MXPA03008841A - Formulacion de una solucion oral de lamotrigina. - Google Patents

Abstract

La formulacion a proteger, es una solucion oral de lamotrigina de concentracion de 0.01mg/ml hasta 50 mg, que buscan dar un tratamiento de induccion y adherencia de lamotrigina al paciente, en tomas unicas al dia poder obtener el mismo efecto terapeutico durante la induccion de la lamotrigina, el cual funciona como un tratamiento para la depresion bipolar, ademas de disminuir su efectos secundarios.

Description

FORMULACION DE UNA SOLUCION ORAL DE LAMOTRIGINA CAMPO DE LA INVENCION Tecnología Farmacéutica OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de realizar una formulación de solución oral de lamotrigina, es que dicha formulación pueda ser absorbida de manera inmediata a torrente sanguíneo y se encuentre biodisponible, para que sea absorbido de una manera rápida por el paciente , en este caso generalmente adolescentes y niños, esta presen+sción se administra a los pacientes al inicio del tratamiento, para posteriormente llevar continuamente la presentación de liberación prolongada ANTECEDENTES Antecedentes de lamotrigina y Formula Química.

La lamotrigina es un derivado de la feniltriazina aprobado por la FDA para tratar convulsiones parciales en adultos cuando es utilizado con otros fármacos.

Su nombre químico en 3,5-diamino-6-(2-3-diclprofenil)-1 ,2,4- triazina con un peso molecular DE 256.0 g, su formula molecular es C9H7N5CI2.

? ?? Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.

La lamotrigina inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque máximo. La lamotrigina bloquea la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas de la médula espinal "in vitro", acción compatible con el bloqueo de los canales del (Na+) Sodio dependientes del voltaje.

Juntos, estos resultados semejantes a los observados con fenilhidantoina y carbamazepina.

Por lo anterior la lamotrigina aumenta selectivamente el umbral de actividad de epilépticas localizadas, lo que sugiero que este es el mecanismo que bloquea el inicio de las fases depresivas o maniáticas.

Xie Xiemin y Hagan han sugerido un posible mecanismo de la eficacia terapéutica en los trastornos bipolares de manera indirecta se propone que la lamotrigina disminuye la liberación excesiva de neurotransmisores en el cerebro, se esperaría que esta actividad regale la transmisión de señales aberrantes de procedencia intracelular e intercelular en regiones criticas de la región frontal del sistema limbico, por lo que podemos inferir que la lamotrigina es un estabilizador del estado de ánimo.

La liberación excesiva del glutamato y la despolarización de las neuronas, juegan un importante papel en la generación de convulsiones al igual que en los trastornos de manía y depresión este mecanismo es el punto vital de acción de la lamotrigina que bloquea los eventos fisiopatológicos, respetando la neurofisiología de los neurotransmisores evidenciando su eficacia clínico - terapéutica.

Farmacocinetica.

La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y se metaboliza primordialmente por glucoromidación , la vida media plasmática de una sola dosis, es de hasta 24 horas. El empleo simultaneo de Fenilhidantoína, Carbamazepina, Fenobarbital o Prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta en un 37.5 %, que son hasta las 15 horas aproximadamente.

Efectos adversos.

En los datos combinados de los estudios de monoterapia, la lamotrigina fue mejor tolerada que los agentes comparativos, en lo que respecta a sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo, los reportes de sedación, astenia y ataxia tuvieron una frecuencia significativamente menor que en los pacientes bajo tratamiento con lamotrigina que en los tratados con carbamazepina y el mareo se presentó en un número significativamente mayor que en los pacientes tratados con carbamazepina tabla 1. La frecuencia global de erupción cutánea fue semejante en todos los grupos de tratamiento, a pesar de las dosis relativamente altas de lamotrigina utilizada durante el primer mes de los estudios de doble ciego.

Tabla 1.

