MXPA00012808A

MXPA00012808A - El uso de analogo de acido valproico para tratamiento y prevencion de migrana y enfermedad afectiva.

Info

Publication number: MXPA00012808A
Application number: MXPA00012808A
Authority: MX
Inventors: Nau Heinz
Original assignee: American Biogenetic Sciences
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2002-04-24
Also published as: NO20006506L; JP2002518442A; BR9911421A; NO20006506D0; WO1999066920A1; IL140415A0; TR200103249T2; HUP0102456A3; BG63744B1; HUP0102456A2; US6268396B1; ZA200007652B; CA2335641A1; US6458840B2; CN1310622A; CZ20004833A3; AU4707199A; EP1089725A1; AU5207199A; PL345364A1

Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para el tratamiento y prevencion de migrana y enfermedad afectiva, al administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del analogo de acido valproico, acido 2-n-propil-4-hexinoico. El compuesto de acido 2-n-propil-4- hexinoico es un medicamento eficaz anti-migrana y anti-enfermedad afectiva con efectos adversos grandemente reducidos que incluyen potencial teratogenico y neurotoxicidad comparado con acido valproico. De esta manera, esta invencion proporciona un metodo mejorado para tratar y prevenir la migrana y enfermedad afectiva.

Description

EL USO DE ANÁLOGO DE ÁCIDO VALPRÓICO PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE MIGRAÑA Y ENFERMEDAD AFECTIVA Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud provisional de E.U. número de serie 60/090,281 , presentada el 22 de Junio de 1998.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al análogo de ácido valpróico, ácido 2-n-propil-4-hexinóico, y su uso para el tratamiento y prevención de migraña y enfermedad afectiva. Se cree que el análogo de ácido valpróico de la presente invención es un medicamento anti-mígraña y anti-enfermedad afectiva eficaz con efectos adversos grandemente reducidos que incluyen potencial teratogénico y neurotoxicidad comparada con ácido valpróico. De esta manera, esta invención proporciona un método mejorado para tratar y prevenir migraña y enfermedad afectiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La migraña se define como un dolor de cabeza vascular que ocurre periódicamente caracterizado por dolor en la cabeza (usualmente unilateral), nauseas y vomito, fotofobia, fonofobia, vértigo y debilidad general. La migraña es el tipo más común de dolor de cabeza vascular y afecta tanto como el 1 5% de la población del mundo. De los diferentes tipos de migrañas, lá migraña clásica y la migraña común son las dos más prevalentes. La diferencia principal entre los dos tipos de migrañas es que las migrañas clásicas se preceden por la aparición de síntomas neurológicos antes de un ataque mientras que las migrañas comunes no se preceden por tales síntomas. La migraña se causa por disfunción cerebral intermitente. Se cree que el dolor de cabeza incluye dilatación del vaso sanguíneo y una reducción en los químicos que liberan el dolor del cerebro. Los analgésicos con frecuencia se utilizan para tratar migrañas suaves e infrecuentes. Los analgésicos reducen el dolor de una migraña y en el caso de aspirina también desalientan la aglutinación de las plaquetas sanguíneas. Sin embargo, para moderar" las migrañas severas, los medicamentos más fuertes tales como ácido valpróico y ergotamina son necesarios. El tartrato de ergotamína es un vasoconstrictor que contraataca la etapa de dilación dolorosa del dolor de cabeza. Cuando se toma durante las etapas tempranas de un ataque, el tartrato de ergotamina ayuda a aliviar los síntomas de la migraña común y clásica. El ácido valpróico se ha mostrado que es eficaz tanto en el tratamiento como prevención de migraña, sin embargo, su mecanismo de acción anti-migraña no es claro. Se cree que el ácido valpróico incrementa los niveles de ácido gama-am?nobutírico de cerebro (GABA) y para hacerlo puede activar el receptor GABA y suprimir los eventos relacionados a la migraña. Se ha reportado una relación entre la migraña, la enfermedad afectiva y epilepsia. Aunque los tres desordenes son distintitos, todos son disregulaciones paroximales del sistema nervioso que parcialmente en sobreponen en su farmacología. Algunos medicamentos, tales como ácido valpróico, son eficaces para tratar todos los tres síndromes, sugiriendo la presencia de patofisiología fundamental compartida, mientras que otros medicamentos son eficaces para tratar un síndrome. Por ejemplo, los bloqueadores beta que son eficaces contra migraña no son útiles para tratar los otros dos síntomas y pueden aún exasperar la depresión. El modelo de inflamación para ataques complejos-parciales se basa en el desarrollo progresivo de ataques combinados con patrones paroxismales electroencefalográfícos (EEG) inducidos por estimulación eléctrica inicialmente subconvulsiva de estructuras límbicas, por ejemplo, el núcleo basolateral de la amígdala. Una vez establecido, el fenómeno persiste durante meses. Ya que los ataques inflamados de la amígdala en animales comparten numerosas características con ataques complejos-parciales en humanos, es actualmente el mejor modelo animal de ataques complejos, parciales (Goddard eí al., 1 969; Ldsher y Schmidt 1988; Lósher 1 993). Una ventaja principal de utilizar el modelo de inflamación de amígdala es que tanto los parámetros de conducta como de EEG de los ataques parciales y generalizados pueden medirse. Además, el modelo de inflamación de amígdala se reporta que es apropiado para estudiar enfermedades tales como migraña, enfermedad afectiva y epilepsia que incrementan en severidad con el tiempo y de una manera que se relaciona al número de episodios sintomáticos.

