N HCl的Et2O溶液(1207mL)，接着将该混合物回流2小时，然后在3℃冷却4小时。过滤该悬浮液，获得白色固体，将该白色固体用Et2O(60.35mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(72.02g)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)11.0-9.5(b，4H)；7.99-7.19(dd-m，3H)；4.96(dd，1H)；3.65-3.15(m，6H)；2.42(s，3H)。
中间体5
(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺
在25℃下，在N2中，在15分钟内，向3，5-双-三氟甲基乙酰苯(300g)在MeOH(1120mL)中的溶液中滴加8M甲胺的EtOH溶液(372mL)。所得混合物在25℃下在N2中搅拌24小时，然后在0℃下、在30分钟内分批加入NaBH4(27.9g)。在30分钟内加入第二批NaBH4(17.1g)，接着将该混合物再搅拌1.5小时。
混合物通过在真空中蒸除600mL溶剂进行浓缩，然后将它缓慢地倾倒到AcOEt(1500mL)/NH4Cl饱和溶液(750mL)和水(750mL)的混合物中。水相用AcOEt(1500mL)反萃取。合并的有机相用水/盐水(150mL/150mL)洗涤，然后蒸发，获得黄色油状的3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(305g)。
向3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(245.6g)在EtOAc(2380mL)中的溶液中分批加入L(+)苹果酸(118g)。所得悬浮液在25℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌3小时。将所得悬浮液过滤，滤饼用EtOAc(240mL)洗涤。将所得固体在真空中干燥，获得白色固体的粗3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺L(+)苹果酸盐(135.3g)，将其悬浮在乙酸乙酯(1760mL)中，然后加热到回流，直到完全溶解为止，然后在25℃冷却。所得悬浮液过滤，用乙酸乙酯(135mL)洗涤，然后干燥，获得3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺L(+)苹果酸盐(128.5g)。所得固体在10％v/v NaOH(720mL)和乙酸乙酯(650mL)的混合物中进行搅拌。将有机相用水(720mL)洗涤，然后浓缩，得到标题化合物(82.2g)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.99(s，2H)；7.85(s，1H)；3.78(q，1H)；2.34(s，1H)；2.09(s，3H)；1.23(d，3H)。
代表性NK1拮抗剂实施例1(ENK1)
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙 基]-甲基-酰胺甲磺酸盐
向中间体4(4.9kg)在AcOEt(137.2L)中的悬浮液中加入三乙胺(5.63L)。将所得混合物冷却至0℃，然后在35分钟内加入二叔丁基焦碳酸酯(3.134kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液，同时保持温度在0至5℃之间。该悬浮液在0℃下搅拌15分钟，在20/25℃下搅拌1小时，然后用水(3×39.2L)洗涤，浓缩至24.5L，然后加入到冷却至0℃的三光气(1.97kg)在AcOEt(24.5L)中的溶液中。然后，在40分钟内加入三乙胺(3.28L)，同时保持温度在0至8℃之间。在20/25℃下，将所述悬浮液搅拌1小时45分钟，接着在70℃下搅拌30分钟，然后将中间体5的溶液用AcOEt(49L)稀释并在30分钟内加入三乙胺(2.6L)。将混合物回流15小时。
在20/25℃下冷却的该反应混合物用10％v/v NaOH水溶液(36.75L)处理。有机相用4％v/v HCl(46.55L)和11.5％p/p NaCl(4×24.5L)洗涤，然后浓缩至14.7L。接着用环己烷(39.2L)稀释。混合物通过硅胶填料(4.9kg)过滤，该硅胶填料用CH/AcOEt 85/15的混合物(2×49L)洗涤两次。向在20/25℃冷却的洗脱相(14.7L)中加入甲基叔丁基醚(49L)和甲磺酸(4.067L)。该混合物用10％v/v NaOH(31.85L)洗涤，然后用水(4×31.85L)洗涤。将有机相浓缩至9.8L，加入甲基叔丁基醚(49L)，接着将溶液通过5微米滤器(filter)过滤，然后浓缩至9.8L。在20/25℃，加入MTBE(29.4L)和甲磺酸(1.098L)。将悬浮液回流10分钟，在20/25℃搅拌10小时，接着在0℃搅拌2小时。然后，过滤出沉淀，用甲基叔丁基醚(4.9L)洗涤，在20/25℃在真空中干燥24小时，获得白色固体的标题化合物(5.519kg)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.99(bm，1H)；8.66(bm，1H)；8.00(bs，1H)；7.69(bs，2H)；7.27(dd，1H)；7.00(dd，1H)；6.83(m，1H)；5.32(q，1H)；4.47(dd，1H)；3.50-3.20(m，4H)；2.96(m，2H)；2.72(s，3H)；2.37(s，3H)；2.28(s，3H)；1.46(d，3H)。
ES+：m/z 492[MH-CH3SO3H]+
ES-：m/z 586[M-H]-；95[CH3SO3]-
中间体6
1-(苄氧羰基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4-吡啶酮
在室温下，在氮气氛中，将少量碘加入到镁屑(13.2g)在无水THF(300mL)中的悬浮液中，然后该混合物剧烈回流20分钟。向此悬浮液中加入15％的2-溴-5-氟-甲苯(52.5mL)在无水THF(300mL)中的溶液。该悬浮液在剧烈回流下进行加热，直到棕色消失为止。在1小时内向该回流悬浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后将其再搅拌1小时。然后，在-23℃下，将此格氏试剂的溶液滴加到由氯甲酸苄基酯(48.7mL)和4-甲氧基吡啶(25mL)获得的在无水THF(900mL)中的吡啶鎓盐中。
将获得的溶液在-20℃搅拌1小时，然后将其升温至20℃，加入10％盐酸溶液(560mL)，接着将水层用AcOEt(2×750mL)萃取。
合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，然后在真空中进行部分浓缩。
在20℃下，在1小时内滴加CH(400mL)，接着将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到白色固体的标题化合物(66g)。
IR(液体石蜡(nujol)，cm-1)：1726和1655(C＝O)，1608(C＝C)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.19(d，1H)；7.31-7.18(m，5H)；7.08(m，2H)；6.94(dt，1H)；5.77(d，1H)；5.36(d，1H)；5.16(2d，2H)；3.26(dd，1H)；2.32(d，1H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝340[MH]+.
中间体7
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
方法A
将2-甲基-4-氟-苯甲醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亚乙基缩醛(3.8g)在无水苯(50mL)中的溶液中，接着将该溶液在室温下在氮气氛中进行搅拌。1小时后，该混合物在回流下加热16小时，然后将其冷却至室温。将此溶液缓慢加入到之前已用Dean-Stark装置回流1小时的对甲苯磺酸(10.6g)在无水苯(50mL)中的回流溶液中。3.5小时后，将该粗溶液冷却并用饱和碳酸钾溶液碱化，然后用AcOEt(50mL)处理。所得水相用AcOEt(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。有机层干燥，并在真空中浓缩至黄色粘稠油状的残余物(7.23g)。将一部分粗混合物(3g)溶于6N盐酸溶液(20mL)中并在60℃下搅拌16小时。该溶液用固体碳酸钾碱化并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到黄色粘稠油状的标题化合物(2.5g)。
方法B
在80分钟内，在氮气氛中，将三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1M的无水THF溶液，210mL)滴加到之前冷却至-72℃的中间体6(50g)在无水THF(1065mL)中的溶液中。45分钟后，滴加2％碳酸氢钠溶液(994mL)，接着将该溶液用AcOEt(3×994mL)萃取。合并的有机相用水(284mL)和盐水(568mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到浅黄色粘稠油状的1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮(94g)，其以粗产物使用。
将此物质(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后在氮气氛中加入10％Pd/C(30.5g)。所得淤浆在1大气压下氢化30分钟。所得混合物通过塞力特硅藻土过滤，有机相在真空中进行浓缩，得到黄色油状的粗2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮。在室温下，将此物质溶于AcOEt(518mL)中，接着加入外消旋的樟脑磺酸(48.3g)。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出固体，用AcOEt(2×50mL)洗涤，在真空中干燥18小时，得到浅黄色固体的2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟脑磺酸盐(68.5g)。(熔点：167-169℃-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.43(bs，1H)；9.23(bs，1H)；7.66(dd，1H)；7.19(m，2H)；4.97(bd，1H)；3.6(m，2H)；2.87(m，3H)；2.66(m，1H)；2.53(m，2H)；2.37(s+d，4H)；2.22(m，1H)；1.93(t，1H)；1.8(m，2H)；1.26(m，2H)；1.03(s，3H)；0.73(s，3H)。
将此物质(68.5g)悬浮在AcOEt(480mL)中并与饱和碳酸氢钠(274mL)一起进行搅拌。分离有机层并用另外的水(274mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到黄橙色油状的标题化合物(31g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+.
中间体8
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮扁桃酸
将L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中间体7(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入异丙醇(616mL)，接着将所得溶液在真空中浓缩至274mL。然后，将该溶液冷却至0℃并加入另外的冷异丙醇(96mL)。将该稠的沉淀在氮气中在0℃下搅拌5小时，然后过滤并用冷Et2O(250mL)洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(20.3g)。
熔点：82-85℃.
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.32(m，2H)；7.26(m，1H)；7.0(m，2H)；4.95(s，1H)；4.04(dd，1H)；3.31(m，1H)；2.88(m，1H)；2.49-2.2(m，4H)；2.29(s，3H)。
手性HPLC：HP 1100HPLC体系；柱子Chiralcel OD-H，25cm×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇95∶5+1％二乙胺；流速：1.3ml/分钟；检测：240/215nm；保留时间12.07分钟。
中间体9
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-3，5-双-三氟甲基- 苯基)-乙基]-甲基酰胺(9a)和
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸，[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(9b)
方法A
在氮气氛中，将三光气(147mg)溶于无水DCM(5mL)中的溶液滴加到先前已冷却至0℃的中间体7(250mg)和DIPEA(860μL)在无水DCM(15mL)中的溶液中。2小时后，加入在无水乙腈(20mL)中的[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(503mg)和DIPEA(320μL)，接着将该混合物加热至70℃，持续16小时。加入另外的[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(100μL)，接着将该混合物在70℃再搅拌4小时。接着，将混合物冷却至室温，用AcOEt(30mL)处理，用冷的1N盐酸溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 8∶2)提纯，得到：
1.白色泡沫状的中间体9a(230mg)，
2.白色泡沫状的中间体9b(231mg)。
中间体9a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体9b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.75(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.93(dt，1H)；5.29(q，1H)；5.24(t，1H)；3.56(m，1H)；3.48(m，1H)；2.70(s，3H)；2.50(m，4H)；2.26(s，3H)；1.54(d，3H)。
中间体9a
方法B
将饱和碳酸氢钠溶液(324mL)加入到中间体8(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接着将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(216mL)进行反萃取，将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油状的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)处理。在氮气氛中，将获得的溶液在40分钟内滴加到先前冷却至0℃的三光气(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同时保持温度在0℃至8℃之间。
在0℃下搅拌1小时以及在20℃下搅拌3小时后，将[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)加入到所得反应混合物中，然后将其加热回流16小时。
所得溶液用10％氢氧化钠溶液(180mL)、1％盐酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)和盐水(180mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中进行浓缩得到残余物，将该残余物通过硅胶填料(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到棕色稠油状的标 题化合物(21.5g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
代表性NK1拮抗剂实施例2(ENK2)
4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸， [1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺甲磺酸盐
在氮气氛中，将中间体9a(7.7g)在乙腈(177mL)中的溶液加入到1-乙酰基-哌嗪(3.9g)在乙腈(17.7mL)中的溶液中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g)。
将所得反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠(23.1mL)和水(61.6mL)猝灭。将所得溶液在真空中进行浓缩，然后加入AcOEt(208mL)；分离各层，水层用另外的AcOEt(2×77mL)反萃取。收集的有机相用盐水(2×118mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到白色泡沫状的顺式和反式非对映异构体(接近1∶1)的粗混合物(9.5g)。
在室温下，将此中间体在THF(85.4mL)中的溶液加入到甲磺酸(0.890mL)在THF(6.1mL)中的溶液中。引晶后，开始析出所需的顺式非对映异构体。在氮气氛中将所得悬浮液在0℃下搅拌3小时，然后过滤。所得滤饼用冷THF(15.4mL)洗涤并在真空中在+20℃干燥48小时，得到白色固体的标题化 合物(4.44g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.52(bs，1H)；7.99(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.23(m，1H)；6.95(dd，1H)；6.82(m，1H)；5.31(q，1H)；4.45(bd，1H)；4.20(dd，1H)；3.99(bd，1H)；3.65-3.25(bm，5H)；3.17(m，1H)；2.96(m，1H)；2.88-2.79(m+m，2H)；2.73(s，3H)；2.36(s，3H)；2.30(s，3H)；2.13-2.09(bd+bd，2H)；2.01(s，3H)；1.89-1.73(m+m，2H)；1.46(d，3H)。
熔点243.0℃.
所述化合物以晶体形式被分离。
中间体10
1-(苄氧羰基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4-吡啶酮
在室温下，在氮气氛中，将少量碘加入到镁屑(13.2g)在无水THF(300mL)中的悬浮液中，然后该混合物剧烈回流20分钟。向此悬浮液中加入15％的2-溴-5-氟-甲苯(52.5mL)在无水THF(300mL)中的溶液。该悬浮液在剧烈回流下进行加热，直到棕色消失为止。在1小时内向该回流悬浮液中滴加剩余部分的溴化物溶液，然后将其再搅拌1小时。然后，在-23℃下，将格氏试剂的此溶液滴加到由氯甲酸苄基酯(48.7mL)和4-甲氧基吡啶(25mL)获得的在无水THF(900mL)中的吡啶鎓盐中。
将所获得的溶液在-20℃搅拌1小时，然后将其升温至20℃，加入10％盐酸溶液(560mL)，接着水层用AcOEt(2×750mL)萃取。
合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，然后在真空中进行部分浓缩。
在20℃下，在1小时内滴加CH(400mL)，接着将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到白色固体的标题化合物(66g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1726和1655(C＝O)，1608(C＝C)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.19(d，1H)；7.31-7.18(m，5H)；7.08(m，2H)；6.94(dt，1H)；5.77(d，1H)；5.36(d，1H)；5.16(2d，2H)；3.26(dd，1H)；2.32(d，1H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝340[MH]+.