Lamotrigina (n=433)% Carbamazepina (N=246)% Efecto Adverso De los pacientes que de ñas pacientes que reportaron reportaron(IC de 95%).

Cefalea 20 17 (-3,9) Astenia 16 24 (-15, -2) Erupción cutánea 12 14 (-8,3) Náuseas 10 10 (-5,5) Mareo 8 14 (-11 ,-1) Sedación 8 20 (-18, -6) Insomnio 6 2 (1 ,7) Temblor 2 < 1 Ataxia < 1 6 (-8,-2) Los eventos adversos reportados más frecuentemente en los estudios controlados con placebo de lamotrigina como tratamiento adicional son erupción cutánea, diplopía, visión borrosa, mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, fatiga, temblor, trastornos gastrointestinales, irritabilidad /agresión, agitación y confusión.

Aunque estos eventos se reportaron más frecuentemente en los pacientes tratados con lamotrigina que en los que son tratados con placebo, las diferencias rara vez alcanzaron relevancia estadística, ya fuese en los estudios individuales o en un meta-análisis de cuatro estudios controlados.

Los eventos adversos reportados en los estudios abiertos de tratamiento adicional para los adultos y los reportados espontáneamente, son cualitativamente semejantes a los reportados en los estudios controlados.

En un estudio de Calabrese y cois., la lamotrigina fue bien tolerada y la incidencia de efectos gastrointestinales (náusea, diarrea) y efectos adversos neurológicos (cefalea, somnolencia, insomnio) ocurrieron más frecuentemente en el grupo de litio en comparación con la lamotrigina y placebo. Los eventos adversos que provocaron la descontinuación de litio incluyeron: náusea (8%) y temblor (5%), de los cuales, ambos fueron significativamente más altos que con lamotrigina. No se reportó rash.

En el estudio de Bowden y cois., la lamotrigina fue bien tolerada, contrastando con la alta incidencia de eventos adversos observada en los pacientes tratados con litio. También en este estudio no hubo reportes de rash severo.

Anteriormente, las altas concentraciones plasmáticas iniciales de lamotrigina habían sido identificadas como un factor de influencia en la aparición de las reacciones cutáneas asociadas con la carbamazepina. Por lo tanto, la frecuencia de la erupción cutánea en los estudios clínicos de lamotrigina fue examinada en lo que respecta al régimen posológico inicial de lamotrigina y se encontró una relación semejante. En los estudios de monoterapia, la frecuencia de erupción cutánea que requirió descontinuación fue de 11.6 % en los pacientes que recibieron una dosis inicial de 100 mg y 9.2 % en los que recibieron una dosis inicial de 50 mg, y de 2.2 % en los que recibieron una dosis inicial de 25 mg. Las recomendaciones posológicas de lamotrigina fueron revisadas para incluir una dosis inicial baja y continuar con escalamiento lento de la dosis.

La experiencia subsecuente con lamotrigina indica que la erupción cutánea se presenta menos frecuentemente con el régimen posológico revisado. Por consiguiente, no debería excederse la dosis inicial recomendada. Esto es especialmente importante en los pacientes que reciben comedicación con valproato sódico, pues el efecto inhibitorio enzimático de este fármaco resulta en concentraciones plasmáticas más altas de lamotrigina.

Cuando se presentan, casi todas las erupciones son de apariencia maculopapular y aparecen dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento con lamotrigina, remitiendo espontáneamente al; descontinuar el fármaco. Como ha habido reportes de reacciones dermatológicas serias, todos los pacientes que presenten una erupción cutánea deben ser valorados inmediatamente y debe considerarse la descontinuación de Iamotrigina.

En conjunción con la erupción cutánea se han reportado varias reacciones, tales como fiebre, malestar general, síntomas de tipo gripal, somnolencia, y en raras ocasiones, disfunción hepática, linfadenopatía, leucopenia y trombocitopenia. Se recomienda vigilar estrechamente los parámetros hepáticos, renales y de coagulación en pacientes que presenten esas reacciones en forma aguda, especialmente en el primer mes del tratamiento con Iamotrigina.