Previamente, el análogo de ácido valpróico ácido 2-n-propilo-4-hexinóico se mostró que es un antiepiléptico mejorado en comparación con el ácido valpróico mediante la prueba de convulsión de pentetrazola subcutánea (prueba PTZ). Los descubrimientos experimentales de varios estudios en los cuales la prueba PTZ y la prueba de inflamación de amígdala se emplearon indican que los medicamentos eficaces contra los ataques inducidos por PTZ no necesariamente son eficaces contra los ataques inflamados de amígdala y viceversa (Loscher, W. , y Honack, Dagmar. , Eur. J. Pharmacol. (1 993), 232: 147-158; Jonson, D. et al. , Epilepsv Res (1991 ), 8:64-70). Por lo tanto, no todos los anticonvulsioantes son eficaces contra ataques inflamados de amígdala en otras palabras, los medicamentos que son antiepilépticos no necesariamente son eficaces en el tratamiento de migraña o enfermedad afectiva. Las publicaciones recientes sugieren que el modelo de inflamación de amígdala es apropiado para estudiar mecanismo compartidos que subrayan el incremento en severidad con el tiempo de episodios sintomáticos en epilepsia, migraña y enfermedad afectiva (R. Post and S. Silberstein, Neurology (1994). 44:S37-S47; R. Post and S. Weiss, Molecular Neurobioiogy (1 996); 13:33-60). En inflamación de amígdala, la estimulación eléctrica intermitente de la amígdala del cerebro es primero sin efecto, pero siguiendo eventualmente la estimulación repetida, resulta en respuestas bioquímicas y fisiológicas crecientes que se acumulan en una convulsión completamente soplada. Siguiendo la activación continua de ataques, los ataques comienzan a emerges espontáneamente. Esta progresión de severidad de síntoma incluye un cambio de larga duración en la propiedad de la neurona. Los descubrimientos experimentales indican que la inflamación inducida en animales comparte muchas características con la enfermedad afectiva humana, la migraña y epilepsia, tal como progresión de activado a espontáneo, cambios en los patrones de conducta durante el ataque y sensibilidad a ciertos medicamentos anti-ataques. Por lo tanto, la inflamación de amígdala puede servir como un modelo para estudiar los mecanismos fundamentales posibles para los procesos similares a memoria que pueden incluirse en la migraña, enfermedad afectiva y epilepsia. La Patente de E.U. 4,942, 1 82 reporta la etapa dependiente de sensibilidad al tratamiento de medicamento de ataques inducidos por inflamación de amígdala. En este modelo, carbamazepina suprime los ataques inflamados de amígdala en ratas, pero es ineficaz en prevenir su desarrollo. Sin embargo, diazepan, que es eficaz para inhibir las etapas más tempranas de desarrollo de ataque no es eficaz durante las etapas posteriores cuando los ataques ocurren de manera espontánea. Fenitonina, otro medicamento anticonvulsionante tiene actividad opuesta que de diazepan siendo un bloque eficaz de ataques espontáneos, pero no de ataques producidos durante las etapas tempranas de inflamación. El modelo de inflamación de amígdala también es un modelo importante para evaluar los medicamentos útiles debido a que puede proporcionar información diferente de aquella de otros modelos de ataque. Por ejemplo, mientras que la carbamazeprina es un anticonvulsionante eficaz en varios modelos de ataque incluyendo el modelo de inflamación de amígdala, es menos eficaz en ataques inducidos por pentilenotetrazola y picrotoxina de dosis elevada. El ácido valpróico es un medicamento eficaz para el tratamiento y prevención de epilepsia, migraña y enfermedad afectiva. Sin embargo, tiene una duración corta de acción, y sufre de efectos colaterales serios tales como sedación, tertogenicidad y hepatotoxicidad potencialmente fatal. Ha habido un esfuerzo considerable por descubrir análogos de ácido valpróico que son igualmente eficaces, pero tienen una duración más larga de actividad y un margen mayor de seguridad. Un estudio ha demostrado que el análogo de ácido valpróico ácido 2-n-propil-4-hexinóico es un antiepiléptico eficaz con una duración más larga de actividad y efectos teratogénicos y sedativos grandemente reducidos comparados con ácido valpróico (Ñau et al., Solicitud de E.U. 08/344,810, que se incorpora en la presente en su totalidad para referencia). El compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexinóico es por lo tanto un antiepiléptico mejorado. Sin embargo, ya que el compuesto solamente se examinó en la prueba de convulsión de pentetrazola subcutánea (prueba PTZ) que se diseña para evaluar la eficacia de los medicamentos, contra la epilepsia, no se conoce la eficacia del compuesto para el tratamiento de migraña o enfermedad afectiva.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexanóico, composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto, y su uso para tratar y/o prevenir la migraña y enfermedad afectiva. El compuesto para utilizarse en esta invención se cree que es eficaz en el tratamiento y prevención de migraña y enfermedad afectiva, y muestra efectos adversos grandemente reducidos y duración más larga de actividad, cuando se compara con ácido valpróico. Un objeto de esta invención es proporcionar un método para tratar y/o prevenir la migraña y enfermedad afectiva (incluyendo manía aguda y enfermedad bipolar, unipolar) debido a una variedad de causas, al administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de ácido 2-n-propil-4-hexinóico. Otro objeto de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de migraña y enfermedad afectiva que tiene duración más larga de actividad, muestra efectos adversos inferiores, y evita la toxicidad teratogénica comparada con el ácido valpróico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso del análogo de ácido valpróico ácido 2-n-propil-4-hexinóico como un tratamiento y prevención de migraña y enfermedad afectiva.

