JPH04266825A - 睡眠障害の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、睡眠障害の処置における、式

【
０００２】

【化１】

【０００３】のブレタゼニル、ｔ−ブチル（Ｓ）−８−
ブロモ−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−９
−オキソ−９Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］ピロロ［２，１
−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ートの使用に関する。睡眠障害の処置の薬物の調製のた
めのブレタゼニルの使用および睡眠障害の処置のための
方法および薬物は、また、本発明の他の目的である。

【０００４】ブレタゼニルは既知の物質である。その調
製は、例えば、欧州特許発行（ＥＰ−Ｐ）第５９　　３
９１号に記載されている。この化合物の抗痙攣および不
安解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）の性質は、また、この
刊行物に記載されている。

【０００５】ブレタゼニルは、ベンゾジアゼピンのレセ
プター（ＢＺＲ）、アミノ酸ＧＡＢＡのためのレセプタ
ーの調節部分、に対して高い親和性を有する。ＧＡＢＡ
は脳のある種の神経細胞（ニューロン）の阻害メッセン
ジャー（ニューロントランスミッター）である。ニュー
ロンの１つの型によるＧＡＢＡの分布は、他のニューロ
ンの興奮性の阻害を引き起こし、それ自体、例えば、不
安解消、抗痙攣、筋弛緩または鎮静−精神機能減退活性
において現れることがある。ＢＺＲに結合しそしてリガ
ンドを意味する物質の３つの主な型が発見された：（１
）ＧＡＢＡによる阻害を強化する作用薬；（２）ＧＡＢ
Ａの活性を減少するいわゆる逆作用薬；および（３）Ｇ
ＡＢＡの活性に影響を及ぼさないが、作用薬または逆作
用薬によるＢＺＲによるその強化および減少を防止する
拮抗薬［参照、ヘフリイ（Ｈａｅｆｌｙ）、Ｗ．、不安
のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ａｎｘ
ｉｅｔｙ）３：１６５−１８８、１９９０］。ＢＺＲに
対する活性であるリガンドの３つの群からの物質は、一
般に、このレセプターに対する高い親和性を有するが、
いわゆる相対的固有の有効性、すなわち、ＧＡＢＡの活
性に影響を及ぼす能力により異なる。純粋な拮抗薬はＢ
ＺＲを占有するが、ＧＡＢＡの活性に影響を及ぼさない
が、完全な作用薬または逆作用薬はＧＡＢＡの阻害活性
のＢＺＲの最大の強化または減少で生成する。極端の間
に、固有の有効性が存在し、そしてこのような物質は、
また、発見されると考えることができる。それらは、そ
れら自体弱い作用薬または逆作用薬として挙動するが、
実際の完全な作用薬の活性より有意に弱い。したがって
、このような物質は部分的作用薬または部分的逆作用薬
である。

【０００６】今回、ブレタゼニルはこのような部分的作
用薬またはＢＺＲにおける部分的作用薬であることが発
見された。動物の実験において、ブレタゼニルはＢＺＲ
に対して高い親和性を有するが、この物質を使用すると
、より低い投与量のベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）、例え
ば、ジアゼパムのそれらに相当する効果をはじめて達成
されることが確立された。古典的動物の実験において、
ＢＺＲ投与量がより高くなるときの特徴ある効果および
副作用、例えば、鎮静、筋弛緩、運動失調および記憶消
失を示すことができないか、あるいはサブトクシック（
ｓｕｂｔｏｘｉｃ）投与量においてのみブレタゼニルに
ついて示すことができる。

【０００７】今回、驚くべきことに、ブレタゼニルは、
低い投与量においてさえ健康な男性および女性のボラン
ティアにおいて睡眠を誘発すること、および誘発された
睡眠はだいたい自然の睡眠に相当することが発見された
。

【０００８】ブレタゼニルのこの性質は、後述する二重
盲検法のに基づいて決定することができる：平均年令２
４才および平均体重５８ｋｇのの６人の男性のボランテ
ィアおよび６人の女性のボランティアがこの研究に参加
した。ボランティアは、２４時間後、０．５、１または
２ｍｇのブレタゼニルを与えられた。ボランティアが２
回の前の夕方に同一のプラシーボを与えられた後、これ
を実施した。第２プラシーボは参照［プレ−コントロー
ル（ｐｒｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ）］。プラシーボを再びブ
レタゼニル後の日の夕方に投与した［ポスト−コントロ
ール（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｔｒｏｌ）］。ボランティアは
睡眠実験室において１期間の４夜を過ごした。脳の電流
曲線（ＥＥＧ）および体の動きを磁気テープに記録し、
その後コンピューターを使用して評価した。この方法に
よると、睡眠のプロフィルを正確に記録することができ
る。