Descontinuaciones.

En los estudios clínicos, las descontinuaciones del tratamiento con Iamotrigina por eventos adversos se presentaron con baja frecuencia. En los estudios comparativos de monoterapia. hubo significativamente menos descontinuaciones en los grupos de Iamotrigina (9.5%) comparado con los grupos de carbamazepina (19.1 %).

El evento adverso más común que causó la descontinuación del tratamiento con Iamotrigina fue la erupción cutánea, con una tasa máxima de abandonos del 6.0 % dentro de todos los estudios de monoterapia (en comparación con 8. 9 %, de los tratados con carbamazepina). Sin embargo, la tasa de descontinuación bajó a alrededor del 2% con el esquema posológico más bajo que se utiliza actualmente.

Las razones más frecuentes para la descontinuación del tratamiento con lamotrigina fueron: astenia (1 %) y cefalea (1 %), mientras que los eventos adversos responsables de casi todas las demás descontinuaciones en los estudios fueron náuseas, ataxia y diplopía.

En estudios controlados, no hubo aumento en la Incidencia y severidad de eventos adversos, después de la interrupción brusca de lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes pueden terminar su tratamiento sin reducción en la dosis.

La Lamotrigina nos señala que es utilizado solo o en combinación con otros fármacos como antiepilépticos, la cual señala la deficiencia que causa de ácido fólico en las personas y como consecuencia de ello una anemia es provocada, no señala un como abordan este problema, señala además que el tratamiento inicial se comienza con dosis de 25 mg diarios y se incrementa hasta 200 mg y en caso de requerirse han llegado a la administración de 300 a 500 mg diarios, pero ya con consecuencias de rahs en las personas, además como el mismo fármaco que no se une a proteínas plasmáticas y no esta realizando su acción farmacológica, es almacenado en el hígado, provocando como consecuencia una nefrosis crónica progresiva si es utilizado por tiempos prologando a altas dosis En resumen este medicamento, se reporta que tiene mucho mas reacciones secundarias, y muchas de ellas aun no han sido establecidas, ya que la información del laboratorio que lo registra indica que ha establecido todas las reacciones secundarias que ocasiona.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Manejo del medicamento.

El medicamento que contiene lamotrigina que se encuentra en el mercado, este es usado en el tratamiento de ataques epilépticos, tanto en niños como en adultos, el cual se encuentra en forma farmacéutica como tabletas dispersables y no se comercializa en solución oral.

Manejo de la forma farmacéutica a proteger. La forma farmacéutica en solución oral contiene ei principio activo de lamotrigina, debido a que en ei mercado no se encuentra disponible esta presenta esta forma farmacéutica en lamotrigina, esta forma farmacéutica proponemos utilizarla como una tratamiento de inducción del medicamento y este es usado para el tratamiento de epilepsia, proponemos su uso para la depresión bipolar y estabilizador de su estado de animo.

Cantidades Utilizadas En las presentaciones de tabletas que hay, las cuales son de 5, 25, 50 y 100 mg, Las dosis que se administran son las siguientes: las primeras 2 semanas 25 mg/dia, posteriormente 2 semanas con 50 mg/dia y 100-400 mg/dia las siguientes semanas, las cuales incluso se ha requerido la administración de dosis de 700 mg/dia.

Proponemos el uso de esta solución oral como una inducción de lamotrigina cuya concentración es de 12.5 mg/ml, al paciente como es inducción se señala que las toma es única y se toman 2 mi, para que la toma sea de 25 mg/dia.