Esta invención proporciona un método para tratar y prevenir migraña o enfermedad efectiva en individuos al administrar ácido 2-n-propil-4-hexinóico. Las propiedades metabólicas deseables y síntesis de ácido 2-n-propil-4-hexinóico se describen completamente en la Patente de E.U. 5,786,380 (Ejemplos 7-8 y 10-1 1 ) que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los mamíferos y en particular los humanos, que se beneficiarían de este método de tratamiento incluyen aquellos que muestra, o en riesgo de mostrar, cualquier tipo de dolores de cabeza recurrentes, especialmente dolores de cabeza vasculares y aquellos que son moderados o severos. Los individuos que sufre de migraña se espera que se beneficien de la administración de ácido 2-n-propil-4-hexinóico. El método de la invención comprende administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 2-n-propil-4-hexinóico que es suficiente para reducir o prevenir la migraña o enfermedad afectiva. En contraste con el ácido valpróico, el compuesto para utilizarse con esta invención muestra efectos adversos grandemente reducidos y teratogenicidad, y tiene una duración más larga de actividad. Los datos presentados aquí muestran que el ácido valpróico similar, ácido 2-n-propil-4-hexinóico, se espera que sea efectivo contra ataques inflamados de amígdala. Además, muestra efectos adversos solamente a dosis más elevadas probadas y aquellos efectos son mucho más suaves en comparación con aquellos del ácido valpróico. Por lo tanto, ácido 2-n-propil-4-hexinóico proporciona un método mejorado para el tratamiento y prevención de migraña enfermedad afectiva. El compuesto de ácido 2-n-propiI-4-hexinóico es eficaz para el tratamiento de manía aguda con desorden bipolar. Los síntomas maníacos típicos incluyen presión del habla, hiperactividad motriz, necesidad reducida de sueño, vuelo de ideas, grandiosidad, juicio malo, agresividad y hostilidad posible. El compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexinóico también es eficaz para la prevención y tratamiento de dolores de cabeza por migraña. Será aparente para aquellos expertos en la materia que el compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexinóico para utilizarse con esta invención puede existir en formas enantioméricas. Los enantiómeros puros pueden resolverse de racemato mediante métodos bien conocidos en la materia. Alternativamente, las formas enantioméricas pueden prepararse mediante síntesis quiral. Los entantiómeros R y S individuales, racematos y mezclas no racémicas de enantiómeros de ácido 2-n-propil-4-hexinóico se encuentran todos dentro del alcance de esta invención. Cuando se utilizan los enantiómeros individuales, el enantiómero S de ácido 2-n-propil-4-hexinóico es preferido si uno necesita tomar ventaja del perfil farmacocinético más elevado, aparente del enantiómero S. Sin embargo, si se requiere la prevención de efectos colaterales teratogénicos, entonces el enantiómero R es la forma preferida.