中间体11
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
方法A：
将4-氟-2-甲基-苯甲醛(4g)加入到4-氨基丁-2-酮亚乙基缩醛(3.8g)在无水苯(50mL)中的溶液中，接着将该溶液在室温下在氮气氛中进行搅拌。1小时后，该混合物在回流下加热16小时，然后将其冷却至室温。将此溶液缓慢加入到之前已用Dean-Stark装置回流1小时的对甲苯磺酸(10.6g)在无水苯(50mL)中的回流溶液中。3.5小时后，将该粗溶液冷却并用饱和碳酸钾溶液碱化，然后用AcOEt(50mL)处理。所得水相用AcOEt(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。有机层干燥并在真空中浓缩至黄色粘稠油状的残余物(7.23g)。将一部分粗混合物(3g)溶于6N盐酸溶液(20mL)中，并在60℃下搅拌16小时。该溶液用固体碳酸钾碱化并用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并在真空中进行浓缩，得到黄色粘稠油状的标题化 合物(2.5g)。
方法B
在80分钟内，在氮气氛中，将三仲丁基硼氢化锂(1M的无水THF溶液，210mL)滴加到先前冷却至-72℃的中间体10(50g)在无水THF(1065mL)中的溶液中。45分钟后，滴加2％碳酸氢钠溶液(994mL)，接着将该溶液用AcOEt(3×994mL)萃取。合并的有机相用水(284mL)和盐水(568mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到浅黄色粘稠油状的1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮(94g)，其以粗产物使用。
在氮气氛中，将此物质(94g)溶于AcOEt(710mL)中，然后加入10％Pd/C(30.5g)。所得淤浆在1大气压下氢化30分钟。所得混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤，有机相在真空中进行浓缩，得到黄色油状的粗2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮。在室温下，将此物质溶于AcOEt(518mL)中，接着加入外消旋的樟脑磺酸(48.3g)。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出固体，用AcOEt(2×50mL)洗涤，在真空中干燥18小时，得到浅黄色固体的2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟脑磺酸盐(68.5g)。(熔点：167-169℃-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.43(bs，1H)；9.23(bs，1H)；7.66(dd，1H)；7.19(m，2H)；4.97(bd，1H)；3.6(m，2H)；2.87(m，3H)；2.66(m，1H)；2.53(m，2H)；2.37(s+d，4H)；2.22(m，1H)；1.93(t，1H)；1.8(m，2H)；1.26(m，2H)；1.03(s，3H)；0.73(s，3H)。
将此物质(68.5g)悬浮在AcOEt(480mL)中，并与饱和碳酸氢钠(274mL)一起进行搅拌。分离有机层并用另外的水(274mL)洗涤。将有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到黄橙色油状的标题化合物(31g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+.
中间体12
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基- 苯基)-乙基]-甲基酰胺(12a)
和
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(12b)
方法A：
在氮气氛中，将溶于无水DCM(5mL)中的三光气(147mg)溶液滴加到先前冷却至0℃的中间体11(250mg)和DIPEA(860μL)在无水DCM(15mL)中的溶液中。2小时后，加入在无水乙腈(20mL)中的[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(503mg)和DIPEA(320μL)，接着将该混合物加热至70℃，持续16小时。加入另外的[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(100μL)，接着将该混合物在70℃再搅拌4小时。接着，将混合物冷却至室温，用AcOEt(30mL)处理，用冷的1N盐酸溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 8∶2)提纯，得到：
3.白色泡沫状的中间体12a(230mg)，
4.白色泡沫状的中间体12b(231mg)。
中间体12a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体12b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.75(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.93(dt，1H)；5.29(q，1H)；5.24(t，1H)；3.56(m，1H)；3.48(m，1H)；2.70(s，3H)；2.50(m，4H)；2.26(s，3H)；1.54(d，3H)。
中间体12a
方法B
将饱和碳酸氢钠溶液(324mL)加入到中间体13(21.6g)在AcOEt(324mL)中的溶液中，接着将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(216mL)进行反萃取，将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油状的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)处理。在氮气氛中，将获得的溶液在40分钟内滴加到先前冷却至0℃的三光气(8g)在AcOEt(64mL)中的溶液中，同时保持温度在0℃至8℃之间。在0℃下搅拌1小时，以及在20℃下搅拌3小时后，将[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基苯基)-乙基]-甲胺盐酸盐(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)加入到所述反应混合物中，然后将其加热回流16小时。
所得溶液用10％氢氧化钠溶液(180mL)、1％盐酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)和盐水(180mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中进行浓缩得到残余物，将该残余物通过硅胶填料(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到棕色粘稠油状的标题化合物(21.5g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体13
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮L-(+)-扁桃酸盐
将L-(+)-扁桃酸(22.6g)在AcOEt(308mL)中的溶液加入到中间体11(31g)在AcOEt(308mL)中的溶液中。然后，加入异丙醇(616mL)，接着将所得溶液在真空中浓缩至274mL。然后，将所述溶液冷却至0℃并再加入冷的异丙醇(96mL)。将该稠的沉淀在氮气中在0℃下搅拌5小时，然后过滤并用冷的Et2O(250mL)洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(20.3g)。
熔点：82-85℃.
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.32(m，2H)；7.26(m，1H)；7.0(m，2H)；4.95(s，1H)；4.04(dd，1H)；3.31(m，1H)；2.88(m，1H)；2.49-2.2(m，4H)；2.29(s，3H)。
手性HPLC：HP 1100HPLC体系；柱子Chiralcel OD-H，25cm×4.6mm；流动相：正己烷/异丙醇95∶5+1％二乙胺；流速：1.3ml/分钟；检测：240/215nm；保留时间12.07分钟。
中间体14
1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛
在氮气氛中，将2，3-二溴丙酸乙酯(6mL)在无水甲苯(50mL)中的溶液加入到N，N’-二苄基乙二胺(5g)和DIPEA(12mL)在无水甲苯(50mL)中的溶液中。将所得混合物加热至100℃，保持21小时，然后将其冷却至室温，用AcOEt(100mL)稀释，接着用盐水(3×100mL)洗涤。将有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，其用快速色谱法(CH/AcOEt 9∶1)提纯，得到黄色油状的1，4-二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯(5.65g)，其在没有任何提纯的情况下就用于下一步中。
在氮气氛中，将氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液-29mL)滴加到先前冷却至-78℃的1，4-二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯(5.47g)在无水甲苯(110mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后加入20％氢氧化钠溶液(20mL)，接着将该混合物温热至室温。加入另外20％氢氧化钠溶液(50mL)，接着将所述溶液用Et2O(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中进行浓缩，得到粗的标题化合物(5.33g)，其在没有经过任何进一步的提纯的情况下就用于下一步中。
薄层色谱：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36.
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.62(s，1H)；7.4-7.15(m，10H)；3.86(d，1H)；3.6(d，1H)；3.46(s，2H)；3.09(bt，1H)；2.82(t，1H)；2.55-2.45(m，2H)；2.4-2.3(m，3H)。
中间体15
六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮
方法A：
在氮气氛中，将(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(11.72g)分两批加入到中间体14(4.95g)在无水甲苯(100mL)中的溶液中。所得混合物加热至80℃，保持24小时，然后将其冷却至室温并用水(100mL)洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt 85∶15)提纯，得到：1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(4.2g-薄层色谱：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
将1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(2.84g)在无水EtOH(40mL)中的溶液在10％Pd/C(1.42g)上在3.5大气压下氢化2天。过滤后，所述溶液浓缩至接近30mL，接着加热到70℃，持续16小时，直到成环反应完全为止。所述溶液在真空中进行浓缩，残余物用快速色谱法(DCM/MeOH 7∶3)提纯，得到浅黄色油状的标题化合物(820mg)。
方法B：
在氮气氛中，将氢化二异丁基铝(1.2M的甲苯溶液-262mL)滴加到如之前所述合成的1，4-二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯(48.4g)在先前冷却至-78℃的无水甲苯(450mL)中的溶液中(经1.5小时加入DIBAL-H，并且内部温度总保持低于-70℃)。将所述溶液在-78℃搅拌2小时，然后加入10％氢氧化钠溶液(500mL)，接着将该混合物温热至室温。加入另外10％氢氧化钠溶液(400mL)，接着将所得溶液用甲苯(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥，在真空中进行浓缩，直到含有1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛的体积为～100mL为止，其没有任何进一步地提纯就用于下一步中。
在氮气氛中，将(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(75g)分两批加入到之前的1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛在甲苯(450mL)中的溶液中。所得混合物加热至80℃过夜，然后将其冷却至室温，接着用水(2×400mL)和盐水(250mL)洗涤，有机层干燥并在真空中浓缩得到残余物，其用快速色谱法(CH/AcOEt 85∶15)提纯，得到1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(44.8g-薄层色谱：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
在氮气氛中，向1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙酯(44.8g)在MeOH(450mL)中的溶液中加入甲酸铵(23.2g)和5％钯/础(8.96g)。所得混合物加热至回流温度，持续6小时。用塞力特硅藻土过滤后，所得溶液在真空中进行浓缩，残余物用快速色谱法(DCM/MeOH 8∶2)提纯，得到浅黄色油状的标题化合物(14.15g)。
方法C：
将中间体17(820g)和甲苯(1680g)加入到5L不锈钢高压釜中，接着加入钯/碳(5％，干燥-50g)。用氮气使高压釜呈惰性，随后充满100巴氢气，然后加热到100℃。当内部压力降到90巴时，将所述压力再次增加到100巴。氢气吸收停止后，将该高压釜冷却低于30℃并除去反应溶液。然后，用布氏漏斗滤出催化剂，接着用甲苯(2×200mL)洗涤。滤液用旋转蒸发仪浓缩后，产物在15cm Vigreux柱(bp：115-125℃@0.07毫巴)上蒸馏，得到稍微浅黄色油状的标题化合物(574g)。
薄层色谱：DCM/MeOH 7∶3，Rf＝0.17(用茚三酮检测)
NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.01(m，1H)；3.54(m，1H)；3.16(m，1H)；3.01(m，1H)；2.81(m，1H)；2.6(dt，1H)；2.38(m，3H)；2.16(m，1H)；1.6(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H]+
中间体16
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(16a)
和
(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(16b)
方法A：
将中间体15(746mg)通过制备性HPLC分离成对映异构体(柱子：Chiralpack AD 25×2cm；流动相：正己烷/EtOH 8∶2；流速(flux)＝1mL/分钟；λ＝225nm)。因此，获得中间体16a(330mg)和中间体16b(320mg)。
中间体16a(对映异构体1)：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间10.7分钟。比例16a/16b＝100∶0。
中间体16b(对映异构体2)：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间12.8分钟。比例16a/16b＝0∶100。
中间体16b：
方法B：
在氮气氛中，将L-(+)-扁桃酸(13.03g)在异丙醇(60mL)中的溶液在20分钟内滴加到中间体15(12g)在异丙醇(60mL)中的溶液中。将所得悬浮液在23℃搅拌2小时，然后将其过滤并用另外的异丙醇(120mL)洗涤。获得的固体(对映异构体比例20∶80)用异丙醇(10体积)重结晶三次，直到检测到完全的HPLC对映体选择性。以这种方法，获得(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮L-(+)-扁桃酸盐(5.84g-对映异构体2)。
将此物质(6.469g)溶于EtOH(40mL)和水(4mL)中并与树脂IRA68(112g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(370mL)和水(4L)洗涤直到中性pH为止)在EtOH(200mL)中的悬浮液一起进行搅拌。将该混合物在23℃下搅拌1.5小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(3.1g)。
中间体16b：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间12.8分钟。比例16a/16b＝0∶100。
中间体16a：
方法B：
将一部分母液(3.48g其中比例16a∶16b＝63∶37)用树脂IRA68(70g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(150mL)和水洗涤，直到pH中性为止)在EtOH(150mL)和水(1mL)中的悬浮液处理。将该混合物在23℃下搅拌2小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到无色油状的游离六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(1.6g)。将此物质(1.6g)溶于异丙醇(8mL)中并用D-(-)-扁桃酸(1.74g)在异丙醇(8mL)中的溶液处理。
将所得悬浮液在23℃搅拌16小时，然后将其过滤并用另外的异丙醇(120mL)洗涤。获得的固体(对映异构体比例86∶14)用异丙醇(10体积)重结晶三次，直到检测到完全的HPLC对映体选择性。以这种方法，获得(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮D-(-)-扁桃酸盐(0.88g-对映异构体1)。
将此物质(0.88g)溶于EtOH(10mL)和水(1mL)中并与树脂IRA68(15g-之前用0.05N氢氧化钠溶液(50mL)和水洗涤直到中性pH为止)在EtOH(30mL)中的悬浮液一起进行搅拌。将该混合物在23℃下搅拌1小时，然后过滤。有机层在真空中进行浓缩，得到白色固体的标题化合物(0.434g)。
中间体16a：
HPLC：柱子Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5μ；流动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/分钟；λ＝225nm；保留时间10.7分钟。比例16a/16b＝100∶0。
中间体17
3-吡嗪-2-基-丙酸乙酯
丁基锂(2.5M的己烷溶液-2560mL)在2小时内加入到装有THF(3350mL)和二异丙胺(658g)的10L烧瓶中，同时用冰浴将温度保持在0-5℃之间。然后，将LDA溶液预冷至-50℃，接着在-40℃至-30℃下，在剧烈搅拌下在2小时内加入甲基吡嗪(606g)和THF(590mL)的混合物。然后，将该深红色阴离子溶液泵入在20L反应器中的冷却(-60℃)的溴乙酸叔丁酯(1255g)和THF(3360mL)的混合物中。在加入该阴离子溶液期间，反应容器内的温度不超过-55℃。加入完毕后，混合物在-55℃再搅拌30分钟，然后转移到30L反应器中(酯交换和除去溶剂可以立即在两个操作中进行)。然后，将乙醇钠(142g)溶于EtOH(2200mL)中的溶液加入到该橙色混合物中，蒸除约12L溶剂，直到蒸馏头部的温度达到80℃以及沸腾液体的温度达到100℃为止。将混合物冷却至约30℃，然后加入甲苯(840mL)、AcOEt(840mL)和水(1180mL)。相分离后，有机层每次用AcOEt(420mL)和甲苯(170mL)萃取三次。然后，合并的有机相在真空中进行浓缩，残余物在Vigreux柱上蒸馏(沸点115至130℃在0.07毫巴)，得到标题化合物(579g)。
薄层色谱：CH/EtOAc＝1∶1，Rf＝0.36.
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.57(d，1H)；8.52(dd，1H)；8.45(d，1H)；4.01(q，2H)；3.04(t，2H)；2.76(t，2H)；1.12(t，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝181[M+H]+
中间体18
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮S-(+)-O-乙酰基扁桃酸盐(对映异构 体1)
在20℃下，将(S)-(+)-O-乙酰基扁桃酸(2.77g)在丙酮(12mL)中的溶液滴加到中间体15(4g)在丙酮(28mL)中的溶液中。所得混合物引晶，引起沉淀。
获得的沉淀在20℃搅拌4小时以上，然后过滤并用丙酮(12mL)洗涤。所得固体在40℃在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(3.44g)。
HPLC：柱子Chiralpack AD 25×4.6×5μm；流动相：正己烷/EtOH＝1∶1；流速＝1ml/分钟；λ＝210nm；保留时间：标题化合物5.42分钟，(8aR)对映异构体6.06分钟。E.e.＞94％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.5(宽峰，1H)；7.42(m，2H)；7.32(m，3H)；5.62(s，1H)；3.79(dd，1H)；3.55(m，1H)；3.14-3.02(2dd，2H)；2.80(dt，1H)；2.52(dt，1H)；2.40(t，1H)；2.19(m，2H)；2.06(s，3H)；2.05(m，1H)；1.49(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H-PhCH(OAc)COOH]+.