【０００９】この研究において決定した結果（表Ｉ）は
、ブレタゼニルがすべての試験した投与量において有効
であることを非常に明瞭に示す。ブレタゼニルは睡眠に
入るために要する時間（睡眠の潜伏時間）を著しく短縮
し、そして正常の睡眠（非ＲＥＭ睡眠）の長くしそして
間欠的に短い覚醒時の数を減少することによって、合計
の睡眠／夜を長くした。同様に、ブレタゼニルは睡眠の
間の体の動きの数を減少した。こうして、ブレタゼニル
は睡眠に入るのをより急速にし、そして睡眠を長くしか
つ安定化した。正常の睡眠の間に、ブレタゼニルは深い
睡眠の段階３および４を減少しないか、あるいはこれら
の段階を無意味にのみ減少したが、中期の睡眠段階２の
期間を全体で長くした。これはいわゆる睡眠のスパイク
、ＥＥＧにおける特性パターン、により特性決定される
。しかしながら、それらの数は変化しない。しかしなが
ら、Ｋ複合波、ＥＥＧにおける他の特性パターン、の数
は段階２において減少した。これらは、睡眠する脳に到
達する混乱する音響信号にトレースバックすることがで
きる。したがって、それらの減少は睡眠が深くなること
を指す。段階１の浅い睡眠はブレタゼニルにより短縮さ
れた。

【００１０】健康な人間の睡眠は通常５つの睡眠サイク
ルで構成され、ここで各サイクルは夢期で停止する。ブ
レタゼニルはサイクルの数を変更しないが、第１サイク
ルおよび同時に第１夢期が起こるまでの期間（ＲＥＭ睡
眠潜伏時間）を長くする。しかしながら、夢の睡眠、ま
た、ＲＥＭ睡眠と呼ぶ（なぜなら、急速な眼の動き（ｒ
ａｐｉｄ　　ｅｙｅ　　ｍｏｖｅｍｎｔｓ）はその中で
起こるので）は、ブレタゼニルにより全体的に無意味に
短縮されるだけであった。ＲＥＭ睡眠における急速に眼
の動き（ＲＥＭ）の密接性は減少した。

【００１１】

【表１】

【００１２】合計の睡眠および非ＲＥＭ睡眠を除外した
、すべての値は％であり、そしてプレ−コントロールに
関する。絶対増加（分）は合計の睡眠および非ＲＥＭ睡
眠についてを与えられている。

【００１３】＊ｐ＜０．０５ 本発明の範囲において、ブレタゼニルは経口的、経直腸
的および非経口的投与のための製剤学的調製物の形態で
使用することができる。錠剤、被覆した錠剤、糖剤、硬
質および軟質のゼラチンカプセル剤、座薬、溶液、乳濁
液または懸濁液はこのような調製物の例である。経口的
投与の形態、ことに錠剤は好ましい投与形態である。

【００１４】ブレタゼニルは製剤学的に不活性の無機ま
たは有機の担体物質を使用して処理して、製剤学的調製
物を調製する。錠剤、被覆した錠剤、糖剤および硬質ゼ
ラチンカプセル剤のために適当な担体物質は、例えば、
カクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩などである。植物性油、
ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどは
、例えば、軟質ゼラチンカプセル剤に適当である。天然
の油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体および液体
のポリオールなどは、例えば、座薬に適当である。溶液
、乳濁液および懸濁液の調製に適当な担体は、例えば、
水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースな
どである。

【００１５】そのうえ、製剤学的調製物は、通常、防腐
剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化する塩、緩衝剤、被覆剤および／また
は酸化防止剤を含有することができる。

【００１６】すでに述べたように、ブレタゼニルは睡眠
障害の処置において使用することができる。投与量は、
睡眠障害の程度、および患者の年令および体重に従い変
化することができそして、もちろん、各特定の場合にお
いて個々の要件に適合させることができる。一般に、経
口的投与の場合において、約０．２５〜約５ｍｇの投与
量は適当であろう。

【００１７】次の実施例は、本発明の実際的適用に適当
である投与形態を記載する。しかしながら、この実施例
は本発明を限定しない。

【００１８】

【実施例】

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　実施例（錠剤）ブレタゼニル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２６．
５ｍｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５４．０ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８．０ｍｇナトリウムカルボキシメ
チル澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　合計重量　　　　２００．０ｍｇ
ブレタゼニル、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を混
合し、そしてポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する
。乾燥しそして粉砕した顆粒をナトリウムカルボキシメ
チル澱粉およびステアリン酸マグネシウムと混合し、次
いでこの混合物をプレスして２００ｍｇの重量を有する
錠剤にする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　睡眠障害の処置のための薬物の調製の
   ためのブレタゼニル、ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロモ−
   １１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ
   −９Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［
   １，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートの使
   用。
2. 【請求項２】　　治療学的に有効量のブレタゼニルおよ
   び治療学的に不活性な担体物質を、睡眠障害の処置のた
   めのその適用の使用説明書と一緒に含有する睡眠障害の
   処置のための薬物。