El tratamiento que proponemos con esta solución oral de lamotrigina se realiza durante 2 semanas, que es la fase en que dura el tratamiento de inducción, para posteriormente seguir el tratamiento con las tabletas de liberación sostenida, cuando se administran 50 mg/dia durante dos semanas, posteriormente se incrementa la dosis a 100 mg o mas al día, según lo evalúe el medico, todas la tomas son únicas al día y no deben ser mayores a 300 mg/dia, debido a que la tableta libera de manera constante la lamotrigina, manteniendo los niveles terapéuticos.

Las diferencia de las dosis previamente divulgadas como se muestra pueden alcanzar concentraciones mayores de 300 mg/día para poder alcanzar el efecto terapéutico, favoreciendo con ello el incremento de los efectos secundarios, por ello la presente invención propone administraciones menores a 300 mg/día, manteniendo el efecto terapéutico, pero disminuyendo los efectos secundarios.

Se prefiere proteger la siguiente invención entre un rango de 0.01 mg/ml hasta 50 mg/ml en solución oral de lamotrigina, al inicio el tratamiento también inicia con 25 mg, como dosis de unducción durante dos semanas, la diferencia es que es toma únicas al día, y administraciones menores a 300 mg/día Como se ha usado.

Este medicamento a sido utilizado en el tratamiento de la epilepsia, La presente invención propone su uso en el tratamiento de la depresión bipolar, como lo propone la parte de antecedentes Xie Ximia y Hagan sobre el posible mecanismo de su eficiencia en el trastornó bipolar.

Procedimiento para la formulación.

La finalidad de obtener una solución oral de lamotrigina, es que se encontró que el medicamento en si tiene una toxicidad alta ya que ocasiona rahs a los pacientes a largo plazo, . también puede ocasionar anemia entre otros efectos secundarios, para" ello se busca liberar el producto de manera continua sin la necesidad de variar tomas, las cuales se aconseja que sean tomas únicas al día de 25 mg/dia, esta toma solo se realizara como inducción de la lamotrigina al paciente.

Diferencias.

En el caso de la solución oral, es que solo es usada para la inducción y adherencia terapéutica de la lamotrigina al paciente, el beneficio hace que el paciente asimile la lamotrigina en un corto periodo de tiempo, no requiere prueba de bioequivalencia debido a que entra dentro de criterios de medicamento ya que es una solución oral y entra dentro primer articulo en el inciso B del acuerdo donde se enlistan las especialidades farmacéuticas susceptibles de incorporarse al catalogo de medicamentos genéricos intercambiables y se determinan las pruebas que deberán aplicárseles, considerando que el medicamento todavía no es un medicamento genérico pero aquí se asienta que no requiere que se le realice la prueba de bioequivalencia.

La diferencia con el medicamento existente en el mercado no presenta una solución oral de dicho medicamento el producto innovador, mientras que la propuesta de obtener una solución oral es para que el paciente al tomar las dosis de inducción no tenga problemas con la absorción del medicamento, además que lo asimilara de una manera mas rápida.

Otra diferencia, es que como el producto innovador no tiene esta formulación no presenta ninguna dosis de administración en solución oral, nosotros colocamos una solución oral con una concentración de 12.5 mg/ml, la cual presenta la ventaja en que el principio activo (lamotrigina) ya se encuentra disuelto y puede ser fácilmente absorbido por el organismo, debido a que no tiene que solubilizar al principio activo.

Beneficios.

En el caso de la solución oral, es que solo es usada para la inducción y adherencia terapéutica de la lamotrigina al paciente, el beneficio hace que el paciente asimile la lamotrigina en un corto periodo de tiempo, no requiere prueba de bioequivalencia debido a que entra dentro de criterios de medicamentos que no requieren esta prueba ya que es una solución oral, se referencia la publicación del catalogo especialidades farmacéuticas de medicamentos genéricos intercambiables, donde se publica estas propiedades de principios activos y que se puede aplicar bajo este criterio la presente invención que se indica en el primer articulo en el inciso B, considerando que el medicamento todavía no es un medicamento genérico pero aquí se asienta que no requiere que se le realice la prueba de bioequivalencia, a menos que contenga un aditivo que afecte la solubilidad del principio activo en el organismo.