La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de tal enfermedad variará de la manera usual con la gravedad del desorden, el peso y salud metabólico de quien lo padece. La dosis inicial preferida para la población de pacientes general se determinarán por estudios que varían la dosis de rutina como se conducen por ejemplo durante pruebas críticas. Las dosis terapéuticamente eficaces para pacientes individuales pueden determinarse al valorar la cantidad de medicamento dado al individuo para llegar al efecto profiláctico o terapéutico deseado mientras se minimizan los efectos colaterales. Las dosis pueden ser similares a aquellas utilizadas dentro de ácido valpróico, sin embargo, pueden ajustarse apropiadamente, en base a las potencias y parámetros de cinéticas descritos en la presente o como se determinan por métodos de rutina. Una dosis inicial preferida para este compuesto, puede estimarse que se encuentra entre 1 y 60 mg/kg/día, más preferentemente entre 10-20 mg/kg/día. La concentración de plasma preferida para pacientes que toman ácido 2-n-propil-4-hexinóico es entre 50-100 µg/ml. La administración de los compuestos de esta invención puede ser mediante cualquier método utilizado para administrar terapéuticos, tales como por ejemplo, administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de migraña. Además de comprender el compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexinóico o una sal o pro-medicamento del mismo, la composición farmacéutica puede también comprender aditivos tales como conservadores, excipientes, rellenos, humectantes, aglutinantes, desintegrantes, reguladores y/o vehículos. Los aditivos adecuados pueden ser por ejemplo estearato de calcio o magnesio, agentes de coloración o saborizantes, y lo similar. Existe una amplia variedad de aditivos farmacéuticamente aceptables para formas de dosis farmacéuticas, y la selección de aditivos apropiados es una materia de rutina para aquellos expertos en la materia de formulación farmacéutica. Las composiciones pueden encontrarse en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como suspensiones o soluciones parenteral estéril u oral. Con objeto de obtener consistencia de administración se prefiere que una composición de la invención se encuentre en la forma de una dosis única. Las formas de dosis única para administración oral pueden ser tabletas, cápsulas y lo similar, y pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolídona; y vehículo o rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicerina. Los aditivos pueden incluir desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina, conservadores, y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como sulfato de lauril de sodio. Además de las formas de dosis única, las formas de múltiples dosis también se contemplan para encontrarse dentro del alcance de la invención. Las composiciones de liberación retrasada, por ejemplo, aquellas preparadas al emplear revestimientos de liberación lenta, micro-encapsulación, y/o vehículos de polímero que se disuelven lentamente, también serán aparentes por aquellos expertos en la materia, y se contemplan para encontrase dentro del alcance de la invención. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno o formación de tabletas o lo similar. Las operaciones de mezclado repetidas pueden utilizarse para distribuir el agente activo por todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la materia. Las tabletas pueden revestirse de acuerdo a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, por ejemplo con un revestimiento entérico. Las preparaciones líquidas orales pueden encontrarse en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden prepararse como un producto en seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, celulosa de metilo, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, sorbitan, momooleato, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales incluyes aceites comestibles), por ejemplo, , aceite de almendras o aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tales como esteres de glicerina, glicol propileno, o alcohol de etilo; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes de coloración y saborizantes convencionales. Para administración parenteral, las formas de dosis unitaria de fluido se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración utilizada, puede ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. Para preparar las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua o salina para su inyección y filtrar esterilizado antes de vaciarlo en un frasco adecuado o ampolleta y cerrar. Ventajosamente, los aditivos tales como un anestésico local, conservador y agente de regulación puede disolverse en el vehículo. Los agentes de regulación adecuados, son por ejemplo, sales de citrato y fosfato. Para aumentar la estabilidad, la composición puede congelarse después de vaciarla en el frasco y el agua retirarse al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan substancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede llevarse a cabo mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante métodos convencionales, por ejemplo por la exposición a radiación u óxido de etileno, antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente humectante o agente tensoactivo se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