代表性NK1拮抗剂实施例3(ENK3)
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例 3a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例 3b)
方法A：
在氮气氛中，将中间体12a(168mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(127mg)加入到中间体16a(80mg)在无水乙腈(4mL)中的溶液中。混合物在23℃下搅拌14小时。所得溶液用5％碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并用AcOEt(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(AcOEt/MeOH 9∶1)提纯，得到三个级分：
1.白色固体的实施例3a(18mg)。
2.实施例3a和3b的混合物(160mg)。
3.白色固体的实施例3b(8mg)。
方法B：
在氮气氛中，将中间体16a(2.4g)在无水乙腈(80mL)中的溶液加入到中间体12a(5.7g)在无水乙腈(30mL)中的溶液中。每隔15分钟分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.36g)，接着将该混合物在23℃搅拌22小时。所得溶液用水(75mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释，接着用AcOEt(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在真空中浓缩得到残余物，将该残余物用快速色谱法(CH/AcOEt/MeOH 50∶50∶8)提纯，得到四个级分：
1.实施例3a和实施例3b(1.27g)以1∶1比例的混合物
2.实施例3b(1.66g)(比例3a∶3b＝13∶87)
3.实施例3b(420mg)(比例3a∶3b＝5∶95)
4.实施例3b(800mg)(比例3a∶3b＝2∶98)
实施例3a：
薄层色谱：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.55。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子Supelcosil ABZ P1us 25cm×4.6mm×5μ；流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间9.27分钟。
实施例3b：
薄层色谱：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.48。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5μ；流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间8.84分钟。
代表性NK1拮抗剂实施例4(ENK4)
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
在0℃下，在氮气氛中，实施例3b(8mg)在无水Et2O(1mL)中的溶液用盐酸(1M的Et2O溶液-14μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟，然后将所述混合物在真空中进行浓缩。沉淀用戊烷(2mL)洗涤，得到白色固体的标题化合物(7.6mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.22(bs，1H)；7.99(s，1H)；7.67(s，2H)；7.22(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.81(t，1H)；5.31(q，1H)；4.2(dd，1H)；4.0-3.86(bm，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.1-2.7(m，4H)；2.73(s，3H)；2.4-2.0(m，5H)；2.35(s，3H)；1.94(m，1H)；1.74(q，1H)；1.57(d，3H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H-HCl]+.
HPLC：柱子Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5μ，流动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5分钟内从60∶40到10∶90。然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10∶9010分钟；流速＝0.8mL/分钟；λ＝220nm；保留时间8.86分钟。
柱子X-Terra 4.6×100mm，RP183.5μm；流动相：洗脱液A：NH4HCO35mM(pH＝8)/CH3CN 90/10-洗脱液B：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5分钟内从50％B到100％B；100％B 0.5分钟，然后50％B 3分钟；柱温：40℃；流速＝1mL/分钟；λ＝210nm；保留时间4.15分钟。
代表性NK1拮抗剂实施例4a(ENK4a)
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐 为无水晶体形式
将2％氢氧化钠溶液(100mL)加入到实施例5(10g)在AcOEt(150mL)中的悬浮液中。然后，将两相混合物搅拌10分钟，接着分离各层。有机相用水(100mL)洗涤，然后在真空中进行浓缩至达40mL。将AcOEt(100mL)加入到有机相中，其然后在真空中再次进行浓缩至40mL。所得溶液进一步用AcOEt(60mL)稀释，接着加入5-6N盐酸的异丙醇溶液(3mL)。5分钟后，该透明溶液引晶。几分钟内发生沉淀，接着再搅拌20分钟后，在10-15分钟内加入正庚烷(100mL)。将获得的混合物在20℃搅拌2小时。然后，过滤出固体，用AOEt/正庚烷1/1(60mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥16小时，得到白色固体的标题化合物(8.08g)。
X射线粉末衍射数据在表6中给出。
表6
以d间距表示的实施例4a产物的X-射线粉末衍射图如下所示
  角度(°2θ)   d值(A)
  3.412   25.87492
  6.87   12.85613
  9.867   8.95664
  12.877   6.86899
  14.274   6.19974
  15.4   5.74895
  16.732   5.29424
  17.323   5.11486
  17.966   4.93311
  18.521   4.78656
  19.557   4.53525
  22.12   4.01529
  22.382   3.96884
  24.311   3.65818
  27.117   3.28566
  27.836   3.20239
  28.374   3.14292
  28.846   3.0925
  29.372   3.03835
  33.9   2.64214
代表性NK1拮抗剂实施例4b(ENK4b)
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐 为二水合物结晶形式
向265mg实施例4a中加入3ml水。所得悬浮液在25℃搅拌过夜，然后以10000rpm离心5分钟。所得固体使用离心滤器(Millipore Ultrafree-MC0.45um)过滤，获得标题化合物(250mg)
X射线粉末衍射数据在表7中给出。
表7
以d间距表示的实施例4b产物的X-射线粉末衍射图如下所示
  角度(°2θ)   d值(A)
  3.233   27.30972
  6.353   13.90157
  12.14   7.28437
  12.647   6.99378
  13.282   6.6605
  13.5   6.55347
  15.48   5.71928
  16.324   5.42557
  16.779   5.27951
  17.825   4.97188
  19.022   4.66158
  19.414   4.5685
  19.901   4.45772
  21.339   4.1605
  21.915   4.05245
  22.21   3.99923
  23.161   3.83714
  23.521   3.77915
  24.179   3.67782
  25.417   3.50136
  26   3.42415
  26.668   3.33994
  28.052   3.17821
  28.553   3.1236
  29.551   3.0203
  31.297   2.85568
  32.8   2.72816
  34.148   2.62353
代表性NK1拮抗剂实施例5(ENK5)
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺马来酸盐
方法A：
将中间体18(25g)悬浮在乙腈(300mL)中，然后快速加入TEA(10.4mL)以获得游离碱：当生成新的TEA-乙酰基扁桃酸盐沉淀时，所得淤浆的外观没有变化。将所得混合物搅拌下保持15-20分钟。同时，将中间体12a(25g)溶于乙腈(125mL)中，接着将如此获得的溶液快速加入到所述淤浆中。然后，立刻加入三乙酰氧基硼氢化钠(15g)，接着将该混合物在搅拌条件下保持22小时。滤出白色沉淀，并将母液蒸发至100mL。将AcOEt(250mL)加入到如此获得的混合物中，所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×125mL)洗涤，然后用5％氯化钠溶液(125mL)洗涤。将有机层干燥，接着蒸发至100mL。加入异丙醇(150mL)，接着将该混合物再次蒸发至100mL。重复此操作。加入另外的异丙醇(100mL)，将混合物的最终体积调节到200mL。在约10分钟内，滴加马来酸(5.8g)在异丙醇(50ml)中的溶液。该混合物引晶，并在数分钟内出现沉淀。该淤浆在20℃搅拌1小时，并在10分钟内加入异辛烷(250mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌22小时。过滤出固体并用异丙醇/异辛烷1/1(150mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(13.75g)。
方法B：
将中间体18(1g)悬浮在乙腈(12mL)中，然后快速加入TEA(0.415mL)以获得游离碱：当生成新的TEA-乙酰基扁桃酸盐沉淀时，所得淤浆的外观没有变化。搅拌30分钟后，所得混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g)加甲酸(0.224mL)处理。
同时，将中间体12a(1g)溶于乙腈(6mL)中，如此获得的溶液快速加入到所述淤浆中，接着将所得混合物在搅拌条件下保持18小时。将所述淤浆蒸发至小体积。将AcOEt(10mL)加入到如此获得的混合物中，所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×5mL)洗涤，然后用5％氯化钠溶液(5mL)洗涤。将有机层干燥并蒸发，得到白色泡沫体。
加入异丙醇(10mL)，接着将该混合物再次蒸发至干燥。将所得泡沫体再次溶于异丙醇(8mL)中，并滴加马来酸(0.232g)在异丙醇(2mL)中的溶液处理。30分钟后，该混合物引晶，并在几分钟内出现沉淀。所述淤浆在20℃搅拌1小时，然后在5-10分钟内滴加异辛烷(10mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌19小时。过滤出固体并用异丙醇/异辛烷1/1(5mL)洗涤，在40℃下在真空中干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(0.639g)。
HPLC：柱子X-Terra 4.6×100mm，RP183.5μm；流动相：洗脱液A：NH4HCO35mM(pH＝8)/CH3CN 90/10-洗脱液B：NH4HCO35mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5分钟内从50％B到100％B；100％B进行0.5分钟，然后50％B进行3分钟；柱温40℃；流速＝1mL/分钟；λ＝210nm；保留时间4.15分钟，＞99％a/a。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.21(dd，1H)；6.93(dd，1H)；6.81(dt，1H)；6.09(s，2H)；5.31(q，1H)；4.19(dd，1H)；3.93(m，1H)；3.74(bm，1H)；3.46(m，1H)；3.45(bm，1H)；3.30(bm，2H)；2.93(bt，1H)；2.79(t，1H)；2.73(s，3H)；2.73(bm，1H)；2.60(bm，1H)；2.35(s，3H)；2.23(m，2H)；2.12(m，1H)；2.04(bd，1H)；1.98(bd，1H)；1.84(m，1H)；1.64(q，1H)；1.56(m，1H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝629[MH-HOOCCHCHCOOH]+
中间体19
[2S]-苯基-哌啶-[3S]-基胺
[2S]-苯基-哌啶-[3S]-基胺将[2S，3S]-二(4-甲基-苯甲酰氧基)-琥珀酸盐(1∶1)(6.9g)溶于0.880浓氨水溶液(100ml)中，接着摇动数分钟。所述碱性溶液用氯仿(3×150ml)萃取，干燥(Na2SO4)，接着在真空中进行浓缩，得到无色油状的[2S]-苯基-哌啶-[3S]-基胺(1.85g)。
[α]20 D(HCl盐)＝+65.48°(C＝0.006g/ml)
1H NMR(HCl盐，D2O)δ2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，3.36(m，1H)，3.74(m，1H)，4.16(q，1H，J＝4Hz)，4.99(d，1H，J＝4Hz)，7.45(m，2H)，7.59(m，3H)。
将所述游离碱的小部分样品(50mg)衍生为它的三氟乙酰基类似物，用于手性HPLC分析。将所得样品溶于乙腈(4ml)中并用1-(三氟乙酰基)咪唑(0.4ml)处理。将所述溶液在65℃搅拌1小时，在真空中进行浓缩，接着将所述残余物溶于二氯甲烷(5ml)中。所述有机层用稀硫酸(2ml)洗涤，然后将所述有机层浓缩并溶于己烷-异丙醇(98∶2)中，接着注射到HPLC柱上。
手性HPLC(Chiracel-OD-H柱，批号09-02-20709，洗脱液己烷-异丙醇98∶2，流速1ml/分钟，检测uv 230nm，温度40℃，保留时间12.93分钟。
中间体20
2-羟基-5-四唑-1-基-苯甲醛
将4-四唑-1-基-苯酚(0.01mol)在三氟乙酸(20ml)和六亚甲基四胺(0.04mol)中的溶液在70℃加热18小时，冷却至室温，接着用2N硫酸溶液(50ml)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到一种残余物，将该残余物用FCC(二氯甲烷/甲醇(9∶1))提纯，得到30％收率的标题化合物。
薄层色谱(二氯甲烷/甲醇(9∶1))Rf0.6
中间体21通过与中间体20所述的类似方法进行制备：
中间体21
2-羟基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲醛
由4-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯酚(45mmol)得到浅黄色固体的标题化合物(8.8g)。
薄层色谱(己烷/醚(2∶1))Rf0.36
中间体22
2-甲氧基-5-四唑-1-基-苯甲醛
向2-羟基-5-四唑-1-基-苯甲醛(2.63mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.95mmol)和碘甲烷(3.95mmol)，接着将该混合物在氮气氛中搅拌2小时。将所述混合物倾倒到水(100ml)中，滤出生成的白色固体，得到67％收率的标题化合物。
薄层色谱(乙醚)Rf0.45
中间体23通过与中间体22所述的类似方法进行制备：
中间体23
2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲醛
由2-羟基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲醛(1.56mmol)得到黄色固体的标题化合物(0.48g)。
薄层色谱(醚/己烷(2∶1))Rf0.38.
代表性NK1拮抗剂实施例6(ENK6)
[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-([2S，3S]-2-苯基-哌啶-3-基)- 胺二盐酸盐
将[2S]-苯基-哌啶-[3S]-基胺(1.14mmol)、2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基-苯甲醛(1.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.37mmol)和乙酸(3滴)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在23℃在氮气中搅拌64小时。加入2N碳酸钠溶液(50ml)，接着将该混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的萃取液用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。通过FCC提纯，用二氯甲烷/乙醇/氨(400∶10∶1→100∶10∶1)洗脱，得到一种无色粘稠油。将此粘稠油溶于甲醇(10ml)中并用2N醚化氯化氢(～10ml)处理。在真空中蒸发并用乙酸异丙基酯研磨，得到白色固体的标题化合物(210mg)。
薄层色谱(二氯甲烷/乙醇/氨(200∶10∶1))Rf0.39
旋光度(c 0.003g/ml.水)+50.35°.