NOTA. El medicamento no es genérico, solo se toma el criterio de dicho catalogo, debido a que la lamotrigina se encuentra disuelta en solución y al ser ingerida no se necesita disolver previamente para poder se asimilada por el organismo del paciente.

Biodisponibilidad.

La biodisponibilidad señalada solo se puede aplicar a la solución oral según los criterios antes señalados.

La tabla siguiente es la formulación de la solución oral.

FORMULA CUALITATIVA: Cada 100 ml contienen: Lamotrigina 1250 mg Excipiente c.b.p :100 ml FORMULA CUANTITATIVA: PRINCIPIO ACTIVO: Cantidades LAMOTRIGINA 100-5000 mg EXCIPIENTES: SACAROSA 35 - 60 % ACIDO CITRICO 0.1-1.0% ACIDO BENZOICO 0.1-1.0% SABOR NARANJA 0.001 -0.1 % ASPARTAME 0.001 - 0.1 % LACA ROJO No.40 0.0001 -0.01 % LACA AMARILLO No.6 0.0001 -0.01 % PROPILENGLICOL 5-15% GLICERINA 15-30 % AGUA PURIFICADA c.b.p 100.00 mi TOTAL 100.00 mi La dosis ejemplificada es de 100 mi pero esta puede variar mientras se conserve la relación entre los ingredientes.

El principio activo es la lamotrigina, sacarosa es utilizada como edulcorante, el acido cítrico es utilizado como amortiguador del pH, el ácido benzoico es utilizado como amortiguador, como saborizante el sabor naranja, el colorante es son las laca, la glicerina y propilenglicol son adicionados como cosolventes, finalmente el agua pu rificada como d iluente final .

Durante la formulación de esta forma farmacéutica, las pruebas negativas o dificultades que se presentaron fueron las siguientes.

Debido a que la lamotrigina es clasificada como un fármaco muy ligeramente soluble en agua, no era posible formular la solución únicamente con agua, debido a este problema para solucionarlos se probaron diferentes cosolventes y tensoactivos que nos ayudaran a solubilizar la molécula, como fueron la glicerina, el propilenglicol, el alcohol, la polivinilpirrolidona en solución al 20 %, el aceite de castor, el lutrol entre otros.

El principal problema es que la molécula se solubilizaba con alcohol, pero al combinarse con agua, la lamotrigina precipitaba, fenómeno que se presento con el lutrol, aceite de castor, polivinilpirrolidona, el propilenglicol.

Cuando se probo la glicerina la lamotrigina no se disolvió en esta, pero presento un fenómeno de huméctación del activo.

Cuando se comenzaron a probar combinaciones, el propilenglicol con alcohol, la lamotrigina se disolvía, pero se cristalizaba posteriormente, fenómeno que presento cuando se probo con aceite de castor también obteniendo el mismo resultado.

Prueba positivas.

Se propuso a utilizar la glicerina junto con el propilenglicol, obteniendo una solución mas estable entre ellos dos solos, si se combinaba con alcohol cristalizaba, en menor medida, pero aun lo hacia y con agua la precipitación se presentaba también mas lentamente.

La literatura reportaba que la lamotrigina se solubilizaba en mayor medida cuando se disminuía el pH. Por lo que se probo a diferentes rango encontrando que efectivamente la lamotrigina se disolvía a pH de 2.

Se probaron la solución con glicerina y propilenglicol a diferentes pH encontrándose que la lamotrigina a pH 4.0 y con jarabe se mantiene estable sin precipitación, ni cristalización, sin la necesidad de requerir alcohol, ni otro cosolvente.

Por lo que se encontró que los aditivos antes mencionados son necesarios para obtener la solución oral y no pueden ser cambiados, si se hiciera la lamotrigina se precipitaría o cristalizaría.