La presente invención se describirá ahora a manera de ejemplos, ios cuales tiene el propósito de ilustrar, pero no limitar, el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 En el Ejemplo 1 , los perfiles anti-migraña y antienfermedad afectiva de ácido 2-n-propil-4-hexinóico se comparan en el modelo de inflamación de amígdala. Materiales y Métodos Animales Cinco ratas hembra Wistar (Harlam-Winkelmann, Borchen, Alemania) se obtuvieron en una edad de 1 1 -12 semanas (peso corporal 180-200 g). Las ratas hembras se empleador debido a que son conocidas para eliminar los medicamentos menos rápido que los hombres, que se piensa que es una ventaja para los estudios de potencia del medicamento. Las ratas se mantuvieron separadas en cajas de plástico a temperatura controlada (23°C) y humedad (aproximadamente 50%) con un ciclo de luz de 12 h que comienza a las 7.00 a.m. La dieta estándar recibida (Altromin; Lage, F. R.G.), agua del grifo y libitio. Todas las inyecciones se hicieron al tomar a las ratas fueras de su caja individual, lavarlas y unirlas juntas en una tabla con seis cajas de plástico abiertas para mejores observaciones de conducta. Por lo tanto, los animales fueron capaces de mover de una caja a otra y tener ya sea contacto visual o evitarlo. Después de un tiempo de adaptación corto de aproximadamente 1 5 minutos, las temperaturas del cuerpo rectal se registraron después de la aplicación del medicamento o vehículo.

Inflamación de Amígdala en ratas Para los electrodos de registro e implantación de estimulación, las ratas se anestesiaron con hidrato cloral (360 mg/kg, i.e.) y la implantación estereotáxica recibida (de acuerdo a los métodos de cirugía descritos en el atlas de Paxinos of Watosn