代表性钠通道阻滞剂实施例7(ENa7)
3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪在US 4,602,017和EP0021121中公开。含拉莫三嗪的产品以商品名LAMICTALTM由GlaxoSmithKline集团公司销售。
中间体24
(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500641
向市场上可买到的5-氧代-L-脯氨酸甲酯(20g，140mmol)在DCM(200ml)中的溶液中加入三乙胺(19.6ml，140mmol)、DMAP(17.2g，140mmol)，然后滴加BOC2O(61g，280mmol)在DCM(100ml)中的溶液。将所得红色混合物在室温下搅拌2小时。然后在减压下除去溶剂，所得粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3至4∶6)洗脱，得到(在己烷/乙醚1∶1中研磨后)白色固体的标题化合物(32.4g，96％)；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)：0.21；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.62(dd，1H)，3.78(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.48(s，9H)。
中间体25
(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基甲基)氧 基]苯基}戊酸甲酯
Figure A20088000965500642
在-78℃下，在氮气氛中，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.88ml，1.4mmol)滴加到市场上可买到的1-溴-4-[(苯基甲基)氧基]苯(390mg，1.48mmol)在无水THF(2ml)中的溶液中。所得悬浮液在-78℃下搅拌40分钟，然后将它滴加到之前冷却至-78℃的(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(300mg，1.23mmol)在无水THF(2.4ml)中的溶液中。所述混合物在-78℃下搅拌40分钟，接着在-40℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液在-40℃将它猝灭。所述混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后，所得有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，接着在减压下蒸发，得到所述粗物质，将该粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，由此得到白色固体的标题化合物(170mg，32％)；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)：0.30；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(d，2H)，7.50-7.33(m，5H)，7.03(d，2H)，5.20(bs，1H)，5.15(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.78(s，3H)，3.15-2.95(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.45(s，9H)。
中间体26：
(2S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure A20088000965500651
在0℃下，在氮气氛中，向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}戊酸甲酯(323mg，0.75mmol)在无水DCM(4ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(1ml)。将所得浅粉红色溶液在1小时内温热至室温，然后将其在减压下蒸发，得到浅绿色油的标题化合物(D7，291mg，0.68mmol，91％)，其在没有任何更进一步提纯的情况下就可用于下一步中；Rt(HPLC)：3.69分钟；MS：(ES/+)m/z：310[MH+]，C19H19NO3计算值309。
中间体27：(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯(I27)
中间体28：(5S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯(I28)
Figure A20088000965500652
向(2S)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(13.7g，32.4mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中加入PtO2(240mg)，接着将该混合物在氢气氛(2大气压)中搅拌6小时。然后，滤出催化剂，在减压下除去溶剂，得到一种红色油，将该红色油溶于乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液洗涤。将所得粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1至8∶2)洗脱，得到标题化合物：
I27，4.15g，13.3mmol，收率＝41％.MS：(ES/+)m/z：312[MH+].C19H21NO3计算值(requires)311.Rt(HPLC)：3.80分钟.Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.18.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(d，2H)；7.35(t，2H)；7.33(d，2H)；7.29(t，1H)；6.93(d，2H)；5.03(s，2H)；4.23(dd，1H)；4.00(dd，1H)；3.71-3.79(m，3H)；2.18-2.30(m，1H)；2.09-2.18(m，2H)；1.67-1.78(m，1H)。在C2质子和C5质子间可以观察到NOE。
I28，0.6g，1.9mmol，收率＝6％.MS：(ES/+)m/z：312[MH+].C19H21NO3计算值311；Rt(HPLC)：3.73分钟.Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.32.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(d，2H)；7.35(t，2H)；7.29(d，2H)；7.28(t，1H)；6.91(d，2H)；4.97-5.07(m，2H)；4.29(dd，1H)；4.09(dd，1H)；3.71-3.75(m，3H)；2.29-2.42(m，1H)；2.09-2.20(m，1H)；1.90-2.02(m，1H)；1.69-1.82(m，1H)。在C2质子和C5质子间观察不到NOE。
中间体29：(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸(I29)：
中间体30：(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-{4-[(苯基甲基)氧基] 苯基}-L-脯氨酸(I30)：
Figure A20088000965500661
向(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯(120mg，0.38mmol)在THF(2.3ml)中的溶液中加入溶于水(1.1ml)中的LiOH一水合物(26mg，0.61mmol)，接着加入甲醇(1.1ml)。将所得溶液在室温下搅拌2.5小时，然后在-18℃下保持过夜。然后，在保持温度在38℃下，在减压下蒸除有机溶剂，得到的含所述酸中间体的含水残余物(I28，Rt(HPLC)＝3.63分钟.MS：(ES/+)m/z：298[MH+].C18H19NO3计算值297)，用溶于THF(1.1ml)中的BOC2O(168mg，0.77mmol)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸除有机溶剂，在0℃下用1N HCl水溶液酸化该碱性水溶液至pH＝3，接着将此酸性水溶液用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。所得有机相用Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到固体，将此固体在正己烷(3×6ml)中研磨，得到白色粉末的标题化合物(I29，137mg，90％两步)；Rt(HPLC)：5.81分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.34；MS：(ES/+)m/z：420[M+Na+]C23H27NO5计算值397；MS：(ES/-)m/z：396[M-H]C23H27NO5计算值397；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7.3(m，5H)，7.10(bm，2H)，6.90(d，2H)，5.08(s，2H)，4.65(bm，1H)，4.50(bm，1H)，2.58(bm，1H)，2.31(bm，1H)，2.11-1.90(m，2H)，1.16(s，9H)。
中间体31：
(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二 甲基乙基酯
Figure A20088000965500671
向(5R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸(1.44g，3.62mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(1.26ml，7.24mmol)，然后加入TBTU(1.23g，3.98mmol)，20分钟后，加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.15ml，5.43mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将它用5％NaHCO3水溶液(30ml)处理并再搅拌30分钟。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后，所述有机相用盐水/冰洗涤两次，用Na2SO4干燥，蒸发，得到一种无色油。将此粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3至5∶5)洗脱，得到标题化合物(1.25g，87％)；Rt(HPLC)：5.51分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.29.MS：(ES/+)m/z：419[M+Na+]；C23H28N2O4计算值396.
中间体32：
(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088000965500672
向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，3.02mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中加入10％wt Pd/C(210mg)，接着将该混合物在氢气(1大气压)中搅拌6小时。滤出催化剂，在减压下除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(870mg，94％)；Rt(HPLC)：3.61分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.18；MS：(ES/+)m/z：329[M+Na+].C16H22N2O4计算值306；1H NMR(300MHz，d6-DMSO.)δppm：9.15(bs，1H)；7.40(bm，2H)；7.30(s，1H)；6.90(s，1H)；6.65(d，2H)；4.50-4.80(m，1H)；4.05-4.28(m，1H)；2.07-2.24(m，1H)；1.95-2.07(m，1H)；1.60-1.89(m，2H)；1.00-1.45(m，9H)。
中间体33：
(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-吡咯烷甲酸 1，1-二甲基乙基酯
将1-(溴甲基)-2-氟苯(30μl，0.220mmol)加入到(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(45mg，0.146mmol)和碳酸钾(30mg，0.217mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中。将所述混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱显示反应结束后，加入乙酸乙酯和水。然后，有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。所得粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3至6∶4)洗脱，得到标题化合物(51mg，85％)；Rt(HPLC)：5.56分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.28；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56-7.48(m，1H)；7.37-7.28(m，1H)；7.24-7.06(m，5H)；6.93(d，2H)；5.45-5.37(br.s，1H)；5.15(s，2H)；4.73-4.60(m，1H)；4.53-4.45(m，1H)；2.58-2.48(m，1H)；2.34-2.25(m，1H)；2.09-1.93(m，2H)；1.28-1.13(br.s，9H)。
中间体34：
1-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-氟苯
Figure A20088000965500682
方法1：向4-溴苯酚(502.08g)溶于丙酮(7322mL)中的溶液中加入K2CO3(570g)，然后加入苄基溴(523g)。所得混合物在回流下加热2小时。然后，将所述反应混合物在25℃冷却，过滤，接着将滤饼用MTBE(1046mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至1000mL，接着加入TBE(4184mL)。所得混合物用1M NaOH水溶液(1464mL)洗涤，然后用盐水(1300mL)洗涤，接着将所得有机相浓缩至干。加入THF(1300mL)，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(902.1g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(td，1H)；7.46(d，2H)；7.42(m，1H)；7.23(m，2H)；7.01(d，2H)；5.13(s，2H)。
方法2：将搅拌下的4-溴苯酚(19.22g，111mmol)、邻氟苄基溴(20g，105.8mmol)和碳酸钾(21.9g，158.4mmol)在丙酮(280ml)中的混合物在回流下加热6小时。将所得反应混合物冷却至室温，接着过滤，用TBME(40ml)洗涤所述固体。合并的滤液和洗液在真空中浓缩至约40ml的最终体积。所得溶液用TBME(160ml)稀释并用1M氢氧化钠和盐水洗涤，然后在真空中浓缩至一种油状物，该油缓慢固化，得到标题化合物(28.9g)。
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：5.10(s，2H)，6.86(m，2H)，7.10(m，1H)，7.17(m，1H)，7.29(m，1H)，7.35(m，2H)，7.38(m，1H).
中间体35：
(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基} 苯基)-5-氧代戊酸甲酯
Figure A20088000965500691
方法1：在氮气氛中，在室温下，向搅拌下的金属镁(90g)在无水THF(600mL)中的悬浮液中加入碘(0.3g)。将所得混合物加热至64+/-2℃的内部温度。分两批加入1-[(4-溴苯氧基)甲基]-2-氟苯(693g)在THF(1500mL)中的溶液。首先加入45mL。接着，滴加剩余的溶液(1455mL)。加入后，将所得反应在回流下加热1小时。将所得反应混合物冷却至室温。然后，将此反应混合物缓慢加入到冷却至-60℃下的市场上可买到的(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(300g)在THF(1500mL)中的溶液中，同时保持内部温度低于-60℃。所述加入在2小时内完成。加入后，将所述反应混合物再搅拌15分钟。然后，滴加异丙醇(300mL)，同时维持温度低于-60℃。加入饱和氯化铵水溶液/饱和氯化钠水溶液(2/1；900mL)的混合物，同时维持所述温度在-50℃。加入水(600mL)以溶解该黄色沉淀。分离有机相，接着用13％NaCl水溶液(600mL)洗涤。将所述有机相浓缩至干。然后，加入EtOAc(1500mL)，将所述溶液在减压下蒸发以除去水。所得残余物用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(90∶10至8∶2)洗脱，得到标题化合物(287g)；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.93(d，2H)；7.57(td，1H)；7.44(m，1H)；7.27(m，3H)；7.14(d，2H)；5.24(s，2H)；4.04(m，1H)；3.61(s，3H)；3.03(m，2H)；1.94(m，2H)；1.38(s，9H)。
方法2：在70-75℃下，在约2小时内，向镁屑(12.79g，0.533mol)、微量碘和1，2-二溴乙烷在THF(86ml)中的混合物中加入(4-溴苯基(2-氟苯基)甲基醚)(100g，355.6mmol)在THF(216.25ml)中的溶液。所得混合物在70-75℃下再加热2小时，然后冷却至室温，得到格氏试剂的溶液。将(2S)-5-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(43.25g，177.8mmol)在THF(216.25ml)中的溶液冷却至-60℃，接着在1小时内加入所述格氏试剂的溶液，然后将所述混合物在-60℃下搅拌3小时。滴加异丙醇(43.25ml)，接着滴加饱和氯化铵水溶液(86.5ml)和盐水(43.25ml)，然后将所述混合物温热至室温。加入水(173ml)和50％乙酸(50ml)至pH 6-7，接着加入乙酸乙酯(129.7ml)。分离各层，接着将水相用乙酸乙酯(2×129.7ml)萃取。所得合并的有机层用盐水洗涤，然后在真空中浓缩。所得残余物与己烷(216.2ml)一起进行搅拌，然后滤出固体并用己烷洗涤。向所得固体中加入异丙醇(432.5ml)，接着将该混合物在45℃搅拌15分钟，然后冷却至5-10℃并搅拌2小时。滤出固体，用异丙醇洗涤，干燥，得到固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)：δ(ppm)：1.42(s，9H)；2.04(m，1H)；2.28(m，1H)；3.03(m，2H)；3.74(s，3H)；4.37(m，1H)；5.19(b，1H)；5.20(s，2H)；7.02(d，2H)；7.11(t，1H)；7.17(t，1H)；7.33(m，1H)；7.48(t，1H)；7.94(d，2H)。
中间体36：
(2S)-5-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure A20088000965500701
方法1：在0℃下，向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸甲酯(243g)在无水DCM(2430ml)中的溶液中滴加TFA(461ml)。将所述得混合物温热至室温并搅拌3小时。在真空中除去溶剂和过量的TFA，接着将所得深色油用EtOAc(2×1215mL)反萃取(strip)，接着在高真空中放置过夜。获得红色油状的标题化合物(392g)，其在没有任何进一步提纯的情况下用于下列步骤；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.16(m，2H)；7.60(td，1H)；7.46(m，1H)；7.34(m，2H)；7.27(m，2H)；5.32(s，2H)；5.25(m，1H)；3.77(s，3H)；3.57(m，2H)；2.60(m，1H)；2.34(m，1H)。
方法2：在0-5℃下，向(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸甲酯(46g，103mmol)在DCM(437ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(87.4ml)，然后温热至室温并搅拌3小时。将所得溶液冷却至0-5℃，加入氢氧化钠溶液使其最终pH达到约7。分离水层，用DCM(13ml)萃取，然后将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到固体的标题化合物(33.3g)。
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)：δ(ppm)：2.35(m，2H)；2.95(m，1H)；3.12(m，1H)；3.78(s，3H)；4.89(dd，1H)；5.18(s，2H)；7.00(d，2H)；7.10(m，1H)；7.16(m，1H)；7.29(m，1H)；7.5(t，1H)；7.85(d，2H).