Finalmente se les añadió los conservadores, antioxidantes, saborizantes y colorantes para dar sabor y olor a la solución preparada.

PROCESO DE FABRICACIÓN DE SOLUCION ORAL DE LAMOTRIGINA. 1 Colocar en recipiente de acero inoxidable la glicerina, posteriormente agregar a esta ia lamotrigina, iniciando la agitación e identificar el recipiente como fase A. 2 Una vez que la lamotrigina esta perfectamente humectada proceder a colocar el propilenglicol, continuando con la agitación hasta que la lamotrigina se disuelva completamente, disminuir la velocidad de agitación pero debe permanecer constante. 3 En otro recipiente de acero inoxidable colocar el agua purificada, calentar a 70 °C y agitación , añadir la sacarosa hasta la disolución total de esta, una vez disuelta la sacarosa proceder a agregar el ácido benzoico y disolver. 4 Una vez disuelto el ácido benzoico añadir el ácido cítrico, agitar hasta la disolución del mismo. 5 Una vez disuelto proceder a añadir los colorantes manteniendo la agitación hasta la incorporación de estos a la solución sin formación de grumos, identificar esta solución como fase B.

Incorporar a la fase B, la fase A manteniendo la agitación , finalmente añadir el sabor naranja a la solución, aforar a volumen con agua purificada manteniendo la agitación.

Una vez aforado la solución proceder a analizar y acondicionar el producto

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito de manera suficiente y clara mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:

1. FORMULACION DE LA SOLUCION ORAL DE LAMOTRIGINA CARACTERIZADO POR: Contener los siguientes componentes. De 0.01 mg/ml hasta 50mg/ml de lamotrigina. De 35.0 % hasta 60 % de sacarosa De 0.1 % hasta 1.0 % de ácido cítrico. De 0.1 % hasta .0 % de ácido benzoico De 0.001 % hasta 0.1 % de sabor naranja. De 0.001 % hasta 0.1 % de Aspartame De 0.0001 % hasta 0.01 % de Laca rojo No. 40 De 0.0001 % hasta 0.01 % de Laca amarillo No. 6 De 5.0 % hasta 15.0 % de Propilenglicol. De 5.0 % hasta 25.0 % de Glicerina. Agua Purificada. Cuanto baste para 100 mi.

2. Se reclama la composición de acuerdo a la reivindicación 1 donde se prefiere la siguiente formulación, de la solución oral de lamotrigina para la siguiente concentración. PRINCIPIO ACTIVO: Cantidades LAMOTRIGINA 1250 mg EXCIPIENTES: SACAROSA 40.80 % ACIDO CITRICO 0.68 % ACIDO BENZOICO 0.15 % SABOR NARANJA 0.001 % ASPARTAME 0.01 % LACA ROJO No. 40 0.0001 % LACA AMARILLO No. 6 0.001 % PROPILENGLICOL 10.30 % GLICERINA 25.26 % AGUA PURIFICADA c.b.p 100.00 mi TOTAL 100.00 mi

3. Se reclaman la solución oral de acuerdo a la reivindicación 1 , así como las cantidades a preparar, manteniendo las proporciones de los componentes.

4. Se reclama de acuerdo a la reivindicación 1 , que las lacas rojo No. 40 y Laca amarillo No. 6 son opcionales, así como también el sabor naranja, el cual puede ser substituido por otro sabor.

5. Se reclaman para la solución oral, su uso de acuerdo a las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la depresión bipolar y como estabilizador del estado de animo, como un inductor en dicho tratamiento.

6. El uso de la solución oral de lamotrigina de acuerdo a la reivindicación 5, la dosis administrada para una inducción de tratamiento con lamotrigina va de 12.5 hasta 50 mg/día.

7. El uso de acuerdo a la reivindicación 6 donde la dosis preferida de sostenimiento utilizada es de 25 mg/día.