[1986]) de un electrodo bipolar en la amígdala basolateral derecha. Las coordenadas para la implantación del electrodo fueron AP-12 MM, L-4.8 mm, V-8.5 mm. Todas las coordenadas se midieron de bregma. Los tornillos de crisol sirvieron como el electrodo de referencia indiferente. La instalación de electrodo se unió al crisol por medio de cemento acrílico dental. Después de un periodo postoperativo de 2 semanas, las estimulaciones de corriente constantes (500 µA, 1 ms. pulsos de onda cuadrada monofásjca, 50/s durante 1 s) se suministraron a la amígdala a intervalos de 1 /día hasta la etapa diez, se produjeron 5 ataques. La susceptibilidad eléctrica de la región estimulada (umbral para inducción de descargas posteriores) se registró el primer día del experimento (umbral de la descarga posterior inicial) así como después de la adquisición de inflamación (con intervalos de al menos 4 días después de la etapa diez, 5 ataques) utilizando un procedimiento de escalera. La intensidad de corriente inicial fue 1 OµA, y la intensidad de corriente se incrementó en etapas de aproximadamente 20% de la corriente actual en intervalos de 1 min hasta que una descarga posterior de al menos 3 minutos de duración se produjo. Ya que casi todos los animales completamente inflamados mostraros ataques generalizados (etapa 4-5) en el umbral de la corriente de descarga posterior, no fue necesario para determinar el umbral para ataques generalizados de manera separada. Además del umbral de descarga posterior, los siguientes parámetros de ataques inflamados se midieron en ratas completamente inflamadas después de la estimulación con la corriente de umbral de descarga posterior; la severidad del ataque se clasificó de acuerdo a Racine (1972): 1 -inmovibilidad, cierre de ojos, arrastre de vibrisal, inhalación, clonus facial; 2-nutación de la cabeza asociada con clonus faciales más severos; 3-clonus de un miembro delantero ; 4-parte de atrás, con frecuencia acompañada por clonus del miembro delantero bilateral; 5-parte de atrás con pérdida de equilibrio y caída acompañado por ataques clónicos generalizados. La duración del ataque 1 (SD 1 ) fue la duración de ataques límbico (etapa 1 -2) y/o motriz (etapa 3-5). La duración del ataque 2 (SD 2) incluyó el tiempo de ataques límbico y/o motriz más el tiempo adyacente de inmovibilida. La duración de descarga posterior (ADD1 ) fue el tiempo de frustraciones en el EGG registrado del sitio de estimulación con una frecuencia de al menos 1 /s. La duración 2 de la descarga posterior (ADD2) fue el tiempo total de frustraciones que ocurren en el EEG incluyendo aquellas, que siguen después de ADD1 con amplitud y frecuencia inferior. Los efectos anti-ataque de ácido 2-n-propil-4-hexinóico y valproato en ratas completamente inflamadas se determinaron en un grupo de 8-9 ratas (no. 784, 785, 787, 788, 789, 790 [tienen que tomarse de la prueba, debido a la pérdida de electrodos], 791 , 792, 793) con 5 ataques de etapa reproducible. Los medicamentos se inyectaron 15 min antes de la estimulación de manera intraperitoneal. Los experimentos de control siempre se ejecutaron 2-3 días antes de cada experimento de medicamento. Para determinaciones de control, las ratas recibieron inyecciones i.p. de vehículo (salina) con el tiempo de pretratamiento del experimento de medicamento respectivo. Para todos los experimentos de medicamento, al menos 4 días se interpusieron entre 2 inyecciones de medicamento con objeto de evitar las alteraciones en la potencia de medicamento debido a la acumulación o tolerancia. La significancia de diferencias entre los registros de control pre-medicamento y registros después de la inyección de medicamento se calculó por la prueba en serie firmada por Wilcoxon para las replicas en pares (SigmaStar para Windows, versión 1 .0). Las pruebas se utilizaron para la cuantificación de efectos adversos. Además de los registros de parámetros ant?convulsionantes, las ratas inflamadas se observaron para efectos adversos con objeto de estimar un índice terapéutico. Las pruebas incluyeron observaciones de campo abierto, prueba de rotavarilla y temperatura corporal. Las pruebas siempre se llevaron a cabo de la misma manera que los experimentos de medicamento y control en dos tiempos diferentes, justo antes de aplicación del medicamento o vehículo y 13 minutos después de la aplicación. La prueba de rotavarilla se llevó a cabo con una varilla de 6 cm de diámetro y velocidad de rotación de 8 r.p.m. El déficit neurológico se indicó por la incapacidad de los animales para mantener su equilibrio durante al menos 1 min en la varilla de rotación. Las ratas tuvieron que prepararse antes de los experimentos de medicamento para mantener su equilibrio en la varilla. Después del tratamiento de vehículo o medicamento, las ratas no fueron capaces de mantener su equilibrio en la varilla durante 1 minutos se pusieron de nuevo en la varilla dos veces. Solamente los animales que no fueron capaces de permanecer en la varilla por tres intentos subsecuentes de 1 min se consideraron que muestran déficit neurológico. Además de estas estimaciones cuantitativas de déficit neurológica, las alteraciones de conducta se observaron después de la administración de ácido 2-n-propil-4-hexinóico y valproato observada en la caja y al colocar los animales en un campo abierto de 90-100 cm de diámetro. El tono muscular se estimó mediante palpitación del abdomen. El grado de déficit en la conducta después de la administración de los compuestos se determinó mediante un sistema de valoración (Ldscher et al, 1987). Poco después, los animales se tomaron fuera de la caja, colocaron en un campo abierto, observaron por aproximadamente 1 minuto y valoraron por separado para ataxia, miembros posteriores abducidos, enderezamiento reducido, postura del cuerpo plana, giro, cola Straub, polioerección, hipolocomoción e hiperlocomoción (tono muscular abdominal se evaluó mediante la palpitación al final del periodo de observación). Todos los parámetros excepto ataxia se registraron de 0 a 3: 0-ausente; 1 -equívoco; 2-presente; 3-intenso. Para ataxia (06): 1 -ataxia ligera en patas posteriores (tambaleo de los cuartos posteriores); 2-ataxia más pronunciada con arrastre de las patas posteriores; 3-incremento adicional de ataxia y arrastre más pronunciado de patas posteriores; 4-ataxia marcada, los animales pierden el equilibrio durante la locomoción hacia delante; 5-ataxia muy marcada con pérdida frecuencia de equilibrio durante la locomoción hacia delante; 6-pérdida permanente de reflejos de enderezamiento, pero el animal aún intenta moverse hacia delante. La temperatura corporal rectal se midió por un termómetro electrónico. El peso corporal de los animales se registró una vez al día antes de la inyección del medicamento. Las significancia de las diferencias en conducta entre los datos pre-medicamento y post-medicamento determinados en el mismo grupo de animales se calculó por la prueba en serie firmada por Wilcoxon para replicas en pares y para temperatura corporal mediante prueba T en pares de Estudiantes (SigmaStar para Windows, versión 1 .0). Las diferencias en temperatura corporal siempre se compara solamente dentro del día experimental con el tiempo de pre-medicamento como el control para un tiempo postmedicamento. Medicamentos de Prueba El compuesto de ácido 2-n-propil-4-hexinóico (MW 154) se derritió en un baño de agua a 40°C durante aproximadamente 30 min y después se transfirió a un volumen equimolar de 1 molar de NaOH de temperatura similar. Después de la formación de la sal de sodio se disolvió en salina a un volumen de 2.5 ml/kg en ratas, y 10 ml/kg en ratones, respectivamente. El valproato (disuelto en agua como sal de sodio) fue un regalo de Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburgo, Alemania. La solución madre tuvo una concentración de 1 00 mg/ml (calculada como ácido libre) y por lo tanto se disolvió en salina para recibir los volúmenes de inyección equivalentes como para ácido 2-n-propíl-4-hexinóico. Todas las dosis de medicamento dados en este estudio se refieren a las formas libres (de ácido). Ya que existen diferencias en potencias entre ambos compuestos, el plasma se obtuvo de ratas inmediatamente después del tratamiento y estimulación de inflamación durante un experimento de dosis. Resultados Efectos adversos e inflamación de amígdala en ratas Ambos compuestos se probaron en las siguientes dosis en ratas con amígdala completamente inflamada: 50,75, 100 y 200 mg/kg ?.p. después del tiempo de pretratamiento de 15 min. Para efectos significativos de valproato contra los ataques de amígdala inflamada (Tablas 1 -4) se observaron en las dosis probadas. Las dosis inferiores de 50 y 75 mg/kg i.p. incrementaron el umbral significativamente por medio de 1 09% y 77%, respectivamente. En 100 mg/kg i.p. se observaron efectos significantes en todos los parámetros de inflamación. El umbral eléctrico de promedio para la inducción de las descargas posteriores se incrementó por 319% (Tabla 3). Si todas las ratas se estimularán 20% arriba de su umbral individual solamente (que varios grupos utilizan como estímulos de inflamación), todas las ratas se protegerían totalmente contra ataques. La severidad del ataque se redujo significativamente de 5.0 a 3.0. La duración del ataque se redujo de un promedio de 81 a 18 s y la duración de la descarga posterior total (ADD2) se redujo de 95 a 20 s. Ninguna alteraciones en conducta y temperatura corporal se observó. La prueba de rotavarilla se llevó acabo sin falla. Con 200 mg/kg de valproato, la respuesta a los parámetros de inflamación incrementó con incremento de umbral de 970%, reducción de la severidad del ataque de 4.9 a 1 .6, reducción de la duración del ataque de 73 a 9 s y una reducción de la duración de la descarga posterior de 106 a 9 s (Tabla 4). Como se espera de los experimentos más tempranos esta dosis se combinó con varios efectos adversos como ataxia obvia (registro promedio 2.8 después de 13 min de tiempo de pretratamiento), hipolocomoción (1 .0), relajación muscular (2.0) y sacudidas del perro húmedo. La prueba rotada por el otro lado se llevó a cabo sin falla. La temperatura corporal se incrementó hasta 39.2°C.