中间体37：
(5R)-5-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯
方法1：在氢化反应器中，将(2S)-5-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(392g)溶于EtOAc(3160ml)中。加入5％铂/碳(Engelhard码44379，水分含量约50％，15.8g)，将反应器充满氢气至2大气压的压力，接着将所述反应混合物搅拌约1.5小时。将所述反应器卸压，通过赛力特硅藻土过滤除去废弃的催化剂，用EtOAc(2×500mL，然后进一步200mL)洗涤。将饱和NaHCO3水溶液(600mL)加入到该滤液中，接着加入13％w/w Na2CO3水溶液(高达pH＝9，1000mL)。将所述混合物搅拌10分钟，然后分离各相。除去水相，然后将有机层用盐水(600mL)洗涤一次。将所得溶液浓缩至干，所得残余物用快速色谱法提纯，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物(133g)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.55(dt，1H)；7.41(m，1H)；7.34(m，2H)；7.23(m，2H)；6.97(m，2H)；5.12(s，2H)；4.09(dd，1H)；3.83(dd，1H)；3.66(s，3H)；2.97(bs，1H)；2.04(m，2H)；1.94(m，1H)；1.52(m，1H)。
方法2：将(2S)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(34g，103.5mmol)在乙酸乙酯(272ml)中的溶液放在高压釜中并用三氟乙酸(7.2ml)处理。5％铂/碳催化剂(1.7g)与乙酸乙酯(68ml)一起以淤浆转入，接着将所述反应在室温下在50psi氢气压力中搅拌5小时。所述混合物通过Hyflo过滤，用乙酸乙酯(272ml)洗涤，然后将所述滤液用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，接着将所述残余物干燥，得到粗油状的标题化合物(还包含一些反异构体)，
1H NMR(300MHz，CHCl3-d)：δ(ppm)：1.7(m，1H)；2.18(m，4H)；3.75(s，3H)；3.91(m，1H)；4.15(m，1H)；5.13(s，2H)；6.96(d，2H)；7.07(m，1H)；7.15(m，1H)；7.30(m，1H)；7.38(d，2H)；7.5(t，1H)。
代表性钠通道阻滞剂实施例8(ENa8)
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺
Figure A20088000965500721
方法1：将(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酸甲酯(32.5g，98.6mmol)在甲醇(65ml)中的溶液冷却至0-10℃。在11小时内分四批加入氨在甲醇中的溶液(约11.2M)(175.4ml，43.8ml，43.8ml，43.8ml)，然后，所述反应在15-20℃搅拌22小时。在真空中除去氨和甲醇，然后加入甲苯(65ml)，接着将该混合物加热到60-65℃，得到一种溶液，然后其在真空中浓缩，接着将所得残余物在60℃下干燥。将甲苯(130ml)和甲醇(0.32ml)加入到所述残余物中，接着将该混合物加热到70-75℃。然后，将所得溶液冷却至15-20℃并搅拌1小时。滤出固体，用甲苯洗涤并在45-50℃干燥，得到固体的标题化合物(21.8g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(m，1H)；1.84(m，1H)；2.04(m，2H)；3.54(m，1H)；4.09(m，1H)；5.12(s，2H)；6.96(d，2H)；7.15(m，1H)；7.25(m，2H)；7.34(d，2H)；7.41(m，2H)；7.55(t，1H)。
方法2：(5R)-5-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯(127g)溶于7NNH3在MeOH中的溶液(1016mL)中，接着将该混合物在室温下搅拌24小时。加入另外7N NH3在MeOH中的溶液(63mL)，接着将该混合物再搅拌15小时。在减压下除去溶剂，接着加入MeOH(635mL)。将所述溶液蒸发至干，获得的白色固体在高真空中放置过周末。在20℃，将所述白色固体悬浮在MTBE/甲苯1∶1(254mL)中的混合物并搅拌1小时。将所述悬浮液过滤，所述固体用MTBE(254mL)洗涤。所述白色固体在40℃在真空中干燥过夜，得到122.4g物质。将此物质再悬浮在MTBE/甲苯1∶1的混合物(245mL)中并在室温下搅拌1小时。将所述混合物过滤，所述固体用MTBE(254mL)洗涤。将获得的白色固体在40℃在真空中干燥过夜，得到标题化合物(109g)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(td，1H)；7.41(m，1H)；7.38(m，2H)；7.34(d，2H)；7.24(m，2H)；7.13(bs，1H)；6.96(d，2H)；5.12(s，2H)；4.09(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.24(bs，1H)；2.07(m，1H)；2.00(m，1H)；1.85(m，1H)；1.40(m，1H)。
代表性钠通道阻滞剂实施例9(ENa9)：
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺盐酸盐
Figure A20088000965500731
方法1：在0℃下，向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(51mg，0.123mmol)在乙酸乙酯(0.9ml)和甲醇(1ml)的混合物中的溶液中加入乙酰氯(28μl，2.5eq)。将所得混合物摇动1.5小时，接着缓慢地将其温热至室温。蒸除溶剂后，将所述残余物用乙醚研制，得到白色固体的标题化合物(42mg，定量的)；手性HPLC：柱：chiralcelOD 10um，250×4.6mm；流动相：A：正己烷；B：乙醇；梯度：等浓度的30％B；流速：0.8ml/分钟；UV波长范围：200-400nm；分析时间：22分钟；保留时间：12.0分钟.[α]D＝-30.5°.MS：(ES/+)m/z：315[MH+]，C18H19FN2O2计算值314；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(br.s.，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.60-7.77(m，1H)，7.51(dt，1H)，7.43(d，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.23(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，2H)，5.13(s，2H)，4.49-4.60(m，1H)，4.19-4.28(m，1H)，2.17-2.38(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)。
方法2：将((5R)-5-(4-{[2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺)(109g)溶于DCM(654ml)中，接着在室温下加入Et2O(654ml)。在室温下滴加1N HCl在Et2O中的溶液(380.4mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤出所述固体，用Et2O(2×327mL)洗涤并在40℃在真空中干燥过夜，得到标题化合物的晶型1(121.24g)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.72(bs，1H)；8.10(bs，1H)；8.08(s，1H)；7.72(s，1H)；7.56(td，1H)；7.49(d，2H)；7.43(qd，1H)；7.25(m，2H)；7.10(d，2H)；5.17(s，2H)；4.61(dd，1H)；4.30(dd，1H)；2.32(m，2H)；2.16(m，1H)；2.02(m，1H)。
方法3：将((5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺)(10g，31.8mmol)溶于DCM(50ml)中并与炭(1g)一起进行搅拌，然后过滤，用DCM(30ml)洗涤。将所得残余物在真空中进行浓缩，除去约20ml的DCM。加入醚(60ml)，接着加入HCl在醚中的溶液(0.84N，40ml)，将该混合物在20-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃并搅拌2小时。将所述固体滤出，用醚洗涤，然后在室温下干燥，得到标题化合物的晶型1(10.25g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(m，1H)；2.18(m，1H)；2.32(m，2H)；4.34(m，1H)；4.64(m，1H)；5.18(s，2H)；7.10(d，2H)；7.25(m，2H)；7.40-7.60(m，4H)；7.77(s，1H)；8.24(s，1H)；11.03(b，1H)。
方法4：在圆底烧瓶中，在0℃下，((5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺)(1.4g，4.45mmol)在乙酸乙酯(14ml)和MeOH(2.5ml)中的溶液用在乙醚中的1M HCl(1.1当量，4.89ml)处理。很快析出沉淀，接着将该混合物在0℃下搅拌1小时。所得混合物用无水乙醚(10ml)稀释，然后在古氏过滤器(孔隙度4，直径5cm)上过滤。所述滤饼在过滤器上用无水乙醚(2×20ml)洗涤，接着将由此获得的白色固体转移到圆底烧瓶中，在高真空中在40℃干燥2小时，然后在室温下在高真空中干燥18小时。获得白色固体的标题化合物的晶型1。
方法5：((5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺)(25g，79.5mmol)溶于乙酸乙酯(750ml)中并与炭(2.5g)一起进行搅拌，然后过滤，用乙酸乙酯(125ml)洗涤。在30分钟内，在20-25℃下，向该滤液和洗液中加入HCl在乙醚中的溶液(1N，103ml)，然后将该混合物在20-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃并搅拌2小时。将所述固体滤出，用乙酸乙酯(2×70ml)洗涤，然后在室温下干燥，得到标题化合物的晶型1(25.5g)。
已经鉴定了实施例9的标题化合物的1型的独特的和能够区分的峰并列于下表中：
Figure A20088000965500751
熔点：230℃。
代表性钠通道阻滞剂实施例10(ENa10)：
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺甲磺酸盐
Figure A20088000965500752
将EtOAc(6ml)加入到(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺(300mg)中，接着将此在60℃下加热1小时以溶解所述化合物。然后，将甲磺酸(65μl，1.05当量)加入到该溶液中，一旦所述甲磺酸加入，所述溶液立即变为浑浊。然后，将此进行温度循环(0-40℃)2天。过滤分离得到白色固体的化合物，用EtOAc洗涤并在真空中在40℃干燥过周末，得到335mg标题化合物。
熔点：192℃。
中间体38
(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙 基)2-甲基酯
向(5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-L-脯氨酸甲酯(2.6g，8.35mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(2.0g，9.18mmol)。在室温下搅拌1小时后，将所述混合物蒸发，残余物用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1至85∶15)洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(3.29g，96％)；Rt(HPLC)：6.55分钟；MS：(ES/+)m/z：434[M+Na+]，312[M-BOC]；C24H29NO5计算值411；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52-7.43(m，4H)；7.43-7.37(m，2H)；7.37-7.30(m，1H)；6.96(d，2H)；5.09和5.06(s，s，2H)；4.99-4.93和4.52-4.44(m，m，1H)；4.76-4.68和4.39-4.32(m，m，1H)；3.82(s，3H)；2.36-2.26(m，1H)；2.26-2.15(m，1H)；2.12-2.01(m，1H)；2.01-1.88(m，1H)；1.42和1.17(s，s，9H)。
参考说明39：
(2S，5R)-2-(氨基羰基)-2-甲基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷甲酸 1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088000965500762
在-78℃下，向(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(1.52g，3.7mmol)在无水THF(27ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.0ml，4.0mmol，1M溶液在THF中)。将所得混合物温热至-20℃并在此温度下搅拌40分钟。然后，再次将所述混合物冷却至-78℃并加入甲基碘(3.15g，22.1mmol)。所述混合物在该相同温度下再搅拌30分钟。在标准处理后，将有机层蒸发。所得粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷和乙酸乙酯(1∶0至9∶1)洗脱，得到标题化合物(1.23g，78％)；Rt(HPLC)：6.76分钟；MS：(ES/+)m/z：448[M+Na+]；C25H31NO5计算值425；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45-7.38(m，4H)；7.35(t，2H)；7.29(t，1H)；6.90(d，2H)；5.04和5.01(s，s，2H)；4.98和4.79(d，d，1H)；3.79(s，3H)；2.50-2.35(m，1H)；2.34-2.22(m，1H)；1.87-1.73(m，2H)；1.58和1.55(s，s，3H)；1.37和1.09(s，s，9H)。在甲基和C5质子间可以观察到NOE。
中间体40
(2R，5R)-2-(氰甲基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二甲酸 1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
所述标题化合物(2.71g，76％)使用如之前参考说明39中所述的类似方法进行制备，使用粗(2S，5R)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(3.25g，7.89mmol)和溴乙腈(3.3mL，47.38mmol在40ml THF中)；Rt(HPLC)：6.4分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)：0.40；MS：(ES/+)m/z：473[M+Na+]；C26H30N2O5计算值450；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.46-7.24(m，7H)；6.94(d，2H)；5.11(s，2H)；4.94-4.78(m，1H)；3.78(s，3H)；3.33(d，1H)；3.22(d，1H)；2.66-2.52(m，1H)；2.42-2.29(m，1H)；2.29-2.16(m，1H)；1.92-1.77(m，1H)；1.38-0.97(br.s，9H)；在芳香族质子和甲基醚间可以观察到NOE。
中间体41：
(2R，5R)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲 基乙基酯
Figure A20088000965500772
向(2R，5R)-2-(氰甲基)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(2.7g，5.99mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入阮内镍(在水中的淤浆)，接着将该混合物在氢气氛(7大气压)中搅拌14小时。滤出催化剂，在减压下除去溶剂，接着将所得固体残余物用甲苯(3×20ml)处理并在真空中干燥。将获得的干燥白色固体在甲醇(40ml)中回流5小时，直到完成成环为止。在减压下除去溶剂，将粗物质用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(95∶5至90∶10)洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.35g，68％)；Rt(HPLC)：3.91分钟；Rf(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)：0.41；MS：(ES/+)m/z：665[2M+Na+]，355[M+Na+]；C18H24N2O4计算值332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.11(s，1H)；7.76和7.66(s，s，1H)；7.43(dd，2H)；6.66(dd，2H)；4.81-4.70(m，1H)；3.29-3.20(m，1H)；3.19-3.09(m，1H)；2.47-2.20(m，2H)；2.08-1.85(m，2H)；1.84-1.74(m，1H)；1.68-1.52(m，1H)；1.33和1.08(s，s，9H)。
参考说明42：
(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-1-吡咯 烷甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088000965500781
向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.936mmol)和碳酸钾(194mg，1.4mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入1-(溴甲基)-2-氟苯(Sigma Aldrich Ltd.)(170μl，l.4mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱显示反应结束后，加入乙酸乙酯和水。然后，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。所述粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(8∶2至7∶3)洗脱，得到标题化合物(306mg，72％)；Rt(HPLC)：5.88分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.51；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.60-7.49(t，2H)；7.46-7.32(m，2H)；7.29-7.15(m，3H)；7.13-7.02(m，1H)；6.98-6.88(m，2H)；5.11(s，2H)；4.87-4.62(m，1H)；2.41-2.16(m，2H)；1.78-1.64(m，1H)；1.64-1.56(m，1H)；1.52(s，3H)；1.32和1.03(s，s，9H)。
中间体43：
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088000965500782
方法a)：
所述标题化合物使用如之前参考说明42中所述的类似方法进行制备，使用起始物料(2R，5R)-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(D25，850mg，2.55mmol)和2-氟苄基溴(0.5mL，3.83mmol)；Rf(HPLC)：5.72分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)：0.45；MS：(ES/+)m/z：463[M+Na+].C25H29FN2O4计算值440；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61(d，2H)；7.56-7.49(m，1H)；7.35-7.28(m，1H)；7.20-7.13(m，1H)；7.12-7.05(m，1H)；7.00-6.94(dd，2H)；5.64和5.6l(s，s，1H)；5.14和5.12(s，s，2H)；5.08和4.88(d，d，1H)；3.58-3.40(m，1H)；3.38-3.24(m，1H)；2.82-2.56(m，1H)；2.43-2.21(m，2H)；2.15-2.00(m，1H)；1.95-1.75(m，2H)，1.45和1.17(s，s，9H)。
方法b)：
向(2R，5R)-2-(氰甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(51.3g)在MeOH(～500mL)中的溶液中加入CoCl2.6H2O(13.04g)。每30分钟，向所得紫色溶液中分三批加入NaBH4(8.29g，8.29g和4.145g分别；放热反应)。将所述反应混合物冷却至环境温度，过滤，接着将所得溶液加热回流过夜。然后，将所述混合物冷却并过滤。加入NH4Cl饱和溶液(513mL)，并在真空中蒸除MeOH。所述水相用EtOAc(2×500mL)萃取，将合并的有机相蒸发至干，所述粗物质用硅胶填料色谱提纯，使用环己烷和乙酸乙酯(1∶1，4∶6，3∶7)洗脱，得到白色固体的标题化合物(22.1g)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.61(m，2H)，7.53(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，2H)，5.58(s，1H)，5.14(m，2H)，5.04-4.86(m，1H)，3.58-3.42(m，1H)，3.32(m，1H)，2.80-2.58(m，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m，1H)，1.93-1.78(m，2H)，1.45(s，3H)，1.17(s，6H)。
中间体44：
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088000965500791
在0℃下，向(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(70mg，0.159mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入60％wt NaH在矿物油中的分散液(10mg，0.238mmol)；在室温下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(30μl，0.477mmol)，接着将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将所述混合物冷却至0℃，加入水(4ml)和乙酸乙酯(10ml)，所得有机层用冰冷的盐水(3×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。所得粗物质用硅胶色谱提纯，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到白色固体的标题化合物(63mg，88％)；Rt(HPLC)：5.99分钟；Rf(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)：0.28；MS：(ES/+)m/z：477[M+Na+]；C26H31FN2O4计算值454.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.66(d，2H)；7.56-7.49(m，1H)；7.35-7.25(m，1H)；7.20-7.13(m，1H)；7.12-7.04(m，1H)；6.97(dd，2H)；5.14和5.12(s，s，2H)；5.02和4.88(d，d，1H)；3.52-3.45和3.41-3.22(m，m，2H)；2.96和2.92(s，s，3H)；2.67-2.56和2.53-2.42(m，m，1H)；2.40-2.22(m，2H)；2.08-1.79(m，2H)；1.77-1.68(m，1H)，1.40和1.16(s，s，9H)。
中间体45：
(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲 基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500801
将(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酸甲酯(175g)溶于EtOAc(1000ml)中并冷却至0℃。在约1小时内，滴加二叔丁基焦碳酸酯(127.5g)在EtOAc(750mL)中的溶液，同时保持温度在约0℃。然后，将所述温度增加到25℃并将该反应在25℃搅拌2小时。加入28％w/w外消旋苹果酸(350mL)，接着将该混合物搅拌约10分钟。然后，有机相用饱和NaHCO3(700mL)洗涤。水相的pH是～8。将有机相浓缩至小体积，然后用环己烷(3×350mL)反萃取，得到标题化合物(240.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(m，1H)；7.50(d，2H)；7.33(m，1H)；7.18(dt，1H)；7.11(m，1H)；6.98(d，2H)；5.16(2s，2H)；4.97-4.46(2bm，1H)；4.73-4.37(2t，1H)；3.83(s，3H)；2.32(m，1H)；2.21(m，1H)；2.08(m，1H)；1.96(m，1H)；1.43-1.18(2bs，9H)。
中间体46：
(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二 甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500811
将上述粗的(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯分为两批。将第一批(100g)溶于无水THF(1000mL)中，然后加入烯丙基溴(42.25g)，最终将所述混合物冷却至-30℃。在约1.5小时内滴加1M LiHMDS的THF溶液(439mL)，同时保持温度在约-30℃。加入水(100mL)，接着将温度达到0℃。加入饱和NH4Cl(500mL)，接着加入水(400mL)和EtOAc(500mL)。将所述反应温热至25℃，并除去水层。将所述有机层浓缩至约700mL并用NaHCO3饱和溶液(200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到油状的标题化合物(119.8g)。所述第二批料(135g)使用无水THF(1350mL)、烯丙基溴(57.04g)和1M LiHMDS的THF溶液(471.5mL)类似地进行反应。处理后，分离得到油状的标题化合物(179g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.53(m，1H)；7.39(m，3H)；7.22(m，2H)；6.95(m，2H)；5.82(m，1H)；5.12(m，4H)；4.80-4.59(2m，1H)；3.74-3.71(2s，3H)；3.01-1.52(m，6H)；1.29-0.98(2s，9H)。
中间体47：
(2R，5R)-2-(2，3-二羟丙基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷 二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500812
所述反应用之前步骤中获得的(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯分两批进行。将第一批(119.8g)溶于10/1丙酮/水(1200mL)的混合物中。加入K2OsO4.2H2O(4.7g)，接着过几分钟后，加入NMO(41.4g)。将所述混合物搅拌7.5小时。所述反应混合物用EtOAc(1200mL)处理，用饱和NH4Cl(1200mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(1200mL)洗涤。有机层通过赛力特硅藻土/活性炭填料过滤，接着浓缩至小体积。加入EtOAc(500mL)，接着将所述溶液用盐水(300mL)洗涤，有机物用Na2SO4干燥，蒸发至干，加入EtOAc(300mL)，接着通过CUNO滤器过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将所述有机物浓缩至干，得到标题化合物(135g)。将第二批(179g)溶于10/l丙酮/水的混合物(1800mL)中。加入K2OsO4.2H2O(5.5g)，接着过几分钟后，加入NMO(56.8g)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。所述反应混合物用EtOAc(900mL)处理，用饱和NH4Cl(2×900mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3(900mL)洗涤。所述有机层通过赛力特硅藻土填料过滤，浓缩至小体积，得到标题化合物(250g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(m，1H)；7.40(m，3H)；7.22(m，2H)；6.95(m，2H)；5.11(m，2H)；4.95-4.25(m，3H)；3.70(bm，3H)；3.50-3.10(m，3H)；2.50-1.50(m，6H)；1.30-0.95(4bs，9H)。
中间体48：
(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二 甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(I48)
Figure A20088000965500821
方法1：所述反应用之前步骤中获得的(2R，5R)-2-(2，3-二羟丙基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯分两批进行。将第一批(135g)溶于10/1丙酮/水(2000mL)混合物中，并加入NaIO4(74.54g)。所述溶液由棕色变为黄色并生成一种悬浮液。将所述混合物在25℃下搅拌过夜。加入另外的NaIO4(2×5.73g)，并再搅拌24小时。加入EtOAc(1000mL)，接着加入水(1000mL)。混合后，除去水相。将所述有机相浓缩得到黄色油，用EtOAc(250mL)反萃取，得到标题化合物(109g)。将第二批(250g)溶于10/1丙酮/水的混合物(1900mL)中，接着加入NaIO4(106g)。所述溶液由棕色变为黄色并生成一种悬浮液。将所述混合物搅拌6小时，然后加入另外的NaIO4(8.15g)并搅拌过夜。加入EtOAc(1000mL)，接着水(2000mL)。混合后，除去水相。将所述有机相浓缩得到黄色油，用EtOAc(300mL)反萃取，得到标题化合物(180g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.72(m，1H)；7.56(m，1H)；7.42(m，3H)；7.24(m，2H)；6.99(m，2H)；5.14(m，2H)4.90-4.79(2m，1H)；3.80-3.77(2s，3H)；3.02(m，1H)；2.83(m，1H)；2.55-1.55(m，4H)；1.32-1.03(2s，9H)。
方法2：将(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(15g)在甲醇(200ml)中的溶液冷却至-10℃。将臭氧气体通过该溶液2小时，然后将所述混合物温热至0-5℃。加入二甲硫醚(7.04ml)，接着将该混合物在0-5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。然后，将所述混合物在真空中在35-50℃浓缩，得到一种残余物。将此残余物用水(45ml)处理，然后用DCM(2×37.5ml)萃取。将合并的萃取液与60-120目硅胶(45g，DCM(75ml)和10％草酸(6ml)的混合物一起搅拌4小时。然后，将所述混合物过滤并用DCM(75ml)洗涤。。将合并的滤液用水(75ml)和10％碳酸氢钠(75ml)和水(75ml)洗涤。然后，将所述溶液用硫酸钠干燥并蒸发，然后在真空中干燥，得到带棕黄色糊状的标题化合物(12.7g)。
中间体49：
(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡 咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500831
所述反应用之前步骤(I48，步骤1)中获得的(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯分两批进行。第一批(109g)溶于MeOH(440mL)中，接着加入2M MeNH2在MeOH中的溶液(347mL)。加入AcOH(11mL)。10分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(49g)。在25℃下，分批加入另外的NaBH(OAc)3(14.7g)。所述反应混合物用28％苹果酸水溶液(200mL)接着用AcOEt(1000mL)淬灭。加入K2CO3，使其pH达到～9。将有机相浓缩至干，再溶于EtOAc(500mL)中并用20％柠檬酸(4×300mL)萃取。将合并的水相用EtOAc(500mL)处理，加入固体K2CO3，直到pH达到～9为止。分离各相，将有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(80g)。将第二批(180g)溶于MeOH(628mL)中，接着加入2M MeNH2在MeOH中的溶液(300mL)。加入AcOH(31mL)。10分钟后，在0℃下分批加入NaBH(OAc)3(78.8g)。将所述反应混合物用饱和NH4Cl(890mL)和EtOAc(890mL)淬灭。分离各相，水相用EtOAc(4×300mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩至干，再溶于EtOAc(500mL)中并用20％柠檬酸(6×150mL)萃取。将合并的水相用EtOAc(600mL)处理，加入固体K2CO3，直到pH达到8/9为止。分离各相，有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(78g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.55(m，1H)；7.42(m，3H)；7.25(m，2H)；6.98(m，2H)；5.14(m，2H)；4.85-4.69(2m，1H)；3.75-3.73(2s，3H)；2.36(bs，3H)2.80-2.25(m，2H)；2.20-2.00(m，3H)；1.70(m，1H)；1.32-1.00(2s，9H)。
中间体50：
(2R，5R)-2-(氰甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸 1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯
Figure A20088000965500841
向之前冷却至-65℃的(2S，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(45g)在无水THF(450ml)中的溶液中滴加1M LiHMDS的THF溶液(115mL)。将所得溶液在-35℃搅拌30分钟。然后，将所述混合物再次冷却至-65℃，接着加入溶于无水THF(180mL)中的溴乙腈(22mL)。将所述混合物在相同温度下再搅拌30分钟。将所述反应用饱和氯化铵溶液(675mL)淬灭，在真空中蒸除THF，接着将所得粗混合物用EtOAc(2×675mL)萃取。将所述有机层蒸发，粗物质用硅胶色谱提纯，使用环己烷和乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到黄色稠油状的标题化合物(51.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.53(t，1H)，7.43(d，2H)，7.29-7.37(m，1H)，7.17(t，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.97(d，2H)，5.16(s，2H)，4.88-4.95(m，1H)，3.90(s，3H)，3.52(d，1H)，3.15(d，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.44(s，9H)。
中间体51
(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡 咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯和(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧 基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
将(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(I48，9.5g)在甲醇(38ml)中的溶液冷却至5-10℃。加入在甲醇中的甲胺(12.7g 24.7％溶液)，接着将该混合物在5-10℃搅拌1小时。加入乙酸(7.6ml)使pH值达到约7，然后将温度升高至20-25℃。在1小时内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.4g)，然后将所得混合物在20-25℃再搅拌2小时。在真空中蒸除甲醇，然后将所述混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)处理。分离各层，接着将水层再用乙酸乙酯(25ml)萃取。将合并的乙酸乙酯溶液用28％柠檬酸溶液(4×50ml)萃取，然后将合并的水层用30％碳酸钠溶液(150ml)和乙酸乙酯处理至pH 9。所述水层再用乙酸乙酯(25ml)萃取，然后合并的乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物的标题化合物(6.6g)，其还包含化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯。
MS：(ES/+)m/z：455[MH+](成环产物)
代表性钠通道阻滞剂实施例11(ENa11)：
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-6-酮
方法1：所述反应用之前中间体49所述的方法中得到的(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯分两批进行。
将第一批(80g)溶于MeOH(320mL)中，加入在IPA中的5-6NHCl(160mL)，接着将该混合物在25℃搅拌过夜。加入13％NH3水溶液(200mL)，在加入期间，将所述反应冷却至0℃，直到完成转化为止。加入EtOAc(320ml)、水(160mL)和NaHCO3饱和溶液(240mL)，接着分离各相。水相用EtOAc(6×80mL)萃取，将有机相浓缩至约400mL，然后用盐水(120mL)洗涤，其用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物(50g)。
将第二批料(81g)溶于MeOH(324mL)中，加入在IPA中的5-6N HCl(162mL)，接着将该混合物在25℃搅拌过夜。加入另外的在IPA中的5-6NHCl(20mL)，接着再搅拌6小时。加入NaHCO3饱和溶液(160mL)和EtOAc(500mL)，接着加入固体NaHCO3至pH值～8。分离各相，水相用EtOAc(2×200mL)反萃取。将合并的有机物浓缩至约400mL。加入DCM(300mL)和盐水(200mL)，分离各相，有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物(67g)。加入DCM(135mL)，在室温下搅拌过夜，然后加热回流3小时，然后冷却回室温。由于不完全的成环反应，加入2M NH3在甲醇中的溶液(12.5mL)，然后加入13％NH3水溶液，至少搅拌2小时以完成成环反应。加入盐水(100mL)，分离各相，有机物用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物(58g)。
将两份粗产物合并，通过色谱柱提纯(DCM/MeOH 25/1)，得到标题化合物(85g)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(dt，1H)；7.41(m，3H)；7.25(t，1H)；7.23(t，1H)；6.97(d，2H)；5.12(s，2H)；4.18(m，1H)；3.28(m，1H)；3.21(m，1H)；2.77(s，3H)；2.50(bs，1H)；2.12(m，1H)；2.01(m，1H)；1.92(m，1H)；1.72(m，2H)。
步骤2：将(2R，5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2-[2-(甲基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯和(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.8g)的混合物溶于MeOH(23.2ml)中，加入IPA中的HCl(14.3％溶液，17.7g)，接着将该混合物在25℃搅拌24小时。加入13％NH3水溶液(14.5ml)，接着将该混合物搅拌4小时。加入EtOAc(60mL)和水(40mL)，分离各相。所得水相用EtOAc(25ml)萃取，然后合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物(5.52g)。将该粗产物通过柱色谱提纯(EtOAc至9∶1EtOAc/MeOH)，得到标题化合物(2.1g)。
代表性钠通道阻滞剂实施例12(ENa12)：
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-6-酮4-甲苯磺酸盐
Figure A20088000965500871
将化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮盐酸盐(57.2g)悬浮在EtOAc(286ml)中，接着加入NaHCO3饱和溶液(229ml)。将各层分离，接着用Na2SO4干燥有机层。
滤出所得盐并用EtOAc(3×57mL)洗涤。
在减压下蒸除溶剂，粗产物用丙酮(2×171mL)反萃取，得到52.7g(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮。
将此化合物溶于丙酮(520mL)中，接着将所述溶液加热至40℃。
在30分钟内加入对甲苯磺酸一水合物(27.84g)在丙酮(260mL)中的溶液。
加入约50mL此溶液后，析出固体。
所述混合物在40℃搅拌4.5小时，然后冷却至室温。
收集固体，用丙酮(3×230mL)洗涤，在高真空中干燥16小时，获得标题化合物的晶型1(70.1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(bs，1H)；8.91(bs，1H)；7.55(m，3H)；7.48(m，2H)；7.43(m，1H)；7.25(m，2H)；7.11(m，4H)；5.18(s，2H)；4.73(dd，1H)；3.41(m，2H)；2.82(s，3H)；2.36(m，5H)；2.29(s，3H)；2.11(m，1H).