TABLA 1 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de Valproato a 50 mg/kg tt I ? TABLA 2 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de Valproato a 75 mg/kg ? I Oí TABLA 3 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de Valproato a 100 mg/kg N3 I > TABLA 4 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de Valproato a 200 mg/kg I Ni OO NJ En comparación, el ácido 2-propil-4-hexinóico ejerció efectos no significativos en una dosis de 50 mg/kg i.p. (Tabla 5). A 75 mg/kg, el umbral se incrementó hasta 109%, y la severidad del ataque se redujo significativamente de un registro promedio de 5.0 a 2.3 (Tabla 6). La duración del ataque se redujo de 66 a 16 s y la duración de la descarga posterior se reduce de 86 a 16 s. la dosis de 100 mg/kg (Tabla 7) incrementó el umbral por medio de 160%. La reducción de severidad del ataque desde 5.0 hasta 3.6 fue menor que con dosis inferior. Las mismas cuentas para duración del ataque, que se redujo de 83 a 47 s. Los efectos máximos contra los ataques de amígdala inflamada se lograron con la dosis más elevada probada. 200 mg/kg (Tabla 8) incrementó el umbral por medió de 209%, la severidad del ataque se redujo significativamente de 4.6 a 1 .8. La duración del ataque se redujo de un promedio de 62 a 19 s, y la duración de la descarga posterior total (ADD2) se redujo de 77 a 24 s. Los efectos adversos se observaron solamente en la dosis más elevada de 200 mg/kg y fueron más suaves que valproato con ataxia suave (registro promedio 1 .5), hipolocomoción (1 .4) y relajación muscular (1 .4). Las temperaturas corporales mantenidas dentro del rango fisiológico y la prueba de rotavarilla se llevaron a cabo exitosamente por todos los individuos.