已经鉴定了实施例12的标题化合物的1型结晶的独特的和能够区分的峰并列于下表中：
Figure A20088000965500872
熔点：233℃。
代表性钠通道阻滞剂实施例13(ENa13)：
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬 烷-6-酮盐酸盐
Figure A20088000965500891
步骤1：在0℃下，向(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-6-氧代-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.134mmol)在乙酸乙酯(1ml)和甲醇(0.1ml)的混合物中的溶液中加入乙酰氯(60μl，0.806mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，所得胶状固体用Et2O(3×2ml)处理，获得白色固体(53mg)。Rt(HPLC)：3.72分钟；MS：(ES/+)m/z：355[MH+]；C21H23FN2O2计算值354；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.58(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，7.11(d，2H)，5.17(s，2H)，4.80-4.66(m，1H)，3.43-3.37(m，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.23(m，5H)，2.13-2.03(m，1H)。
步骤2：将之前粗产物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(75.85g)用溶于DCM(150ml)中的Et2O(2×150ml)反萃取，接着在室温下加入在IPA中的5-6M HCl(76mL)。蒸除溶剂和过量的HCl，然后用Et2O(2×76mL)和DCM(2×76mL)反萃取(strip)，得到一种泡沫状物。将所述泡沫状物悬浮在Et2O(600mL)和DCM(76mL)中，接着在室温下搅拌过夜。最后，收集固体，所述固体用Et2O/DCM 8/1混合物(3×76mL)洗涤，接着在高真空中在40℃干燥过夜，得到标题化合物(79g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.58(bs，1H)；8.87(bs，1H)；7.55(m，3H)；7.43(m，1H)；7.25(m，2H)；7.11(d，2H)；5.17(s，2H)；4.73(m，1H)；3.40(m，2H)；2.81(s，3H)；2.60-2.20(m，5H)；2.08(m，1H)。
中间体52
2-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基-4-氟-2-丁烯腈
向2，3-二氯苯乙腈(45kg，241.9mole)在甲醇(90升)中的悬浮液中加入30％w/w甲醇钠在甲醇中的溶液(113.5kg，630.6mole)，然后加入氟乙酸乙酯(29.7kg，280.1mole)。所述反应混合物搅拌过夜，产物用盐酸(63.7kg，648mole)在水(350升)中的水溶液析出。过滤所述淤浆，将所得固体溶于乙酸乙酯中并用盐水溶液洗涤。通过真空蒸馏除去乙酸乙酯(100升)。加入DMF(70升)，接着继续蒸馏以除去剩余的乙酸乙酯。
在10分钟内，向在DMF中的所得烯醇中加入碳酸钾(20kg，145mole)。使用乙基碘(37.7kg，241.9mole)在70℃，进行所述烯醇钾的烷基化反应1小时15分钟。所述反应混合物在甲苯(140升)和水(75升)之间进行分配，接着将所述甲苯相用水(50升)洗涤。蒸馏除去甲苯(75升)，得到粗产物的甲苯溶液。
中间体53
(+/-)2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
向在甲醇(60升)中的盐酸胍(25.4kg，266mole)中加入30％w/w甲醇钠在甲醇中的溶液(49.2kg，273.3mole)。将所得悬浮液加热至55℃±2℃。在45分钟内，加入2-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基-4-氟-2-丁烯腈的甲苯溶液，接着将所得混合物在回流下沸腾4小时，冷却，然后用水(230升)猝灭。所述固体沉淀用5份甲醇(25升)洗涤，得到灰白色固体形式的外消旋体(26.3kg，38％收率由2，3-二氯苯乙腈计算)。
代表性钠通道阻滞剂实施例14(ENa14)：
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶
方法1：
向在烧瓶中的外消旋的(+/-)2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶(0.8006g)中加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸.H2O(1.0490g)。加入绝对乙醇(27.7ml)，将所得混合物温热并将所得溶液过夜。然后，从形成的白色结晶固体倾析母液。所述固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。晶体产物的收率为约52％(0.9534g)。
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶(″R(-)对映异构体″)对S(+)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶(″S(+)对映异构体″)的比值是81∶19。
将在最初拆分步骤1中获得的晶体产物(0.8796g)溶解在温热的绝对乙醇(36ml)中。让所述溶液冷却过夜。倾析所述母液。获得的白色结晶固体在真空烘箱中在50℃下干燥过夜；收率69％(0.6111g)。R(-)对映异构体对S(+)对映异构体的比值是94∶6％。
将步骤2的重结晶物质(0.5227g)溶解在温热的绝对乙醇(25ml)中。让所得溶液冷却过夜。然后，倾析所述母液。剩余的白色结晶固体用乙醇(1ml)洗涤并在50℃下在真空烘箱中干燥过夜；收率76％(0.397g)。R(-)对映异构体对S(+)对映异构体的比值是99.8∶0.2。
然后，步骤3的晶体盐用2M NaOH溶液碱化。由此，将蒸馏水加入到所述盐中。将所得淤浆在室温下搅拌。然后，加入2M NaOH，直到pH维持在12为止。将所得悬浮液放置1小时。然后，滤出固体并用水洗涤。所述湿固体在50℃下在真空中干燥，得到一种白色固体。
方法2：
向在烧瓶中的外消旋的(+/-)2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶(78.83g)中加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸.H2O(103.27g)，接着加入绝对乙醇(2727ml)。将所得混合物加热回流，直到所有固体在溶液中为止。将所述溶液放置18小时以冷却至室温。滤出生成的白色固体并在真空中在50℃下干燥3小时。所述干固体在绝对乙醇中重结晶两次(2×1500ml)。将获得的白色结晶固体在50℃下在真空中干燥6小时。获得的干燥晶体产物(22g)中R(-)对映异构体与S(+)对映异构体的比值＞99∶1。
将重结晶母液在真空中进行浓缩，然后用2M NaOH(水溶液)处理以碱化该盐。由此，将水(100ml)加入到该盐(98g)中，接着以50ml一批分批加入2MNaOH溶液(250ml)，同时剧烈搅拌该悬浮液。所述悬浮液维持在pH值12下2小时。滤出白色固体并用水(5×50ml)洗涤，直到维持pH7为止。所述固体在50℃下在真空中干燥4小时，得到所述游离碱(39g)。在干燥游离碱中R(-)对映异构体与S(+)对映异构体的比值为30∶70。
然后，将富集S(+)对映异构体的游离碱再循环到所述外消旋体中。由此，将甲苯(500ml)加入到所述游离碱(39g)中。将所述混合物在回流下加热24小时，然后冷却至室温。滤出棕色固体，将该固体在真空中在50℃下干燥3小时。获得的干燥物质(33g)中R(-)对映异构体与S(+)对映异构体的比值为50∶50。
然后，将此外消旋体进行步骤1以获得更多的＞99％对映异构体纯度的R(-)对映异构体。然后，将合并的盐用2M NaOH溶液碱化。由此，将蒸馏水(250ml)加入到所述盐(86.6g)中，接着将所述淤浆在室温下进行搅拌。然后，以50ml一批分批然后两个2ml一批分批加入2M NaOH(154ml)，直到维持pH值12为止。将所得悬浮液放置1小时，然后滤出固体并用水(7×100ml)洗涤。将所述湿固体在50℃下在真空中干燥，对于此批料，获得一种浅黄色固体(37.9g)。然而，其它批料得到一种白色固体。所述干燥物质中R(-)对映异构体对S(+)对映异构体的比值是99.7∶0.3。
化学纯度＝99.2％
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶的性质
1.化学/理化性质
物理性质：白色固体
熔点：215-216C
分子式：C11H9Cl2FN4
分子量：287.13
旋光度：[α]25.5 D  ＝-56.75(c＝0.53，EtOH)
[α]25.5 Hg546＝-72.07(c＝0.53，EtOH)
对映异构体的旋光度：[α]25.5 D＝+59.20(c＝0.52，EtOH)
[α]25.5 Hg546＝+70.00(c＝0.52，EtOH)
NMR数据：
7.65(dd，1H，4′)；7.39(t，1H，5′)；7.23(dd，1H，6′)；6.15(s，2H，2-NH2)；5.98(s，2H，4-NH2)；4.88(四重峰(q)，1H，CH2F)；4.64(q，1H，CH2F)
代表性钠通道阻滞剂实施例15(ENa15)：
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶甲磺酸盐
将甲磺酸(0.158ml，0.234g，2.39×10-3mole)加入到R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶在干乙醚(21ml)中的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤悬浮液，用干乙醚(5ml)充分洗涤，抽吸干燥并在真空中在室温下干燥。
收率  0.911g(93％)
熔点  245-247C
生物学测定
化合物用作NK1受体拮抗剂的能力可以使用沙鼠顿足模型(gerbill foottapping model)进行测定，该模型如Rupniak & Williams，Eur.Jour.ofPharmacol.，1994所述。
该化合物口服给药，以及四小时后将NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))(3pmol，5μL，脑室内(icv))直接输注到所述动物的脑室内。由NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))引起的后足顿足的持续时间使用停表连续记录3分钟。抑制50％由NK1激动剂(例如δ-氨基戊酰基6[Pro9，Me-Leu10]-P物质(7-11))引起的顿足所需的测试化合物的剂量以mg/kg表示，称为ED50值。或者，所述化合物可以皮下或腹膜内给药。
本发明化合物调节电压-门控钠通道亚型NaV 1.3的能力可以由下列试验测定。
细胞生物学
通过用pCIN5-hNav1.3载体使用lipofectamine(Invitrogen)转染方法转染CHO细胞，产生表达hNaV1.3通道的稳定细胞系。pCIN5是双顺反子载体，用于生成哺乳动物细胞系，所述细胞系使得所有新霉素抗性细胞易于表达重组蛋白质(参见Rees S.，Coote J.，Stable J.，Goodson S.，Harris S.& LeeM.G.(1996)Biotechniques，20，102-112)，这是由于重组体cDNA连接新霉素-选择性标记物CMV启动子的cDNA下游(详情参见Chen YH，Dale TJ，Romanos MA，Whitaker WR，Xie XM，Clare JJ.Cloning，distribution andfunctional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur JNeurosci，2000 Dec；12，4281-9)。细胞在Iscove的改进的Dulbecco培养基(Iscove’s modified Dulbecco’s medium)(Invitrogen)中培养，所述培养基包含10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素-链霉素(Invitrogen)、1％非必须氨基酸、2％H-T补充剂和1％G418(Invitrogen)，并放置在37℃在包含5％CO2的潮湿环境中。从T175培养瓶中移出细胞用于传代，使用Versene(Invitrogen)收集细胞。
细胞制备
细胞在T75烧瓶中生长至60-95％汇合。通过除去生长培养基而回收(lift)细胞，并用1.5ml温热(37℃)Versene(Invitrogen，15040-066)培养6分钟。将收集的细胞悬浮在10ml PBS(Invitrogen，14040-133)中。然后，将细胞悬浮液放入10-ml离心管中并以700rpm离心2分钟。离心后，除去上清液并将细胞沉淀再悬浮在3ml PBS中。
电生理学
使用Ion WorksHT平面阵列电生理学技术(Molecular Devices Corp.)在室温(21-23℃)下记录电流。使用微机(Dell Pentium 4)进行刺激方案和数据获取。为了测定平面电极孔电阻(planar electrode hole resistances)(Rp)，每孔间施加10mV，160ms电势差。这些测定在细胞加入前进行。加入细胞后，在抗生素(两性霉素)循环前进行密封试验以实现胞内通路(intracellular access)。在试验脉冲确定漏泄电导之前，通过施加160ms超极化(10mV)前脉冲200ms，在所有试验中进行泄漏扣除。施加从保持电势-90mV到0mV的试验脉冲步进(test pulses stepping)20ms并以10Hz的频率重复10次。在所有试验中，试验脉冲方案在不存在(前读数)和存在(后读数)化合物的情况下进行。前读数和后读数通过加入化合物并接着进行3-3.5分钟培养而分开。
溶液和药物
所述胞内溶液含有下列物质(以mM表示)：葡糖酸钾100，KCl 40mM，MgCl2 3.2，EGTA 3，HEPES 5，调节到pH为7.25。两性霉素以30mg/ml储备液的形式制备并用内部缓冲溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。所述外部溶液是Dulbecco’s PBS(Invitrogen)并且含有下列物质(以mM表示)：CaCl20.90、KCl 2.67、K3PO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、Na3PO4 8.10，pH为7.4。化合物用DMSO制备成10mM储备液的形式并随后进行1∶3系列稀释。最终，所述化合物用外部溶液稀释1∶100，得到1％的最终DMSO浓度。
数据分析
分析记录并使用密封电阻(seal resistance)(＞40MΩ)和电流峰值(＞200pA)在没有化合物的情况下过滤以从其它分析中除去不适合的细胞。药物加入前和药物加入后之间的成对比较用来确定每种化合物的抑制作用。抑制由第一去极化脉冲引起的电流的50％所需的化合物浓度(强直性(tonic)pIC50)通过拟合Hill方程与浓度响应数据进行确定。此外，通过评价化合物对第十去极化脉冲相对于第一去极化脉冲的作用，确定化合物的使用-依赖性抑制的性质。在不存在和存在药物的情况下计算第十脉冲对第一脉冲的比值并由此计算％使用-依赖性抑制。数据使用与强直性(tonic)pIC50相同的方程拟合，并计算产生15％抑制的浓度(使用-依赖性pUD15)。
临床前试验
大鼠MEST模型
试验准备
此项工作依照the Home Office Guidance on the operation of theAnimals(Scientific Procedures)Act 1986和GlaxoSmithKline伦理学标准进行。雄性CD大鼠(100-145g)由Charles River，UK供应。将动物分组圈养(每笼6只)，自由取食(标准啮齿动物食物；Harlan，UK)和水，12小时光照和12小时黑暗周期(在上午7点光照)。在所有情况下在到达GSK和研究之间，至少需要一周时间来适应。
试验方案
动物以适宜的剂量、途径和预处理时间给予测试化合物，接着将它们放回笼子中。试验在与圈养使用的房间分开的房间中进行。涉及确定强直性后肢伸肌癫痫发作阀值的测试使用Hugo Sachs Electronik刺激器，其释放0.3秒持续时间、50Hz、正弦波形的，在1至300mA之间充分可调的恒定电流。刺激通过角膜电极释放(Stean TO，Atkins AR，Heidbreder CA，Quinn LP，TrailBK，Upton N.(2005)Br J Pharmacol.144(5)：628-35)。癫痫发作阈值使用Kimball等的‘up and down’方法进行测定(1957)(Kimball AW，Burnett WT Jr，Doherty DG.(1957)Radiat Res.7(1)：1-12)。在每组中第一个测试的动物用期望接近于癫痫发作诱导的阈值的电流刺激。如果没有引起强直性癫痫发作，那么然后该组中的下只动物接受比其高5mA的刺激。如果引起强直性癫痫发作，那么该组中的下只动物接受比其低5mA的刺激。在对照(溶媒)组中对所有动物重复此试验。在用钠通道阻滞剂治疗的组的情况中，使用10-30mA的幅度。
附属动物(satellite animals)(n＝3/组)接受与试验组相同的药物或药物组合，并在给药后适宜的时间挑出。采集血液和脑样品对这些组(compartments)进行药物浓度分析。
药物和材料
所有剂量以碱的形式计算。在试验前30分钟，ENa9和ENa13通过皮下(s.c.)途径以1ml/kg在2％v/v DMSO/盐水溶媒中给药。在试验前60分钟，ENa7和ENa14在1％w/v甲基纤维素/水溶媒中以2ml/kg口服(p.o.)给药。在试验前60分钟，化合物ENK6通过腹膜内(i.p.)途径给药，或者在试验前15分钟，化合物ENK6通过s.c.途径给药。在这两种情况下，都将ENK6溶于盐水中。
数据分析
诱导癫痫发作以“全有或全无”的作用评分方式进行测定，每种动物或被评为“有(+)”或被评为“无(0)”。各治疗组的数据记录为在所使用的每一电流水平下的“+”和“0”的数目，根据Kimball等(1957)的方法将此信息用于计算CC50值(50％的动物表现出癫痫发作行为所需的电流值)+平均标准误差。药物作用以CC50改变％的形式计算。药物治疗动物组和适宜的溶媒治疗组间的显著差异根据Litchfield和Wilcoxon(1949)的方法进行评价。单独钠通道阻滞剂或钠通道阻滞剂与ENK6组合间的差异的统计学意义使用Student的t检验进行评价。
ENa9/ENK6组合
在MEST中，皮下给予3mg/kg剂量的ENa9得到小的、但显著增加的癫痫发作阈值，而皮下给予更低的剂量1mg/kg是非活性的。当单独给药时，ENK6(30mg/kg，腹膜内)对癫痫发作阈值没有作用。但是，在ENK6存在下，ENa9在皮下给予1mg/kg的低剂量时显著地增加了癫痫发作阈值(CC50(mA)增加133％)并在皮下给予3mg/kg时显著更大地增加了癫痫发作阈值(CC50(mA)增加323％)(图1)。
图1
Figure A20088000965500961
图1：ENa9和ENK6在大鼠MEST模型中的作用。ENK6(30mg/kg，腹膜内，60分钟ptt)；ENa9(1.0&3.0mg/kg，皮下，30分钟ptt)。***p＜0.001相对于校正的(corr)溶媒，Wilcoxon检验。###p＜0.001，对校正的溶媒/ENa9组，t检验。
在ENK6存在下，观察到血液或脑的ENa9浓度没有增加(表1)，这表明PK相互作用不能解释PD作用增加。
表1
Figure A20088000965500971
表1：在附属动物(每组n＝2，除*n＝1外)的血液和脑中的ENa9和ENK6浓度。给药(exposure)的小差异在动物间差异的范围内。
ENa13/ENK6组合
发现3mg/kg皮下剂量的ENa13得到稳固的和显著增加的癫痫发作阈值，而更低的1mg/kg皮下剂量是非活性的。当单独给药时，ENK6(30mg/kg，腹膜内)对癫痫发作阈值没有作用。在ENK6存在下，ENa13在1mg/kg显著地增加了癫痫发作阈值(CC50(mA)增加118％)并在3mg/kg也显著增加了癫痫发作阈值(CC50(mA)增加129％)(图2)。
图2
Figure A20088000965500972
图2：ENa13和ENK6在大鼠MEST模型中的作用。ENK6(30mg/kg，腹膜内，60分钟ptt)；GSK1061436A(1.0和3.0mg/kg，皮下，30分钟ptt)。***p＜0.001，相对于校正的溶媒，Wilcoxon检验；###p＜0.001，相对于校正的溶媒/′ENa13，t检验。
在NK1拮抗剂存在下，没有观察到ENa13浓度增加(表2)，这表明PK相互作用不能解释PD作用增加。
表2
表2：在附属动物(每组n＝2，除*n＝1外)的血液和脑中的ENa13和ENK6浓度。钠通道阻滞剂的浓度差在动物间差异的范围之内。
ENa7/ENK6组合
在试验前60分钟，将ENa7口服给药于大鼠，而ENK6在试验前15分钟皮下给药。附属动物类似地给药，以便估算两种药物的血液和脑中浓度。测试口服给药1mg/kg剂量的拉莫三嗪，以及口服给药3mg/kg剂量的拉莫三嗪。进行两个独立的试验，第一个试验使用10mg/kg皮下给予ENK6，第二个试验使用30mg/kg皮下给予ENK6。在每个试验中，ENK6单独对癫痫发作阈值没有作用，而正如所预料的那样，1mg/kg的ENa7单独对癫痫发作阈值几乎没有增加，而更高的剂量3mg/kg的ENa7则显著地使癫痫发作阈值增加128-205％。在ENK6存在下，1mg/kg剂量的拉莫三嗪显著地增加了癫痫发作阈值(在第一试验中CC50(mA)增加61％以及在第二试验中CC50(mA)增加145％)，并在3mg/kg的剂量下产生接近最大的阈值增加(在第二试验中CC50(mA)增加233％)(图3和4)。在附属动物中测得的ENa7的血液和脑中浓度报告在表3和4中。
图3
Figure A20088000965500991
图3：在大鼠MEST模型中ENa7和ENK6(10mg/kg，皮下)的作用。ENK6(10mg/kg，皮下，15分钟ptt)；Ena7(1和3mg/kg，口服，60分钟ptt)。垂直箭头表示CC50值不能确定，但是大于180mA(增加＞780％)。*p＜0.05，***p＜0.001，相对于校正的溶媒，Wilcoxon检验。##p＜0.01，相对于校正的溶媒/ENa7组，t检验。
图4
Figure A20088000965500992
图4：在大鼠MEST模型中ENa7和ENK6(30mg/kg，皮下)的作用。ENK6(30mg/kg，皮下，15分钟ptt)；Ena7(1和3mg/kg，口服，60分钟ptt)。***p＜0.001，相对于校正的溶媒，Wilcoxon检验。###p＜0.001，相对于校正的溶媒/ENa7组，t检验。
在附属动物中测得的ENa7的血液和脑中浓度报告在表3和4中。
表3
表3：在附属动物(每组n＝2-3，除*n＝1外)的血液和脑中的ENa7和ENK6浓度。钠通道阻滞剂的浓度差在动物间差异的范围之内。
表4
Figure A20088000965501002
表4：在附属动物(每组n＝2，除*n＝1外)的血液和脑中的ENa7和ENK6浓度。钠通道阻滞剂的浓度差在动物间差异的范围之内。
ENa15+ENK6
在试验前60分钟，将ENa15口服给药于大鼠，而ENK6(30mg/kg)在试验前15分钟皮下给药。附属动物类似地给药，以便估算两种药物的血液和脑中浓度。测试口服给药0.3mg/kg剂量的ENa15，以及口服给药1mg/kg剂量的ENa15。ENK6单独对癫痫发作阈值没有作用。0.3mg/kg的ENa15单独对癫痫发作阈值没有增加，而更高的剂量1mg/kg显著地使癫痫发作阈值增加292％。在ENK6存在下，ENa15在之前的非活性剂量0.3mg/kg下显著地增加了癫痫发作阈值(CC50(mA)增加176％)，并且在1mg/kg下也显著增加阈值(CC50(mA)增加51％)(图5)。
图5
Figure A20088000965501011
图5：在大鼠MEST模型中ENa15和ENK6(30mg/kg，皮下)的作用。ENK6(30mg/kg，皮下，15分钟ptt)；ENa15(0.3&1mg/kg，口服，60分钟ptt)。***p＜0.001，相对于校正的溶媒，Wilcoxon检验。###p＜0.001，相对于校正的溶媒/ENa15组，t检验。
炎性超敏性疼痛的FCA(弗氏完全佐剂)模型
下列系列研究表明，钠通道化合物(ENa7)和NK1拮抗剂(ENK6)的组合在炎性超敏性疼痛的FCA模型中产生了协同作用：
a)测试ENa7单独和ENK6单独对FCA诱导疼痛超敏反应的作用；此研究的目的是确定用于组合研究的ED20剂量；
b)然后，评价ENa7和ENK6的组合(ED20剂量)对FCA诱导超敏反应的作用；
c)评价ENa7和ENK6固定剂量比(1∶1.25)的组合对FCA诱导疼痛超敏反应的作用。
a)ENa7单独和ENK6单独对FCA诱导的疼痛超敏反应的作用
方法
·获得首次用于试验的荷重读数。使用大鼠双足平衡法测痛仪(Ratincapacitance tester)(Linton仪)测定对疼痛的超敏性。这种仪器需要一年一次保养并应该经常校准
·然后，所有大鼠接受足底内注射100ul的FCA(弗氏完全佐剂)到左后爪中。使用前，将FCA超声处理15分钟。
·FCA给药约23小时后，收集前剂量荷重读数。然后，将所有动物根据它们的FCA窗口(前剂量差异(克)-首次用于试验(Naive)差异(克))分类(rank)并随机给药。FCA窗口小于30g的大鼠将排除出该试验。
·然后，根据分类和随机给药，视情况皮下给予动物溶媒(1％甲基纤维素)或，皮下给予ENK60.1-3mg/kg或口服给与ENa70.1-3mg/kg，口服给与西乐葆10mg/kg(阳性对照)。
·给药1小时后，在荷重装置中对动物进行评价。
·该研究是盲目的和随机的，通过FCA窗口使用拉丁方格法。
·通过使用首次用于试验的值、前剂量值和后剂量值，逆转％计算如下：逆转％＝[(前剂量值-后剂量值)/(前剂量值-首次用于试验的值)]×100。
·如果合适的话，使用Prism4计算图表和ED50值。
·使用ANOVA进行统计分析，接着使用统计程序包Statistica 6.1计算最小二乘法平均值。
·根据剂量响应曲线，确定组合研究的ED20
结果
-ENa7单独对FCA诱导的疼痛超敏反应的作用
ENa7(0.1-3.0mg/kg，口服)产生剂量相关的FCA诱导超敏反应的逆转，其中ED50为0.35(0.14-0.59)mg/kg，口服。ED20是0.2mg/kg，口服(图6)。
图6
Figure A20088000965501031
-ENK6单独对FCA诱导疼痛的超敏反应的作用
ENK6(0.1-3.0mg/kg，口服)产生剂量相关的FCA诱导超敏反应的逆转，其中ED50为0.40(0.23-0.68)mg/kg，口服。计算的ED20是0.08mg/kg，口服(图7)
图7
Figure A20088000965501032
因此，计算的所述固定剂量比是1.25∶1。此比值用来计算固定剂量比研究的剂量。
b)ENa7和ENK6组合(ED20剂量)对FCA诱导的疼痛超敏反应的作用
方法
·获得首次用于试验的荷重读数。使用大鼠双足平衡法测痛仪(Linton仪)测定对疼痛的超敏反应。这种仪器需要一年一次保养并应该经常校准
·然后，所有大鼠接受足底注射100ul的FCA(弗氏完全佐剂)到左后爪中。使用前，将FCA超声处理15分钟。
·FCA给药约23小时后，收集前剂量荷重读数。然后，将所有动物根据它们的FCA窗口(前剂量差异(克)-首次用于试验差异(克))分类并随机给药。FCA窗口小于30g的大鼠将排除出该试验。
·然后，口服给予动物溶媒或口服给予ENa70.1mg/kg。30分钟后，根据分类和随机给药，再次给予动物溶媒或皮下给予ENK60.08mg/kg。各组详细情况参见表5。
·给药1小时后，在荷重装置中对动物进行评价。
·该研究是盲目的和随机的，通过FCA窗口使用拉丁方格法。
·通过使用首次用于试验的值、前剂量值和后剂量值，逆转％计算如下：逆转％＝[(前剂量值-后剂量值)/(前剂量值-首次用于试验的值)]×100。
·使用ANOVA进行统计分析，接着使用统计程序包Statistica 6.1计算最小二乘法平均值。
·使用prism5计算ED50和ED20值和图表
表5
  治疗   剂量mg/kg   剂量体积(Dosevol.)ml/kg   给药途径   n   组
  100μl FCA+溶媒(口服)30分钟后，溶媒(皮下) -   5   口服   6   A
  100μl  FCA  +ENa70.1mg/kg(口服)，30分钟后，溶媒(皮下)   5   口服   6   B
  100μl FCA+溶媒(口服)，30分钟后，ENK60.08mg/kg(皮下)   5   口服   6   C
  100μl FCA+拉莫三嗪，30   5   口服   6   D
  分钟后，ENa7
  100μl FCA+溶媒(口服)，30分钟后，西乐葆10mg/kg(口服)   5   口服   6   E
结果
-ENa7和ENK6组合(ED20剂量)对FCA诱导的疼痛超敏反应的作用
使用0.1mg/kg剂量(口服)的ENa7和0.08mg/kg剂量(口服)的ENK6的组合研究(ED20剂量)；该组合对FCA诱导的超敏反应产生显著的逆转，其至少是加和的(additive)(图8)
图8
Figure A20088000965501051
c)测试ENa7/ENK6组合在固定剂量比(1∶1.25)下的方法
·获得首次用于试验的荷重读数。使用大鼠双足平衡法测痛仪(Linton仪)测定对疼痛的超敏反应。这种仪器需要一年一次保养并应该经常校准
·然后，所有大鼠接受足底注射100ul的FCA(弗氏完全佐剂)到左后爪中。使用前，将FCA超声处理15分钟。
·FCA给药约23小时后，收集前剂量荷重读数。然后，将所有动物根据它们的FCA窗口(前剂量差异(克)-首次用于试验差异(克))分类并随机给药。FCA窗口小于30g的大鼠排除出该试验。
·然后，将动物以1.25∶1的固定剂量比按照如下根据分类和随机给药(表6)
表6
  治疗固定剂量比值1.25∶1   n   组
  100μl FCA+溶媒(口服)，30分钟后，溶媒(皮下)   6   A
  100μl FCA+ENa70.1mg/kg(口服)，30分钟后，ENK60.08mg/kg(皮下)   6   B
  100μl FCA+ENa70.03mg/kg(口服)，30分钟后，ENK60.024mg/kg(皮下)   6   C
  100μl FCA+ENa70.01mg/kg(口服)，30分钟后，ENK60.008mg/kg(皮下)   6   D
  100μl FCA+ENa70.003mg/kg(口服)，30分钟后，ENK60.0024mg/kg(皮下)   6   E
  100μl FCA+溶媒(口服)，30分钟后，西乐葆10mg/kg(口服)   6   F
·给药1小时后，在荷重装置中对动物进行评价。
·该研究是盲目的和随机的，通过FCA窗口使用拉丁方格法。
·通过使用首次用于试验的值、前剂量值和后剂量值，逆转％计算如下：逆转％＝[(前剂量值-后剂量值)/(前剂量值-首次用于试验值的值)]×100。
·使用FCA宏(macro)分析数据，所述FCA宏写入由Paul Lloyd.开发的excel(1.5版)，以及如果合适的话使用Prism5计算图表和ED50
·使用ANOVA进行统计分析，接着使用统计程序包Statistica 6.1计算最小二乘法平均值。
结果
-ENa7和ENK6的组合(固定剂量比1.25∶1)对FCA诱导疼痛的超敏反应的作用
ENa7和ENK6的组合对FCA诱导的超敏反应产生与剂量相关的逆转。对数据进行统计分析，表明这种作用是高度协同的(图9)。
图9
Figure A20088000965501071
结果总结：
ENK6对FCA诱导的超敏反应产生与剂量相关的逆转。计算的ED20为约0.08mg/kg(皮下)
ENa7对FCA诱导的超敏反应产生与剂量相关的逆转。计算的ED20为约0.1mg/kg(口服)
ENa7的ED20和ENK6的ED20对FCA诱导的超敏反应没有显著作用。
ENa7和ENK6的组合对FCA诱导的超敏反应产生非常显著的逆转，其与西乐葆并无显著不同；该作用至少是加和的。
该固定剂量比是1.25；该固定剂量比研究表明，当ENa7与NK1拮抗剂ENK6组合时，具有高度显著的协同作用。
因此，该数据表明ENa7与ENK6组合产生高度的协同作用。

Claims (5)

1.药物组合物，其包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中它们中的至少一种为低于治疗剂量，该药物组合物作为组合制剂用于同时或依次给药。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂是R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
4.权利要求1的药物组合物，其用于治疗。
5.权利要求1的药物组合物，其用于治疗癫痫症、情感障碍或疼痛。
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