TABLA 5 Actividad Antl-Ataque y Efectos Adversos de ácido 2-propil-4-hexlnóico a 50 mg/kg I ? I ? M TABLA 6 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de ácido 2-propi -hexinóico a 75 mg/kg ? ? ? TABLA 7 Actividad Antl-Ataque y Efectos Adversos de ácido 2-propil-4-hexinóico a 100 mg/kg ? oí I ? O) TABLA 8 Actividad Anti-Ataque y Efectos Adversos de ácido 2-propll-4-hexinóico a 200 mg/kg ? ? oo - Como se muestra en la Tabla 9, los niveles de medicamento de plasma después de la administración de la misma dosis de ácido valpróico y ácido 2-propil-4-hexinóico fueron comparables. Además, la prueba de solubilidad de medicamento muestra que las concentraciones para ácido valpróico y ácido 2- propil-4-hexinóico son 20 mg/ml y 18.5 mg/ml, respectivamente. Por lo tanto, no hubo diferencia marcada en ia concentración de medicamento entre los dos compuestos en solución, sugiriendo que las diferencias en la potencia de medicamento entre los dos compuestos no se deben a diferencias en solubilidad.

Tabla 9 Niveles de Medicamento de Plasma (en ug/ml)

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar y/o prevenir migraña y enfermedad afectiva en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 2-n-propiI-4-hexinóico o una sal farmacéuticamente compatible del mismo, en donde la forma del ácido 2-n-propil-4-hexinóico se elige de racémato, un enant?ómero único, o una mezcla no racémica de enantiómeros. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es ácido (R)-2-propil-4-hexinóico. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es ácido (S)-2-propil-4-hexinóico. ' 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es una sal farmacéuticamente compatible de ácido 2-propil-4-hexinóico. 5. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es una sal farmacéuticamente compatible de ácido (R)-2-propil-4-hexinóico. 6. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto es una sal farmacéuticamente compatible de ácido (S)-2-propil-4-hexinóico. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido 2-n-propil-4-hexinóico se administra por al menos un método seleccionado de los grupos que consiste de parenteralmente, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente y rectalmente. 8. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la enfermedad afectiva es enfermedad bipolar. 9. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la enfermedad afectiva que se trata es una fase de manía aguda. 1 0. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido 2-n-propil-4-hexinóico se utiliza para prevenir la migraña. 1 1 . El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ácido 2-n-propil-4-hexinóico se administra a una dosis de aproximadamente 1 a 60 mg/kg/día. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la dosis es a aproximadamente 10 a 20 mg/kg/día. 13. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el ácido 2-n-propil-4-hexinóico se utiliza para tratar manía. 14. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el ácido 2-n-propil-4-hexinóico se utiliza para tratar y/o prevenir migraña.